JPH04253970A

JPH04253970A - イソクロマン誘導体

Info

Publication number: JPH04253970A
Application number: JP3222510A
Authority: JP
Inventors: Michel Combourieu; ミシエル・コンブリユ; Jean-Claude Laigle; ジヤン−クロード・レーグル; Nadine Simbille; ナデインヌ・サンビユ
Original assignee: Akzo NV
Current assignee: Akzo NV
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1991-05-24
Publication date: 1992-09-09
Also published as: AU643277B2; GR3021084T3; EP0458387A1; PT97766A; NZ238243A; DK0458387T3; FI912400A; DE69120603T2; KR910020004A; DE69120603D1; ATE140001T1; CA2042861A1; AU7733491A; PT97766B; IE73232B1; IE911589A1; EP0458387B1; ES2091283T3; ZA913691B; FI912400A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はイソクロマン（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｅ）誘導
体、その製造方法、およびそれを含有する医薬組成物に
関するものである。本発明の化合物は、一般式Ｉを有す
る化合物、又はその医薬上許容しうる塩である。

【化８】［式中、Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル（
１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしく
はＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個
の隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基で
あり；Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル（１
−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしくは
ＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個の
隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基であ
り；Ｒ３は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（１
−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしくは
ＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個の
隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基であ
り；Ｒ４は水素もしくはアルキル（１−４Ｃ）から選択
され；Ａは結合または１〜６個の炭素原子を有するアル
キレンもしくはアルキリデン基であり；Ｙが結合であれ
ば、Ｂは１〜６個の炭素原子を有するアルキレンもしく
はアルキリデン基であり、またはＹがＯ、ＳもしくはＮ
Ｒ５から選択される基であれば、Ｂは２〜６個の炭素原
子を有するアルキレン基であり；ＸはＣＨもしくはＮで
あり；Ｒ５は水素もしくはアルキル（１−４Ｃ）から選
択される］本発明の化合物は有力な細胞内カルシウム拮
抗剤すなわち、Ｃａ＋＋チャンネル活性化により誘発さ
れる収縮反応、各種の作用物質により誘発されるＣａ＋
＋放出過程、並びに脳スライス物における脱分極により
誘発されるＣａ＋＋吸収を防止する拮抗剤であって、狭
心症、心臓不整脈または心筋症の処置に使用することが
できる。さらに、これら化合物は血小板擬集の強力な阻
止剤であり、したがって発作、突然死または心筋梗塞を
処置するための適する薬剤である。式Ｉの規定で使用す
る用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨ
ウ素を意味する。フッ素が好適ハロゲンである。用語アルキル（１−４Ｃ）は、１〜４個の炭素原子を有
する分枝鎖もしくは非分枝鎖のアルキル基、たとえばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよび
ｔ−ブチルを意味する。アルコキシ（１−４Ｃ）基に存
在するアルキル部分はアルキル（１−４Ｃ）に関し前記
したと同じ意味を有する。アルキレンもしくはアルキリ
デン基は１〜６個の炭素原子を有する飽和分枝鎖もしく
は非分枝鎖の脂肪族アルキレンもしくはアルキリデン基
である。アルキレン基の例は、メチレン、１，２−エタ
ンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジ
イルおよび１−メチル−１，２−エタンジイルである。アルキリデン基の例はエチリデンおよびプロピリデンで
ある。好適なものは１〜４個の炭素原子を有する非分枝
アルキレン基である。特に好適なものはメチレン、１，
２−エタンジイルおよび１，３−プロパンジイル基であ
る。２〜６個の炭素原子を有するアルキレン基は１〜６
個の炭素原子を有するアルキレン基と同じ規定を有する
が、ただしメチレン基を除く。本発明による好適なイソ
クロマン誘導体は、Ｒ１が１個、２個、もしくは３個の
メトキシ基または１個のメチレンジオキシ基を示し、Ｒ
２およびＲ３が水素もしくはハロゲンであり、Ｒ４が水
