JP2022065050A - Ｃｎｓ疾患を治療するための１－複素環イソクロマニル化合物およびアナログ - Google Patents

Ｃｎｓ疾患を治療するための１－複素環イソクロマニル化合物およびアナログ Download PDF

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Abstract

【課題】大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、躁病、精神病等の神経障害及び／又は精神障害に対する治療薬を提供する。【解決手段】下記式(I)で表される化合物。TIFF2022065050000258.tif47164（Aは置換されていてもよい4～6員の含窒素飽和複素環、モルホリン環等、RaはH又はC1-C3のアルキル基等；R1、R2、R3、R4は各々独立にH、ハロゲン、CN、C1-C3のアルキル基、メトキシ基、ピリジル基等を表すか、R1～R4の内の2つの隣接する基は一緒になって、-O-CH2-O-等；R6は独立にハロゲン、OH等；wは0、1又は2；n1は1、2又は3。）【選択図】なし

Description

（背景）
中枢神経障害は、重症度の異なる広範な個体群に影響を及ぼす。神経障害および精神障害には、主に、うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害および心的外傷後ストレス障害(PTSD)などが挙げられる。これらの障害は、個人的思考、気分、挙動および社会的相互関係に影響を及ぼし、日常の機能を著しく損ない得る。例えば、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Ed., American Psychiatric Association(2000)("DSM-IV-TR")；Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Ed., American Psychiatric Association(2013)("DSM-5")を参照されたい。
双極性障害は、人口のおおよそ2％の有病率を示し、かつ両性別に同様に影響を及ぼす、深刻な精神障害である。それは、高揚する気分(即ち、躁病)および憂鬱になる気分が循環することを特徴とする再発寛解型の症状であって、大うつ病および統合失調症などのその他の障害とは区別される。双極性I型は、全ての躁病エピソードが出現することにより規定されるが、殆どの個人は、顕著なうつ病を経験する。躁病の症状には、高揚感または興奮状態の気分、活動過剰、誇大妄想(grandiosity)、睡眠欲低下、観念奔逸および幾つかの症例では精神病が挙げられる。うつ病エピソードは、無快感症、悲壮感、絶望感、低自己評価、集中力の減退および無気力を特徴とする。双極性II型は、うつ病状態で患者がかなり多くの時間を過ごすが、大うつ病エピソードと軽度躁病(症状が軽い躁状態)エピソードの出現により規定されている。その他の関連症状には、循環気質障害が挙げられる。
統合失調症は、原因不明の精神病性障害であって、通常は成人早期に初めて現れ、精神病症状、段階的進行および発現、ならびに／または社会的行動および専門能力の低下などを特徴とする障害である。特徴的な精神病症状は、思考内容の障害(例えば、多重の、断片的な、支離滅裂な、非現実的もしくは単なる妄想的な内容、または被害念慮)および心理障害(例えば、連合弛緩、想像力の飛躍、不可解なまでの支離滅裂さ)、ならびに認識力の障害(例えば、幻覚)、感情障害(例えば、表面的もしくは不適当な感情)、自己認識、意図、衝動および／または対人関係の障害ならびに精神運動障害(例えば、緊張病)である。他の症状もこの障害に随伴する。
統合失調症は、亜型に分類される：妄想型は、妄想および幻覚があり、ならびに思考障害、解体型行動および情動の平板化がないことを特徴とする；解体型は、「破瓜型統合失調症」とういう名でも呼ばれており、思考障害と平板な情動が一緒に存在する；緊張型は、顕著な精神運動障害が明白であり、症状としては緊張性昏迷およびろう屈を挙げることができる；鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型または緊張型の基準を満たしていないものである。統合失調症の症状は、通常、広義には３つのカテゴリー、すなわち陽性症状、陰性症状および認知症状により分類される。陽性症状は、正常経験の「過剰」、例えば、幻覚および妄想を表すものである。陰性症状は、患者が正常経験の「欠如」、例えば、無感情および社会的交流の欠如を経験するものである。認知症状は、統合失調症の認知機能障害、例えば、持続的注意力の欠如および意思決定の欠如に関係する。
神経障害および精神障害は、様々な症状、例えば、認知機能障害、うつ病および不安障害を示し得る。
認知機能障害には、認知機能または認知領域、例えば、作業記憶、注意力および覚醒、言語学習および記憶、視覚的学習および記憶、推理および問題解決(例えば、実行機能、処理速度ならびに／または社会的認知)の低下が含まれる。特に、認知機能障害は、注意力の欠如、解体型思考、緩慢な思考、理解困難性、集中力低下、問題解決機能障害、記憶力低下、思考表現の困難性、ならびに／または思考、感情および行動の統合困難性、または無関係な思考の消去の困難性を示すことがある。
うつ病障害は、大うつ病および気分変調を含んでおり、抑鬱気分(悲しみ)、集中力低下、不眠症、疲労感、食欲障害、過剰な罪悪感および自殺願望に関連している。
不安障害とは、恐怖感、心配および不安感を特徴とする障害であって、通常、状況に対する過剰な反応として一般化および非収束化される。不安障害は、恐怖感、心配または回避挙動および関連する認知概念を誘導する対象の状況またはタイプで異なる。不安は恐怖感とは異なるものであり、不安とは認識される将来的な脅威に対する感情的反応であるが、恐怖感とは、認識される即時的脅威または現実の即時的脅威に関連がある。それらは、関連する思考または考えの内容も異なる。
(要約)
医薬品は、これらの疾患の幾つかの局面のために存在しているが、様々な神経障害および精神障害、例えば、気分障害、例えば、双極性疾患および関連疾患、精神病および統合失調症に対する有効な治療についての必要性が依然として残っている。例えば、精神安定剤、例えば、リチウムおよびバルプロエート、抗うつ薬および抗精神病薬が、気分障害を治療するために使用されているが、より有効な医薬品が必要である。現行の抗精神病薬が、統合失調症の陽性症状を治療する際に成功しているが、陰性症状および認知症状についてはあまり成功していない。更に、現行の抗うつ薬は、典型的には、うつ病に罹患している患者のある集団に対してしか有効ではない。
ある実施態様において、本発明は、式(I):
Figure 2022065050000001
 (I)
[式中、A、Ra、R1、R2、R3、R4、R6、wおよびn1は、本明細書に規定され、かつ記載されている]
の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩が、様々な神経障害および精神障害、例えば本明細書に記載した疾患を治療するために有用であるという知見を包含する。
本明細書において提供されるものは、本明細書において提供される化合物および組成物を用いる様々な神経障害および精神障害の治療方法でもある。
(特定の実施態様の詳細な説明)
1. 本発明の化合物の一般的な記載:
ある実施態様において、本発明は、式(I):
Figure 2022065050000002
[式中、
Aは、
Figure 2022065050000003
(ここで、
mは0、1または2であり；
n1は、1、2または3であり；
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり)
であり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルあるいは5または6員ヘテロアリールであり：ここで、各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、または1～3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1～3つのハロで置換されており、前記フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており；
ここで、R1、R2、R3およびR4のうちの2つの隣接する基は、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を一緒に形成しており；
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり；および
Zは、CまたはOである；
但し、この化合物は、
Figure 2022065050000004
ではない]
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
2. 化合物および定義:
本発明の化合物は、上記に概説されるものを含み、本明細書に記載の分類、下位分類および種類でさらに説明される。特に明記されていない限り、本明細書に用いられる以下の定義が適用される。本発明のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Edの元素周期表, CAS版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、M. Loudon, Organic Chemistry, 5th Ed., Roberts and Company, Greenwood Village, CO：2009;and M.B. Smith, March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms and Structure, 7th Ed., John Wiley & Sons, Hoboken：2013に記載されており、その全内容は本明細書によって引用される。
本明細書に使用されたとおり、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
本明細書において使用されるとおり、用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を示す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、例えば-(CH2)n-（式中、nは、正の整数であり、好ましくは1～6、1～4、1～3、1～2または2～3である）である。置換アルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているポリメチレン基である。適当な置換基には、置換脂肪族基について本明細書に記載されるものが含まれる。
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル-」とは、単独で、またはより大きな基、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として用いられて、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、９または１０個の環原子を有し；環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；および、炭素原子に加えて、１～５個の環ヘテロ原子を有する基をいう。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「ヘテロ芳香族」と互換的に使用され得る。この用語のいずれも、所望により置換されていてもよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールにより置換されたアルキル基を指し、該アルキルおよび該ヘテロアリール部分は独立して、所望により置換されていてもよい。
本明細書において使用されるとおり、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環残基」および「複素環式環」は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分不飽和であり、環炭素原子に加えて１～４個の環へテロ原子を有する、安定な５～７員の単環式へテロ環基または７～１０員の二環式へテロ環基を示す。へテロ環の環原子に関して用いられる場合、用語「窒素」には、置換された窒素が含まれる。一例として、酸素、硫黄および窒素から選択される０～３個のへテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ(３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ピロリル等の)、ＮＨ(ピロリジニル等の)、または＋ＮＲ(Ｎ-置換ピロリジニル等の)であってもよい。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてもよく、その環原子のいずれかは置換されていてもよい。該飽和または部分不飽和のへテロ環基の例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられる。用語「へテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「へテロ環基(heterocyclic group)」、「へテロ環部分」および「へテロ環基(heterocyclic radical)」は、本明細書において互換的に用いられる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されているアルキル基を示し、該アルキルおよびヘテロシクリル部は独立して置換されていてもよい。
本明細書において使用されるとおり、用語「不飽和」は、１以上の不飽和の単位を有することを意味する。
本明細書において使用されるとおり、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する環官能基を意味する。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することは意図しているが、本明細書で定義される、アリールまたはヘテロアリール官能基を包含することは意図していない。
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ原子」は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはシリコン(例えば、窒素、硫黄、リン、ホウ素またはシリコンの任意の酸化形態を包含する；任意の塩基性窒素の四級化形態；あるいは、複素環式環の置換可能な窒素、例えばN(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリル等の)、NH(ピロリジニル等の)またはNR＋(N-置換ピロリジニル等の))。
本明細書において使用されるとおり、用語「アリール」は、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などのより大きな官能基の一部として用いられる、全数6～14個の環原子を有する炭素環式芳香環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用され得る。「アリール」基の例示には、フェニル、ナフチル、アンスラニルなどであり、これらは所望により置換されていてもよい。
本明細書に用いられる、用語「医薬的に許容される塩」とは、正確な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて用いるのに適しており、かつ、妥当なリスク・ベネフィット比に相応する塩を示す。医薬的に許容される塩は、当該分野にて周知である。例えば、S. M. Bergeらは、本明細書に引用される、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において医薬的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩には、適当な無機および有機酸および塩基から得られたものが含まれる。医薬的に許容される非毒性酸付加塩の例として、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸もしくは過塩素酸または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と形成されるか、あるいは、当該分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換法を用いて形成されるアミノ基の塩がある。他の医薬的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適当な塩基から得られる塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋(Ｃ１-４アルキル)４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。さらなる医薬的に許容される塩には、適当な場合、対イオン、例えばハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、スルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
別段の記載が無い限り、本明細書で示される構造は、その構造の全ての異性体(例えば、鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的))形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。そのため、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性的、ジアステレオマー的および幾何学的(または立体配座的)混合物は、本発明の範囲内である。別段の記載が無い限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、特に明記されない限り、本明細書で示される構造は、１以上の同位体が豊富な原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えているもの、あるいは、炭素を１３Ｃ-または１４Ｃ-富化炭素で置き換えられているものを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。該化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療薬として有用である。
別段の記載が無い限り、用語「を含む」(または、その語に対するあらゆる変化、例えば「含む」、「含んでいる」など)は、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Aは、1、2および3を包含する」とは、Aが、1、2および3を包含するが、1、2および3に限定されないことを意味する。
別段の記載が無い限り、フレーズ「例えば」とは、オープンエンドであることが意図される。例えば、「Aがハロゲン、例えば、塩素または臭素であり得る」とは、Aが、塩素または臭素であり得るが、これに限定されないことを意味する。
3.例示的な実施態様の記載:
ある実施態様において、本発明は、式I:
Figure 2022065050000005
[式中、
Aは、
Figure 2022065050000006
 (ここで、
mは0、1または2であり；
n1は、1、2または3であり；
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルである)
であり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:ここで、
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、または1～3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、
各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1～3つのハロで置換されており、
該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で所望により置換されていてもよく、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成しており;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり；ならびに
Zは、CまたはOである;
但し、該化合物は、
Figure 2022065050000007
ではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
このような化合物(医薬的に許容される塩を包含する)は、本明細書において「提供される化合物」という。提供される化合物は、2015年2月11日に提出された米国出願番号62/115,064にも述べられており、この全てが出典明示により本明細書に組み込まれる。
上記に定義したように、Aは、
Figure 2022065050000008
である。
ある実施態様において、Aは、
Figure 2022065050000009
 である。
上記に定義したように、mは、0、1または2である。ある実施態様において、mは0である。ある実施態様において、mは1である。ある実施態様において、mは2である。ある実施態様において、mは0または1である。ある実施態様において、mは1または2である。ある実施態様において、mは0または2である。
上記に定義したように、n1は1、2または3である。ある実施態様において、n1は1である。ある実施態様において、n1は2である。ある実施態様において、n1は3である。ある実施態様において、n1は1または2である。ある実施態様において、n1は1または3である。ある実施態様において、n1は2または3である。
上記に定義したように、n2は、0または1である、ある実施態様において、n2は0である。ある実施態様において、n2は1である。
上記に定義したように、n3は、0または1である。ある実施態様において、n3は0である。ある実施態様において、n3は1である。
上記に定義したように、Rは、-HまたはC1-C3アルキルである。ある実施態様において、Rは-Hである。ある実施態様において、RはC1-C3アルキルである。ある実施態様において、Rは-Hまたは-CH3である。
上記に定義したように、Raは、-HまたはC1-C3アルキルである。ある実施態様において、Raは-Hである。ある実施態様において、Raは、C1-C3アルキルである。ある実施態様において、Raは-Hまたは-CH3である。
上記に定義したように、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルあるいは5または6員ヘテロアリールであり、ここで
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルまたは1～3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、
各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1～3つのハロで置換されており、ここで該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、
所望により、ここでR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つは-Hである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つは、-Hである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の5または6員ヘテロアリールは、少なくとも1個の窒素環原子を有しており、かつ非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから選択される1つの基で置換されている。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の5または6員ヘテロアリールは、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の5または6員ヘテロアリールは、非置換ピリジルまたはイソオキサゾリルである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成している。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-を形成している。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、-F、-CH3、-OCH3または-CNである。
上記に定義したように、各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルである。ある実施態様において、各R5は、独立して、ハロである。ある実施態様において、各R5は、独立して、-CH3である。ある実施態様において、各R5は、独立して、エチルである。ある実施態様において、各R5は、独立して、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、各R5は、独立して、ハロまたはエチルである。ある実施態様において、各R5は、独立して、-CH3またはエチルである。ある実施態様において、各R5は、独立して、-Fまたは-CH3である。
上記に定義したように、各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHである。ある実施態様において、各R6は、独立して、ハロである。ある実施態様において、各R6は、独立して、-CH3である。ある実施態様において、各R6は、独立して、エチルである。ある実施態様において、各R6は、独立して、-OHである。ある実施態様において、各R6は、独立して、ハロまたは-CH3である。ある実施態様において、各R6は、独立して、ハロまたはエチルである。ある実施態様において、各R6は、独立して、-CH3またはエチルである。ある実施態様において、各R6は、独立して、-Fまたは-CH3である。
上記に定義したように、wは0、1または2である。ある実施態様において、wは0である。ある実施態様において、wは1である。ある実施態様において、wは2である。ある実施態様において、wは0または1である。ある実施態様において、wは1または2である。ある実施態様において、wは0または2である。
上記に定義したように、ZはCまたはOである。ある実施態様において、ZはCである。ある実施態様において、ZはOである。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A)または(I-B):
Figure 2022065050000010
(式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A1)または(I-B1):
Figure 2022065050000011
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A2)または(I-B2):
Figure 2022065050000012
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A3)または(I-B3):
Figure 2022065050000013
