SU1132788A3 - Способ получени производных 1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами - Google Patents

Abstract

Способ получени  производных 1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкапбоновой кислоты общей формулы: где R - атом водорода или низший алкил , Аг и Аг независимо друг от друга обозначают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена , или Аг -фенил или фенил, замещенный низшим алкокси, или их - фармацевтически приемлемых сол с кислотами, отличаю-щийс  тем, что соединение общей формулы II , №С Аг1 где значени  R , Аг и Аг приведены вьппе, R - низший алкокси, подвергают гидролизу в водной щелочной среде npji перемешивании и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде фармацевтически приг емлемой соли с кислотой.

Description

i Изобретение относитс  к способу Получени  новых производных 1-(циклргексил-4-арил-4-пиперидинкарбоно:вой кислоты, общей формулы К 0 ОЯ I где R - атом водорода или низший ал КШ1, Аг и Аг независимо друг от друга означают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена , или Аг -фенил, или фенил, замещенный низшим апкокси, или фармацевтически приемлемых солей с кис лотами, обладающих ценными фармакологическими свойствами. Указанные соединени  могут найти применение в медицине. Известен способ получени  карбоновьк кислот путем гидролиза их эфи ров в щелочных средах. Реакцию пров д т при нагр вании, предпочтительно при кипении 1. Известны производные N-алкил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кисло ы , обладающие анальгетическими свойствами t2 . Цель изобретени  - разработка на основе известного метода способа по лучени  производных 1-(циклогексил-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кисло ты или их фармацевтически приемлемы солей с кислотами, обладающих проти вогистаминной активностью. Поставленна  цель достигаетс  тем, что согласно способу получени  1лСциклогексил)-4-арил-4-пиперидинкарбоновой кислоты вышеприведенной формулы I или их фармакологически приемлемых солей с кислотами, заключающемус  в том, что соединение общей формулы II N -V/-4 C-OR где R - низший алкокси, а значени  R, Аг и Аг приведены вьш1е, подвергают гидролизу в водной щелоч ной среде при перемешивании и целевой продукт вьщел ют в свободном ви де или в виде фармацевтически прием лемой соли с кислотой. В качестве щелочной среды исполь зуют водные растворы, например, гид роокиси кали . 8 Соединени  общей формулы I могут быть выделены в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, например неорганической кислоты, в частности галогенводородной кисло .той, такой как хлористоводородной, бромистоводородной и т.п., серной, азотной, фосфорной кислотами и т.п., ил органической кислотой, например уксусной, пропановой,- 2-гидроксиуксусной , 2-гидроксипропановой, 2-оксопропановой , пропандионовой, бутандионовой , 2-гидроксипропановай, 2-оксипропановой , пропандионовой, бутандионовой, (Е)-2-бутендионовой, (Е)-2-бутендионовой, 2-гидроксибутандионовой , 2,3-дигидроксибутандионовой , 2-ГИДРОКСИ-1,2,3-пропантрикарбоновой , бензойной, З-фенил-2-пропановой , с -гидроксибензолуксусной , метансульфо-, этансульфо-, бензолсульфо- , 4-метилбензолсульфо-, циклотексан сульфаминовой, 2-гидроксибензойной , 4-амино-2-гидроксибенЗОЙКОЙ и т.п. кислотами. И, наоборот, солева  форма может быть переведена обработкой щелочью в форму свободного основани . Из общей формулы I видно, что предлагаемые соединени  могут существовать в разныхстереохимически изомерных формах. Промежуточные и исходные соединени  общей формулы II описаны или могут быть получены известными способами . Получение промежуточных продуктов. Пример 1. К перемешиваемому и нагреваемому с обратным холодильником реактиву Гринь ра, ранее приготовленному , исход  из 39,7 ч 1-бром-4-фтор-2-метилбензола и ч магни  в 225 ч тетрагидрофурана, порци ми добавл ют 8,4 ч параформальдегида . После завершени  реакции перемешивание продолжают в течение 1 ч с нагреванием с обратным холодильником . Реакционную смесь охлаждают и выливают на смесь измельченного льда и уксусной кислоты. Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и упаривают . Остаток дистиллируют с получением 14 ч (47,6%) 4-фтор-2-метилбензолметанола , т. кип. liot (пониженное давление, даваемое водоструйным насосом). Аналогичным путем получают также 4-хло)-3-(трифторметил)бензометанол, т. кип. 90 С при давлении U,4 рт. ст. Пример 2. К 14,3ч тионилхлорида по капл м добавл ют раствор 1А ч. 4-фтор-2-метилбензолметанола и 0,9 ч. Н,Н-диметил-формамида в 45 ч. метилбензола при охлаждении на льду с водой. Затем добавл ют .135 ч. метилбензола и перемешивание продолжают в течение 1 ч при комнат ной температуре. Реакционную смесь jynapHBaraT, получа  17 ч. (100%) 1- (хлорметш1)-4-фтор-2-метилбензола в качестве остатка. Аналогичным путем получают также 1-хлор-4-(хлорметил)-2-(трифторме100 С при давтил )бензол, т. кип. лении 10 мм. Пример 3. Смесь 16 ч, , 1-(хлорметил)-4-фтор-2-метилбензола 7,8 ч. раствора цианистого кали  в небольшом количестве воды, 0,1 ч. йодистого кали  и 240 ч. 2-пропанона перемешивают и нагревают с обрат ным холодильником в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждают и фильт руют. Фильтрат упаривают. Остаток отбирают в воде и продукт экстрагируют толуолом. Экстракт сушат, филь руют и упаривают, получа  13 ч. (87,2%) 4-фтор-2-метилбензолацетонитрила в качестве остатка. Аналогичным путем получают также 4-хлор-2-(трифторметил)бензолацето- 83 С при давлении нитрил; т. кип. 0,2 мм рт.ст. Пример .4. Смесь 221 ч -фторбензолацетонитрила., 700 ч. раствора (30%) метилата натри  и 900 ч. диметилбензола перемешивают в течение 5 мин. Затем по капл м добавл ют 309 ч. метил-2-пропеноата (реакци  экзотермическа : температура повьш1аетс  до 65 с) . После завершени  реакции перемешивание продолжают на-прот жении ночи при темп ратуре кипени  с обратным холодильни ком.Метанол отгон ют до тех пор,пок не будет достигнута внутренн   темп ратура . После охлаждени  по капл м добавл ют 1000 ч. 6 н. раствора хлористоводородной кислоты и все это перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин. После охлаждени  раздел ют слои. Органическую фазу сушат, фильт руют и упаривают. Остаток перемешиТЛ ПЛТ ст ЛГТТ ) ГМ2О TtOfi tr вают и нагревают с обратным холодил 88 НИКОМ в течение 4 ч вместе с 500 ч. уксусной кислоты, 500 ч. воды и 500 ч., раствора хлористоводородной кислоты. После охлаждени  продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт последовательно промывают.водой , разбавленной раствором гидроокиси натри , и вновь водой до нейтрализации , сушат, фильтруют и упаривают . Остаток кристаллизуют из 2-пропанола , получа  134,5 ч. 1-(4- -фторфенил)-4-оксициклогексанкарбонитрила . То пл. 91,8ч;. В соответствии с той же методикой и использу  эквивалентное количество подход щего арилацетонитрила в качестве исходного материала получают также соединени  формулы о СвНч.-., где Аг 2F - ,-, 2 Пример 5.К перемешиваемой и нагреваемой с обратным холодильником смеси 71 ч. цианистого натри , 99 ч. этанола и 85 ч. воды по капл м добавл ют раствор 134 ч, 2-(хлор метил)-4-фтор-1-метилбензола в 99 ч. этанола. После завершени  реакции перемешивание продолжают вначале в течение 6 ч при кипении с обратным холодильником, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Этанол отгон ют и остаток отбирают в - , 4-метил-2-пентаноне и воде. Слои раздел ют и водную фазу трижды экстрагируют , использу  4-метил-2-пентанон. Объединенные органические фазы дважды промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток дистиллируют, получа  98 ч. 5-фтор-2-метилбензолацетонитрила; т. кип. 124-128 С при давлении 10 мм рт.ст. Пример 6. К перемешиваемому и гор чему раствору 8,5 ч N,N,N-TpHэтилбензолметанамноний-хлорида , 40 ч. гидроокиси натри  и 360 ч. 50%-ного раствора гидроокиси натри  по капл м добавл ют раствор 72,7 ч. N,N -бис(2-хлорэтил)-4-метипбензолсульфон-амида и 45,5 ч 2,4-дихлорбензолацетонитрила в 90 ч тетрагидрофурана . После завершени  реакции перемешивание продолжают в течение 3 ч при . Реакционную смесь охТ . С f - - .. лаждают, добавл ют 216 ч. метипбенЭола и 480 ч. воды и слои раздел ют Органичекую фазу промьтают водой, сушат, фильтруют и упаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получа  28 ч. (29%) 2-.