KR840002003B1 - 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피폐리딘카르복산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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에이. 스톡부로오케 레이몬드
지. 엠. 루우크 마아셀
제이. 엠. 위일엠스 죠오네스
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쟈안센 파아마슈우티카 엔. 부이.
폴 아드리이안 쟌 쟈안센
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Abstract

내용 없음.

Description

1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피폐리딘카르복산 유도체의 제조방법
본 발명은 시클로헥실 환의 4-위치에 시아노기와 아킬잔기를 가지고 있는 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 이들 화합물은 유효한 항히스타민 특성를 나타낸다.
4-페닐-4-피페리딘카르본산 유도체 수종이, J. Pharm. Pharmacol., 23(11), 875-876(1971) ; J. Med. Chem., 19, 16-19(1976) ; 및 J. Med. Chem., 19, 1248-1250(1976)에 기술되어 있다.
일반식 :
Figure kpo00001
로 표시되는 이들 공지의 피페리딘 유도체는 진통제의 성질을 가지고 있다.
일본특허 J. 53.053.665에는 다음 일반식으로 표시되는 1-(시클로헥실)-4-페닐피페리딘 유도체 수종이 기술되어 있다.
후자의 화합물들은 중추신경계통의 진정제로서 유용한 것으로 시사되어 있다.
본 발명에 의한 여러 화합물은, 피페리딘핵의 4-위치 및/또는 시클로헥실기의 4-위치에서의 독특한 치환기의 성질에 의하여 상술한 종래 기술의 화합물들과는 본질적으로 서로 다르다.
Figure kpo00002
본 발명은, 다음 일반식(I)으로 표시되는 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체, 약제로 사용 가능한 산부가염과 이의 입체화학적 이성체(異性體)에 관한 것이다.
Figure kpo00003
상기 일반식(I)에서, R1은 수소와 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; R은 히드록시, 저급알킬옥시, 아릴저급알킬옥시, 아릴옥시저급알킬옥시, 저급알킬옥시, 저급알킬옥시, 아미노 저급알킬옥시, 모노-및 디-(저급알킬) 아미노 저급알킬옥시, (1-피롤리디닐)-, (1-피페리디닐)-및 (4-모르폴리닐) 저급 알킬옥시, 아미노, 아릴저급알킬아미노, 모노-및 디-(저급알킬) 아미노, 1-피페리니닐, 1-피페리디닐과 4-모르폴리닐로 구성되는 군에서 선정한 것이고 또 Ar1및 Ar2는 아릴, 티에닐과 피리디닐로 구성되는 군에서 각각 독자적으로 선정한 것이고, 또 여기에서 R, Ar1및 Ar2의 정의에서 사용한 바와 같은 아릴은, 페닐 ; 과 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디-(저급알킬) 아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군에서 각각 독자적으로 선정된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 치환된 페닐 ; 로 구성하는 군에서 선정한 것이다.
상술한 정의에서 사용한 바와 같이, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요드의 총칭이고, 또 "저급알킬"은 예를들면, 메틸, 에틸, 1-메틸 에틸, 1, 1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 및 그 유사체와 같은 1 내지 6개의 탄소원자를 가진 직쇄 및 측쇄의 탄화수소기를 포함한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 Ar1이 앞에서 기술한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 적당한 4-아릴-4-시아노시클로헥사논과 R, R1및 Ar2가 앞에서 정의한 일반식(Ⅲ)의 적당하게 치환된 4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 환원성 아민화반응에 의하여 제조된다.
Figure kpo00004
환원성 아민화반응은 공지된 기술인 촉매수소화반응에 따라 적당한 반응-불활성 유기용매중에 반응물질을 넣고 교반 가열한 혼합물을 촉매수소화반응시켜 편리하게 진행시킬 수 있다.
적당한 용매의 예로는, 물 ; 메탄올, 2-프로판올 및 그 유사체와 같은 저급알칸올 ; 1,4-디옥산 및 그 유사체와 같은 사이클에테르 ; 트리클로로메탄 및 그 유사체와 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸술폭사이드 및 그 유사체 ; 또는 이와같은 용매의 2개나 그 이상의 혼합물을 들 수 있다.
"공지 기술인 촉매수소화반응"의 용어는 수소 기류하의 예를 들면, 목탄부착 팔라듐, 목탄부착 백금 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매 존재하에서 반응을 실시하는 것을 의미한다. 반응물질과 반응생성물에서 특정작용기(作用基)의 필요로 하지않는 가수소반응의 진행을 방지하기 위해, 반응-혼합물 즉, 티오펜 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매독을 첨가하는 것이 유리할 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 다음 일반식(Ⅱ)의 적당한 사이클로헥사논을 다음 일반식(Ⅲ)의 적당하게 치환된 4-피페리딘카르복산 유도체와 반응시키고 또 이어 중간체로 형성되는 다음 일반식(Ⅳ)의 에나민(enamine)을 환원하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
에나민 형성반응은 예를 들면, n-헥산, 시클로헥산, 메틸벤젠 및 그 유사체 등의 지방족-, 지환족-또는 방향족 탄화수소와 같은 적당한 반응-불활성 유기용매중의 4-메틸벤젠술폰산 및 그 유사체 등의 촉매량만큼의 비교적 강한 산 존재하에서 이들 반응물질을 함께 교반하여 진행시킬 수 있다.
반응속도를 증대시키기 위하여는 다소 승온상태가 적당하고 또 바람직한 것은 반응혼합물의 환류온도에서 반응을 실시하는 것이다.
가장 바람직한 것은, 반응을 진행하는 동안 형성되는 물을 공비(共沸) 증류로 제거하여 진행시키는 것이다.
일반식(Ⅳ)의 에나민의 환원은, 예를 들어 나트륨보로 하이드리드 및 그 유사체 등의 착화합물음 금속 수소화물과 같은 적당한 환원제의 존재하의 적당한 용매중에서 에나민(Ⅳ)을 교반하여 진행시킬 수 있다.
적당한 용매로는, 메탄올, 2-프로판올 및 그 유사체와 같은 알칸올 ; 과 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 그 사체와 같은 사이클에테르 ; 필요에 따라서는 이들의 물과의 혼합물을 그 예로 들 수 있다. 반응속도를 향상하기 위해 상승한 온도를 사용할 수 있다. 환원제의 불필요한 분해를 피하기 위해서, 메탄올 중의 나트륨메톡사이드, 수중의 나트륨수소화물 및 그 유사체와 같은 알카리 매질중에서 반응을 진행시키는 것이 편리할 수 있다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 신규 화합물이며, 또 이들은 본 명세서에서 유용한 중간물로서, 본 발명의 추가특징을 구성한다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 일반식(Ⅲ)의 적당한 4-피페리딘카르본산 유도체와 일반식(Ⅴ)의 적당하게 치환된 아릴-시아노-시클로헥산을 공지의 N-알킬화 방법에 따라 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식(Ⅴ) 및 (Ⅲ) 화합물에서, R, R1,Ar1및 Ar2는 앞에서 정의한 바와 같고, 또 W는 예를 들면 클로로, 브로모 또는 요오드 등의 할로 ; 또는 메틸술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시 및 그 유사체 등의 술포닐옥시기와 같은 적당한 이탈기를 표시한다.
Figure kpo00006
전술한 N-알킬화반응은 예를 들면, 벤젠, 메틸벤젠, 디메틸벤젠 및 그 유사체 등의 방향족 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 1-부탄올 및 그 유사체 등의 저급알카놀 ; 4-메틸-2-페타논 및 그 유사체 등의 케톤 1,4-디옥산, 1,1'-옥시비스에탄 및 그 유사체 등의 에테르 ; N, N -디메틸포름아미드 ; 니트로벤젠 및 그유사체와 같은 불활성 유기용매 중에서 편리하게 진행시킨다.