素、メチルもしくはエチルから選択され、Ａがメチレン
もしくは１，２−エタンジイルであり、Ｂが１，２−エ
タンジイルもしくは１，３−プロパンジイルであり、Ｙ
が結合、ＯもしくはＳであり、ＸがＮである式Ｉを有し
、或いはその医薬上許容しうる塩である。本発明による
他の好適なイソクロマン誘導体は、Ｒ１が１個、２個も
しくは３個のメトキシ基または１個のメチレンジオキシ
基を示し、Ｒ２およびＲ３が水素もしくはハロゲンであ
り、Ｒ４がメチルであり、Ａが結合であり、Ｂが１，２
−エタンジイルもしくは１，３−プロパンジイルであり
、Ｙが結合もしくはＯであり、ＸがＣＨである式Ｉを有
し、或いはその医薬上許容しうる塩である。好適イソク
ロマン誘導体のうち、特にＲ２およびＲ３が水素もしく
はパラーフルオロである誘導体が挙げられる。最も好適
な化合物は式：

【化９】および

【化１０】を有するイソクロマン誘導体またはそれらの医薬上許容
しうる塩である。式１の新規な化合物は、反応混合物か
ら医薬上許容しうる塩として単離することができる。さ
らに、医薬上許容しうる塩は、式Ｉの遊離塩基をたとえ
ばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４、酢
酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸のような有機
もしくは無機の酸で処理して得ることもできる。本発明
の化合物は１個もしくはそれ以上のキラル炭素原子を有
し、したがって純粋エナンチオマーとして或いはエナン
チオマーの混合物として、特にラセミ混合物として得る
ことができる。純粋エナンチオマーを得るための方法は
当業界で周知され、たとえばキラル誘導による合成、光
学活性の酸およびラセミ混合物から得る塩の結晶化、ま
たはキラルカラムを用いるクロマトグラフィーである。本発明の化合物は、類似化合物につき使用する方法で製
造することができる。たとえば、適する方法は化合物Ｉ
Ｉと化合物ＩＩＩとの縮合である。

【化１１】

【化１２】［上記両式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは上記
の意味を有し、Ｌは離脱基である］離脱基は、離脱基と
して一般的に使用される基、たとえばメシレート基もし
くはトシレート基、またはハロゲンたとえば塩素もしく
は臭素である。ＸがＮである化合物は、化合物ＩＶと化
合物Ｖとの縮合により製造可能である。

【化１３】

【化１４】［上記両式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｙ、Ａ、Ｂ、Ｌは上記の意
味を有する］出発化合物ＩＩ〜Ｖは、有機化学で一般的
に知られた方法により容易に得ることができる。化合物
ＩＩ〜Ｖを製造方法を例として反応式に示す。

【化１５】上記手順の１つにより得られた生成物は、本発明による
他の生成物まで変換することができる。一般的に知られ
た方法を用いて、たとえば芳香族置換基を他の芳香族置
換基まで変換することができる。ヒドロキシ置換された
化合物を酸性媒体中で低級アルコールと縮合させてアル
コキシ誘導体を得ることができ、さらにオルトジヒドロ
キシ置換された化合物をホルムアルデヒドと縮合させて
メチレンジオキシ置換された誘導体を得るこができる。Ｒ５が水素である化合物は、たとえばＬｅｕｃｋａｒｔ
−Ｗａｌｌａｃｈ反応によりアルキル化してＲ５がアル
キルである化合物を得ることもできる。本発明の化合物
は経腸的または非経口的に投与することができ、好まし
くは人間に対して体重１ｋｇ当り０．０１〜５０ｍｇの
１日投与量で投与することができる。標準的参考文献で
ある　　Ｃｈａｓｅ　　ｅｔ　　ａｌ，Ｒｅｍｉｎｇｔ
ｏｎ′ｓ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓに記載されているような医薬上適する助剤と
混合して、これら化合物は固体投与単位、たとえば丸薬
、錠剤に圧縮することができ、或いはカプセルもしくは
座薬まで加工することもできる。医薬上適する液体によ
り、これら化合物はさらに溶液、懸濁液、乳液の形態で
注射製剤として或いはたとえば鼻腔内スプレーのような
噴霧剤として施すこともできる。以下、　　実施例によ
り本発明を説明する。

【実施例】実施例１１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチ
ル］−４−（４，４−ジフェニルブチル）−ピペラジン
（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩ａ．　　２
６．５ｇのα−シクロプロピル−α−フェニル−ベンゼ
ンメタノールと１５０ｍｌの４８％　　ＨＢｒとの混合
物を室温にて３時間撹拌した。氷水を添加した後、混合
物をジエチルエーテルで２回抽出し、洗浄、脱水、濃縮
して３３ｇ（９７．３％）の４−ブロモ−１，１−ジフ
ェニル−１−ブテンを得た。ｂ．　　３３ｇの４−ブロモ−１，１−ジフェニル−１
−ブテンと１５．６ｇの１−（フェニルメチル）ピペラ
ジンと１５．９ｇの炭酸カリウムと２００ｍｌのジメチ
ルホルムアミドとからなる混合物を１１０℃にて２時間
加熱した。水で加水分解した後、混合物をジエチルエー
テルで抽出し、脱水し、濃縮した。残留物を無水エタノ
ールに溶解させ、３８．６ｇ（９６．６％）の１−（４
，４−ジフェニル−３−ブテニル）−４−（フェニルメ
チル）ピペラジン塩酸塩を無水塩酸により沈澱させた。ｃ．　　３８．６ｇの１−（４，４−ジフェニル−３−
ブテニル）−４−（フェニルメチル）ピペラジン塩酸塩
と４ｇの活性炭上５％　　Ｐｄとの混合物を少量のメタ
ノール中で５０ｐｓｉの圧力下で１時間水素化した。触
媒を濾過した後、メタノールを蒸発させてエタノールで
入れ換え、次いで２６．１ｇ（８５．５％）の（４，４
−ジフェニルブチル）ピペラジン塩酸塩を沈澱させた。ｄ．　　８ｇの１−（４，４−ジフェニルブチル）ピペ
ラジン塩酸塩と８．４ｇの公知１−（２−クロロエチル