(2,4-дихлорфенил )-1-(4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбонитрила , т.пл. 145 С„ В соответствии с той же методикой и использу  эквивалентное количество подход щего арилацетонитрила получают также 4-(2-фторфенил)-1- (4-метш1фенилсульфонил)-4-пипериди карбонитрил в виде осадка; 4-(2-метоксифенил )-1-(4-метилфенилсульфонил ) -4-пиперидинкарбонитрил. Пример 7. Раствор 29,6 ч. N,N-бис(2-хлорэтил)-4-метилбензолсульфонамида и 14,9 4i 4-фтор-2-мети бензолацетонитрила в 90 ч. метилбензола по капл м добавл ют к раствору 5,6 ч. литий-амида в 270 ч. метилбензола при 90°С. Послезаверш ни  реакции все нагревают до кипени с обратным холодильником и перемеши вают при этой температуре на прот жении ночи. Реакционную смесь охлаж дают, выливают на воду и раздел ют на слои. Органическую фазу сушат, фильтруют и упаривают. Остаток крис таллизуют из 2-пропанола, получа  27 ч. (72,6%) 4-(4-фтор-2-метилфенил ) -1 - (4-метилфенилсуль.фонил)-4-пи перидинкарбонитрила. П р им е р 8. Смесь 35,8 ч. 4-(2-фторфенил)-1-(4-метилфенилсуль фонил) -4-пипервдинкарбонитрила и 50 ч. 75%-ного раствора серной кисл ты перемешивают в течение 4 ч. при 150 С. По капл м добавл ют 192 ч. этанола. После завершени  реакции перемешивание продолжают в течение 5 ч при температуре кипени  с обрат ным холодильником. Реакционную смес охлаждают и выливают на измельченны лед. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммони  и продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстрак сушат, фильтруют и упаривают, получа  17,2 ч. (68,4%) этилового эфира 4-(2-фторфенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка. Использу  ту же методику гидролиза и исхо д  из соответствующего карбонитрила получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(3-метилфенил)-4-пиперидин карбоновой кислоты. Пример 9. 16,32 ч. 1-(4-ме типфенилсульфонил)-4-13-( трифторметил )-фенил -4-пиперидинкарбонитрила добавл ют порци ми к 35 ч. 73%-ного раствора серной кислоты и смесь перемешивают и нагревают в течение 15 ч. при 155°С. Затем по капл м добавл ют 100 ч. этанола. После завершени  реакции перемешивание продолжают на прот жении ночи при температуре кипени  с обратным холодильНИКОМ . Реакционную смесь охлаждают и выливают на лед-воду. Реакционную массу подщелачивают гидроокисью аммони  и продукт экстрагируют дихлорметаном . Экстракт сушат, фильтруют, упаривают. Остаток перевод т в гидрохлоридную соль в 2,2 -окси-бис-пропане и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и сушат, получа  6 ч. (43,9%) гидрохлорида этилового эфира (этоксикарбонил)-фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты; т.пл. 121°С. Пример 10. Смесь 11,3 ч„ 1-(4-метилфенилсульфонил)(трифторметил )фенил -4-пиперидинкарбо- нитрила, 5,6 ч. гидроокиси кали  и 220 ч. 1,2 этандиола перемешивают и нагревают до кипени  с обратным холодильником в,течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждают и выливают на лёд-воду. Массу подкисл ют хлористоводородной кислотой и продукт экстрагируют дихлорметаномо Экстракт сушат, фильтруют и упаривают, получа  11,8 ч. (100%) 1-(4-метилфенилсульфонил )(трифтормеТил)-фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка. В соответствии в той же методикой гидролиза и исход  из соответствующего карбонитрила получают также 4-(2-метоксифенил)-1-(4-метилфенилсульфонил ) -4-пиперидинкарбоновую кислоту в виде осадка. Пример11. К перемешиваемой и-кип щей с обратным холодильником смеси 21 ч 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-1- (4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 270 ч. бензола по капл м добавл ют 36 ч. тионилхлорида. После завершени  массу перемешивают и нагревают до кипени  с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривают и остаток дважды промывают метилбензолом , получа  22 ч. (100%) 4- (5-хлор-2-метоксифенил)-1-(4-метилфеннлсульфонил )-4-1типеридинкарбонилхлорида . 