예를 들어, 알칼리금속 탄산염이나 수소탄산염과 같은 적당한 염기 또는 예를 들어, N, N-디에틸에탄아민 및 그 유사체와 같은 유기염기의 부가는 반응진행중 유리되는 산을 적출하는데 사용된다.
몇가지 경우에는 요드염, 바람직하게는 알칼리금속 요드화물의 첨가가 적당하다. 반응속도를 촉진시키기 위해 약간 상승된 온도를 사용할 수 있다.
R이 히드록시인 일반식(I)의 화합물은 일반식(I-a)로 표시되며, 또한 R이 히드록시가 아니며, Ra로 표시되는 일반식(I)의 화합물인 일반식(I-b)으로 표시되는 화합물을 가수분해하여 제조될 수 있다. 반대로 일반식(I-a)의 화합물은 공지의 에스테르화 또는 아미드화반응에 따라 일반식(I-b)의 상응 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
전술한 가수분해 반응은 일반적으로 교반하면서 진행시키며, 또 필요에 따라 예를 들면, 각각 수산화칼륨 수용액, 염화수소 수용액과 같은 수성 알카리성이나 산성매질 중에서 일반식(I-b)의 화합물을 가열하여 진행시킬 수 있다.
예를 들어, Ra가 페닐메톡시기를 표시하는 경우에는 가수분해를 또한 공지의 수소첨가분해방법 즉, 예를 들어, "목탄부착 팔라듐", "목탄부착 백금" 및 그 유사체와 같은 적당한 촉매의 존재하에서 출발화합물(I-b)의 촉매 수소첨가반응으로 대치할 수 있다.
에스테르화 또는 아미드화 반응은 황산, 4-메틸벤젠술폰산 및 그 유사체 등의 촉매량만큼의 강산 존재하의 예를 들어, 벤젠 및 그 유사체 등의 탄화수소와 같은 적당한 반응-불활성 유기용매 중에서 적당한 알코올 또는 아민과 출발산(I-a)을 함께 교반 가열함으로서 진행시킬 수 있다. 가장 바람직한 것은, 반응진행중 형성되는 물을 공비제거(共沸除去)하면서 반응혼합물의 환류온도에서 이 반응을 진행시키는 것이다.
어떤 경우에는 카르본산 작용기를 상응 할로겐화산 작용기로 미리 변환시키고 또 이어 이와 같이 하여 얻은 할로겐화산을 적당한 알코올 또는 아민과 반응시키는 것이 적합할 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 예를 들면, 염산 브롬산 및 그 유사체 등의 할로겐화 수소산과 황산, 질산, 인산 및 그 유사체와 같은 무기산 ; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 2-히드록시-아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판사, 프로판디온산, 부타디온산, (Z)-2-부텐디온산, (E)-2-부텐디온산, 2-히드록시부탄디온산, 2,3-디히드록시부탄디온산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 벤조산, 3-페닐-2-프로펜산, α-히드록시 벤젠아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰사, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술파민산, 2-히드록시벤조익산, 4-아미노-2-히드록시벤조익산 및 그 유사체와 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리하여 치료활성 비독성 산부가염의 형태로 변환시킬 수 있다.
반대로 염형태를 알킬리로 처리하여 유리염기 형태로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 상술한 화합물은 각각 다른 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다는 것이 일반식(I)으로 부터 명백하다. 시클로헥실환의 치환으로 인하여 이들 화합물은 각각 다른 2종의 기하이성체(機何異性體)형태 즉, 시스(cis)와 트란스(trans) 형태로 존재하게 된다. 또한 피페리딘 부분도 또한 R1이 저급알킬인 경우에 광학이성(光學異性) 현상을 나타내게 되며, 또 이들 광학이성체들은 각 이성체의 절대 배열에 관계없이 편리하게 "Ap(+)", "Ap(-)", "Bp(+)" 및 "Bp(-)"로 통상 지칭된다.
따라서 화합물(Ⅰ)에 대해서는, R1이 수소인 경우에 기하이성체 A 및 B 만이 존재하게 되나, R1이 저급알킬인 경우에는 8개의 부분입체이성체가 존재하게 된다. 이들 이성체는 "Ac-Ap(+)", "Ac-Ap(-)", "Ac-Bp(+)" "Ac-Bp(-)", "Bc-Ap(+)", "Bc-Ap(-)", "Bc-Bp(+)" 및 "Bc-Bp(-)"로 지칭된다. 이들 이성체는 "Ac-Ap(±)", "Ac-Bp(±)", "Bc-Ap(±)" 및 "Bc-Bp(±)"로 표시하는 부분입체이성체쌍이나 또는 라세미체로 나타내는데, 이들은 공지방법에 따라 이들 대장체로 분리할 수 있다.
이들 라세미체는 때때로 간단하게 "Ac-Ap", "Ac-Bp" , "Bc-Ap" 및 "Bc-Bp"라고 칭하게 된다. 화합물(Ⅰ)의 순수한 입체화학적 이성체는 공지의 방법을 사용하여 수득할 수 있다.
기하이성체와 부분입체이성체 쌍은 선택적 결정화방법 ; 과 향류분배(向流分配), 칼럼-크로마토그라피 및 그 유사방법 등의 크로마토그라피 분리법과 같은 물리적 분리방법으로 서로를 분리할 수 있다. 순수한 대장체는 예를들면, 순수한 광학활성 시약으로 부분입체이성체 염이나 또는 기타 유도체를 형성하고, 이 부분입체이성체 염 및 유도체를 선택적 결정화방법 및 크로마토 그라피 분리법 등의 물리적 분비를 행하고 또 최종적으로 필요로하는 대장체를 공지방법에 따라 제조하는 것과 같은 공지의 분리기술을 사용하여 서로를 분리할 수 있다.
순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응을 입체 특이성으로 진행시킨다는 조건으로 적당한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학 이성체 형태로부터 유도될 수 있다.
일반식(Ⅰ)화합물의 입체화학적 이성체 형태는 당연히 본 발명의 범위안에 포함된다.
전술한 제법에서 언급된 대다수의 중간물질 및 출발물질은 공지화합물이고, 또 이들 모두는 유사 화합물을 제조하는 공지제법에 따라 제조될 수 있다. 이같은 제법중 몇개를 다음에서 다소 상세하게 기술하였다.
일반식(Ⅱ)의 중간물질은 프로펜산 에스테르(Ⅶ)와 적당한 아릴아세토니트릴(Ⅵ)을 마이클 부가 반응시키고 또 이같이 수득된 고리상 마이클 부가반응 생성물을 산성매질중에서 계속하여 가수분해시켜 제조된다.
다음의 반응 도표에서, R2는 임의로 치환된 저급알킬기를 표시한다.
Figure kpo00009
전술한 마이클 부가반응은 에탄올, 1,1-디메틸에탄올 및 그 유사체 등의 알칸올 ; n-헥산, 사이클로헥산, 메틸벤젠 및 그 유사체 등의 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 ; 와 같은 적합한 용매중에서 반응물질을 함께 교반하고 또 필요한 경우 가열하여 편리하게 진행시킬 수 있으며 도 사용용매에 따라서 나트륨하이드리드, 나트륨메톡사이드 및 그 유사체 등의 적당한 강염기 존재하에서 진행시키게 된다. 바람직한 것은 이 반응을 반응혼합물의 환류온도에서 진행시키는 것이다.