(式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A)の化合物またはその医薬的に許容される塩であって、式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、w、およびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、n3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、n3は1である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つは-Hである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は、-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、2つの隣接する基R1、R2、R3およびR4は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-A1)、(I-A2)または(I-A3)の化合物あるいはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、w、およびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-B)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-B1)、(I-B2)または(I-B3)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CＮである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id):
Figure 2022065050000014
(式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方であり、そして、アスタリスク(*)の印がついた立体中心での立体化学の図は、絶対配置である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(Ia)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、ここでm、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、w、およびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(Ib)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(Ic)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つは-Hである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(Id)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、n2、n3、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、wおよびZの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、ZはCである。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は0であり、およびn3は0である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2およびn3の内の1つは0であり、もう一方は1である。ある前記実施態様において、ZはCであり、n2は1であり、およびn3は1である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つは-Hである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-C)：
Figure 2022065050000015
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(I-C)の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式II:
Figure 2022065050000016
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であり、式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の2つは-Hである。ある前記実施態様において、少なくともR1、R2、R3およびR4の内の3つは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hである。ある前記実施態様において、Rは-Hである。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hである。ある前記実施態様において、各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり、Rは-Hであり、および各R5は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-Fまたは-CH3である。ある前記実施態様において、各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は-Fまたは-CH3であり;および各R6は-CH3である。ある前記実施態様において、mは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は-Fまたは-CH3であり;およびmは0である。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；およびwは0である。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、wは0である。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4は、独立して-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである。ある前記実施態様において、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。ある前記実施態様において、Raは-Hであり；Rは-Hであり；各R5は、-Fまたは-CH3であり；各R6は、-Fまたは-CH3であり；mは0であり；wは0であり；およびR1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成する。
ある実施態様において、提供される化合物は、式(IIa)、(IIb)、(IIc)または(IId):
Figure 2022065050000017
の化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である、但し、式Iについての実施態様に記載したとおりであり、式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。
ある実施態様において、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで式Iの化合物は、式III:
Figure 2022065050000018
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物である。
ある実施態様において、本発明は、式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)および(IIId):
Figure 2022065050000019
から選択される化合物、あるいはその医薬的に許容される塩であって、式中m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々が、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である。
ある実施態様において、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を提供するものであり、ここで式Iの化合物は、式IV:
Figure 2022065050000020
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物である。
ある実施態様において、本発明は、式(IVa)、(IVb)、(IVc)および(IVd):
Figure 2022065050000021
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)から選択される式Iの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
ある実施態様において、本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩であり、ここで式Iの化合物は、式V:
Figure 2022065050000022
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
の化合物である。
ある実施態様において、本発明は、式(Va)、(Vb)、(Vc)および(Vd):
Figure 2022065050000023
(式中、m、n1、R、Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびwの各々は、上掲の式Iについての実施態様、または本明細書の実施態様において述べたとおりであり、それら単独および組み合わせの双方である)
から選択される式Iの化合物、あるいはその医薬的に許容される塩である。
式Iの化合物の例示は、下記表1に示したとおりである。
Figure 2022065050000024
Figure 2022065050000025

Figure 2022065050000026
Figure 2022065050000027
Figure 2022065050000028
Figure 2022065050000029
Figure 2022065050000030
Figure 2022065050000031
Figure 2022065050000032
Figure 2022065050000033
Figure 2022065050000034
Figure 2022065050000035
ある実施態様において、本発明は、上記表1に示される化合物またはその医薬的に許容される塩から選択される化合物を提供する。
以下のスキームは、本明細書に提供される化合物を製造するための合成方法の例を提供する。当業者は、適切な試薬の調整、保護基、反応症状および反応手順を用いて、本明細書において提供される化合物を製造し得ることを理解するであろう。
式(I)の化合物は、当業者には既知の適切な出発物質を用いて、および／または市販製品を利用して、スキームA-Dに従って製造され得る。スキームA-Dの出発物質を、市販化合物から、当分野において既知の方法および条件を用いて製造されてもよい。
Figure 2022065050000036
スキームAに示したとおり、適切なヒドロキシアルキルで置換されたベンゼン(1-1)を、適切なN-保護アミノアルデヒド(1-2)と反応させて、酸またはルイス酸(例えば、トリフルオロメタンスルホン酸またはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート)の存在下で、環化生成物(1-3)を得て、これを脱保護して、式(I)の化合物を得ることができる。キラルHPLCを使用して、式(I)の化合物のエナンチオマーを分離し得る。
Figure 2022065050000037
スキームBに示されるとおり、適切なO-保護1-ヒドロキシアルキル-2-ブロモ-ベンゼン(2-1)を、リチウムまたはグリニャール試薬で処理する。形成したそのアニオンを、適切なN-保護アミノケトン(2-2)と反応させて、次いで適切な脱保護試薬を用いるO-脱保護に付し、ジオール(2-3)を得る。環化生成物(2-4)に対するジオールの環化(2-3)は、様々な条件下(例えば、MsCl/Et3N、次いでt-BuOK処理；TMSOTf処理など)にて達成される。環化生成物(2-4)は、N-脱保護されて、式(I)の化合物を得ることができる。キラルHPLCを、使用して、式(I)の化合物のエナンチオマーを分離し得る。
Figure 2022065050000038
スキームCに示されるとおり、適切なブロモ-またはOTf-置換されたN-保護環化生成物(3-1)は、当分野では既知の様々な有機金属のクロスカップリング条件下において、対応するCN、アリールまたはヘテロアリール置換生成物(3-2)へと変換される。環化された生成物(3-2)を、N-脱保護して、式(I)の化合物を得ることができる。キラルHPLCを使用して、式(I)の化合物のエナンチオマーを分離し得る。
Figure 2022065050000039
スキームDに示されるように、当分野では既知の任意の還元的アミン化条件下において、適切なN-非置換生成物(4-1)を、アルキル化して、対応する式(I)の化合物を得ることができる。
4. 使用、処方および投与および医薬的に許容される組成物
別の実施態様によれば、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくはエステル塩および医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物試料または患者において、神経および/または精神的な障害および/または症候を、治療、予防および/または制御するのに有効な量である。ある実施態様において、本発明の組成物は、該組成物を必要とする患者に投与するために処方される。ある実施態様において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために処方される。
本明細書に用いられる、用語「患者」とは、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に処方される化合物の薬理活性を失わせない非毒性担体、アジュバントまたはビヒクルを示す。本発明の組成物中に使用してもよい医薬的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「医薬的に許容される誘導体」とは、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本発明の化合物または活性な代謝産物もしくはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、口腔、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与してもよい。本明細書に用いられる、用語「非経口」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、髄液嚢内、胸骨内、くも膜下、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、該組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。無菌注射用形態の本発明の組成物は、水性または油性懸濁剤であってもよい。これらの懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当該分野における公知技術にしたがって処方されうる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤、例えば1,3-ブタンジオール溶液としてもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用されている。
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそのポリオキシエチル化されたものも同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロースまたは乳剤および懸濁剤を含む医薬的に許容される剤形を製造する際に通常用いられる同様の分散剤を含んでいてもよい。他の通常用いられる界面活性剤、例えばTweens、Spansおよび医薬的に許容される固体、液体または他の剤形を製造する際に通常用いられる他の乳化剤またはバイオアベイラビリティエンハンサーもまた、処方の目的で用いてもよい。
本発明の医薬的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与してもよい。経口用錠剤の場合、通常用いられる担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも通常加えられる。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされてもよい。所望により、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えてもよい。
あるいは、本発明の医薬的に許容される組成物は、直腸投与用坐剤の形態で投与してもよい。これらは、その薬剤と、室温では固体であるが直腸温度で液体となり、直腸内で溶解して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製することができる。該材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の医薬的に許容される組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合に、局所投与することができる。適当な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対し容易に調製される。
下部腸管の局所適用は、直腸坐薬製剤(上記参照)または適当な浣腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチ剤を使用してもよい。
局所適用について、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当な軟膏剤中に処方することができる。本発明の化合物の局与投与用担体には、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される医薬的に許容される組成物は、１以上の医薬的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適当なローション剤またはクリーム剤中に処方することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼科使用について、提供される医薬的に許容される組成物は、保存剤、例えば塩化ベンジルアルコニウムを用いて、または用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌生理食塩水中の液剤として処方してもよい。あるいは、眼科使用について、医薬的に許容される組成物は、軟膏剤、例えばワセリン中で処方してもよい。
本発明の医薬学的に許容される組成物はまた、鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。かかる組成物は、医薬製剤分野で周知の技法にしたがって調製され、生理食塩水中でベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを強化する吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣習的な可溶化剤または分散剤を用いて、液剤として調製されうる。
最も好ましくは、本発明の医薬学的に許容される組成物は、経口投与用に処方される。かかる製剤は、食事の有無に関わらず投与してもよい。いくつかの実施態様において、本発明の医薬学的に許容される組成物は、食事を取らずに投与してもよい。他の実施態様において、本発明の医薬学的に許容される組成物は、食事と一緒に投与される。
単一剤形の組成物を得るために担体材料と組み合わせることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、および特定の投与方法を含む、種々の因子によって変化する。好ましくは、提供される組成物は、０.０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の本発明の化合物の量でこれらの組成物を受容する患者に投与できるように、処方すべきである。
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに担当医の判断および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む、種々の因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
5.化合物および医薬的に許容される組成物の用途
本明細書に用いられるような、用語「治療」、「治療する」および「治療すること」とは、本明細書に記載の、疾患もしくは障害または１以上のその症状を治療するか、軽減するか、その発症を遅延させるかまたはその進行を阻害することを示す。いくつかの実施態様において、治療は、１以上の症状を発症した後に投与してもよい。他の実施態様において、治療は、症状がない場合に投与してもよい。例えば、治療は、(例えば、症状の経歴および／または遺伝的もしくは他の感受性因子を考慮して)症状の発症前に感染しやすい患者に投与してもよい。治療は、症状がなくなった後も、例えば、それらの再発を阻止または遅延するために継続してもよい。
本発明の方法に記載の化合物および組成物は、神経障害または精神障害を治療するのに有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。
ある実施態様において、本発明の方法に記載の化合物および組成物は、患者における神経障害および/または精神障害を治療するために有効な任意の投与量および投与経路を用いて投与されうる。
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、例えば統合失調症(妄想型、解体型、緊張型または識別不能型)、統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般身体疾患による精神病性障害および物質誘発性または薬物誘発性(フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬ならびにコカイン)、精神病、精神病性障害、感情障害に関連する精神病、短期反応精神病、統合失調感情精神病、「統合失調症スペクトラム」障害、例えばスキゾイドパーソナリティ障害もしくは統合失調型パーソナリティ障害、または統合失調症および他の精神病の陽性症状、陰性症状および認知症状を含む、精神病に関連する疾患(例えばうつ病、躁うつ病(双極性障害)、アルツハイマー病および心的外傷後ストレス症候群)；認知症を含む認知障害(アルツハイマー病、虚血、多発性梗塞性認知症、外傷、血管の問題または脳卒中、ＨＩＶ疾患、パーキンソン病、ハンチントン病、ダウン症候群、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、周産期低酸素症、他の一般身体疾患または物質乱用に関連する)；せん妄、健忘症または加齢性認知機能低下；急性ストレス障害、広場恐怖症、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作、パニック障害、外傷後ストレス障害、分離不安障害、社交恐怖症、特定恐怖症、物質誘発性不安障害および一般身体疾患による不安障害を含む不安障害；物質関連障害および常習行為(物質誘発性せん妄、持続性認知症、持続性健忘障害、精神病性障害または不安障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠薬または抗不安薬に対する耐性、依存またはそれからの離脱を含む)；肥満症、神経性過食症および強迫性摂食障害；双極性障害、うつ病性障害を含む気分障害；単極性うつ病、季節性うつ病および産後うつ病を含むうつ病、月経前症候群(ＰＭＳ)および月経前不快気分障害(ＰＤＤ)、一般身体疾患による気分障害、および物質誘発性気分障害；学習障害、自閉性障害を含む広汎性発達障害、注意欠陥多動性障害(ＡＤＨＤ)を含む注意欠陥障害および行為障害；自閉症、うつ病、良性健忘症、小児学習障害および閉鎖性頭部外傷などの障害；運動障害(無動症および無動剛性症候群(akinetic-rigid syndromes)(パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズム、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、多系統萎縮症、大脳皮質基底核変性症、パーキンソン-ＡＬＳ認知症複合および大脳基底核石灰化症を含む)、薬剤誘発性パーキソニズム(例えば、神経遮断薬誘発性パーキソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘発性急性ジストニア、神経遮断薬誘発性急性アカシジア、神経遮断薬遅発性ジスキネジアおよび薬剤誘発性姿勢振戦)、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮および振戦を含む筋痙性または筋力低下に関連する障害；ジスキネジア｛薬物、例えばＬ-ドパ誘発性ジスキネジア振戦(例えば、静止時振戦、姿勢振戦、企図振戦)、舞踏病(例えばシデナム舞踏病、ハンチントン舞踏病、良性遺伝性舞踏病、有棘赤血球舞踏病、症候性舞踏病、薬物誘発性舞踏病および片側バリズム)、ミオクローヌス(全身性ミオクローヌスおよび局所性ミオクローヌスを含む)、チック(単純チック、複雑チックおよび症候性チックを含む)、およびジストニア(全身性ジストニア、例えば特発性ジストニア、薬物誘発性ジストニア、症候性ジストニアおよび発作性ジストニア、および局所性ジストニア、例えば眼瞼けいれん、顎口腔ジストニア、けいれん性発声障害、痙性斜頸、体幹ジストニア、ジストニア性書痙および片麻痺性ジストニアを含む)を含む｝；尿失禁；眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性症、耳鳴り、聴覚障害および聴覚消失、および脳浮腫を含む神経損傷；嘔吐；ならびに不眠症およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む、精神病から選択される。
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、うつ病、認識機能障害、脳卒中、統合失調症、ダウン症候群または胎児性アルコール症候群である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、アルツハイマー病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、パーキンソン病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、うつ病である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、認識機能障害である。ある実施態様において、認知機能障害は、うつ病、例えば大うつ病に関連のある認識機能障害である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、脳卒中である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、統合失調症である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、ダウン症候群である。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、胎児性アルコール症候群である。