7 - . n АнапогичньЫ путем получают также 4-(2-метоксиЛенил)-1-(4-метилфенил- сульфонил)-4-пиперидиикарбонилхлорид в виде осадка, 1-(4-метилфенилсульфонил ).(трифторметил)феннл -4-пиперидинкарбонилхлорнд в виде осадка, . . Пример 12. Смесь 36,5 ч. 4-(З-хлор-2-метилфенил)-1-(4-метилфенилсульфонил )-4-пиперидинкарбонилхлорида и 24.0 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодиль ником в течение ночи. Реакционную . смесь обрабатывают активированным древесным углем н гор чем состо нии Последний отфипьтровьгоают и продукту дают возможность кристаллизоватьс , из фильтрата при самопроизвольном охлаждеции до комнатной температуры Продуктотфильтровывают и сушат, получа  33 ч. .(89,1%) этилового эфира 4-(3-хлор-2-метилфенил)-:1-(4-метилфенилсульфонил )-4-пиперкдинкарбоновой кислотыJ т.пл. 134 С. В соответствии с той же методикой этерификации, ввод т в реакцию соответствуюпщй хлорангидрид кислоты с подход щим спиртом, получают также этиловый эфир 4-(2-метоксифенил)-1- (4-метилфенилсульфонил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 13. Смесь 17 ч. этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил ) -1 - (4-метилфенил сульфонил ) -4-пиперидинкарбоновой кислоты, 7,5 ч фенола и 135 ч. раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте перемешивают напрот жении ночи при комнатной температуре. Реакционную |смесь выпивают в воду и все вместе промьтают 2,2-оксибиспропаном. Вод ную, фазу при охлаждении подщелачивают гидроокисью натри . Продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт промьшают водой, сушат, фильтруют и .упаривают. Остаток преобразу ют в гидрохлоридную соль в 2-пропан ле и 2,2-оксибиспропане, получа  7 ч, (55%) падрохлррида этилового эфира 4-(5-хлор-2-метоксифенил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 14. Суспензию 11 ч. этилового эфира 1-(4-метилфенилсуль фонил)-4-Х3-(трифторметил)фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты и 8 ч. тетраэтиламмонийбромида в 200 ч. этанола подвергают электролитическо му детозилированию при -2,15 В, с использованием ртутного катода и 88 смеси Ар, и AgCl в качестве электрода сравнени . Этанольный раствор декантируют и отгон ют растворитель. Остаток отбирают в дихлорметане. Последний трижды промьгоают водой, сушат , фильтруют и упаривают. Остаток перевод т в гидрохлоридную соль в 2-пропаноле и 2,2-оксибиспропане. Соль отфильтровывают и сушат с получением 6,9 ч.(95,2%) гидрохлорида этилового.эфира (трифторметил )фенил -4-пиперидинкарбоновой кислоты. Аналогичньм путем получают также гидрохлорид этилового эфира 4-(2-метоксифекил )-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Пример 15. Смесь 4,5 ч. 4-оксо-1-(2-пиридинил)циклогексанкарбонитрила , 5,2 ч. этилового эфира 4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты , 1 ч. 4-мет1шбензолсульфокислоты и 225 ч. метилбензола перемешивают и кип т т с обр атным холодильНИКОМ в течение ночи с использованием водоотделител . Реакционную смесь упаривают и остаток кристаллизуют из 2-пропанола, получа  4,5 ч. (45%) этилового эфира 1- 4-циано-4-(2-пиридинап )1-циклогексенил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой киcлotы, т. пл. 160°С. В соответствии с той же методикой и при использовании эквивалентных количеств соответственно замещенных, циклогексанов и пиперидинов получают также этиловый эфир 1- 4-циаио-4- (4-фторфеннп)-1-циклогексен-1-ил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка; этиловый эфир 1-(4-циано-4-фенил-1-циклогексен- 1 -ил) -4-фенил-г4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде осадка, этиловый эфир 1- 4 -циaнo-4-(4-мeтoкcифe{нил ) -1 -циклогексен-1 ил1 -4-Аенил-4-пиперидинкарбонрвой кислоты в виде осадка этиловый эфир (4-хлорфенил )-4-циано-1-циклогексен-1-ил -4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты в виде остатка, (4-циано-4-фенил-1-циклогексен-1-ил )-4-фенип-4-пиперидинил-карбоннл пиперидин в виде осадка. получение целевых соединений. Смесь 10,9 ч. этилового эфира 1- 4-циано-4- (4-фторфенил)-1-циклогексил}-4-фен1ш-4-пИперид1ткарбоновой кислоты, 11,2 ч. гидроокиси