가수분해는 일반적으로 염산수용액 및 그 유사체 등의 산수성매질 중에서 마이클 부가반응 생성물을 교반가열하여서 진행시킨다.
본 명세서에서 출발물질로 사용하는 아릴아세토니트릴(Ⅵ)은,
(i) 파라포름알데히드와 적당한 아릴마그네슘할라이드(Ⅷ)를 공지의 그리나드 반응방법에 따라 반응시키고,
(ii) 이와같이 하여 얻은 아릴메틸알코올(Ⅸ)의 알코올 기능기를 적당한 이탈기 W로 전환시키며, 또
(iii) 이와같이 하여 얻은 중간물질(Ⅹ)의 기 W를 시아노기로 하는 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00010
파라포름알데히드와 화합물(Ⅷ)의 그리나드 반응은 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 그 유사체 등의 에테르와 같은 적당한 반응-불활성 유기용매 중에서 반응물질을 함께 교반하고 또 필요한 경우 진행시킬 수 있다.
가장 바람직한 것은 반응을 반응혼합물의 환류온도에서 진행시키는 것이다.
히드록시 기능기의 이탈기로의 전환은, 예를 들어 메틸벤젠 및 그 유사체 등의 적합한 반응-불활성 용매 중에서 알콜(IX)을 염화티오닐, 염화메탄술포닐 및 그 유사체 등의 적합한 할로겐화제 또는 슬포닐화제와 함께 교반하여 진행시킬 수 있다.
화합물(Ⅹ)에서 이탈기 W는 2-프로파논 및 그 유사체 등의 적합한 용매중에서 화합물(Ⅹ)을 시안화칼륨 및 그 유사체 등의 시안화알카리 금속과 비교하여 시아노기로 치환할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 중간물질은 니트릴을 아미드, 카르본산 및 에스테르로 전환시키는 공지방법에 따라 다음 일반식(XI)을 갖는 적당하게 치환된 4-시아노피페리딘으로부터 유도될 수 있다.
Figure kpo00011
상기 일반식(XI)에서 R1및 Ar2는 앞에서 정의한 것과 동일하고 또 P는 적당한 보호기를 표시한다.
반응단계의 연속은 물론 사용되는 공정은 P와 R1의 특성에 따라 달라진다. 예를 들면, P가 4-메틸페닐 슬포닐기를 표시하는 경우에 중간물질(Ⅲ)은 R이 앞에서 정의한데로인 일반식 ROH의 시약 존재하의 산성매질중에서 화합물(XI)을 교반하고 또 필요한 경우는 가열해서 제조할 수 있다.
Ar2가 트리플루오로메틸페닐기인 경우에 CF3-기가-COOR기로 전환하게 된다.
중간물질(Ⅲ)은 또한 먼저 알카리성 매질에서 시안화 기능기를 가수분해하고 또 R이 수소가 아닌 경우에는 이와같이 하여 얻은 카르본산을 필요로하는 카르본산 에스테르로 전환하고 또 계속하여 예를 들면, 적당한 테트라 알킬암모늄 할로겐화물 존재하 또는 아세트산에 페놀과 브롬화수소를 첨가한 혼합물 존재하의 적당한 용매중에서 중간물질을 교반하는 등의 공지방법에 따라 보호기를 제거해줌으로서 시안화물(XI)로 부터 제조할 수 있다.
어떤 경우는 먼저 P를 제거하고 그 다음 CN-기를 필요로하는 에스테르 또는 아미드기로 전환시키는 것이 필요하게 된다.
전술한 반응에서 출발물질로 사용한 일반식(XI)의 중간물질으 P, R1및 W가 앞에서 정의한데로인 적당한 3급 아민(XⅡ)을 알카리성 매질중에서 적당한 아릴아세토니트릴(XⅢ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00012
전술한 반응은 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 그 유사체 등의 적합한 염기 존재하의 예를 들어 물; 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 및 그 유사체 등의 사이클에테르 ; 또는 이러한 용매의 혼합물과 같은 적당한 반응-불활성 유기용매 중에서 반응 물질을 함께 교반 가열하여 편리하게 진행시킬 수 있다.
일반식(I)의 화합물과 이의 약제 허용 산부가염은 강력한 항히스타민제이기 때문에 이는 사람과 동물의 치료용으로 가치있는 약제를 제조하는데 사용된다.
일반식(I) 화합물의 유용한 항히스타민 특성은 다음시험과정에서 입중되었다.
화합물 48/80-유도치사로부터 쥐의 보호
p-메톡시-N-메틸-페닐에틸아민과 포름알데히드를 농축하여 수득된 화합물 48/80 즉, 올리고머(소중합체) 혼합물은 강력한 히스타민 완화제로 공지되어 있다. (Int. Arch. Allergy, 13, 336(1958)).
화합물 48/80-유도치사 순환성 속으로부터 보호하는 시험-화합물의 항히스타민 작용을 정량적으로 평가하는 간단한 방법이 된다. 이 실험에서 체중 240-260g의 동족번식 위스타아 속의 숫쥐를 사용하였다. 하룻밤 동안 단식시킨후 이들 쥐를 조절조건하의 실험실(온도 = 21±1℃, 상대습도 =65+5%)로 이동하였다. 이들 쥐를 시험화합물 또는 용매(NaCl 용액, 0.9%)로 피하주사 또는 경구처리 하였다.
처리 1시간 후에 새로 물에 용해한 화합물 48/80을 0.5mg/kg(0.2ml/100g 체중)의 투여량으로 정맥내 주사하였다. 250마리의 용매처리 동물의 화합물 48/80을 표준투여량으로 주사한 대조실험에서 2.8%미만의 동물이 4시간 후까지 생존하였다.
따라서, 4시간 후의 생존은 약제투여 보호작용의 안전한 기준으로 고려된다.
표 1 및 표 2는 각종 일반식(I) 화합물에 있어서 쥐가 화합물 48/80-유도치사로부터 보호되는 경구투여량(mg/kg 체중)을 타나낸다.
표 1 및 2에 표시하는 자료는 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 이에 제한하는 것은 아니다.
[표 1]
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[표 2]
Figure kpo00017
Figure kpo00018
이들 화합물의 유용한 항히스타민 작용으로 볼때, 목적화합물은 투여하기 위해 각종 형태의 약제로 조제할 수 있다. 본 발명의 약제조성물을 제조하기 위해서는, 활성성분으로서 항히스타민 유효량만큼의 염기형태 또는 산부가염 형태 특정화합물을 투여에 필요한 제제형태에 따라 광범위한 형태로 변화할 수 있는 약제허용 담체와 균질 혼합물질로 혼합한다.
이들 약제합성물은 바람직하게는 경구, 직장투여 또는 비경구 주사에 적합한 단위투여형태로 제조된다.
예를 들어, 경구투여형태로 약제조성물을 제조하는데는 현탁액, 시럽, 엑기스 및 용액과 같은 경구용 액체 약제의 경우에는 예를 들어, 물, 글리콜, 오일, 알코올 및 그 유사체 등의 액체담체 ; 또는 분말, 환약, 캅셀 및 정제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 및 그 유사체 등의 고체담체 ; 와 같은 보통의 약제매질을 모두 사용할 수 있다.
투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캅셀이 가장 유리한 경구투여 단위형태가 되며, 이 경우에는 고체의 약제용 담체가 사용된다. 비경구용 조성물의 경우, 담체는 용해를 촉진시키기 위해 기타 성분을 함유할수도 있으나 적어도 대부분이 멸균수로 구성되는 것이 보통이다.