）−１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１Ｈ−２−ベンゾピランと５．６ｇの炭酸カリウム
と１ｇのヨウ化カリウムとからなる混合物を１００ｍｌ
のジメチルホルムアミド中で１００℃にて３時間加熱し
た。加水分解の後、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、
脱水し、濃縮した。ジフマル酸塩をエタノール中の遊離
塩基の溶液に対し１４．６ｇのフマル酸を添加して作成
し、４．２ｇ（３５．６％）の１−［２−（１−エチル
−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−イル）エチル］−４−（４，４−ジ
フェニルブチル）ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエ
ート（１：２）塩（ｍ．ｐ．２０７．８℃）を得た。実施例２１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチ
ル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブ
チル］−ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１
：２）塩ａ．　　３０．５ｇの１−クロロ−３−ペンタノンと２
５ｇの１−メチルピペラジンと４１．９ｇの炭酸カリウ
ムと４００ｍｌのアセトンとからなる混合物を３時間に
わたり還流させた。この混合物を濾過し、アセトンを蒸
発させた。残留物を塩酸水溶液に溶解し、得られた溶液
をジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を炭酸カリウ
ムで塩基性にし、ジクロロメタンで２回抽出した。有機
相を洗浄し、脱水し、蒸発させて３３．８ｇ（７３．３
％）の粗製１−（４−メチルピペラジニル）ペンタン−
３−オンを得た。ｂ．　　３４．８ｇの３，４−ジメトキシベンゼンエタ
ノールと３２ｇの粗製１−（４−メチルピペラジニル）
ペンタン−３−オンとの混合物を４００ｍｌのジオキサ
ン中にて無水塩酸で飽和させ、室温で２４時間撹拌した
。水を添加した後、混合物をジクロメタンで抽出した。有
機相を洗浄し、脱水し、蒸発させて４１．５ｇ（６８．
５％）の粗製１−［２−（１−エチル−３．４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−イル）エチル］−４−メチルピペラジンを得た。ｃ．　　２０ｇの粗製１−［２−（１−エチル−３，４
−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−イル）エチル］−４−メチルピぺラジンと７
．５ｇのフェニルクロロホルメートとの混合物を１５０
ｍｌのトルエン中で４時間にわたり還流させた。トルエ
ンを蒸発させ、残留物を１５０ｍｌのエタノールと１５
０ｍｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液との混液に溶解
し、さらに２時間にわたり還流させた。エタノールを蒸
発させ、残留物をジエチルエーテルに溶解した。この溶
液を洗浄し、脱水し、濃縮し、残留物をアセトン中に無
水塩酸と共に溶解させて２０．４ｇ（８７．９％）の粗
製１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エ
チル］ピペラジン二塩酸塩を得た。ｄ．　　６．２ｇの粗製１−［２−（１−エチル−３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−イル）エチル］ピぺラジン二塩酸塩と６．
８ｇの１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−ク
ロロブタンと６．６ｇの炭酸カリウムと２．９ｇのヨウ
化カリウムとからなる混合物を２００ｍｌのジメチルホ
ルムアミド中で１００℃にて２時間加熱した。加水分解
の後、混合物をジエチルエーテルと酢酸エチルとの混液
で抽出した。乾燥し、次いで蒸発させた後、二マレイン
酸塩を無水エタノール中で作成して８ｇ（５４．８ｇ）
の１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エ
チル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：２）塩（ｍｐ．１７５℃）を得た。実施例３実施例２に記載したのと同様にして次の化合物を製造し
た：１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチ
ル］−４−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ］エチル］−ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート（１：２）塩（ｍｐ．１７４℃）。１−［２−（１
−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−４−［２
−（ジフェニルメトキシ）エチル］ピペラジン（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ．１６５℃）
。１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エ
チル］−４−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メ
チルチオ］エチル］−ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジ
オエート（１：２）塩（ｍｐ．１７７℃）。実施例４１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６−メト
キシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−
４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩
７．６ｇの公知１−（２−クロロエチル）−１−エチル
−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピランと９ｇの１−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）ブチル］ピペラジンと０．４ｇのヨウ化カリウム
と５ｇの炭酸カリウムとからなる混合物を１００ｍｌの
ジメチルホルムアミド中で６時間還流させた。加水分解
の後、混合物をジメチルエーテルで抽出し、エーテル相
を洗浄し、脱水し、次いで蒸発させた。塩基を沈澱させ
、ジマレイン酸塩をエタノール中で作成し、エタノール
／水（３：１）から再結晶化させて１３．８ｇの１−［
２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−４−［
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペラ
ジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ
．１８４℃）を得た。実施例５実施例４に記載したのと同様にして次の化合物を製造し
た：１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−５，
６−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）
エチル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル
）ブチル］ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（
１：２）塩（ｍｐ．１８０℃）。１−［２−（１−エチ
ル−３，４−ジヒドロ−６，７，８−トリメトキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−４−［４
，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−ピペラ
ジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ
．２１７℃）。１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒ
ドロ−６，７−メチレンジオキシ−１Ｈ−２−ベンゾピ
ラン−１−イル）エチル］−４−［４，４−ビス（４−
フルオロフェニル）ブチル］−ピペラジン（Ｚ）−２−
ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ．２８４℃）。実施例６１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１
Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］ピペラジン
（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩ａ．　　３
，４−ジメトキシベンゼンエタノールと６２．８ｇのク
ロロアセトアルデヒドジエチルアセタールとの混合物を
無水塩酸で飽和された１リットルの無水エタノール中に
て室温で２４時間撹拌した。溶剤を蒸発させて８８．４
ｇ（８８．８％）の１−クロロメチル−３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ペンゾピランを蒸
留によって得た。ｂ．　　８８ｇの１−クロロメチル−３，４−ジヒドロ
−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピランと７６
．７ｇの１−（フェニルメチル）ピペラジンと７４．６
ｇの炭酸カリウムと１０ｇのヨウ化カリウムとからなる
混合物を１リットルのジメチルスルホキシド中にて８０
℃で３時間加熱した。水を添加した後、混合物を酢酸エ
チルで抽出し、有機相を洗浄し、脱水し、蒸発させた。ジイソプロピルエーテル下で沈澱させることにより５３
．５ｇ（３８．８％）の１−［（３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル
）メチル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンを得た
。ｃ．　　５３ｇの１−［（３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチ
ル］−４−（フェニルメチル）ピペラジンと１５０ｍｌ
のメタノールと１５０ｍｌの水と５ｇの活性炭上５％　
　Ｐｄとからなる混合物を３６％塩酸により酸性化させ
、さらに水素の吸収が終了するまで５０ｐｓｉの圧力で
水素化した。触媒を濾過し、溶剤を蒸発させ、次いで残
留物を水酸化ナトリウムで塩基性となし、次いでジクロ
ロメタンにより抽出した。ジクロロメタン相を洗浄し、
脱水し、次いで蒸発させ、生成物をジイソプロピルエー
テル下で沈澱させて１−［（３，４−ジヒドロ−６，７
−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メ
チル］ピペラジンを得た。ｄ．　　８ｇの１−［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル
］−４−（フェニルメチル）ピペリジンと９．１ｇの１
，１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−クロロブタ
ンと５．６ｇの炭酸カリウムとの混合物を７５ｍｌのジ
メチルホルムアミド中で９０℃にて２時間加熱した。水
を添加した後、混合物をジエチルエーテルで抽出し、エ
ーテル相を洗浄し、脱水し、次いで蒸発させ、ジマレイ