кали , 50 ч, воды и 96 ч. 2гпропанола перемешивают и кип т т с обратнь1м холодильником в течение 4ч. Реакционную смесь фильтруют в гор чем состо нии на фильтре Hyf1о и фильтрат вьтивают на 300 ч. воды. Все это нейтрализуют уксусной кислотой до рН 5-7. Отфильтровьгоают осажденный продукт, трижды промьтают водой и перевод т в гидрохлоридную соль в этаноле и 2-пропаноле. Соль отфильтровывают и суспендируют в растворе 1,4 ч. гидроокиси кали  в 150 ч. воды. Свободное основание 4 раза экстрагируют 70 ч.1,l -оксибисэтана . Водную фазу отдел ют и перемешивают в течение достаточного времени на центробежном испарителе дл  удалени  всех следов 1,1-оксибисэтана . Прозрачную водную фазу подкисл ют 10%-ным раствором уксусной кислоты до рН 6. Отфильтровьшают осажденный продукт, промьгоают водой и сушат на прот жении ночи пр , получа  5,4 ч. (66,4%) 1- 4-циано-4- (4-фторфенил)циклогексил -4-фенш1-4-пиперидинкарбоновой кислоты , т. пл, 281,.

В соответствии с той же методико щелочным или кислотным гидролизом получают соединени  приведенные в табЛо 1.

Противогистаминные свойства соединений общей формулы I провод т по следующей методике.

Защита крыс от летальности, вызываемой соединением 48/80.

Соединение (48/80) - смесь олигомеров , получаемых конденсацией, пметокси-N-кетил-фенилэтиламина и

формальдегида, описываетс  как мощное гистамин-высвобожд ющее средство Защита от летального коллапса органов кровообращени , вызываемого 5 соединением 48/80, может служить простым путем количественной оценкипротивогистаминной активности ис-

„ тл Vпытываемых соединении. Крысы самцы инберной расы Wistar, массой 240 0 260 г использовались в качестве полопытных животных. После голодани  на прот жении ночи крыс переносили в конционированные лаборатории (температура 21+1 С, относительна  влаж5 ность 65+5%). Крысам вводили подкожно или перорально испытуемое соеди- ; нение или растворитель (раствор NaCl, 0,9%). -Спуст  1 ч внутривенно делали инъекцию соединени  48/80, свеже0 растворенного в воде, при дозировке 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г массы тела). В контрольных экспериментах 250 жи .вотным, которым вводили растворитель , делали инъекцию стандартной дозы соединени  48/80, спуст  4 ч выживало не более 2,8 животных. Поэтому выживание спуст  4 ч счита- лось безопасным критерием защитного эфеЬекта вводимого лекарства.

Б табл. 2 дл  р да соединений формулы (I) даны пероральные дозы (в мг/кг массы тела), при которых крысы оказывались защищенными от легальности , вызываемой соединением i+8/80., .

Учитьша  полезньй характер противогистаминной активности, предлйгаемые соединени  могут быть использованы , дл  приготовлени  различных

фармацевтических форм.

Таблица 1

Продолжение табл.1

Claims (1)

1. Способ получения производных

   1-(циклогексил)-4-арил-4-пиперидинкапбоновой кислоты общей формулы:

   где R - атом водорода или низший алкил, Аг¹ и Аг² независимо друг от друга обозначают фенил, замещенный один раз низшим алкилом, атомом галогена, или Аг²-фенил или фенил, замещенный низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемых солей с — · — кислотами, о тлич акыций ся тем, что соединение общей формулы II где значения R , Аг^; и Аг² приведены выше, R¹ - низший алкокси, подвергают гидролизу в водной щелочной среде ripji перемешивании и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приг емлемой соли с кислотой.