주사제 용액은 예를 들면, 염수용액, 글루코즈용액 또는 이염수 및 글루코즈 용액의 혼합물로 구성되는 담체를 사용 제조한다.
주사용 현탁액은 또한 적당한 액체담체, 현탁제 및 그 유사체를 사용해서 제조할 수 있다.
화합물(I)의 산부가염은 상응 염기에 비하여 수용해도가 증가하기 때문에 수성조성물을 제조하는데 특히 적합하다.
전술한 약제조성물은 투여하기 용이하며 또 균일투여량의 투여단위형태로 조제하는 것이 특히 유리하다.
본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용된 투여단위형태의 용어는 단일투여에 적합한 물리적 구분단위를 뜻하며, 이 각개 단위는 필요로 하는 약제담체와 결합하여 필요로 하는 치료효과를 얻을 수 있도록 미리 산정된 양의 활성성분을 함유하게 된다. 이같은 투여단위 형상의 실례들은, 정제(스코어드 정제 또는 당의정)캅셀, 환약, 분말포장, 웨이퍼, 주사제 용액 또는 현탁액, 차숟가락 하나의 분량, 테이블 숟가락 하나의 분량 및 그 유사체와 이들의 분리된 배수를 들 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 명확하게 설명하기 위한 것으로서 본 발명의 범위를 이에 한정하려는 의도가 아니다. 모든 실시예에서 별도 언급이 없는 한에는 부는 중량부를 나타낸다.
A. 중간물질의 제조
[실시예 1]
225부의 테트라히드로푸란에 용해시킨 5.1부의 마그네슘과 39.7부의 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-벤젠을 사용하여 미리 제조한 교반 환류중의 그리나드(Grignard)-착화합물에 8.4부의 파라포름알데히드를 적가한다.
적가를 완료하면, 환류하면서 교반을 1시간 동안 계속한다.
이 반응혼합물을 냉각하고 또 분쇄한 얼음과 아세트산 혼합물에 주입한다. 이 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 건조하고 여과 증발한다. 이 잔유물을 증류하여서 14부(47.6%)의 4-플루오로-2-메틸벤젠메탄올을 생성한다. 비점 : 110℃(워터-제트). 이와 유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
4-클로로-3-(트리플루오로메틸) 벤젠메탄올 ; 비점, 0.4mm 압력에서 90℃.
[실시예 2]
14.3부의 염화티오닐을 얼음물 냉각하면서 45부의 메틸벤젠에 14부의 4-플루오로-2-메틸벤젠메탄올과 0.9부의 N, N-디메틸포름아미드를 용해시킨 용액을 적가한다. 이어, 135부의 메틸벤젠을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 이 반응혼합물을 증발하여서, 잔유물로서 17부(100%)의 1-(클로로메틸)-4-플루오로-2-메틸벤젠을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 :
1-클로로-4-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸) 벤젠 ; 비점, 10mm 압력에서 100℃.
[실시예 3]
16부의 1-(클로로메틸)-4-플루오로-2-메틸벤젠, 소량의 물에 용해시킨 7.8부의 시안화칼륨 수용액, 0.1부의 요드화칼륨과 240부의 2-프로판온의 혼합물을 22시간동안 교반 환류한다. 이 반응혼합물을 냉각하여 여과한다. 이 여과액을 증발한다. 이 잔유물을 물에 취하고 또 이 생성물을 메틸벤젠으로 추출한다. 이 추출물을 건조하고 여과 증발하여서 잔유물로 13부(87.2%)의 4-플루오로-2-메틸벤젠아세토니트릴을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다 :
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸) 벤젠아세토니트릴 ; 0.2mm 압력에서 비점 83℃.
[실시예 4]
221부의 4-플루오로벤젠아세토니트릴, 700부의 30%나트륨 메톡시드 용액과 900부의 디메틸벤젠 혼합물을 5분동안 교반한다. 이어 309부의 메틸 2-프로페노에이트를 적가한다(발열반응 : 온도는 65℃로 상승한다).
적가 완료후 환류온도에서 1야간 교반을 계속한다.
내부온도가 110℃에 달할때까지 메탄올을 증류 제거한다. 냉각한후 1000부의 6N염산용액을 적가하고 또 전체를 5분동안 교반 환류한다. 냉각하면 각 층이 분리된다. 유기상을 건조하고 여과 증발한다. 이 잔유물을 500부의 아세트산, 500부의 물 및 500부의 염산용액과 함께 4시간 동안 교반 환류한다. 냉각한후, 이 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 물, 수산화나트륨 희석용액, 또 다시 물로 중화될때까지 계속하여 세척하고, 건조 여과하여서 증발시킨다. 이 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시켜서 134.5부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴을 수득한다. 융점 91.8℃전술한 것과 동일한 제법을 따르고, 또 출발물질로서 동일당량의 적합한 아릴아세토니트릴을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 5]
71부의 시안화나트륨, 99부의 에탄올 85부 물의 교반 환류혼합물에 99부의 에탄올에 134부의 2-(클로로메틸)-4-플루오로-1-메틸벤젠을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가 종료후 처음에는 환류하면서 6시간동안 교반을 계속하고 또 실온에서 1야 동안 더 계속한다.
에탄올을 증발시키고 또 잔유물은 4-메틸-2-펜탄온과 물로 취한다. 이들 층을 분리하고 또 수성상을 4-메틸-2-펜탄온으로 세번 추출한다. 혼합 유기상을 물로 두번 세척하여 건조 여과하고 또 증발시킨다.
이 잔유물을 증류하여 98부의 5-플루오로-2-메틸벤젠아세토니트릴을 수득한다. 10mm압력에서 비점 124-128℃.
[실시예 6]
8.5부의 N, N, N-트리에틸벤젠메탄암모늄 염화물, 40부의 수산화나트륨 및 360부의 50% 수산화나트륨 용액이 교반 가열 용액에 90부의 테트라히드로푸란에 72.7부의 N, N-비스(2-클로로에틸)-4-메틸벤젠술폰아미드와 45.5부의 2,4-디클로로벤젠아세토니트릴을 용해시킨 용액을 적가한다. 적가 종료후, 교반을 50℃에서 3시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하여 216부의 메틸벤젠과 480부의 물을 첨가하고 또 이들 층을 분리한다.
유기상을 물로 세척하여 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올에서 결정화시켜 28부(29%)의 4-(2,4-디클로로페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘 카르보니트릴을 수득한다 ; 융점 145℃.
동일 제법에 따르고, 또 동일 당량의 적합한 아릴아세토니트릴을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다 ; 잔유물로서 4-(2-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ; 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ;
1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르보니트릴 ; 과 4-(2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴.
[실시예 7]
90부의 메틸벤젠에 29.6부의 N, N-비스(2-클로로에틸메틸)-4-벤젠술폰아미드와 14.9부의 4-플루오로-2-메틸벤젠아세토니트릴을 용해시킨 용액을 270부의 메틸벤젠에 5,6부의 리튬아미드를 용해시킨 용액에 약 90℃에서 적가한다. 적가 종료후에 전체용액을 환류온도에서 1야간환류 가열하고 교반한다. 반응혼합물을 냉각하여 물에 주입하고 또 이들 층을 분리한다. 유기상을 건조하여 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화시켜 27부(72.6%)의 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴을 수득한다.
전술한 동일 제법에 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다. 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ; 4-(5-풀루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ; 융점 168℃ (B)-4-(2-플루오로페닐-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ; 융점 154℃ : 또 (A) (±)-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴 ; 융점 135℃.