ある実施態様において、神経障害または精神障害は、認知障害を含む(DSM-5によって定義される認知領域は、複合的注意、実行機能、学習と記憶、言語、知覚・運動、社会認知である)。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、ドーパミンシグナル伝達障害に関連する。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、大脳基底核機能障害に関連する。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、自発運動の調節異常に関連する。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、前頭葉前部皮質機能不全と関連がある。
ある実施態様において、本発明は、神経障害および／または精神障害の１以上の症状の治療方法を提供する。かかる障害は、気分障害、例えば、双極性I型、双極性II型、双極性うつ病、躁病、気分循環性障害、物質/薬剤-誘導性躁うつ病および関連障害、別の薬剤の症状を理由とする躁うつ病および関連障害、その他の特定の躁うつ病および関連障害および非特定躁うつ病および関連障害；精神障害、例えば統合失調症、統合失調症広範囲障害、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症、分裂病質人格障害、統合失調症性人格障害、妄想性障害、精神病、精神障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、一般的な医学的症状を理由とする精神障害、薬物誘導性精神病(例えば、コカイン、アルコール、アンフェタミン)、統合失調感情障害、攻撃性、せん妄、パーキンソン精神病、興奮性精神病、トゥレット障害および器質性精神病またはNOS精神病；うつ病障害、例えば重篤気分調節症障害、主なうつ病障害(MDD)(例えば、主なうつ病エピソード)、気分変調、持続性うつ病障害(気分変調)、治療耐性うつ病、月経前の不機嫌性障害、物質/薬剤-誘導性うつ病障害、別の医学的症状を理由とするうつ病障害、その他の特定のうつ病障害および非特定うつ病障害；不安障害、例えば分離不安障害、選択的無言症、特定の恐怖症、社会不安障害(社会恐怖)、パニック障害、パニック発作特定用語、広場恐怖症、一般的化不安障害、物質/薬剤-誘導性不安障害、別の医薬症状を理由とする不安障害、他の特定不安障害および非特定不安障害；ストレッサー-関連障害、例えば、反応性アタッチメント障害、脱抑制型対人交流障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、急性ストレス障害、および適応障害;および他の障害、例えば物質乱用または依存症(例えば、ニコチン、アルコール、コカイン)、耽溺、摂食障害、挙動障害、てんかん発作、めまい、癲癇、扇動、攻撃性、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ジスキネジア、ハンチントン病、痴呆、月経前の情動不安;および注意欠陥障害(ADD)および神経発達障害、例えば、注意欠陥過活動性障害(ADHD))、自閉症、自閉症の広範囲の疾患、強迫神経症障害、疼痛(例えば、神経病疼痛、神経病疼痛を伴う過敏症および炎症性疼痛)、繊維性筋肉痛、片頭痛、認知機能障害、運動障害、レストレスレッグス症候群(RLS)、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、ジスキネジア 多発性硬化症、睡眠障害、睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、睡眠異常、ジェット・ラグ、薬剤による眠気副作用、不眠症、性機能不全、高血圧、嘔吐、レッシュ・ナイハン症候群、肝レンズ核変性症およびハンチントン病舞踏病が挙げられる。ある実施態様において、神経障害または精神障害には、扇動および攻撃性が挙げられる。ある実施態様において、扇動および攻撃性は、アルツハイマー病、パーキンソン病および／または自閉症と関連がある。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、強迫神経症障害および関連障害(例えば、身体醜形障害、ホーディング障害、抜毛症、皮膚むしり症)が挙げられる。ある実施態様において、神経障害または精神障害は、破壊的、インパルス制御、および行為障害、例えば、反抗挑戦性障害、間欠性爆発性障害、行為障害、反社会性パーソナリティ障害、放火狂、盗癖、その他の特定の破壊症、インパルス制御および行為障害、非特定の破壊症、インパルス制御および行為障害である。
ある実施態様において、本発明は、例えばうつ病(例えば、大うつ病障害または気分変調)；双極性障害、季節性情動障害；認知障害；睡眠関連障害(例えば、睡眠時無呼吸、不眠症、ナルコレプシー、脱力発作)、例えばこれらの睡眠障害は、精神医学的症状；慢性疲労症候群；不安神経症(例えば、一般的な不安障害、社会不安障害、パニック障害)；強迫神経症；更年期の血管運動神経症状(例えば、ホットフラッシュ、寝汗)；神経変性疾患(例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症)；躁病障害；気分変調性障害;および肥満を含めた、１以上の症状の治療方法を提供する。
ある実施態様において、うつ病障害は、急性の自殺傾向または希死念慮と関連している。アメリカ食品医薬品局は、抗うつ薬が、うつ病障害、例えばMDDに罹患しているある子供、未成年および若年成人(年齢24まで)の自殺念慮および挙動に関する危険性を増大し得ることを示す「ブラック・ボックス」ラベルの警告を採択した。ある実施態様において、提供される化合物は、うつ病障害、例えばMDDに罹患しているある子供、未成年および若年成人(年齢24まで)の自殺念慮および挙動の危険性を増大しない。ある実施態様において、本発明は、自殺念慮および挙動の危険性を増大せずに、子供、未成年および／または若年成人における１以上の症状のうつ病障害(例えば、MDD)の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、老人性痴呆症、アルツハイマー病型痴呆、認知力、もの忘れ、記憶喪失/健忘症候群、意識障害、昏睡、注意力低下、言語障害、レノックス症候群および多動性障害を含む１以上の症状の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、ヘルペス疱疹後(または帯状疱疹後)の神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー/カウザルギーまたは神経外傷、幻肢痛、手根管症候群および末梢神経疾病(例えば、慢性アルコール摂取から生じる糖尿病性神経疾病または神経疾病)を含む神経病疼痛の１以上の症状の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、肥満；片頭痛または片頭痛;および男性または女性の性機能不全、例えばこれに限定しないが精神的および／または生理学的要因を原因とする性機能不全、勃起障害、早漏、膣の乾燥、静的興奮の欠如、オーガズム獲得不能、ならびに精神的性機能不全、例えばこれに限定しないが、性欲抑制、性的興奮抑制、女性のオーガズム抑制、男性のオーガズム抑制、機能的性交疼痛、機能的膣痙攣および典型的な精神的性機能不全を含む、１以上の症状の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、睡眠中および日中双方同等にレム睡眠(REM)を抑制する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、夜間または日中同等に病理学的または過剰なREMを抑制または排除する方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、脱力発作(覚醒中の筋肉の脱力または麻痺に関する突発性不随意の一過性発作(sudden involuntary transient bouts))；ナルコレプシーまたはその他の症状に関連する夜間睡眠中断/睡眠の分断化；ナルコレプシーまたは他の症状に関連する睡眠麻痺；ナルコレプシーまたはその他の症状に関連する入眠および覚醒時幻覚;ならびにナルコレプシー、睡眠時無呼吸または交替制労働障害およびその他の医薬症状、例えば、癌、慢性疲労症候群および繊維性筋肉痛に関連する睡眠異常を含む、１以上の症状の治療方法を提供する。
ある実施態様において、本発明は、本発明の化合物を、１以上の医薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする、本明細書に記述した神経障害または精神障害の治療方法を提供する。本発明の化合物との組み合わせにて使用され得る適切な医薬剤は、抗パーキンソン薬、抗アルツハイマー病薬、抗うつ薬、抗精神病薬、精神安定剤、抗虚血性、CNS抑制薬、抗コリン作動薬および向知性薬を包含する。ある実施態様において、適切な医薬剤は、抗不安薬である。
適切な抗パーキンソン病薬には、ドーパミン置換療法剤(例えばＬ-ドパ、カルビドパ、COMT阻害薬、例えばエンタカポン)、ドーパミンアゴニスト(例えばD1アゴニスト、D2アゴニスト、混合型D1/D2アゴニスト；ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、ロピニロール、プラミペキソール、またはアポモルヒネとドンペリドンとの組み合わせ)、ヒスタミンH2アンタゴニストおよびモノアミン酸化酵素阻害薬、例えばセレギリンおよびトラニルシプロミンが含まれる。
ある実施態様において、本発明の化合物は、レボドパ(選択的脳外脱炭酸酵素阻害薬、例えばカルビドパまたはベンセラジドの有無に関わらず)、抗コリン作用薬、例えばビペリデン(その塩酸塩または乳酸塩でもよい)およびトリヘキシフェニジル(ベンズヘキシル)塩酸塩、COMT阻害薬、例えばエンタカポン、MAO A/B阻害薬、抗酸化剤、A2aアデノシン受容体アンタゴニスト、コリン作動薬、NMDA受容体アンタゴニスト、セロトニン受容体アンタゴニストおよびドーパミン受容体アゴニスト、例えばアレンテモール、ブロモクリプチン、フェノルドパム、リスリド、ナキサゴリド、ペルゴリドおよびプラミペキソールと組み合わせて用いることができる。ドーパミンアゴニストは、医薬的に許容される塩の形態、例えばアレンテモール臭化水素酸塩、ブロモクリプチンメシル酸塩、フェノルドパムメシル酸塩、ナキサゴリド塩酸塩およびペルゴリドメシル酸塩をとってもよいことが理解されよう。リスリドおよびプラミペキソールは通常、非塩形態で用いられる。
適切な抗アルツハイマー病薬には、β-セクレターゼ阻害薬、γ-セクレターゼ阻害薬、HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、NSAIDs(イブプロフェンを含む)、ビタミンＥおよび抗アミロイド抗体が含まれる。いくつかの実施態様において、抗アルツハイマー病薬はメマンチンである。
適切な抗うつ薬および抗不安薬には、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(第三級アミンの三環系抗うつ薬および第二級アミンの三環系抗うつ薬を含む)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、モノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI)、可逆性モノアミン酸化酵素阻害薬(RIMA)、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI)、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミン再取り込み阻害剤、コルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニスト、α-アドレナリン受容体アンタゴニスト、ニューロキニン-１受容体アンタゴニスト、非定型抗うつ剤、ベンゾジアゼピン類、5-HT1Aアゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1A部分アゴニスト、およびコルチコトロピン放出因子(CRF)アンタゴニストが含まれる。
特定の適切な抗うつ薬および抗不安薬には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリイミプラミン；アモキサピン、デシプラミン、シタロプラム、エスシタロプラム、マプロチリン、ノルトリプチリンおよびプロトリプチリン；フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン；イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン；モクロベミド；ベンラファキシン；デスベンラファキシン；デュロキセチン；アプレピタント；ブプロピオン、ミルタザピン、ビラドゾン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン；アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパムおよびプラゼパム；ブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの医薬的に許容される塩が含まれる。ある実施態様において、適切な抗うつ薬および抗不安薬は、チアネプチンまたはその医薬的に許容される塩である。
適切な抗精神病薬および精神安定剤は、D2アンタゴニスト、5HT2Aアンタゴニスト、非定型抗精神病薬、リチウムおよび抗痙攣薬を含む。
特定の適切な抗精神病薬および精神安定剤は、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、アミスルプリド、クロルプロマジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、ルラシドン、フルペンチキソール、レボメプロマジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、ズクロペンチキソール、オランザピンおよびフルオキセチン、リチウム、カルバマゼピン、ラモトリギン、バルプロ酸およびその医薬的に許容される塩を含む。
ある実施態様において、本発明の化合物は、他の治療方法と組合せて使用され得る。適切な治療方法は、精神的治療、認知行動治療、電気痙攣治療、経頭蓋磁気刺激法、迷走神経刺激法および脳深部刺激法である。
必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、性別および全身状態、感染症の重篤度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象ごとに変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で処方される。本明細書に用いられる、表現「投薬単位形態」とは、治療を受ける患者に適した物理的に別々の単位の薬剤を示す。しかし、当然のことながら、本発明の化合物および組成物の１日あたりの総投薬量は、正確な医学的判断の範囲内で、担当医によって決定される。任意の特定の患者または生命体に対する特定の有効量レベルは、治療を受けている障害およびその障害の重篤度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身健康状態、性別および食事；使用される特定の化合物の投与時間、投与方法および排出速度；治療期間；使用される特定の化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む種々の因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存する。
本発明の医薬学的に許容される組成物は、治療を受けている感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所(粉末、軟膏剤または点滴剤として)、口腔、経口または経鼻スプレーなどでヒトおよび他の動物に投与することができる。ある実施態様において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約0.01mg/kg～約50mg/kg、好ましくは約1mg/kg～約25mg/kgの投薬レベルで、１日１回または複数回、経口または非経口投与してもよい。
経口投与用の液体剤形には、医薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野にて通常用いられる不活性希釈剤、例えば水もしくは溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含有していてもよい。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤も含んでいてもよい。
注射用製剤、例えば水性または油性の無菌注射用懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知技術にしたがって処方されうる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤または乳剤、例えば1,3-ブタンジオール溶液であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、U.S.P.および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣習的に使用されている。そのため、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無菌の不揮発性油を使用してもよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を含めることによって滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の液体懸濁液の使用によって達成されうる。その結果、化合物の吸収率はその溶解率に依存し、そして、溶解率は結晶の大きさおよび結晶形態に依存しうる。あるいは、非経口投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド-ポリグリコリド中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって製造される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としてポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
経直腸または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスとを混合することによって調製可能な坐剤であり、それは室温では固体であるが体温で液体となるため、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤および顆粒剤が含まれる。該固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムおよび／またはa)充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、b)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、c)保湿剤、例えばグリセロール、d)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、e)溶解遅延剤、例えばパラフィン、f)吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、g)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、h)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびにi)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングルコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含みうる。
同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。同種の固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセルの充填剤として使用されうる。
活性化合物は、上記の１以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングを用いて調製することができる。該固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合してもよい。該剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび結晶セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用補助剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、剤形は、緩衝剤も含みうる。それらは、乳白剤を所望により含有していてもよく、また、活性成分(複数でも可)のみを放出するか、または活性成分を優先的に腸管の特定の部分において放出し、所望により遅延して放出する組成となるようにすることができる。使用可能な埋め込み型組成物の例として、高分子物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下、医薬学的に許容される担体および必要に応じて保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに、本発明は、体に化合物を制御送達するというさらなる利点を有する経皮パッチ剤の使用を企図する。該剤形は、適当な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流量を増大するために用いることができる。その速度は、速度制御膜を設けるか、または、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
治療される特定の病態または疾患に応じて、その病態を治療するために通常投与される追加の治療剤は、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与してもよい。本明細書に用いられる、特定の疾患または病態を治療するために通常投与されるさらなる治療剤は、「治療されている、疾患または病態に適切」として知られている。
ある実施態様において、２種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与することができる。ある実施態様において、３種以上の治療剤の組み合わせは、本発明の化合物と共に投与してもよい。
本発明の化合物と組み合わせてもよい薬剤の他の例として、ビタミン群および栄養サプリメント、制吐薬(例えば5-HT3受容体アンタゴニスト、ドーパミンアンタゴニスト、NK1受容体アンタゴニスト、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、カンナビノイド系薬、ベンゾジアゼピン系薬または抗コリン作用薬)、多発性硬化症(MS)治療薬、例えばβ-インターフェロン(例えばアボネックス(Avonex)(登録商標)およびレビフ(Rebif)(登録商標))、コパキソンおよびミトキサントロン；喘息治療薬、例えばアルブテロールおよびシングレア；抗炎症薬、例えばコルチコステロイド類、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリンおよびスルファサラジン；免疫調節薬および免疫抑制薬、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害薬、MAO阻害薬、インターフェロン、抗けいれん薬、イオンチャネル阻害薬、リルゾール、循環器疾患の治療薬、例えばβ遮断薬、ACE阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル阻害薬およびスタチン系薬、フィブラート系薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸金属イオン封鎖剤およびナイアシン；肝疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロンおよび抗ウイルス薬；血液疾患の治療薬、例えばコルチコステロイド類、抗白血病薬および成長因子；免疫不全症治療薬、例えばガンマ-グロブリン；ならびに、抗糖尿病薬、例えばビグアナイド系薬(メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン)、チアゾリジンジオン系薬(ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン)、スルホニル尿素系薬(トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド)、メグリチニド系薬(レパグリニド、ナテグリニド)、α-グルコシダーゼ阻害薬(ミグリトール、アカルボース)、インクレチン模倣薬(エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド)、胃抑制ペプチド類似体、DPP-4阻害薬(ビルダグリプチン、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン)、アミリン類似体(プラムリンチド)、ならびにインスリンおよびインスリン類似体が挙げられる。
ある実施態様において、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩は、アンチセンス剤、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体またはsiRNA治療剤と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部として、本発明の化合物含有組成物とは別々に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物中に本発明の化合物と共に混合される、単一剤形の一部でありうる。複数の投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性薬剤を、同時に、逐次的にまたは互いに一定時間内に、通常互いに5時間以内に提供してもよい。
本明細書に用いられる、用語「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連する用語とは、本発明に記載の治療剤の同時投与または逐次的投与を示す。例えば、本発明の化合物は、別々の単位剤形で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形で一緒に別の治療剤と投与されうる。したがって、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、追加の治療剤および製薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造しうる(上記の追加の治療剤を含むその組成物中の)本発明の化合物および追加の治療剤の両方の量は、治療を受ける宿主および特定の投与方法によって変化する。好ましくは、本発明の組成物は、0.01～100mg/kg体重／日の投薬量の本発明の化合物を投与できるように処方すべきである。