ン酸塩を上記と同様に作成し、５．３ｇ（３６．５％）
の１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル
］−４−［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］ピペラジ
ン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ．
２０５℃）を得た。実施例７実施例６に記載したのと同様にして次の化合物を製造し
た：１−［２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ］エ
チル］−４−［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］ピペ
ラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍ
ｐ．２０１℃）。１−［（３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）−メ
チル］−４−（４，４−ジフェニルブチル）−ピペラジ
ン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩（ｍｐ．
２０２℃）。実施例８１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチ
ル］−４−［３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プ
ロピル］ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１
：２）塩ａ．　　５４ｇの１−（４−フルオロフェニル）エタン
と３９．１ｇのジメチルアミン塩酸塩と１４．４ｇのパ
ラホルムアルデヒドと１０ｍｌの３６％の塩酸とからな
る混合物を５００ｍｌのエタノール中で２時間にわたり
還流させた。エタノールを蒸発させ、酢酸エチルを添加
し、次いで７９ｇ（８２％）の１−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（ジメチルアミノ）−プロパン塩酸塩を得
た。ｂ．　　７５ｇの１−（４−フルオロフェニル）−３−
（ジメチルアミノ）−プロパン塩酸塩と６２．８ｇの１
−（フェニルメチル）ピペラジンとの混合物を３００ｍ
ｌのトルエン中で８時間にわたり還流させた。溶剤を蒸
発させ、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、水酸化ナ
トリウムと水とで希釈した。次いで残留物をトルエンの
添加および溶剤の蒸発により乾燥させて８４．４ｇ（７
９．８％）の１−（４−フルオロ−フェニル）−３−［
４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−１−プ
ロパノン塩酸塩を得た。ｃ．　　６．３ｇのマグネシウムと４５ｇの１−ブロモ
−４−フルオロベンゼンとからテトラヒドロフラン中で
作成したグリニヤール試薬に７０ｇの１−（４−フルオ
ロフェニル）−３−［４−（フェニルメチル）−１−ピ
ペラジニル］）−１−プロパノン塩酸塩を慎重に添加し
、この混合物を２時間還流させた。混合物をブラインで
加水分解し、無機塩を濾過し、共に溶剤を蒸発させた。ジイソプロピルエーテルの添加により２８．８ｇ（３１
．９％）の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−３
−［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］−１
−プパノールを得た。ｄ．　　２８．８ｇの１，１−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−３−［４−フェニルメチル）−１−ピペラジニ
ル］）−１−プロパノールの、塩酸で飽和した１５０ｍ
ｌのエタノ−ル中における混合物を４時間還流させた。溶剤を蒸発させ、残留物を無水エタノールに溶解して３
２．５ｇ（１００％）の１−［３，３−ビス（４−フル
オロフェニル）−２−プロペニル］−４−（フェニルメ
チル）ピペラジン二塩酸塩を得た。ｅ．　　３２．５ｇの１−［３，３−ビス（４−フルオ
ロフェニル）−２−プロペニル］−４−（フェニルメチ
ル）ピペラジン二塩酸塩と３．３ｇの活性炭上５％Ｐｄ
とからなる混合物を１５０ｍｌのメタノールおよび１０
０ｍｌの水中にて６０ｐｓｉで水素化させた。触媒を濾
去し、さらに溶剤を蒸発させた後、水酸化ナトリウムに
より塩基性化を行なった。塩基を酢酸エチルで抽出し、
有機相を洗浄し、脱水し、さらに蒸発させて２１．５ｇ
（９０．７％）の粗製１−［３，３−ビス（４−フルオ
ロフェニル）プロピル］ピペラジンを得た。ｆ．　　８．６ｇの１−（２−クロロエチル）−１−エ
チル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−
２−ベンゾピランと８ｇの１−［３，３−ビス（４−フ
ルオロフェニル）プロピル］ピペラジンと５．２ｇの炭
酸カリウムと０．４ｇのヨウ化カリウムとの混合物を１
００ｍｌのジメチルホルムアミド中で４時間還流させた
。水を添加し、塩基を酢酸エチルで２回抽出した。洗浄し
、脱水し、蒸発させた後、ニフマル酸塩を無水エタノー
ル中で作成して１３．２ｇ（６１．２％）の１−［２−
（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］−４−
［３，３−ビス−（４−フルオロフェニル）プロピル］
ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩
を得た。実施例９１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−
ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチ
ル］−４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エ
チル］ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：
２）塩ａ．　　７．９ｇの水素化ナトリウムと７２．６ｇのヨ
ウ化トリメチルスルホキソニウムとの混合物を２００ｍ
ｌのジメチルホルムアミド中で室温にて３０分間撹拌し
た。次いで６０ｇのビス（４−フルオロフェニル）メタ
ノンをジメチルスルホキシド中に溶解させたものを、２
時間かけて添加した。撹拌を室温にて１時間続け、反応
生成物を酢酸エチルで抽出した。溶剤を蒸発させた後、
６１．５ｇ（９６．３％）の２，２−ビス（４−フルオ
ロフェニル）オキシランが得られた。ｂ．　　激しく撹拌しながら１８．５ｇの三フッ化ホウ
素エーテル錯化合物を徐々に４５０ｍｌのトルエンにお
ける６０．６ｇの２，２−ビス（４−フルオロフェニル
）オキシランの溶液に添加した。混合物を水で２回洗浄
し、溶剤を蒸発させ、さらに残留物を蒸留してα−（４
−フルオロフェニル）−４−フルオロベンゼンアセトア
ルデヒドを得た。ｃ．　　３１ｇのα−（４−フルオロフェニル）−４−
フルオロベンゼンアセトアルデヒドと、１９．４ｇの１
−（フェニルメチル）−ピペラジンとの混合物を１５０
ｍｌのメタノール中で３０分間還流させた。冷却した後
、１０．４ｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加した
。３０分後、酢酸を酸性ｐＨになるまで添加した。メタノ
ールを蒸発させ、残留物を水とジクロロメタンとで処理
した。有機相を洗浄し、脱水し、蒸発させ、塩酸塩をエ
タノール中で作成して４１．６ｇ（８１％）の１−［２
，２−ビス（４−フルオロフェニル）−エチル］−４−
（フェニルメチル）ピペラジン塩酸塩を得た。ｄ．　　実施例６ｃに記載したのと同様にして４１ｇの
１−［２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル］
−４−（フェニルメチル）ピペラジン塩酸塩は２０．９
ｇ（７８．６％）の１−［２，２−ビス（４−フルオロ
フェニル）エチル］ピペラジンを与えた。ｅ．　　実施例４に記載したと同様にして７０．６％の
収率で１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル
）エチル］−４−［２，２−ビス（４−フルオロフェニ
ル）エチル］−ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエー
ト（１：２）塩を得た（ｍｐ．１７９℃）。実施例１０実施例２のラセミ生成物から出発し、Ｄ（−）−２，３
−ジヒドロキシ−１，４−ブテンジオエートとＬ（＋）
−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ブテンジオエートと
を使用することによりエナンチオマーの分離が達成され
た。これら２種の酸はそれぞれ４回結晶化させた後に純
粋エナンチオマー（純度＞９５％）を生ぜしめた。これ
ら塩基を再生すると共に、ジマレイン酸塩をラセミ体の
場合と同様に作成して次の化合物を得た：（−）−１−
［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）エチル］
−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブチ
ル］ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２
）塩、ｍｐ１８９℃；［α］Ｄ２０＝−１４．５°。（＋）−１−［２−（１−エチル−３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イ
ル）エチル］−４−［４，４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）−ブチル］ピペラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエ
ート（１：２）塩、ｍｐ．１８７℃；［α］Ｄ２０＝＋
１３．２°。実施例１１（＋）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）
ブチル］−４［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキ
シ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］ピペ
ラジン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：２）塩６０
ｇの１−［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）メチル］−４−フ
ェニルメチル−ピペラジンのエタノール４００ｍｌにお
ける熱混合物に６３．４ｇの（＋）−ジ−Ｏ，Ｏ′−ｐ
−トルオイル酒石酸を添加した。この混合物を徐々に冷
却し、１２時間室温で静置した後に沈澱物を濾過し、エ
タノールで洗浄し、３００ｍｌのエタノールから再結晶
化して５４．４ｇの純エナンチオマー塩を得た。塩基を除去し、さらに２４ｇの遊離塩基から１４．４ｇ
のエナンチオマー純度＞９８％を有する（＋）−１−［
（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−イル）−メチル］−ピペラジンを、
実施例６ｃに記載したように活性炭上５％　　Ｐｄで水
素化した後に得た。１４．２ｇの（＋）−１−［（３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−イル）メチル］−ピペラジンを１３．６ｇ
の１，１−ビス（４−フルオロフェニル）−４−クロロ
ブタンおよび８ｇの炭酸カリウムと１００ｍｌのジメチ
ルホルムアミド中で２時間反応させた。この混合物に水