[실시예 8]
35.8부의 4-(2-플루오로페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보니트릴과 50부의 75% 황산용액 혼합물을 약 150℃에서 4시간 동안 교반한다.
192부의 에탄올을 적가하고 또 적가 종료후 환류온도에서 교반을 5시간 동안 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 파쇄얼음에 주입한다. 전체용액을 수산화암모늄으로 알칼리화하고 또 이 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 건조하여 여과하고 또 증발시켜서 잔유물로서 17.2부(68.4%)의 에틸 4-(2-플루오로페닐)-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 전술한 바와 동일한 가수분해 조작에 따르고 또 상응하는 카르보니트릴로부터 출발하여 다음 화합물을 또한 제조한다 :
에틸 4-(3-메틸페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소 ; 와 에틸 4-(2,4-디클로로페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소.
[실시예 9]
16.32부의 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르보니크릴을 35부의 75%황산용액에 적가하고 또 이 혼합물을 155℃에서 15시간 동안 가열한다. 이어 100부의 에탄올을 적가하고 또 적가 종료후 환류하면서 교반을 1야간 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 또 얼음물에 주입한다. 이 전체용액을 수산화암모늄으로 알칼리화하고 또 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 건조하여 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 2, 2'-옥시비스프로판과 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 염을 여과 분리하고 또 건조하여서, 6부(43.9%)의 에틸-4-[3-(에톡시카르보닐)페닐]-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소를 수득한다. 융점 ; 121℃.
[실시예 10]
11.3부의 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르보니크릴, 5.6부의수산화칼륨과 220부의 1,2-에탄디올 혼합물을 48시간동안 교반하면서 환류시킨다. 이 반응혼합물을 냉각하고 또 빙수에 주입한다.
이 전체용액을 염산으로 산성화하고 또 이 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 건조하여 여과하고 또 증류하여서 잔유물로서 11.8부(100%)의 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르본산을 수득한다.
전술한 것과 동일한 가수분해 조작에 따르고 또 상응하는 카르보니트릴을 출발물질로 하여 다음 화합물을 또한 제조한다.
4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 잔유기로서, 4-(2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 융점 157℃ ; (B)-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산 ; 융점 186℃ ; 또 잔유물로서, (A)-(±)-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산.
[실시예 11]
21부의 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르본산과 270부 벤젠의 교반환류 혼합물에 36부의 염화티오닐을 적가한다. 적가 종료 후에, 이 전체용액을 4시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응혼합물을 증발시키고 또 잔유물을 메틸벤젠으로 2회 세척하여서 22(100%)부 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염산물을 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
잔유물로서, 4-(2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 잔유물로서, 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 잔유물로서, 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 잔유물로서, 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 잔유물로서, 4-(5-풀루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; (A)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; (B)-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 잔유물로서, (A)-(±)-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐슬포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; (B)-(-)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르보닐 염화물 ; 및 잔유물로서, (B)-(+)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르보닐 염화물.
[실시예 12]
36.5부의 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르보닐 염화물과 240부에 에탄올 혼합물을 1야간 교반하면서 환류시킨다. 반응혼합물을 식기 전에 활성목탄으로 처리한다. 후자를 여과 제거하고 또 여과액을 자연히 실온으로 냉각하여 생성물을 결정화시킨다. 이 생성물을 여과하고 건조하여서 33부(89.1%)의 에틸 4-(3-클로로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 ; 134℃. 상응하는 산염화물을 적합한 알코올로 반응시키는 전술한 것과 동일한 에스테르화 조작에 따라서 다음 화합물을 또한 제조한다. 에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 에틸 1-(4-메틸페닐술포닐)-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-피페리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 151℃ ; 에틸 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 94℃ ; (A)-페닐메틸 3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; (B)-(페닐메틸) 4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 110℃ ; (A)(±)(페닐메틸) 4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; (B)(＋)-페닐메틸 3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; (B)(-)-페닐메틸 3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 및 (B)-페닐메틸 3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트.
[실시예 13]
17부의 에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-피페리딘카르복실레이트, 7.5부의 페놀과 아세트산에 용해시킨 135부의 브롬화수소산 용액의 혼합물을 1야간 실온에서 교반한다. 이 반응혼합물을 물에 주입하고 또 전체용액을 2,2'-옥시비스프로판으로 세척한다. 수성상을 냉각하면서 수산화나트륨으로 알칼리화한다. 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 여과하여 증발시킨다. 이잔유물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판 중에서 염화수소염으로 전환하여서 7부(55%)의 에틸 4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소를 수득한다.
[실시예 14]
a. 3200부의 2-프로판올에 73부의 (B)-(±)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산을 용해시킨 교반 비등용액에 24부의 (-)-α-메틸벤젠메탄아민 용액을 첨가한다. 이 용액을 결정화시키고 또 이 생성물을 여과 분리하여 4800,4000 및 3200부의 2-프로판올중에서 각각 1번씩 3회의 재결정을 행하여 27부(27%)의 (B)-(-)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산 α-메틸벤젠메탄아민(1 : 1), 60부의 농염산과 1000부의 농염 부의 물의 혼합물을 잠시동안 교반하면서 비등시킨다. 침전한 생성물을 여과하고 물로 세척하여 수중에서 끊인다. 이 생성물을 여과하여 트리클로로메탄에 용해한다.
후자를 건조 여과하고 또 증발시킨다. 이 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 교반하여 18.4부(94%)의 (B)-(-)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산을 수득한다.
b. 1600부의 2-프로판올에 100부의 (B)-(±)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산을 용해시킨 교반 환류 용액에 400부의 2-프로판올에 32.5부의 (+)-α-메틸벤젠메탄아민을 용해시킨 용액을 첨가한다. 이 반응혼합물을 결정화시킨다.
이 생성물을 여과하고 또 각각 6400, 5600, 4800 및 3200부의 2-프로판올 중에서 한번씩 4회 재결정시킨다. 이 생성물을 여과하고 2400부의 2-프로판올 중에서 재결정한다.
이것을 한번 더 여과하여서 22부의 생성물을 수득한다. 이 여과액을 증발시키고 또 잔유물을 22부의 결정화 분획물에 첨가하여 28부(21%)의 (B)-(+)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산 α-메틸벤젠메탄아민(1 : 1)를 수득한다.
28부의 (B)-(+)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산 α-메틸벤젠메탄아민(1 : 1), 60부의 농염산과 1000부의 물의 혼합물을 잠시동안 꿇인다.
이 반응혼합물을 여과하여, 필터케이크를 물로 세척하고 꿇는 물에 넣어서 교반시킨다. 생성물을 여과하고 트리클로로메탄에 용해한다. 후자를 건조하고 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 꿇여서 19.7부(93%)의 (B)-(+)-3-메틸-1-(4-메틸페닐술포닐)-4-페닐-4-피페리딘카르본산을 수득한다.
[실시예 15]
200부의 에탄올에 11부의 에틸 1-(4-메틸페닐술포닐-4-[3-(트리플루오로에틸)페닐]-4-피페리딘카르복실레이트와 8부의 테트라에틸암모늄 브롬화물을 첨가한 현탁액을 표준전극으로서 Hg-음극과 Ag 및 AgCl의 혼합물을 사용하여 -2.15V에서 전리하고 에탄올 용액을 경사 분리하고 또 이 용매를 증발시킨다. 잔유물을 디클로로메탄으로 취하고, 또 이를 물로 세번 세척하여 건조하고 여과하여 증발시킨다.