追加の治療剤を含む組成物では、その追加の治療剤と本発明の化合物は相乗的に作用しうる。したがって、該組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを使用する単剤療法で必要とされる量よりも少なくなる。該組成物では、0.01～100mg/kg体重／日の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本発明に記載の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療用活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約50%～100%の範囲に及ぶ。
ある実施態様において、本発明は、式Ｉの少なくとも１の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む医薬を提供する。
ある実施態様において、本発明は、神経障害および/または精神障害の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
以下の実施例に示されるように、ある実施態様では、化合物は、以下の製法にしたがって調製される。一般的方法は本発明のある化合物の合成を示すが、以下の方法および当業者に既知の別の方法を、本明細書に記載のあらゆる化合物ならびにこれらの各化合物の下位部類および種類に適用できることが理解されよう。
以下の実施例において、特に明記しない限り、あらゆる温度はセ氏温度で示され、あらゆる部およびパーセントは重量に基づく。試薬は、民間の卸売業者、例えばSigma-Aldrich Chemical Companyから購入し、別段の記載がない限り、さらに精製することなく用いた。試薬は、当業者に既知の文献の標準的製法にしたがって調製した。別段の記載がない限り、精製または乾燥を必要とするあらゆる溶媒は、当業者に既知の標準的方法を用いて処理された。
別段の記載がない限り、通常室温で下記の反応を行った。反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を加えるためのラバーセプタムが取り付けられた。ガラス背面のシリカゲルプレコートプレート(Merck Art 5719)を用い、適当な溶媒比率(v/v)で溶出して、分析用薄層クロマトグラフィー(TLC)を実施した。TLCまたはLCMSで反応を測定し、出発物質の消費を判断して反応を終了した。UV光(254波長)または適当なTLC可視化溶媒、例えば熱で活性化した塩基性KMnO4水溶液を用いて、TLCプレートの可視化を行った。シリカゲル60(Merck Art 9385)または種々のMPLCシステムを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(例えば、Still et al., J. Org. Chem., 43: 2923 (1978)を参照)を実施した。
以下の実施例における化合物の構造を、１以上の以下の方法によって確認した：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および融点。プロトン磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを、磁界強度400MHzで操作するNMR分光計を用いて測定した。化学シフトは、内部標準、例えばテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ｐｐｍ)で規定されるデルタ(δ)値の形式で記録される。あるいは、1H NMRスペクトルは、重水素化溶媒中の残存プロトンからのシグナルを次の通りに参照した：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.30ppm。ピーク多重度は、次の通りに示される：s,一重線；d,二重線；dd,二重の二重線；t,三重線；dt,二重の三重線；q,四重線；quint,五重線；sext,六重線；sept,七重線；br,幅広い；およびm,多重線。結合定数はヘルツ(Hz)で規定される。質量分析(MS)データは、APCIまたはESIイオン化を備えた質量分析計を用いて得られた。
本明細書において使用した通り、特段の記載が無ければ、「Me」は、メチルを意味し、「Et」はエチル意味し、「Ac」はアセチルを意味し、「BINAP」は2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチルを意味し、「Dess-Martin 試薬」は、1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードキソール-3-(1H)-オンを意味し、「DCM」は、ジクロロメタンを意味し、「DIEA」は、ジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DMF」はジメチルホルムアミドを意味し、「EDCI」はN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「HATU」はO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を意味し、「HOBt」はヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、「m-CPBA」は3-クロロ-過安息香酸を意味し、「MeCN」はアセトニトリルを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「PE」は石油エーテルを意味し、「RT」または「rt」は室温を意味し、「t-BuOH」はtert-ブタノールを意味し、「t-BuONa」はナトリウム tert-ブトキシドを意味し、「TBDMSCl」はtert-ブチルジメチルシリルクロリドを意味し、「TEA」はトリエチルアミンを意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「TMSI」はヨードトリメチルシランを意味し、「Xantphos」は4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテンを意味し、「h」または「hr」は時間(複数も含む)を意味し、「min」は分(複数も含む)を意味し、「cat.」は触媒を意味し、「aq」は、水性を意味し、「TFA」はトリフルオロ酢酸を意味する。
実施例1.化合物の製造
実施例1.1. 方法A. 特定の提供される化合物を、実施例1.1.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.1.1.(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-17)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-18)
Figure 2022065050000040
(a).(2S)-2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000041
2-フェニルエタノール(2 g, 16.38 mmol)および(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(6.52 g, 32.76 mmol)の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸(3 mL)を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温にて2時間撹拌した後に、氷水(50 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン/MeOH(10:1, 50 mLx3)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物(2.65 g)を褐色油状物として得た。ESI：m/z=204[M+H] +.
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000042

上記で得られた粗製(2S)-2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン(2.65 g, 13 mmol)に、水(50 mL)、水酸化ナトリウム(1 g, 26 mmol)次いで二炭酸ジ-tert-ブチル(5.69 g, 26 mmol)を加えた。混合物を、室温で1時間撹拌した。混合物を、EtOAc(30 mL x 3)で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、逆相ゲルカラムクロマトグラフィー(水/CH3CN=100:65, 0.01％ NH4OHで溶出)により精製して、所望の化合物(3.65g, 無色油状物として)を得た。
(c). (2S)-2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジンのTFA塩
Figure 2022065050000043
TFA(5 mL)/塩化メチレン(20 mL)の溶液に、(2S)-tert-ブチル 2-(イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.65 g, 12 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、溶媒を除去して、粗生成物(2.3 g)を無色油状物として得た。MS(ESI)：m/z=204[M+H] +.
(d).(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジンおよび(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000044
先の工程から得た混合物(1.95 g, 9.6 mmol)を、0.01％ TFA水溶液における分取HPLCにより、精製し、分離して、２つのジアステレオアイソマーを得て、これを、カラム：AY-H(250*4.6mm 5μm)および移動相：n-ヘキサン(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％ DEA)= 90：10)を用いるキラルHPLCにより、別々に更に精製して、(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(86 mg 黄色油状物, R.T.：7.042 min, ee％：98％)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(360 mg 黄色油状物, R.T.：7.408 min, ee％：100 ％)を得た。
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-17) の1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.26-7.11(m, 4H), 4.78(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 1H), 3.79-3.76(td, J1 = 10.8, J2=3.5 Hz, 1H), 3.59-3.57(td, J1 =7.5, J2=3.9 Hz, 1H), 3.11-2.98(m, 2H), 2.79-2.76(m, 1H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.28(s, 1H), 1.96 -1.73(m, 4H).
(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-18) の1HNMR (400 MHz, CDCl3)δ 7.19-7.12(m, 4H), 5.00(d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.23-4.18(m, 1H), 3.78-3.72(td, J1 =11.3, J1 =3.0 Hz, 1H), 3.59-3.57(td, J1 =7.9, J1 =3.5 Hz, 1H), 3.22-2.99(m, 2H), 2.86-2.81(m, 1H), 2.63-2.61(m, 1H), 2.27(s, 1H), 1.71-1.66(m, 2H), 1.50-1.44(m, 2H).
実施例1.1.2.(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-16)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-15)
Figure 2022065050000045
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-16)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-15)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-フルオロ-フェニル)-エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-16)：MS(ESI)：m/z 222(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.21-7.10(m, 1H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.94(s, 1H), 4.23(ddd, J = 11.3, 5.8, 1.9 Hz, 1H), 3.69(td, J = 11.1, 3.7 Hz, 1H), 3.57(td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.19-3.06(m, 1H), 2.91-2.68(m, 3H), 1.76-1.62(m, 2H), 1.53-1.37(m, 2H).
(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-15)：MS(ESI)：m/z 222(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.21-7.10(m, 1H), 7.05(d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.24(ddd, J = 11.3, 5.8, 2.9 Hz, 1H), 3.73(ddd, J = 11.2, 10.3, 4.0 Hz, 1H), 3.58(td, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.03(ddd, J = 10.3, 6.9, 5.4 Hz, 1H), 2.87(ddd, J = 16.1, 10.1, 5.8 Hz, 1H), 2.76(dt, J = 10.4, 7.5 Hz, 2H), 1.90(dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 2H), 1.84-1.71(m, 2H).
実施例1.1.3.(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-79)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-80)
Figure 2022065050000046
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-79)および(S)-2-((R)-イソ-クロマン-1-イル)アゼチジン(I-80)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-79)：MS(ESI)：m/z 190 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, CDCL3)：δ 7.10-7.21(m, 4 H), 4.73-4.74(d, J=6.0 Hz, 1 H), 4.18-4.26(m, 2 H), 3.78-3.85(dt, J1=3.6 Hz, J2=10.0 Hz, 1 H), 3.59-3.65(q, J=7.6 Hz, 1 H), 3.42-3.47(m, 1 H), 3.00-3.06(m, 1 H), 2.55-2.74(m, 2 H), 2.35-2.43(m, 1 H), 2.11(br, 1 H).
(S)-2-((R)-イソ-クロマン-1-イル)アゼチジン(I-80)：MS(ESI)：m/z 190 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.20-7.271(m, 3 H), 7.10-7.12(m, 1 H), 5.10-5.14(m, 2 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 3.85-4.05(m, 3 H), 3.14-3.23(m, 1 H), 2.72-2.76(m, 1 H), 2.21-39(m, 2 H).
実施例1.1.4.(S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-94)および(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-93)
Figure 2022065050000047
(S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-94)および(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-93)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-フルオロフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-94)：MS(ESI)：m/z 208 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.27-7.33(m, 1 H), 7.04-7.08(m, 2 H), 5.13-5.18(dt, J1=3.6 Hz, J2=8.4 Hz, 1 H), 5.02(s, 1 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 4.04-4.11(q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.81-3.91(m, 2 H), 2.94-3.08(m, 2 H), 2.79-2.93(m, 1 H), 2.51-2.66(m, 1 H).
(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-93)：MS(ESI)：m/z 208 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.24-7.29(m, 1 H), 7.02-7.06(t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.94-6.96(d, J=7.6 Hz, 1 H), 5.13-5.16(m, 2 H), 4.44-4.49(m, 1 H), 3.83-4.04(m, 3 H), 2.95-3.03(m, 1 H), 2.83-2.88(m, 1 H), 2.10-2.36(m, 2 H).
実施例1.1.5.(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-89)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-90)
Figure 2022065050000048
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-89)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-90)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-89)：MS(ESI)m/z 208(M+H)+ 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.13(m, 1 H), 6.90(m, 2 H), 4.69(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.28(m, 1 H), 4.19(m, 1 H), 3.77(m, 1 H), 3.58(m, 1 H), 3.37(m, 1 H), 3.05(m, 1 H), 2.72(m, 2 H), 2.38(m, 1 H).
(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-90)：MS(ESI)m/z 208(M+H)+ 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.17-7.14(m, 1 H), 7.01-6.99(m, 2 H), 5.10-5.12(m, 2 H), 4.39-4.44(m, 1 H), 3.98-4.03(m, 1 H), 3.92-3.85(m, 2 H), 3.18(m, 1 H), 2.78-2.79(m, 1 H), 2.30-2.34(m, 2 H).
実施例1.1.6.(S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-85)および(S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-86)
Figure 2022065050000049
(S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-85)および(S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-86)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-85)：MS(ESI)m/z 208(M+H)+, 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.26(m, 1 H), 7.03(m, 2 H), 5.11(m, 1 H), 4.98(m, 1 H), 4.36(m, 1 H), 4.08(m, 1 H), 3.87(m, 2 H), 3.16(m, 1 H), 2.98(m, 1 H), 2.73(m, 1 H), 2.61(m, 1 H).
(S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-86)：MS(ESI)m/z 208(M+H)+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.15(m, 1 H), 6.93(m, 2 H), 4.73(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.30(m, 1 H), 4.23(m, 1 H), 3.74(m, 1 H), 3.59(m, 1 H), 3.39(m, 1 H), 2.98(m, 1 H), 2.69(m, 1 H), 2.31(m, 1 H), 2.15(m, 1 H).
実施例1.1.7.(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-88)および(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-87)
Figure 2022065050000050
(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-88)および(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-87)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(4-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-88)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.20-7.16(q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.96-6.91(m, 2 H), 4.77(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.34(m, 1 H), 4.28-4.24(m, 1 H), 3.80-3.73(m, 1 H), 3.65-3.59(q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.48-3.42(m, 1 H), 3.04-2.96(m, 1 H), 2.71-2.67(m, 1 H), 2.35-2.21(m, 1 H), 2.19 -2.12(m, 1 H).
(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-87)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.18-7.15(q, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.95-6.87(m, 2 H), 4.69(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.32-4.21(m, 2 H), 3.80-3.74(m, 1 H), 3.61-3.55(q, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.40-3.32(m, 1 H), 3.06-2.98(m, 1 H), 2.72-2.63(m, 2 H), 2.43 -2.35(m, 1 H).
実施例1.1.8.(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-81)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-82)
Figure 2022065050000051
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-81)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-82)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-81)：MS(ESI)m/z：190(M+H)+1. 1H NMR 400 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.09(m, 4H), 4.79-4.78(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.18(m, 2H), 3.78(td, J1 = 10.9, J2 =3.2 Hz, 1H), 3.62(q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.07-3.0(m, 1H), 2.69-2.65(m, 1H), 2.59(s, 1H), 2.43 -2.31(m, 1H), 2.18-2.14(m, 1H).