を添加し、さらに後処理した後に前記と同様にジマレン
酸塩を作成して１１．４ｇの（＋）−１−［４，４−ビ
ス（４−フルオロフェニル）−ブチル］−４−［（３，
４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−１−イル）メチル］ピペラジン（Ｚ）−２−ブ
テンジオエート（１：２）塩（ｍｐ．２００℃）を得た
。遊離塩基は［α］Ｄ２０＝＋３８．５°（ｃ＝１、メ
タノール）の旋光度を有した。実施例１２実施例１１に記載したと同様であるが（＋）−ジ−Ｏ，
Ｏ′−ｐ−トルオイル酒石酸の代りに（−）−ジ−Ｏ，
Ｏ′−ｐ−トルオイル酒石酸を用いて、（−）−１−［
４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−
［（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２
−ベンゾピラン−１−イル）メチル］ピラジン（Ｚ）−
２−ブテンジオエート（１：２）塩を得た。（ｍｐ．１
９８℃）。この遊離塩基は［α］Ｄ２０＝−４２．２゜
（ｃ＝１、メタノール）の旋光度を有する。実施例１３１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］
−４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−
メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）ピペリジ
ン（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩ａ．　　
２００ｇの３，４−ジメトキシベンゼンエタノールと１
６３．７ｇの１−（４−ピペリジニル）エタンとの無水
塩酸で飽和された８００ｍｌのエタノールにおける混合
物を室温にて１５時間撹拌した。この混合物を減圧下で
濃縮し、濃縮物を５００ｍｌのエタノールで希釈し、次
いで塩酸塩を沈澱させた。濾過した後、塩酸塩を水に溶
解し、ｐＨが１２となるまで水酸化ナトリウムを添加し
た。塩基をジクロロメタンで抽出し、有機相を水洗し、
脱水し、蒸発させて２５１ｇ（８６．５％）の粗製４−
（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）ピペリジンを得
た。ｂ．　　３０ｇの４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジ
メトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
イル）ピペリジンと３１．８ｇの１，１−ビス（４−フ
ルオロフェニル）−４−クロロブタンと１７．１ｇの炭
酸カリウムとのジメチルホルムアミド３００ｍｌにおけ
る混合物を１１０℃にて１時間加熱した。水を添加する
と共に塩基をジエチルエーテルで２回抽出し、洗浄し、
脱水し、濃縮した。マレイン酸塩を無水エタノール中で
作成して４６ｇ（６８．６％）の１−［４，４−ビス−
（４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（３，４−ジ
ヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−
ベンゾピラン−１−イル）ピペリジン（Ｚ）−２−ブテ
ンジオエート（１：１）塩（ｍｐ．１９３℃）を得た。実施例１４実施例１３に記載したのと同様にして次の化合物を製造
した：１−［２−［ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシ］エチル］−４−（３，４−ジヒドロキ−６，７−
ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−イル）ピペラジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１
：１）塩、ｍｐ．１８０℃。（−）−１−［２−［ビス
（４−フルオロフェニル）メトキシ］エチル］−４−（
３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−
１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）ピペリジン（Ｅ）
−２−プテンジオエート（１：１）塩、ｍｐ．１４９℃
、［α］Ｄ２０＝−７０．２°（遊離塩基、ｃ＝１、メ
タノール）。（＋）−１−［２−［ビス（４−フルオロ
フェニル］メトキシ］エチル］−４−（３，４−ジヒド
ロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−１−イル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート（１：１）塩、ｍｐ．１４９℃、［α］Ｄ２０
＝＋６９．２（遊離塩基、ｃ＝１、メタノール）。４−
（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル
−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）−１−［２−（
ジフェニルメトキシ）エチル］ピペリジン（Ｅ）−２−
ブテンジオエート（１：１）塩、ｍｐ．２０１℃。１−
［２−ビス（４−フルオロフェニル）メチルチオ］エチ
ル］−４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメトキシ−
１−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イル）−ピ
ペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩、
ｍｐ．１６０℃。１−［２−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ］エチル］−４−（３，４−ジヒドロ−