잔유물을 2-프로판올 및 2,2'-옥시비스프로판 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 염을 여과하고 건조하여 6.9부(85.2%)의 4-[3-(트리플루오로에틸)페닐]-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
에틸 4-(2-메톡시페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소 ; 잔유물로서, 에틸 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; 잔유물로서, 에틸-4-(3-클로로-2-메틸페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 ; (B)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 에탄디오에이트(1 : 1) ; 잔유물로서, (A)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 에틸 4-(5-플루오로-2-메틸페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소 : 융점 198.8℃ ; (B)-페닐메틸 4-(2-플루오로페닐-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소 : 융점 220℃ ; (A)(±)페닐메틸 4-(2-풀루오로)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 에탄디오에이트(1 : 1) ; 융점 170℃ ; (B)-(-)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소 ; 와 (B)-(+)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소.
[실시예 16]
14부의 4-페닐-4-피페리딘카르보닐 염화물 염화수소와 130부의 메틸벤젠의 교반 환류 혼합물에 6.9부의 1-피페리딘프로판올을 적가한다.
적가 종료후, 환류온도에서 교반을 1야간 계속한다. 메틸벤젠-상을 경사 분리하고 또 잔유 오일을 2,2'-옥시비스프로판 및 에탄올 혼합물 중에서 꿇인다. 침전된 생성물을 여과하고 또 건조하여 14부의 3-(1-피페리디닐) 프로필 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 2 염화수소 1수화물을 수득한다. 융점 : 176.1℃. 전술한 조작에 따르고 또 동일 당량의 적합한 출발물질을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다.
2-(디메틸아미노)에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 2 염화수소 ; 융점 230℃ ; 3-(디메틸아미노)프로필 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 2염화수소 ; 융점 150℃ ; 2-(1-피롤리디닐) 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 2 염화수소 ; 융점 185℃ ; 와 2-(4-모르폴리닐) 에틸 4-피페리딘카르복실레이트 에탄디오에이트(1 : 1 ) ; 융점 210℃.
[실시예 17]
4.5부의 4-옥소-1-(2-피리디닐) 시클로헥산카르보니트릴, 5.2부의 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트, 1부의 4-메틸벤젠술폰산과 225부의 메틸벤젠의 혼합물을 수적분리기를 사용하여 1야간 교반하면서 환류시킨다. 이 반응혼합물을 증발하고 또 잔유물을 2-프로판올 중에서 결정화하여 4.5부(45%)의 에틸 1-[4-시아노-4-(2-피리디닐)-1-시클로헥세닐]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 160℃. 전술한 동일제법에 따르고 또 동일당량의 적당하게 치환된 시클로헥사논과 피페리딘을 사용하여 또한 다음 화합물을 제조한다.
잔유물로서, 에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥센-1-일]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 잔유물로서, 에틸 1-[4-시아노-4-페닐-1-시클로헥센-1-일)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 잔유물로서, 에틸 1-[4-시아노-4-(4-메톡시페닐)-1-시클로헥센-1-일]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 잔유물로서, 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-4-시아노-1-시클로헥센-1-일]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 와 잔유물로서, 1-[1-(4-시아노-4-페닐-1-일)-4-페닐-4-피페리딘카르보닐]피페리딘.
B. 최종 화합물의 제조
[실시예 18]
4.5부의 1-[4-시아노-4-(2-피리디닐)-1-시클로헥세닐]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 와 80부의 에탄올의 교반한 혼합물에 0.4부의 수소화붕소나트륨을 조금씩 첨가한다. 첨가 종료후에 교반을 실온에서 먼저 1약간 계속하고 또 환류하면서 30분동안 더 계속한다. 반응혼합물을 냉각하고 물에 주입한다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고 또 추출물을 건조하고 여과하여 증발시킨다. 이 잔유물을 2-프로판올중에서 결정화하여 2부(35%)의 에틸 1-[4-시아노-4-(2-피리디닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 157.1℃. 전술한 동일 제법에 따라서 또한 다음 화합물을 제조한다.
에틸 1-[4-시아노-4-페닐시클로헥실)-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 130.5℃, 에틸 1-[4-시아노-4-(4-메톡시페닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 122℃, 에틸 1-[4-(4-클로로페닐)-4-시아노시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 155℃ ; 1-페닐-4-[4-페닐-4-피페리디닐카르보닐)-1-피페리디닐]-시클로헥산카르보니트릴 염화수소 ; 융점 283.2℃.
[실시예 19]
40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 4.7부의 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 5.4부의 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소, 2부의 식초산 나트륨과 120부의 에탄올을 첨가한다. 이 전체용액을 상압상온 하에서 또 실온에서 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 수소첨가한다.
계산된 량의 수소를 첨가한 다음, 이 촉매를 히플로(Hyflo)로 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물로부터 수산화암모늄을 사용하는 보통방법으로 유리 염기를 분리하고 또 이 생성물을 디클로로메탄으로 추출한다.
이 추출물을 건조 여과하고 또 증발시킨다.
이 잔유물을, 용리제로서 트리클로로메탄과 에탄(용적으로 98.5 : 1.5)의 혼합물을 사용하는 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다.
이 정제분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 이 잔유물을 에탄올 중에서 결정화하여 3부(33.4%)의 에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 135.2℃.
동일한 제법과 동일 당량의 적당한 출발물질을 사용하여 다음 화합물들을 또한 제조할 수 있다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
[실시예 20]
11.7부의 에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥센-1-일]
-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트, 1부의 30% 나트륨메톡시드 용액과 320부 메탄올의 교반혼합물에 1부의 수소화붕소나트륨을 조금씩 첨가한다. 첨가 종료후에, 교반을 실온에서 1야간 계속한다. 이 반응혼합물을 얼음물에 주입하고 또 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다.
추출물을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 이 잔유물을 에탄올 중에서 결정화시켜 5.9부의 (B)-에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 145.8℃. 40부의 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 2부의 용액에 27부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 34부의 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소, 15부의 식초산 나트륨과 400부의 에탄올을 첨가한다. 이 전체용액을 상온상압하에서 5부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 수소 첨가한다.
계산된 량의 수소를 흡수한후 촉매를 히플로로 여과하고 또 이 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물로부터 수산화암모늄을 사용하는 보통방법으로 유리염기를 분리하고 또 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 건조여과하고 또 증발시킨다.
이 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 99 : 1)을 사용하여 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 부분적으로(9.6부) 정제한다.
순수한 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
이 잔유물을 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 불순 분획물을 여과하고 또 여과액을 활성목탄으로 처리한다. 후자를 여과하고 여과액을 증발시켜서 4.8부의 (A)-에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 1염화수소, 1수화물을 수득한다. 융점 210.7℃.
[실시예 21]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 5.3부의 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 5.4부의 에틸 4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소, 3부의 식초산 나트륨과 200부의 에탄올을 첨가한다. 전체용액을 2부의 10% 목탄-부착-백금촉매로 50℃, 상압하에서 수소첨가한다.
계산된 량의 수소를 흡수한 다음 이 촉매를 여과하고 또 식초산과 에탄올 혼합물로 세척한다. 여과액을 증발시키고 또 잔유물에 물을 첨가한다. 이 전체용액을 수산화 나트륨으로 알칼리화하고 또 생성물을 트리클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 건조 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적 99 : 1)을 사용하여 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다.
제1분획물(A-이성체)를 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2.2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 0.8부(8%)의 (A)-에틸 1-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-시아노시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 165.5℃. 제2분획물(B-이성체)를 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 이 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 1,2부(12%)의 (B)-에틸 1-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-4-시아노시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다. 융점 131.8℃.
[실시예 22]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 2부의 용액에 4.4부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산 카르보니트릴, 5부의 (B)-에틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트, 3부의 식초산 나트륨과 160부의 에탄올을 첨가한다.