(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-82)：MS(ESI)m/z：190(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.25-7.06(m, 4H), 4.75 -4.739(d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26-4.21(m, 2H), 3.87-3.78(m, 1H), 3.63(dd, J1 = 15.5, J2 =8.0Hz, 1H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.08-3.01(m, 1H), 2.74-2.69(m, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.42-2.36(m, 2H).
実施例1.1.9.(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-96)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-95)
Figure 2022065050000052
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-96)および(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-95)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(2-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-96)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.30-7.24(m, 1H), 7.04(t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97(d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16(d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.53-4.42(m, 1H), 4.07-3.97(m, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 2.99-2.95(m, 1H), 2.88-2.83(m, 1H), 2.42-2.19(m, 2H).
(R)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-95)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.33-7.27(m, 1H), 7.08-7.03(m, 1H), 5.15(s, 1H), 5.02(s, 1H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.91-3.84(m, 2H),3.03-2.96(m, 1H), 2.83-2.79(m, 1H), 2.64-2.62(m, 1H).
実施例1.1.10.(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-91)および(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-92).
Figure 2022065050000053
(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-91)および(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-92)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-91)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.25(dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 2H), 5.11(td, J = 8.6, 3.7 Hz, 1H), 4.99(s, 1H), 4.35(ddd, J = 11.3, 6.0, 1.7 Hz, 1H), 4.17-3.99(m, 1H), 3.97-3.75(m, 2H), 3.22(ddd, J = 17.1, 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.08-2.88(m, 1H), 2.74(d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.68-2.50(m, 1H).
(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-92)：MS(ESI)m/z：208(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.15(dd, J = 8.3, 5.5 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 15.4, 6.3 Hz, 2H), 5.12(p, J = 3.2 Hz, 2H), 4.41(dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 4.02(td, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 3.96-3.78(m, 2H), 3.28-3.09(m, 1H), 2.76(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.44-2.18(m, 2H).
実施例1.1.11.(S)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-30)および(S)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-29)
Figure 2022065050000054
(S)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-30)および(S)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-29)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(4-クロロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-30)：MS(ESI)m/z：238(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.32-7.33(m, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 4.79(s, 1H), 4.20-4.25(m, 1H), 3.70-3.77(m, 1H), 3.61-3.66(m, 1H), 2.98-3.08(m, 2H), 2.64-2.77(m, 2H), 1.95-2.01(m, 2H), 1.81-1.88(m, 2H).
(S)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-29)：MS(ESI)m/z：238(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.23(s, 1H), 7.14-7.21(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 3.67-3.74(m, 1H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.08-3.14(m, 1H), 2.95-3.04(m, 1H), 2.78-2.84(m, 1H), 2.63-2.67(J=16.4 Hz, d, 1H), 1.70-1.78(m, 2H), 1.45-1.51(m, 2H).
実施例1.1.12.(S)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-26)および(S)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-25).
Figure 2022065050000055
(S)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-26)および(S)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-25)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(p-トリル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-26)：MS(ESI)m/z：218(M+H)+1.
(S)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-25)：MS(ESI)m/z：218(M+H)+1.
実施例1.1.13.(R)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-27)および(R)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-28)
Figure 2022065050000056
(R)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-27)および(R)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-28)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(p-トリル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-27)：MS(ESI)m/z：218(M+H)+1. (R)-2-((R)-7-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-28)：MS(ESI)m/z：218(M+H)+1.
実施例1.1.14.(R)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-32)および(R)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-31)
Figure 2022065050000057
(R)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-32)および(R)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-31)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(4-クロロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-32)：MS(ESI)m/z：238(M+H)+1.
(R)-2-((R)-7-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-31)：MS(ESI)m/z：238(M+H)+1.
実施例1.1.15.(S)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-33)および(S)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-34)
Figure 2022065050000058
(S)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-33)および(S)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-34)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-クロロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-33)：(ESI)m/z：238[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.21-7.15(m, 2 H), 7.12(s, 1 H), 4.74(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.24-4.19(m, 1 H), 3.77-3.71(m, 1 H), 3.63-3.58(m, 1 H), 3.08-3.00(m, 2 H), 2.82-2.76(m, 2 H), 2.66(m, 1 H), 1.94-1.77(m, 4 H).
(S)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-34)：(ESI)m/z：238[M+H]+. 1H-NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.28-7.21(m, 3 H), 5.19(s, 1 H), 4.38-4.29(m, 2 H), 3.83-3.76(td, J1 =2.8 Hz, J2 =12.0 Hz, 1 H), 3.38-3.32(m, 2 H), 3.14-3.06(m, 1 H), 2.73-2.69(m, 1 H), 2.09-1.93(m, 2 H), 1.80-1.74(m, 2 H).
実施例1.1.16.(R)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-36)および((R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-35)
Figure 2022065050000059
 (R)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-36)および(R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-35)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(3-クロロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-36)：MS(ESI+)：m/z 238 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 9.65(s, 1H), 8.70(s, 1H), 7.40 - 7.20(m, 3H), 5.12(s, 1H), 4.40 - 4.10(m, 2H), 3.71(td, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.27 - 3.06(m, 2H), 3.06 - 2.92(m, 1H), 2.69(d, J = 16.7 Hz, 1H), 1.97 - 1.45(m, 4H).
(R)-2-((R)-6-クロロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-35)：MS(ESI)：m/z 238 [M+H]+；1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.37 - 7.24(m, 3H), 4.94(d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.06(m, 2H), 3.73(td, J = 10.9, 3.6 Hz, 1H), 3.15 - 3.00(m, 3H), 2.70(d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.79(m, 4H).
実施例1.1.17.(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-71)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-72)
Figure 2022065050000060
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-71)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-72)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-71)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.30-7.32(m, 3 H), 7.25(m, 1 H), 4.88(s, 1 H), 4.28-4.30(m, 1 H), 3.71-3.79(m, 2 H), 3.23-3.26(m, 1 H), 3.07-3.13(m, 1 H), 2.90-2.96(m, 1 H), 2.69-2.73(d, J=16, 1 H), 2.05-2.07(m, 3 H), 1.99-2.01(m, 1 H), 1.69-1.91(m, 2 H).
(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-72)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.18-7.29(m, 4 H), 5.10(s, 1 H), 4.28-4.32(m, 1 H), 3.74-3.80(m, 2 H), 3.41-3.45(m, 1 H), 3.02-3.19(m, 2 H), 2.66-2.70(d, J=16, 1 H), 1.81-2.03(m, 2 H), 2.05-2.07(m, 3 H), 1.99-2.01(m, 1 H).
実施例1.1.18.(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-73)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-74)
Figure 2022065050000061
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-73)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-74)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピペリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-73)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.34-7.37(m, 1 H), 6.99-7.09(m, 2 H), 4.87(s, 1 H), 4.27-4.32(m, 1 H), 3.71-3.80(m, 2 H), 3.24-3.28(m, 1 H), 3.05-3.13(m, 1 H), 2.92-2.97(m, 1 H), 2.70-2.74(d, J=16, 1 H), 1.89-2.08(m, 4 H), 1.66-1.72(m, 2 H).
(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピペリジン(I-74)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.21-7.24(m, 1 H), 6.98-7.05(m, 2 H), 5.07(s, 1 H), 4.28-4.32(m, 1 H), 3.73-3.79(m, 2 H), 3.41-3.45(m, 1 H), 3.02-3.18(m, 2 H), 2.67-2.71(d, J=16, 1 H), 1.82-1.91(m, 2 H), 1.49-1.72(m, 3 H), 1.36-1.40(m, 1 H).
実施例1.1.19.(S)-2-((S)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-53)および(S)-2-((R)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-54)
Figure 2022065050000062
(S)-2-((S)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-53)および(S)-2-((R)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-54)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-53)：MS(ESI)：m/z 248(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 6.81(t, J = 40.4 Hz, 2H), 5.95(d, J = 0.5 Hz, 2H), 4.94(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.2, 5.8, 1.7 Hz, 1H), 4.22-4.03(m, 1H), 3.77(td, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 3.31-3.17(m, 2H), 3.16-3.02(m, 1H), 2.59(d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.33-2.19(m, 2H), 2.20-1.98(m, 2H).
(S)-2-((R)-7,8-ジヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]イソクロメン-5-イル)ピロリジン(I-54)：MS(ESI)：m/z 248(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 6.70(d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.94(d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.11(s, 1H), 4.36-4.12(m, 2H), 3.84-3.61(m, 1H), 3.35(d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.10-2.90(m, 1H), 2.59(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.15-1.86(m, 2H), 1.78(td, J = 8.4, 3.8 Hz, 2H).
実施例1.1.20.(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-145)
Figure 2022065050000063
(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-145)を、実施例1.1.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-ブロモフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-145)： MS(ESI)：m/z 282(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.29-7.03(m, 2H), 7.04(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.18-4.13(m, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.53-3.48(m, 1H), 3.12-2.96(m, 2H), 2.83-2.76(m, 1H), 2.58(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.17(br, 1H), 1.70-1.63(m, 2H), 1.45-1.39(m, 2H).
実施例1.2. 方法B. 特定の提供される化合物を、実施例1.2.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.2.1.(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-10)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-9)
Figure 2022065050000064
(a).(2-ブロモ-5-フルオロフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 2022065050000065
 2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノール(23.2 g, 105.91 mmol)/DCM(300 mL)の溶液に、1H-イミダゾール(14.4 g, 211.8 mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(20.8 g, 137.7 mmol)を加えた。混合物を室温にて終夜撹拌した後に、H2O(300 mL)を用いて、0℃でクエンチした。得られる混合物を、DCM(2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(400 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル = 40 ：1で溶出した)、(2-ブロモ-5-フルオロフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを得た。MS(ESI)：m/z 333 [M+H]+, 32.3 g 無色油状物。
(b).(2S)-tert-ブチル 2-((2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)-メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000066
(2-ブロモ-5-フルオロフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(5.0 g, 15.0 mmol)/トルエン(60 mL)の混合物に、ｎ-ブチルリチウム(2.4 M, 12.5 mL, 30.0 mmol)を、-78℃で加えた。-78℃で1時間攪拌した後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4.48 g, 22.5 mmol)/トルエン(10 mL)を-78℃で加えた。混合物を、-78℃で2時間撹拌した。完了時に、飽和NH4Cl溶液(100 mL)およびEtOAc(50 mL)を加えた。有機層を、分離して、塩水で洗い、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(PE：EtOAc =100：1～PE：EtOAc = 20：1による溶出)により精製して、目的とする化合物：2.5 gを無色油状物として得た。(ESI)m/z：454(M+H)+.
(c).(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-(ヒドロキシ)-メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000067
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.5 g, 5.07 mmol)/THF(50 mL)の溶液に、TBAF(2.64 g, 10.14 mmol)を室温にて加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。混合物を、真空蒸発させた。残留物を、EtOAc(100 mL)に溶解して、水(80 mL x 2)で洗った。有機層を乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。粗生成物を、逆フラッシュカラム(移動相：MeCNおよび0.1％アンモニア水溶液)により精製して、目的の生成物：1.2 gを黄色油状物として得た。
(d).(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(2-(メチルスルホニルオキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000068
 (2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.0 g, 2.95 mmol)/酢酸エチル(50 mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(372 mg, 3.2 mmol)およびトリエチルアミン(894 mg, 8.85 mmol)を、0℃で加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌した。完了時に、NaHCO3水溶液(10 mL)を、混合物に加えた。有機層を、分離して、水(3x 150 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、生成物：1.2 gを、淡黄色油状物として得た。
(e).(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000069
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 2.44 mmol)/テトラヒドロフラン(80 mL)の溶液に、カリウムt-ブトキシド(0.55 g, 4.9 mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮して、EtOAc(60 mL)で希釈して、水(3X40 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を、黄色油状物として得た(600 mg)。
(f).(2S)-2-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000070
4N HCl/ジオキサン(10 mL)中の(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(600 mg, 1.87 mmol)の溶液を、室温にて3時間攪拌した。混合物を、真空蒸発させて、粗製生成物：390 mgをオフホワイトの固体として得た。(ESI)m/z：222[M+H]+.
(g).(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-10)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソ-クロマン-1-イル)ピロリジン(I-9)
Figure 2022065050000071
 先の工程(2 バッチ)(780 mg, 3.52 mmol)から得た(2S)-2-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジンを、分取HPLCにより分離して、２つのジアステレオアイソマーを得て、これを、キラルカラムクロマトグラフィー：Column AY-H(250*4.6mm 5μm)および移動相：n-ヘキサン(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％ DEA)= 80 ：20により別々に更に精製して、(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(160 mg 黄色油状物,(ESI)m/z：222[M+H]+)および(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(180 mg 黄色油状物,(ESI)m/z：222[M+H]+)を得た。
(S)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-10)の1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.23-7.19(m, 1H), 6.90-6.85(m, 1H), 6.81-6.79(m, 1H), 4.71(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.57-3.52(m, 1H), 3.06-2.98(m, 2H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.65(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.45(brs, 1H), 1.90-1.73(m, 4H).
(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-9)の1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.17-7.14(m, 1H), 6.92-6.82(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.22-4.17(m, 1H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.58-3.53(m, 1H), 3.17-3.00(m, 2H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.64-2.60(m, 1H), 2.20(brs, 1H), 1.74-1.66(m, 2H), 1.49-1.43(m, 2H).
実施例1.2.2.(2S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-6)および(2S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-5)
Figure 2022065050000072
(2S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-6)および(2S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-5)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(2S)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-6)：MS(ESI)：m/z 222 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.06-7.09(m, 1 H), 6.85-6.92(m, 2 H), 4.92(s, 1 H), 4.18-4.22(m, 1 H), 3.67-3.74(m, 1 H), 3.51-3.56(m, 1 H), 3.10-3.16(m, 1 H), 2.94-3.03(m, 1 H), 2.81-2.87(m, 1 H), 2.51-2.62(m, 2 H), 1.67-1.74(m, 2 H), 1.44-1.50(m, 2 H).
(2S)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-5)：MS(ESI)：m/z 222 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.06-7.09(m, 1 H), 6.93-6.86(m, 2 H), 4.93(s, 1H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.74-3.68(m, 1 H), 3.56-3.51(m, 1 H), 3.17-3.11(m, 1H), 3.03-2.94(m, 1H), 2.88-2.81(m, 1H), 2.61(d, 1 H), 2.52(s, br. 1H), 1.74-1.67(m, 2H), 1.51-1.45(m, 2H).
実施例1.2.3.((S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-14)および(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-13)
Figure 2022065050000073
 ((S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-14)および(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-13)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
((S)-2-((S)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-14)：MS(ESI)m/z 222.1(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.28-7.22(m, 1 H), 7.12(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.99-6.95(q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.82(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.30-4.25(m, 1 H), 3.79-3.72(m, 2 H), 3.07-3.01(m, 1 H), 2.95-2.75(m, 3 H), 2.06-2.00(m, 2 H)1.96-1.79(m, 2 H).