６，７−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イ
ル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１
）塩、ｍｐ．１６１℃。（−）−１−［４，４−ビス（
４−フルオロフェニル）ブチル］−４−（３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベ
ンゾピラン−１−イル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテン
ジオエート（１：１）塩、ｍｐ．１８５℃。［α］Ｄ２
０＝−７２．８°（　　遊離塩基、ｃ＝１、メタノール
）。（＋）−１−［４，４−ビス（４−フルオロフェニ
ル）ブチル］−４−（３，４−ジヒドロ−６，７−ジメ
トキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−イ
ル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：１
）塩、ｍｐ．１５９℃、［α］Ｄ２０＝＋６９．６°（
遊離塩基、ｃ＝１、メタノール）。４−（３，４−ジヒ
ドロ−６，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベ
ンゾピラン−１−イル）−１−（４，４−ジフェニルブ
チル）ピペリジン（Ｅ）−２−ブテンジオエート（１：
１）塩、ｍｐ．２０８℃。４−（３，４−ジヒドロ−６
，７−ジメトキシ−１−メチル−１Ｈ−２−ベンゾピラ
ン−１−イル）−１−［３−［ビス（４−フルオロフェ
ニル）メトキシ］プロピル］ピペリジン（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート（１：１）塩、ｍｐ．１９０℃。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　一般式Ｉ：【化１】［式中、Ｒ１は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル（
１−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしく
はＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個
の隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基で
あり；Ｒ２は独立して水素、ヒドロキシ、アルキル（１
−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしくは
ＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個の
隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基であ
り；Ｒ３は独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル（１
−４Ｃ）、アルコキシ（１−４Ｃ）、ハロゲンもしくは
ＣＦ３から選択された１〜４個の置換基、または２個の
隣接置換基を一緒にした１個のメチレンジオキシ基であ
り；Ｒ４は水素もしくはアルキル（１−４Ｃ）から選択
され；Ａは結合または１〜６個の炭素原子を有するアル
キレンもしくはアルキリデン基であり；Ｙが結合であれ
ば、Ｂは１〜６個の炭素原子を有するアルキレンもしく
はアルキリデン基であり、またはＹがＯ、ＳもしくはＮ
Ｒ５から選択された基であれば、Ｂは２〜６個の炭素原
子を有するアルキレン基であり；ＸはＣＨもしくはＮで
あり；Ｒ５は水素もしくはアルキル（１−４Ｃ）から選
択される］を有するイソクロマン誘導体またはその医薬
上許容しうる塩。
【請求項２】　　Ｒ１が１個、２個もしくは３個のメト
キシ基または１個のメチレンジオキシ基を示し、Ｒ２お
よびＲ３が水素もしくはハロゲンであり、Ｒ４が水素、
メチルもしくはエチルから選択され、Ａが１，２−エタ
ンジイルであり、Ｂが１，２−エタンジイルもしくは１
，３−プロパンジイルであり、Ｙが結合、ＯもしくはＳ
であり、ＸがＮである請求項１に記載のイソクロマン誘
導体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項３】　　Ｒ１が１個、２個、もしくは３個のメ
トキシ基または１個のメチレンジオキシ基を示し、Ｒ２
およびＲ３が水素またはハロゲンであり、Ｒ４がメチル
であり、Ａが結合であり、Ｂが１，２−エタンジイルも
しくは１，３−プロパンジイルであり、Ｙが結合もしく
はＯであり、ＸがＣＨである請求項１に記載のイソクロ
マン誘導体またはその医薬上許容しうる塩。
【請求項４】　　Ｒ２およびＲ３が水素もしくはパラー
フルオロである請求項２または３に記載のイソクロマン
誘導体。
【請求項５】　　式：【化２】を有する請求項１に記載のイソクロマン誘導体またはそ
の医薬上許容しうる塩。
【請求項６】　　式：【化３】を有する請求項１に記載のイソクロマン誘導体またはそ
の医薬上許容しうる塩。
【請求項７】化合物ＩＩ：【化４】を化合物ＩＩＩ：【化５】と縮合させ：または化合物ＩＶ：【化６】を化合物Ｖ：【化７】［上記式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは請求項
１に記載の意味を有し、Ｌは離脱基である］と縮合させ
、次いで得られた化合物を必要に応じそのエナンチオマ
ーに分離しおよび／またはその医薬上許容しうる塩に変
換することを特徴とする請求項１に記載のイソクロマン
誘導体の製造方法。
【請求項８】　　医薬上許容しうる助剤と混合した請求
項１に記載のイソクロマン誘導体を含む医薬製剤。
【請求項９】　　狭心症、心臓不整脈、心筋症、発作、
突然死または心筋梗塞を処置するための薬物を製造する
請求項１に記載のイソクロマン誘導体の使用。