전체용액을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 다음 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하여 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화하여 3.3부(37%)의 (Bc-Bp)-에틸-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 133.3℃.
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 4.4부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 5부의 (A)-에틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 160부의 에탄올을 첨가한다.
전체용액을 2부의 10%목탄-부착-팔라듐 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 후, 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물을 아세토니트릴 중에서 결정화하여 2.6부(28%)의 (Bc-Ap)-에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다 ; 융점 125.9℃.
[실시예 23]
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 4.4부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 4부의 4-페닐-4-피페리딘카르복스아미드와 120부의 메탄올을 첨가한다. 전체용액을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 50℃상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 다음 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물을 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다.
트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 99 : 1)로 용리하여 2,2'-옥시비스프로판 중에서 결정화되는 A-이성체를 수득한다. 이 생성물을 여과하고 또 에탄올 중에서 재결정하여 0.5부(6%)의 (A)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복스아미드를 수득한다 ; 융점 171.4℃.
트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 97 : 3)로 용리하여서 2,2'-옥시비스프로판에서 결정화하는 이 B-성체를 수득한다. 이 생성물을 여과하고 또 에탄올에서 재결정시켜서 1부(12%)의 (B)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복스아미드를 수득한다 ; 융점 243.1℃.
[실시예 24]
4.3부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니틀릴, 5.3부의 4-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-피페리딘카르복스아미드와 200부 메탄올의 혼합물에 2부의 5% 목탄-부착-백금 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소가 흡수된 다음 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.
이 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올(용적으로 99 : 1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 수거하고 또 용리재를 증발시킨다. 잔유물을 2-프로판올과 2,2'-옥시비스프로판의 혼합물 중에서 결정화한다. 이 생성물을 여과하고(모액은 별도 보관한다). 건조하여 2부의 (A+B)-4-(4-클로로페닐)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-N,N-디메틸-4-피페리딘카르복시아미드를 수득한다 ; 융점 184.4℃.
모액(상술한 것 참조)으로부터 다른 분획물을 결정화하여 1.5부의 (A)- 4-(4-클로로페닐)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-N,N-디메틸-4-피페리딘카르복스아미드를 수득한다 ; 융점 212.2℃.
[실시예 25]
40부 에탄올에 2부 디오펜을 용해시킨 1부의 용액에 1.2부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니틀릴, 2부의 (A)-에틸 3-메틸-4-(4-메톡시페닐)-4-피페리딘카르복실레이트 에탄디오에이트(1 : 1), 2부의 식초산 나트륨과 120부의 에탄올을 첨가한다. 전체용액을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 수소 첨가한다.
계산된 량의 수소를 흡수한후, 이 촉매를 히플로로 여과하고 식초산으로 세척하고 또 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물로부터 수산화암모늄을 사용하는 선행방법으로 유리염기를 분리하고 또 디클로로메탄으로 추출한다. 이 추출물을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 이 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 에탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하여 실리카겔에 에한 칼럼-클로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 잔유물을 에탄올과 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다.
이 염을 여과 건조하여, 0.6부(21.6%)의 (Bc-Ap)-에틸 1-[4-시아노-4(4-플루오로페닐)-시클로헥실]-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소를 수득한다. 융점 240.9℃.
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 13부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 18.4부의(A)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 200부의 2-프로판올을 첨가한다. 전체용액을 2부의 5% 목탄-부착-백금 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된량의 수소를 흡수한후 촉매를 여과하고 여과액을 증발시킨다.
잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하는 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 제1분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
이 잔유물로부터 Ac-Ap 분획물을 용리제로서 헥산, 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 100 : 100 : 0.5)를 사용하는 HPLC로 분리한다. 순수한 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발하여 1.5부의(5%)의 (Ac-Ap)-(페닐메틸)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 3.5부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 6부의(B)-(페닐메틸) 4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소, 4부의 식초산 칼륨과 160부의 2-프로판올을 첨가한다.
전체용액을 2부의 5% 목탄-부착-백금 촉매로 50℃상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한후 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 이 잔유물을 트리클로로메탄에 흡수시킨다. 후자를 물로 세척하여서 무기물질을 제거한다. 유기상을 건조 여과하고 또 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하는 실기카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다.
순수한 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다.
Bc-Bp 분획물을 트리클로로메탄, 헥산과 메탄올의 혼합물(용적으로 100 : 100 : 0.5)을 사용하는 HPLC로 분리한다. 순수한 분획물을 회수하고 또 용리제를 증발시킨다. 이 잔유물을 2-플로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 염을 여과 건조하여 4.4부의(Bc-Bp)-(페닐메틸)1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소를 수득한다. 융점 239.4℃.
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 13부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 18.4부의(A)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 160부의 2-프로판올을 첨가한다. 전체용액을 2부의 5% 목탄-부착-백금 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 후, 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하는 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 Bc-Ap 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다.
이 잔유물을 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이염을 여과 건조하여 8.4부의 (Bc-Ap)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 1염화수소를 수득한다 ; 융점 223.6℃.
40부 에탄올에 2부의 티오펜을 용해시킨 1부의 용액에 6.6부의 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소시클로헥산카르보니트릴, 10.5부의(B)-페닐메틸 3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 염화수소, 6부의 식초산 칼륨과 200부의 2-프로판올을 첨가한다. 전체용액에 4부의 5% 목탄-부착-백금 촉매로 50℃ 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된량의 수소를 흡수한 후, 이 촉매를 여과하고 또 식초산으로 세척한다. 여과액을 증발시키고 또 잔유물을 물에 흡수시킨다. 전체용액을 수산화나트륨으로 알칼리화하고 또 생성물을 트리클로로 메탄으로 추출한다. 이 추출물을 물로 세척하고 건조 여과하여 증발시킨다. 잔유물을 용리제로서 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용적으로 98 : 2)을 사용하는 실리카겔에 의한 칼럼-크로마토그라피로 정제한다. 순수한 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발시킨다. 이 잔유물로부터 Ac-Bp-분획물을 용리제로서 헥산, 트리클로로메탄과 메탄올의 혼합물(용량으로 100 : 100 : 0.5)을 사용하는 HPLC로 분리한다. 순수한 분획물을 수거하고 또 용리제를 증발하여 0.8부(5%)의 (Ac-Bp)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 수득한다.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
(Bc-Bp)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 융점 131℃, (Ac-Bp)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)- 시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘 카르복실레이트 ; (Bc-Ap)(±)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 1염화수소 ; 융점 213.1℃. (Ac-Ap)(±)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트 ; (Bc-Bp)(+)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트 ; 와 (Bc-Bp)(-)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트.
[실시예 26]
10.9부의 에틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1-시클로헥실]-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트, 11.2부의 수산화칼륨, 50부의 물과 96부의 2-프로판올의 혼합물을 4시간동안 교반하고 환류한다.
이 반응혼합물을 히플로로 가열상태로 여과하고 또 여과액을 300부의 물에 주입한다. 전체용액을 pH 6-7이 되게 식초산으로 중화한다. 침전된 생성물을 여과하여 물로 3회 세척하고 또 에탄올과 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 염을 여과하고 또 150부 물에 용해시킨 1.4부의 수산화칼륨 용액에 현탁시킨다.
이 유리염을 70부의 1,1'-옥시비스에탄으로 4회 추출한다. 수성상을 분리하고 수증기 순환장치 내에서 한동안 교반하여서 1,1'-옥시비스에탄을 완전 제거한다. 맑은 이 수성상을 pH 6이 되게 10% 식초산 용액으로 산성화한다. 침전된 이 생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 1야간 약 105℃로 건조하여 5.4부(66.4%)의 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-피페리딘카르본산을 수득한다. 융점 281.1℃.