(S)-2-((R)-5-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-13)：MS(ESI)m/z 222.1(M+H)+1. 1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.25-7.19(m, 1 H), 7.03(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97-6.92(q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 4.28-4.23(m, 1 H), 3.73-3.63(m, 2 H), 3.14-3.09(m, 1 H), 2.88-2.73(m, 3 H), 1.76-1.69(m, 2 H)1.51-1.41(m, 2 H).
実施例1.2.4.(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-20)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-19)
Figure 2022065050000074
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-20)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-19)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモフェニル)エタノールを用いて、 (S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-20)：m/z=204[M+1]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 7.24-7.05(m, 4H), 4.98(d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.76-3.69(td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.60-3.57(td, J = 7.9, 3.5 Hz, 1H), 3.14-3.04(m, 2H), 2.85-2.81(m, 1H), 2.73(s, 1H), 2.62-2.58(d, J = 16.1 Hz, 1H), 1.75-1.61(m, 2H), 1.53-1.38(m, 2H).
(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-19)：m/z=204[M+1]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.36-7.18(m, 4H), 5.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.83(td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.32-3.14(m, 3H), 2.71(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.34-2.03(m, 4H).
実施例1.2.5.(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-8)および(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-7)
Figure 2022065050000075
 (R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-8)および(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-7)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-8)：m/z=222 [M+1]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.07-7.11(m, 1H), 6.87-6.93(m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.51-3.55(m, 1H), 3.11-3.17(m, 1H), 2.99-3.00(m, 1H), 2.81-2.88(m, 1H), 2.60-2.63(J=15.6Hz,d, 1H), 1.68-1.73(m, 2H),1.45-1.49(m, 2H).
(R)-2-((R)-7-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-7)：m/z=222[M+1+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.14-7.18(m, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 6.91-6.96(m, 1H), 4.77(s, 1H), 4.20-4.24(m, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 3.58-3.62(m, 1H), 2.99-3.03(m, 2H), 2.63-2.75(m, 2H), 1.94-2.00(m, 2H), 1.80-1.87(m, 2H).
実施例1.2.6.(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-11)および(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-12)
Figure 2022065050000076
(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-11)および(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-12)を、実施例1.2.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-11)：ESI：m/z=222(M+H+). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.21(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.88(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 6.79(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.69(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.19(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.03(m, 2H), 2.77(m, 1H), 2.63(m, 1H), 2.48(brs, 1H), 1.87-1.68(m, 4H).
(R)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-12)：ESI：m/z=222(M+H+). 遊離塩の1HNMR (400 MHz, CDCl3)：δ 7.11(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.85(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 8.8 Hz, 1H), 6.77(dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 4.15(m, 1H), 3.69(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H), 3.53(m, 1H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.81-2.74(m, 1H), 2.58-2.53(m, 2H), 1.67-1.60(m, 2H), 1.45-1.38(m, 2H).
実施例1.2.7.(S)-2-((S)-4,4-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-139)および(S)-2-((R)-4,4-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-140)
Figure 2022065050000077
(S)-2-((S)-4,4-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-139)および(S)-2-((R)-4,4-ジフルオロ-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-140)を、実施例1.2.1と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-4,4-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-139)：MS(ESI)：m/z=240[M+H]+；1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)7.80-7.78(m, 1 H), 7.65-7.54(m, 2 H), 7.50-7.48(m, 1 H), 5.16(brs, 1 H), 4.47-4.39(m, 1 H), 4.38-4.34(m, 1 H), 4.17-4.07(m,1 H), 3.27-3.22(m,2H), 2.39-2.23(m,2H),2.18-2.08(m, 2H).
(S)-2-((R)-4,4-ジフルオロ-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-140)：MS(ESI)：m/z=240[M+H]+； 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)7.76-7.75(m, 1 H), 7.60-7.50(m, 2 H), 7.41-7.39(m, 1 H), 5.34(brs, 1 H), 4.54-4.50(m, 1 H), 4.45-4.39(m, 1 H), 4.10-4.00(m,1 H), 3.41-3.30(m,2H), 2.07-1.95(m,2H),1.82-1.60(m,2H).
実施例1.3. 方法C. 特定の提供される化合物を、実施例1.3.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.3.1.(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-2)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-1)
Figure 2022065050000078
(a).(2S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000079
(2S)-tert-ブチル 2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、実施例1.1.1に記述した方法と同様の方法(ステップaおよびステップb)を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000080
(2S)-tert-ブチル-2-(5-ブロモ-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 5.0 mmol)および10％ 乾燥Pd/C(320 mg)/メタノール(40 mL)の混合物を、室温で水素下において2時間撹拌した。反応混合物を、濾過して、濾液を真空濃縮して、粗生成物を得て、これを分取HPLCにより精製して、目的の生成物1.3 g,を淡黄色油状物として得た。
(c).(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-2)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-1)
Figure 2022065050000081
(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-2)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソ-クロマン-1-イル)-ピロリジン(I-1)を、実施例1.1.1(ステップcおよびステップd)に記述した方法と同様の方法を用いて製造した。
(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-2)：(ESI)m/z：222[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.19-7.14(q, J = 5.6 Hz, 1H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.42(brs, 1H), 5.03(d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.71-3.65(td, J1 = 3.6 Hz, J2 = 10.4 Hz, 1H), 3.15-3.01(m, 2H), 2.89-2.83(m, 1H), 2.70-2.64(m, 1H), 2.05-1.75(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-1)：(ESI)m/z：222[M+H]+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.30(q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04(t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.37(s, 1H), 4.45-4.41(td, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 4.33(q, J = 5.6 Hz, 1H), 3.78-3.72(td, J1 = 2.0 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 3.37(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.77(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.11-1.93(m, 2H), 1.83-1.71(m, 2H).
実施例1.3.2.(R)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-3)および(R)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-4).
Figure 2022065050000082
 (R)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-3)および(R)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-4)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-3)：ESI：m/z=222(M+H+). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.18(m, 1H), 6.93(m, 2H), 5.19(s, 1H), 4.20(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.67(td, J1 = 2.8 Hz, J2 = 11.6 Hz, 1H), 3.14-2.97(m, 2H), 2.87(m, 1H), 2.64(s, 1H), 2.60(brs, 1H), 1.74-1.65(m, 2H), 1.49-1.37(m, 2H).
(R)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-4)：ESI：m/z=222(M+H+). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.18(m, 1H), 6.93(m, 2H), 4.99(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.26(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.08(m, 2H), 2.80(m, 2H), 2.16(brs, 1H), 1.93-1.72(m, 4H).
実施例1.3.3.(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-84)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-83).
Figure 2022065050000083
(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-84)および(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-83)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-84)：MS(ESI)：m/z 208 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.24-7.18(m, 1 H), 6.99(d, J=7.6, 1 H), 6.93(t, 1H), 5.08(s, 2 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.99-3.92(d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.74-3.67(m, 2 H), 3.14-3.05(m, 1 H), 2.89-2.84(m, 1 H), 2.66(d, J=11.6,1 H),2.43(m, 1H).
(S)-2-((R)-8-フルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-83)：MS(ESI)：m/z 208 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.29(m, 1 H), 7.09(d, J=7.6, 1 H), 6.98(t, 1H), 5.29(s, 1 H), 5.19(t, 1 H), 4.44-4.39(m, 1 H), 4.04(d, J=9.6 Hz, 1 H), 3.93-3.78(m, 2 H), 3.18(m, 1 H), 2.82(d, J=16,1 H),2.38(m, 2H).
実施例1.3.4.(S)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-21)および(S)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-22)
Figure 2022065050000084
(S)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-21)および(S)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-22)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモ-5-メチルフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-21)：ESI：m/z= 218(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.14-7.22(m, 2H), 7.08-7.09(J= 7.2 Hz, d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.24-4.29(m, 1H), 4.01-4.05(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.36-3.38(m, 1H), 3.20-3.24(m, 2H), 2.66-2.70(J= 16 Hz, d, 1H), 2.38(s, 3H), 2.03-2.24(m, 4H).
(S)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-22)：ESI：m/z= 218(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.16-7.19(J= 14.8 Hz, t, 1H), 7.05-7.11(m, 2H), 5.44(s, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 3.60-2.67(m, 1H), 3.35-3.38(m, 2H), 3.04-3.13(m, 1H), 2.65-2.69(J= 16 Hz, d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.56-1.59(m, 1H).
実施例1.3.5.(R)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-24)および(R)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-23)
Figure 2022065050000085
 (R)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-24)および(R)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-23)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに2-(2-ブロモ-5-メチルフェニル)エタノール用い、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-24)：ESI：m/z=218(M+H+). 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.05-7.19(m,3H), 5.44(s, 1H), 4.21-4.27(m, 2H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.04-3.13(m, 1H), 2.65-2.69(J= 16.4 Hz, d, 1H), 2.35(s, 3H), 1.90-2.06(m, 2H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.53-1.59(m, 1H).
(R)-2-((R)-8-メチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-23)：ESI：m/z=218(M+H+). 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.19-7.23(J= 14.8 Hz, t, 1H), 7.14-7.16(J= 7.2 Hz, d, 1H), 7.08-7.09(J= 7.6 Hz, d, 1H), 5.31(s, 1H), 4.24-4.28(m, 1H), 4.00-4.04(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.17-3.26(m, 2H), 2.66-2.70(J= 16 Hz, d, 1H), 2.36(s, 3H), 2.03-2.25(m, 4H).
実施例1.3.6.((S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-51)および(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-52)
Figure 2022065050000086
(S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-51)および(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-52)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-51)：ESI：M/Z=248[M+H] +. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 6.68(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60(d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.99(d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.88(d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.86(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 2.7 Hz, 1H), 3.85(td, J1 = 7.6, J2 = 2.9 Hz, 1H), 3.68(td, J1 = 10.9, J2 = 3.1 Hz, 1H), 3.08-3.02(m, 1H), 3.00-2.89(m, 1H), 2.79-2.74(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.17(s, 1H), 1.91-1.75(m, 4H).
(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)ピロリジン(I-52)：ESI：M/Z=248[M+H] +. 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.94(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.86(d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.03(s, 1H), 4.18-4.14(m, 1H), 3.96(td, J1 = 7.9, J2 = 3.0Hz, 1H), 3.64(td, J1 = 11.5, J2 = 2.7 Hz, 1H), 3.17-3.05(m, 1H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.81-2.75(m, 1H), 2.59-2.55(m, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.56 -1.48(m, 2H).
実施例1.3.7.(S)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-47)および(S)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-48)
Figure 2022065050000087
(S)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-47)および(S)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-48)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-47)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 10.42(s, 1 H), 8.23(s, 1 H), 7.19(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.76-6.70(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.41(s, 1 H), 4.81(s, 1 H), 4.26-4.22(q, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.98-3.82(m, 1 H), 3.70(s, 3 H), 3.50-3.44(m, 2 H), 3.05-2.96(m, 1 H), 2.58(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.07-1.88(m, 2 H), 1.75-1.61(m, 1 H).
(S)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-48)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 9.46(s, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.15(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.74-6.71(m, 2 H), 5.02(s, 1 H), 4.46-4.41(m, 1 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.87(s, 3 H), 3.75-3.67(m, 1 H), 3.61-3.55(m, 1 H), 3.11-3.042(m, 1 H), 2.78-2.72(m, 1 H), 2.51(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.24-2.16(m, 1 H), 2.04-1.86(m, 2 H), 1.84-1.78(m, 1 H).
実施例1.3.8.(R)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-49)および(R)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-50)
Figure 2022065050000088
(R)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-49)および(R)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-50)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(2-ブロモ-5-メトキシフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((R)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-49)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.19(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.84(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.77(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.04(s, 1 H), 4.19-4.14(m, 1 H), 3.86-3.82(m, 4 H), 3.63-3.56(m, 1 H), 3.09-2.98(m, 2 H), 2.74-2.60(m, 2 H), 1.99-1.81(m, 4 H).
(R)-2-((S)-8-メトキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-50)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.18(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.76(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.18(s, 1 H), 4.16-4.12(m, 1 H), 4.03-4.01(m, 1 H), 3.99(s, 3 H), 3.82-3.54(m, 1 H), 3.16-3.10(m, 1 H), 3.02-2.93(m, 1 H), 2.60(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 1.78-1.70(m, 2 H), 1.69-1.53(m, 1 H), 1.52-1.48(m, 1 H).
実施例1.3.9.(S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-143)および(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-144)
Figure 2022065050000089
(S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-143)および(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-144)を、実施例1.3.1に記載の方法と同様の方法を用いるが、2-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)エタノールの代わりに、2-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-143)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)6.69-6.59(m, 2 H), 5.95(s, 1H), 5.88(s, 1 H), 4.75-4.74(m, 1 H), 4.61-4.56(m, 1 H), 4.29-4.24(m, 1 H), 3.76-3.72(m,1 H), 3.58-3.54(m,1H), 3.46-3.41(m,1H), 3.01-2.93(m, 1H), 2.70-2.62(m, 2H), 2.32-2.02(m, 1H).
(S)-2-((R)-7,9-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-h]イソクロメン-9-イル)アゼチジン(I-144)：MS(ESI)：m/z 234.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, MeOD)6.78～6.71(m, 2 H), 5.98(s, 1H), 5.93(s, 1 H), 5.28-5.23(m, 1 H), 5.14-5.13(m, 1 H), 4.39-4.36(m, 1 H), 4.02-3.98(m,1 H), 3.92-3.80(m,2H), 3.08-3.01(m,1H), 2.71-2.66(m, 1H), 2.18-2.08(m,2H).
実施例1.4. 方法D. 特定の提供される化合物を、実施例1.4.1により例示される方法に従って行なった。
実施例1.4.1.(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106)および(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107).
Figure 2022065050000090
(a).(3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 2022065050000091
3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパノール(14.2 g, 60.9 mmol)/DCM(150 mL)の溶液に、イミダゾール(8.29 g, 121.8 mmol)およびTBDMSCl(11.9 g, 79.2 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、水(300 mL)を加えた。混合物を、DCM(3X150 mL)で抽出して、有機層を合わせて洗い、乾燥させて、濾過し、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー(PE)により精製して、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニルプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(19.6 g)を、無色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 329(M+H)+.
(b)(2S)-tert-ブチル 2-((2-(3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロピル)-5-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)-メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000092
(3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(6.95 g, 20 mmol)/トルエン(60 mL)の溶液に、-78℃で、n-BuLi(16 mL, 40 mmol)を加えた。混合物を、この温度で2時間撹拌した後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5.98 g, 30 mmol)を加えた。混合物を、この温度で更に3時間撹拌して、塩化アンモニウム(飽和水溶液20 mL)でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(20 mLx 2)で抽出して、有機相を、飽和塩水(2 x 20 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=10:1)、目的の生成物(3.2 g)をオレンジ色の油状物として得た。
(c).(2S)-tert-ブチル 2-((5-フルオロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)(ヒドロキシ)-メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000093
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)-5-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.2 g, 6.84 mmol)/THF(30 mL)の溶液に、TBAF(3.58 g, 13.68 mmol)を加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後に、該溶媒を真空蒸発させて、油状物を得た。EtOAc(150 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相の混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、水(3 x 100 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。MS(ESI)m/z 354(M+H)+
(d).(2S)-2-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000094
(2S)-tert-ブチル 2-((5-フルオロ-2-(3-ヒドロキシプロピル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.66 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホネート(3.77 g, 16.98 mmol)を加えた。混合物を、室温にて3時間撹拌した後に、溶媒を、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物に、水(50 mL)を加えた。混合物を、PE(50 mL x 3)で洗った。NaOH(aq. 40％,)を、塩基性となるまで(pH＞9)混合物に加えた。混合物を、次いでDCM(100 mL x 3)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、ジアステレオアイソマーの混合物として粗製生成物を得た。MS(ESI)m/z 236(M+H)+.
(e).(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106)および(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107)
Figure 2022065050000095
先の工程(800 mg)からの(S)-2-(8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジンを、Prep-HPLCにより精製して、(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106, 200 mg)および(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107, 250 mg)を得た。
(S)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-106)：MS(ESI)m/z 236(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.26-7.23(m, 1 H), 7.02-6.95(m, 2 H), 5.06(m, 1 H), 4.28-4.20(m, 2 H),3.93-3.86(m, 1 H), 3.44-3.31(m, 2 H), 3.17-3.10(m, 1 H), 2.97-2.91(m, 1 H), 2.24-2.05(m, 4 H), 1.98-1.92(m, 2 H).
(S)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-107)：MS(ESI)m/z 236(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.28-7.25(m, 1 H), 7.05-6.78(m, 2 H),4.85(d, J = 8.8Hz, 1 H), 4.28-4.15(m, 2 H), 4.06-3.99(m, 1 H), 3.45-3.39(m, 2 H), 3.1-3.04(m, 1 H), 2.31-2.11(m,3 H),1.86-1.81(m,3H)
実施例1.4.2.(S)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-97)および(S)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-98).
Figure 2022065050000096
(S)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-97)および(S)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-98)を、実施例1.4.1に述べた方法と同様の方法を用いて製造したが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-オールを用いた。
(S)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-97)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.11(m, 4H), 4.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31-4.13(m, 2H),4.02-3.95(m, 1H), 3.47-3.34(m, 2H), 3.17-3.06(m, 2H), 2.37-2.21(m, 1H), 2.19-2.06(m, 2H), 1.96-1.74(m, 3H).
(S)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-98)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.36-7.12(m, 4H), 5.08(d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.37-4.18(m, 2H), 4.02-3.81(m, 1H), 3.54-3.38(m, 2H), 3.22-3.16(m, 1H), 3.10-2.92(m, 1H), 2.32-1.87(m, 6H).
実施例1.4.3.(R)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-99)および(R)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-100).
Figure 2022065050000097
(R)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-99)および(R)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-100)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-99)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.30-7.16(m, 4H), 5.07(d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.25(tt, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 3.90(ddd, J = 12.2, 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.47-3.33(m, 2H), 3.15(ddd, J = 14.4, 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.97(ddd, J = 14.5, 8.5, 3.2 Hz, 1H), 2.28-2.04(m, 4H), 2.02-1.82(m, 2H).
(R)-2-((R)-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-100)：MS(ESI)：m/z 218 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.37-7.12(m, 4H), 4.85(t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.34-4.12(m, 2H), 3.99(ddd, J = 12.2, 10.7, 4.2 Hz, 1H), 3.40(ddd, J = 24.0, 12.0, 7.5 Hz, 2H), 3.21-2.95(m, 2H), 2.27(dtd, J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.96-1.72(m, 3H).
実施例1.4.4.(R)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-108)および(R)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-109)
Figure 2022065050000098
(R)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-108)および(R)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-109)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-108)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.08-7.04(m, 1 H), 6.92-6.89(m, 1 H), 6.80-6.75(m, 1 H), 4.36(m, 1 H), 4.09(m, 1 H), 3.81(m, 1 H), 3.51(m, 1 H), 2.94(m, 2 H), 2.80(m, 2 H), 1.88(m, 1 H), 1.73(m, 2 H), 1.64(m, 2 H), 1.40(m, 1 H).
(R)-2-((R)-8-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-109)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.27-7.23(m, 1 H), 7.01-6.98(m, 2 H), 5.06(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.24(m, 2 H), 3.92(m, 1 H), 3.40(m, 2 H), 3.14(m, 1 H), 2.97(m, 1 H), 2.11(m, 4 H), 1.93(m, 2 H).
実施例1.4.5.(S)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-110)および(S)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-111)
Figure 2022065050000099
(S)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-110)および(S)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-111)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-110)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, CDCl3)： δ 7.24(dd, J1 = 5.2 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.53(brs, 1H), 4.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.94-3.87(td, J1 = 3.2 Hz, J2 = 12.0 Hz, 1H), 3.85-3.79(q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.12-3.01(m, 2H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.06-1.72(m, 5H), 1.66-1.54(m, 1H).
(S)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-111)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.22(dd, J1 = 6.0 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.84(m, 2H), 4.52(d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24-4.19(m, 1H), 3.85-3.79(td, J1 = 3.6 Hz, J2 = 11.2 Hz, 1H), 3.61-3.55(m, 1H), 3.10-2.86(m, 4H), 2.21(brs, 1H), 2.06-1.75(m, 6H).
実施例1.4.6.(R)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-112)および(R)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-113).
Figure 2022065050000100
(R)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-112)および(R)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-113)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-112)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.24-7.21(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.4 Hz, 1H), 7.04-6.95(m, 2H), 5.03(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.44-3.33(m, 2H), 3.16-3.10(m, 1H), 3.01-2.95(m, 1H), 2.27-2.06(m, 4H), 1.97-1.85(m, 2H).
(R)-2-((R)-7-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-113)：MS(ESI)：m/z 236 [M+H]+, 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.24(dd, J1 = 5.6 Hz, J2 = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.83(m, 2H), 5.57(brs, 1H), 4.55(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 1H), 3.94-3.79(m, 2H), 3.27-3.21(m, 1H), 3.12-3.01(m, 2H), 2.97-2.91(m, 1H), 2.06-1.72(m, 5H), 1.66-1.54(m, 1H).
実施例1.4.7.(S)-2-((R)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-105).
Figure 2022065050000101
(S)-2-((R)-9-フルオロ-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-105)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに3-(2-ブロモ-3-フルオロフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。ESI：m/z=236(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.33-7.28(m, 1H), 7.06-7.01(m, 2H), 5.37(s, 1H), 4.20-4.15(m, 1 H), 4.09-4.06(m, 1H), 3.68-3.60(m, 1H), 3.46-3.35(m, 3H), 2.69-2.66(m, 1H), 2.26-2.15(m, 3H), 2.01-1.96(m, 1H), 1.89-1.84(m, 2H).
実施例1.4.8.((S)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-101)および(S)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-102)
Figure 2022065050000102
(S)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-101)および(S)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-102)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わり3-(2-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-101)：(ESI)m/z：232[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.11-7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06-5.04(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.61-3.46(m, 3H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.10-2.05(m, 1H), 2.04(brs, 1H), 1.84-1.57(m, 5H).
(S)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-102)：(ESI)m/z：232[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.18-7.15(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.10(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39-5.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.61-3.35(m, 4H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.83-1.72(m, 2H).
実施例1.4.9.(R)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-104)および(R)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-103)
Figure 2022065050000103
(R)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-104)および(R)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-103)を、実施例1.4.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、 3-(2-ブロモ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールの代わりに、3-(2-ブロモ-3-メチルフェニル)プロパン-1-オールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-104)：(ESI)m/z：232[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.18-7.15(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.10(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.39-5.38(d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14-4.08(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 3.61-3.35(m, 4H), 2.58-2.53(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.35-2.10(m, 3H), 2.04-1.92(m, 1H), 1.83-1.72(m, 2H).
(R)-2-((R)-9-メチル-1,3,4,5-テトラヒドロベンゾ[c]オキセピン-1-イル)ピロリジン(I-103)：(ESI)m/z：232 [M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.11-7.07(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-7.02(d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97-6.95(d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.06-5.04(d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.02-3.96(m, 1H), 3.61-3.46(m, 3H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.90-2.83(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.17(brs, 1H), 2.10-2.05(m, 1H), 1.84-1.57(m, 5H).
実施例1.5. 方法E. 特定の提供される化合物を、実施例1.5.1により例示した方法に従って製造した。
実施例1.5.1.(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)および(S)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-66)
Figure 2022065050000104
(a). 1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール
Figure 2022065050000105
メチル 2-(2-ブロモフェニル)アセテート(5 g, 21.83 mmol)/THF(100 mL)の溶液に、-78℃で、臭化メチルマグネシウム(21.83 mL， Et2O中で3M)を滴加した。混合物を、この温度で16時間撹拌して、次いで徐々に室温まで昇温させた。次いで、混合物を、０℃に冷却して、飽和塩化アンモニウム水溶液(2 mL)を加えた。10分後に、混合物を、EtOAc(3 x 120 mL)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(PE:EtOAc=20:1)、1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.5 g)を、無色油状物として得た。
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000106
1-(2-ブロモフェニル)-2-メチルプロパン-2-オール(4.5 g, 15.71 mmol)/トルエン(80 mL)の溶液に、ブチルリチウム(2.21 g, 34.56 mmol)を-78℃で加えた。-78℃で1時間攪拌後に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(4.07 g, 20.42 mmol)/トルエン(20 mL)を加えた。混合物を、-78℃で更に3時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ入れて、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。次いで、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物(0.99 g)を得た。ESI：m/z=350(M+H+).
(c).(2S)-2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000107
(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4 g, 5.95 mmol)/トルエン(100 mL)の溶液に、85％ リン酸(10 mL)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間加熱した。トルエンを、留去して、得られる残留物に、水(100 mL)を加えて、酢酸エチル(2x80 mL)で洗った。水層を、更なる精製をせずに次工程に使用した。ESI：m/z= 232(M+H+).
(d).(2S)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000108
先の工程から得た(2S)-2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン/水の溶液に、0℃でNaOH(0.31 g, 7.86 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.72 g, 7.86 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、次いでEtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(2x60 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780 mg)を黄色油状物として得た。ESI：m/z=332(M+H+).
(e).(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)および(S)-2-((R)-3,3-ジメチル-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-66)
Figure 2022065050000109
(2S)-tert-ブチル 2-(3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(780 mg, 2.35 mmol)/酢酸エチル(20 mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(1.44 g, 40 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて4時間撹拌した。完了時に、混合物を濃縮して、残留物を、PREP-HPLCにより分離して、2つのジアステレオアイソマーを得て、これをキラルHPLC：AS-H(250×4.6mm 5 μm)および移動相：MeOH(0.1％DEA)により、各々再精製して、(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)(120 mg)および(S)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン1-イル)ピロリジン(I-66)(80 mg)を得た。
(S)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-65)：ESI：m/z= 232(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.28-7.37(m, 3H), 7.19-7.21(m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.23-4.28(m, 1H), 3.30-3.33(m, 2H), 3.06-3.10(J= 15.6 Hz, d, 1H), 2.64-2.68(J= 16 Hz, d, 1H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.02-2.18(m, 2H), 1.43(s, 3H), 1.20(s, 3H).
(S)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン1-イル)ピロリジン(I-66)：ESI：m/z= 232(M+H+). 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.17-7.28(m, 4H), 5.23(s, 1H), 4.31-4.35(m, 1H), 3.32-3.37(m, 2H), 2.89-2.94(J= 16.4 Hz, d, 1H), 2.65-2.69(J= 16 Hz, d, 1H), 2.03-2.08(m, 1H), 1.93-1.98(m, 1H), 1.70-1.76(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.21(s, 3H).
実施例1.5.2.((R)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-67)および(R)-2-((R)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-68)
Figure 2022065050000110
(R)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-67)および(R)-2-((R)-3,3-ジメチル-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-68)を、実施例1.5.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-3,3-ジメチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-67)：ESI：m/z=232(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.14-7.25(m, 4H), 5.15(s, 1H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.24-3.32(m, 1H), 3.10-3.16(m, 1H), 2.87-2.91(J= 15.6Hz, d, 1H), 2.62-2.66(J= 15.6 Hz, d, 1H), 1.83-1.95(m, 2H), 1.56-1.67(m, 2H), 1.41(s, 3H), 1.19(s, 3H).
(R)-2-((R)-3,3-ジメチル-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-68)：ESI：m/z=232(M+H+). 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.28-7.36(m, 3H), 7.19-7.21(m, 1H), 5.03(s, 1H), 4.23-4.27(m, 1H), 3.23-3.32(m, 2H), 3.05-3.09(J= 16Hz, d, 1H), 2.64-2.68(J= 16 Hz, d, 1H), 2.26-2.32(m, 2H), 2.04-2.17(m, 2H), 1.44(s, 3H), 1.20(s, 3H).
実施例1.6. 一般方法F. 特定の提供される化合物を、実施例1.6.1に例示した方法に従って製造した。
実施例1.6.1.(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-62)および(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-61)
Figure 2022065050000111
(a).(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(ヒドロキシメチル)-4,4-ジメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000112
(R)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノール(3.2g, 24.77 mmole)/THF(100 mL)および水(30 mL)の溶液に、固体のNa2CO3(7.87g, 74.30 mmole)を加えた。懸濁液を0℃に冷却して、Fmoc-Cl(9.61 g, 37.15 mmole)を滴加した。添加後に、冷浴を外して、反応混合物を室温にて2時間撹拌した。水(200 mL)を加えた。得られる固体を、セライトパッドを通して濾去した。濾液を分離して、酢酸エチル(200mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、希塩水(50mL x 2)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより(EtOAc/PE= 1:10)精製して、生成物を得た(7.1 g)を無色油状物として得た。LC/MS(ESI+)：m/z=352.3(M+H).
(b).(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000113
(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(ヒドロキシメチル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(7.1g, 20.20 mmole)/DCM(80 mL)の溶液に、Dess-Martin 試薬(25.71g, 60.61mmole)を0℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温にて終夜撹拌して、反応を次いでNaHCO3(飽和水溶液 100 mL)でクエンチした。得られる混合物を、次いでDCM(200 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(50 mL x 2)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(EtOAc/PE=1:10)、生成物を得た(3.25 g)を無色油状物として得た。LC/MS(ESI+)：m/z=351.2(M+H).
(c).(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレートおよび(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチル-ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000114
(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミル-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(3.25 g, 9.30 mmole)/DCM(16 mL)の溶液に、０℃で2-フェニルエタノール(1.136 g, 9.30 mmole)およびTfOH(2 mL)を加えた。混合物を、室温にて1時間撹拌した。固体Na2CO3を加えて、pHを7～8に調整して、EtOAc(300 mL)を加えた。混合物を、水(100 mL x 2)、飽和NaCl(100 mL x 2)で洗い、乾燥させて、濃縮して、粗製生成物を得て、これをPrep-HPLCにより精製して、(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.02 g)および(R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(1-11)(805 mg)を得た。LC-MS：454.1(M+H).
(d).(R)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン
Figure 2022065050000115
 (R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(1.02 g)/DMF(8 mL)の溶液に、モルホリン(8 mL)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌した。得られる固体を、濾去した。濾液に、EtOAc(200 mL)を加えて、次いで混合物を水(30 mL x 3)、飽和NaCl(30 mL x 3)で洗い、乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、生成物を得た(300 mg)。LC-MS：232.2(M+H). 1H NMR(CDCl3, 400MHz)：7.28-7.10(m,4H), 4.96(d,J=3.2Hz,1H), 4.25-4.20(m,1H), 3.80-3.72(m,2H),3.10-3.02(m,1H), 2.80(d,J=10.8Hz,1H), 2.70-2.61(m,2H), 1.40-1.26(m,1H), 1.24-1.19(m,1H), 1.03(s,3H), 1.01(s,3H).