전술한 것과 동일한 제법에 따라서 또한 다음 화합물을 제조한다.
Figure kpo00024
Figure kpo00025
[실시예 27]
80부의 2-프로판올에 1.2부의 (B)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트를 첨가한 혼합물을 실온 상압하에서 1부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 후 침전된 생성물이 용액으로 될때까지 수산화칼륨용액을 첨가한다. 촉매를 여과하고 또 2-프로판올을 증발시킨다. 수성상을 2.2'-옥시비스프로판으로 세척하고 또 10% 식초산 용액으로 중화한다. 침전생성물을 여과하여 2-프로판올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 조(祖)염을 에탄올 중에서 결정화시켜 0.8부(73%)의 (Bc-Bp)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소를 수득한다 ; 융점 +300℃.
0.8부의(Ac-Bp)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 90부의 테트라히드로푸란 혼합물을 실온 상압하에서 1부의 10% 목탄-부착 팔라듐 촉매로 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 다음 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 에탄올과 2,2'-옥시비스프로판 중에서 염화수소염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 건조하여 0.5부(68%)의 (Ac-Bp)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소를 수득한다 ; 융점 209.2℃.
3.4부의 (Bc-Bp)-(페닐메틸)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트와 135부의 테트라히드로푸란 혼합물을 실온 상압하에서 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 수소 첨가한다.
계산된 량의 수소를 흡수한 다음, 이 촉매를 여과하고 또 암모니아로 포화된 메탄올로 세척한다. 여과액을 증발시키고 또 잔유물을 수산화칼륨과 물의 혼합물에 흡수시킨다. 전체용액을 트리크로로메탄으로 세척한다. 이 알칼리 수성상을 10% 식초산 용액으로 중화한다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 건조하여 메탄올 중에서 염화수소염으로 전환한다. 이 염을 여과 건조하여 2부(66%)의 (Bc-Bp)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르본산 1염화수소를 수득한다 ; 융점 300.6℃. 7부의 (Bc-Ap)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 270부의 테트라히드로푸란 혼합물을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 실온 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 후 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 메탄올과 2,2'-옥시비스프로판 혼합물 중에서 염화수소염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 건조하여 1부(16%)의 (Bc-Ap)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소 1수화물을 수득한다 ; 융점 291.8℃.
1.5부의 (Ac-Ap)-(페닐메틸)1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트와 90부의 테트라히드로푸란 혼합물을 1부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 실온 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한후 이 촉매를 여과하고 또 여과액을 증발시킨다.
잔유물을 물과 수산화칼륨에 흡수시킨다. 전체용액을 트리클로로메탄으로 세척한다. 이 알칼리 수성상을 10% 식초산 용액으로 중화한다. 침전생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 건조하여 메탄올과 2,2'-옥시비스프로판 중에서 염화수소염으로 전환시켜 0.6부(42%)의 (Ac-Ap)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소 1수화물을 수득한다 ; 융점 261.6℃.
0.9부의 (Ac-Bp)-페닐메틸 1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트와 90부의 테트라히드로푸란 혼합물을 1부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 실온 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 후 이 촉매를 여과하고 또 암모니아로 포화된 메탄올로 세척한다. 여과액을 증발시키고 또 잔유물을 물과 수산화칼륨 혼합물에 흡수시킨다. 전체용액을 트리크로로 메탄으로 세척한다. 알칼리 수성상을 10% 식초산 용액으로 중화한다. 침전생성물을 여과하고 또 메탄올과 2,2'-옥시비스프로판 중에서 전환시킨다. 이 염을 여과 건조하여, 0.3부(37%)의 (Ac-Bp)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르본산 1염화수소 1수화물을 수득한다 ; 융점 242.2-244.4℃.
[실시예 28]
0.7부의 (Ac-Ap)(±)-페닐메틸-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르복실레이트와 90부의 테트라히드로푸란 혼합물을 1부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 실온 상압하에서 수소 첨가한다.
계산된 량의 수소를 흡수한 다음, 이 촉매를 여과한다. 필터-케이크를 암모니아로 포화된 메탄올로 세척하고, 또 여과액을 증발시킨다. 잔유물을 물과 수산화칼륨에 흡수한다. 전체용액을 트리클로로메탄으로 세척한다.
알칼리 수성상을 10% 식초산 용액으로 중화한다. 침전 생성물을 여과하여 물로 세척하고 또 건조하여 메탄올과 2,2'-옥시비스프로판 중에서 염화수소염으로 전환시킨다. 이 염을 여과 건조하여 0.3부(49%)의 (Ac-Ap)(±)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르본산 1염화수소를 수득한다 ; 융점 282.7℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
(Bc-Ap)(±)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-4-(2-플루오로페닐)-3-메틸-4-피페리딘카르본산 1염화수소 ; 융점 288.8℃.
[실시예 29]
4부의 (Bc-Bp)(-)-페닐메틸1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르복실레이트와 225부의 테트라히드로푸란 혼합물을 2부의 10% 목탄-부착-팔라듐 촉매로 실온 상압하에서 수소 첨가한다. 계산된 량의 수소를 흡수한 다음 이 촉매를 여과하여 암모니아로 포화된 메탄올로 세척하고 여과액을 증발시킨다.
잔유물을 메탄올 중에서 염화수소 염으로 전환시킨다.
이 염을 여과 건조하여 3부(82%)의 (Bc-Bp)-(-)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소를 수득한다 ; 융점 298.1℃.
유사한 방법으로 또한 다음 화합물을 제조한다.
(Bc-Bp)-(＋)-1-[4-시아노-4-(4-플루오로페닐)시클로헥실]-3-메틸-4-페닐-4-피페리딘카르본산 1염화수소 ; 융점 298.9℃.

Claims (1)

  1. 다음 일반식(V)의 화합물과 다음 일반식(Ⅲ)의 화합물을 염기 존재하의 불활성 유기용매 중에서 N-알킬화반응 시킴을 특징으로 하여 다음 일반식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 입체화학 이성체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00026
    상기에서, R1은 수소와 저급알킬로 구성되는 군에서 선정한 것이고 ; R은 히드록시, 저급알킬옥시, 아릴저급알킬옥시, 아릴옥시저급알킬옥시, 저급알킬옥시, 저급알킬옥시, 아미노 저급알킬옥시, 모노-및 디-(저급알킬) 아미노 저급알킬옥시, (1-피롤리디닐)-, (1-피페리디닐)-및 (4-모르폴리닐) 저급알킬옥시, 아미노, 아릴저급알킬아미노, 모노 -및 디-(저급알킬) 아미노, 1-피론리니닐, 1-피페리디닐과 4-모르폴리닐로 구성되는 군에서 선정한 것이고 또 Ar1및 Ar2는 아릴, 티에닐과 피리디닐로 구성되는 군에서 각각 독자적으로 선정한 것이고, 또 여기에서 R, Ar1및 Ar2의 정의에서 사용한 바와 같은 아릴은, 페닐 ; 과 저급알킬, 저급알킬옥시, 할로, 니트로, 아미노, 시아노, 카르복실, 저급알킬옥시카르보닐, 모노- 및 디(저급알킬) 아미노카르보닐 및 트리플루오로메틸로 구성되는 군에서 각각 독자적으로 선정된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 치환된 페닐로 구성하는 군에서 선정한 것이며, W는 할로, 메틸설포닐옥시 또는 4-메틸페닐설포닐옥시이다.
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