(e).(R)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン
Figure 2022065050000116
 (R)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-1-カルボキシレート(805 mg)/DMF(8 mL)の溶液に、モルホリン(8 mL)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌した。得られる固体を、濾去して、濾液にEtOAc(200 mL)を加えた。混合物を、水(30 mLx3)、飽和NaCl(30 mLx3)で洗い、乾燥させて、濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、生成物を得た(242 mg)。LC-MS:232.2(M+H). 1H NMR(CDCl3,400MHz)：7.28-7.10(m,4H), 4.71(d,J=4.0Hz,1H), 4.25-4.20(m,1H), 3.80-3.72(m,2H), 3.07-2.98(m,1H), 2.80(d,J=10.8Hz,1H), 2.70-2.61(m,2H), 1.79-1.74(m,1H), 1.68-1.63(m,1H), 1.10(s,3H), 1.08(s,3H).
実施例1.6.2.(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-60)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-59)
Figure 2022065050000117
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-60)および(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-59)を、実施例1.6.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(R)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノールの代わりに、(S)-(4,4-ジメチルピロリジン-2-イル)メタノールを用いて製造した。
(S)-2-((S)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-60)：LC-MS:232.2(M+H). 1HNMR(HCl塩, DMSO-d6,400MHz)：9.62(s,1H), 8.45(s,1H), 7.33-7.18(m,4H), 4.90(s,1H), 4.32-4.28(m,1H), 4.27-4.18(m,1H), 3.78-3.73(m,1H), 3.17-3.04(m,1H), 2.83-2.66(m,2H), 2.58-2.53(m,1H), 2.12-1.93(m,1H), 1.89-1.78(m,1H), 1.17(s,3H), 1.12(s,3H).
(S)-2-((R)-イソクロマン-1-イル)-4,4-ジメチルピロリジン(I-59)：LC-MS:232.2(M+H). 1HNMR(HCl塩, DMSO-d6,400MHz)：9.62(s,1H), 8.45(s,1H), 7.33-7.18(m,4H), 4.90(s,1H), 4.32-4.28(m,1H), 4.27-4.18(m,1H), 3.78-3.73(m,1H), 3.17-3.04(m,1H), 2.83-2.66(m,2H), 2.58-2.53(m,1H), 2.12-1.93(m,1H), 1.89-1.78(m,1H), 1.17(s,3H), 1.12(s,3H).
実施例1.7. 方法G. 特定の提供される化合物を実施例1.7.1により例示された方法に従って製造した。
実施例1.7.1.(R)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-114)および(S)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-115)
Figure 2022065050000118
(a). tert-ブチル 3-(2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000119
(2-ブロモフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(15.77 g, 50 mmol)/乾燥THF(200 mL)の撹拌した溶液に、-78℃で窒素下において、ｎ-ブチルリチウム(25 mL, 60mmol, ヘキサン中で2.4 M 溶液)を滴加して、反応混合物を、この温度で1時間撹拌した。反応混合物に、tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(12.2 g, 50 mmol)/乾燥THF(50 mL)の溶液を、滴加した。反応混合物を、-78℃で1時間撹拌して、次いで飽和NH4Cl水溶液(50 mL)を加えてクエンチした。水相を、酢酸エチルで抽出して、有機層を合わせて、塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/酢酸エチル：5/1)、ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(13.3 g)を無色油状物として得た。
(b). tert-ブチル 3-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)-メチル)-アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000120
tert-ブチル 3-(2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(13.22 g, 31.5 mmol)/メタノール(157 mL)の溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム(1.79 g, 47.25 mmol)をゆっくりと加えた。次いで、混合物を、室温で1時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)に加えた。得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を塩水(50 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル= 1:5)、生成物(13 g)を、無色油状物として得た。
(c).(tert-ブチル 3-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000121
tert-ブチル 3-((2-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(6.5 g, 15.42 mmol)/テトラヒドロフラン(75 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(4.03 g, 15.42 mmol)を0℃で加えた。混合物を、室温にて終夜撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、EtOAc(500 mL)で希釈して、塩水(4x50 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して(酢酸エチル/石油エーテル= 1:5)、生成物を無色油状物(4.7 g)として得た。
(d).(R)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000122
tert-ブチル 3-(ヒドロキシ(2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(4.5 g, 14.64 mmol)/トルエン(100 mL)の溶液に、n-ブチルリチウム(6.89 mL, 16.54 mmol)を0℃で加えた。30分後、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド(3.15 g, 16.54 mmol)を、混合物に加えた。混合物を、この温度で更に1時間撹拌して、n-ブチルリチウム(9.15 mL, 21.96 mmol)を加えた。反応混合物を、40℃で16時間撹拌して、次いで氷水に注ぎ入れて、EtOAc(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(2 x100 mL)で洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、残留物を得て、これをpre-HPLCにより精製して、tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートのラセミ混合物を黄色油状物(1.5 g)として得た。次いで、ラセミ化合物を、キラルHPLC：カラム：OZ-H(250*4.6mm 5μm)および移動相：MeOH(0.1％DEA)により分離して、(R)-tert-ブチル-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートおよび(S)-tert-ブチル-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを無色油状物として得た。
(e).(R)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-114)
Figure 2022065050000123
(R)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.4 g, 1.38 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2 mL)を滴加した。混合物を、室温にて2時間撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、水(15 mL)に溶解して、その後NH4OH水溶液を加えた。得られる混合物を、DCM(20 mL x 5)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、(R)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-114)(0.25 g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 190 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.26-7.17(m, 3H), 7.13-7.06(m, 1H), 4.94(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.34-4.22(m, 2H), 3.98-3.82(m, 2H), 3.77(dd, J = 10.4, 6.3 Hz, 1H), 3.69-3.55(m, 1H), 3.17(m, 1H), 2.79-2.67(m, 1H).
(f).(S)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-115)
Figure 2022065050000124
(S)-tert-ブチル 3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(0.45 g, 1.56 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(2 mL)を滴加した。混合物を、室温にて2時間撹拌して、溶媒を除去した。残留物を、水(15 mL)に溶解して、次いでNH4OH水溶液を加えた。得られる混合物を、DCM(20 mL x 5)で抽出した。有機相を合わせて、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、(S)-3-(イソクロマン-1-イル)アゼチジン(0.27 g)を黄色油状物として得た。MS(ESI)：m/z 190 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.15-7.04(m, 3H), 7.00-6.92(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.26(m, 1H), 4.16(p, J = 10.2 Hz, 2H), 3.76(m, 2H), 3.65(dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 3.55-3.44(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.61(d, J = 16.5 Hz, 1H).
実施例1.7.2.((R)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-116)および(S)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-117)
Figure 2022065050000125
(R)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-116)および(S)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-117)を、実施例1.7.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(2-ブロモフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりに(2-ブロモ-4-メチルフェネトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランを用いて製造した。
(R)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-116)： MS m/z 204 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.06(M, 2H), 6.91(s, 1H), 4.90(s, 1H), 4.36(M, 1H), 4.33-4.20(m, 2H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.88-3.72(m, 2H), 3.67-3.54(m, 1H), 3.19-3.04(m, 1H), 2.67(d, J = 15.5 Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
(S)-3-(7-メチルイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-117)：MS m/z 204 [M+H]+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.05(m, 2H), 6.91(s, 1H), 4.89(s, 1H), 4.36(m 1H), 4.27(dd, J = 15.6, 7.1 Hz, 2H), 3.93(t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.89-3.72(m, 2H), 3.66-3.54(m, 1H), 3.20-3.05(m, 1H), 2.67(d, J = 15.3 Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
実施例1.8. 方法H. 特定の提供される化合物を、実施例1.8.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.8.1.(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-43)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-44)
Figure 2022065050000126
(a).(2S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000127
(2S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、2-(3-ブロモフェニル)エタノールおよび(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートから開始する一般方法Aを用いて製造した。
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(6-シアノイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000128
 DMF(20 mL)中の(2S)-tert-ブチル 2-(6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.93 g, 10.31 mmol)、ジシアノ亜鉛(2.42 g, 20.63 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.19 g, 1.03 mmol)の混合物を、マイクロウェーブ反応器内で3時間、窒素雰囲気下にて120℃で攪拌した。完了時に、混合物を、濾過して、この濾液を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物(2.2 g)を淡黄色油状物として得た。
(c).(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-43)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-44)
Figure 2022065050000129
(2S)-tert-ブチル 2-(6-シアノイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 6.39 mmol)を、HCl/ジオキサン(3 M)(20 mL)室温にて約2時間攪拌した。混合物に、pH8～9までNH4OH(aq.)を加えて、混合物を真空濃縮した。粗生成物をPrep-HPLCにより精製して、２つのジアステレオアイソマーを得て、これをキラル分離により各々別々に分離した。カラム：AY-H(250×4.6mm 5μm)；移動相：n-ヘキサン(0.1％DEA)：EtOH(0.1％DEA)=80:20を用いて、次いでカラム：OJ-H 4.6×250mm 5μm, 移動相：MeOH(0.1％DEA)を用いる別のキラル分離により精製して、I-43およびI-44を得た。MS(ESI)m/z 229.1(M+H)+.
(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-43)：MS(ESI)m/z 229.1(M+H)+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.49～7.40(m, 3 H), 4.79(s, 1 H), 4.27～4.22(m, 1 H), 3.78～3.72(m, 1 H), 3.60-3.55(m, 1 H), 3.11-3.06(m, 2 H), 2.80～2.67(m, 2 H), 1.95～1.75(m, 5 H).
(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-44)：MS(ESI)m/z：229.1(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.62(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.42(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27(s, 1 H), 4.42-4.33(m, 2 H), 3.86-3.79(m, 1 H), 3.38-3.33(m, 2 H), 3.19-3.11(m, 1 H), 2.79(d, J = 16.8 Hz, 1 H), 2.11-1.93(m, 2 H), 1.79-1.72(m, 2 H).
実施例1.8.2.(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-46)および(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-45)
Figure 2022065050000130
 (S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-46)および(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-45)を、実施例1.8.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン -1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-46)：ESI：m/z= 229(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.62-7.63(J= 6.8 Hz, d, 1H), 7.43-7.45(J= 8.4 Hz, d, 1H), 5.28(s, 1H), 4.33-4.43(m, 2H), 3.79-3.86(m, 1H), 3.34-3.39(m, 2H), 3.11-3.19(m, 1H), 2.64-2.77(m, 2H), 2.77-2.81(J= 16 Hz, d, 1H), 1.94-2.10(m, 2H), 1.65-1.79(m, 2H).
(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-カルボニトリル(I-45)：ESI：m/z= 229(M+H+). 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.65-7.67(J= 13.2 Hz, d, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 5.10(s, 1H), 4.28-4.35(m, 2H), 3.83-3.89(m, 1H), 3.20-3.30(m, 3H), 2.77-2.82(J= 17.2 Hz, d, 1H), 2.07-2.35(m, 4H).
実施例1.8.3.(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-39)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-40)
Figure 2022065050000131
(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-39)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-40)を、実施例1.8.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(3-ブロモフェニル)エタノールの代わりに2-(4-ブロモフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-39)：MS(ESI)：m/z 229(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.78(s, 1H), 7.66(dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 4.45-4.24(m, 2H), 3.87(td, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.32-3.19(m, 3H), 2.82(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.41-2.23(m, 2H), 2.22-1.97(m, 2H).
(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-40)：MS(ESI)：m/z 229(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.72(d, J = 23.5 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.25(s, 1H), 4.43(td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 3.83(td, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.38(ddd, J = 11.9, 10.4, 7.6 Hz, 2H), 3.18(ddd, J = 17.8, 11.9, 6.2 Hz, 1H), 2.82(d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.14-1.90(m, 2H), 1.87-1.66(m, 2H).
実施例1.8.4.(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-42)および(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-41)
Figure 2022065050000132
(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-42)および(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-41)を、実施例1.8.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-(3-ブロモフェニル)エタノールの代わりに、2-(4-ブロモフェニル)エタノールを用いて、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-42)：MS(ESI)m/z：229.1(M+H)+1. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.70(s, 1 H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.25(s, 1 H), 4.46-4.42(m, 1 H), 4.37-4.11(m, 1 H), 3.87-3.80(m, 1 H), 3.42-3.32(m, 2 H), 3.22-3.14(m, 1 H), 2.81(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.10-1.82(m, 2 H), 1.80-1.71(m, 2 H).
(R)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-7-カルボニトリル(I-41)：MS(ESI)m/z：229.1(M+H)+1 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.78(s, 1 H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.08(s, 1 H), 4.36-4.59(m, 2 H), 3.90-3.83(m, 1 H), 3.32-3.22(m, 3 H), 2.81(d, J = 17.2 Hz, 1 H), 2.34-2.03(m, 4 H).
実施例1.9. 方法I. 特定の提供される化合物を、実施例1.9.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.9.1.(S)-3-((S)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-75)および(S)-3-((R)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-76)
Figure 2022065050000133
(S)-tert-ブチル 3-ホルミルモルホリン-4-カルボキシレート(0.5 g, 2.32 mmol)/DCM(10 mL)の溶液に、TMSOTf(2.06 g, 9.28 mmol)および2-フェニルエタノール(0.28 g, 2.32 mmol)を加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、氷水に注ぎ入れて、DCM(2 x 20 ml)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、溶媒を除去した。粗生成物を、Prep-HPLCにより精製して、(S)-3-((S)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-75)(70 mg)および(S)-3-((R)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-76)(50 mg)をオレンジ色の油状物として得た。
(S)-3-((S)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-75)：MS(ESI)m/z 220(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.33(m, 3 H), 7.26(m, 1 H), 4.99(s, 1 H), 4.23(m, 2 H), 3.98(m, 3 H), 3.77(m, 2 H), 3.18(m, 3 H), 2.73(m, 1 H).
(S)-3-((R)-イソクロマン-1-イル)モルホリン(I-76)：MS(ESI)m/z 220(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.22(m, 3 H), 7.15(m, 1 H), 4.82(s, 1 H), 4.18(m, 1 H), 3.72(m, 2 H), 3.38(m, 4 H), 2.98(m, 3 H), 2.63(m, 1 H).
実施例1.9.2.(S)-3-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-77)および(S)-3-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-78)
Figure 2022065050000134
(S)-3-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-77)および(S)-3-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-78)を、実施例1.9.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、2-フェニルエタノールの代わりに、2-(3-フルオロフェニル)エタノールを用いて製造した。
(S)-3-((S)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-77)：MS(ESI)m/z 238(M+H)+, 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.23(m, 1 H), 6.97(m, 1 H), 6.90(m, 1 H), 4.79(s, 1 H), 4.17(m, 1 H), 3.76(m, 1 H), 3.64(m, 1 H), 3.39(m, 4 H), 3.00(m, 3 H), 2.65(m, 1 H).
(S)-3-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)モルホリン(I-78)：MS(ESI)m/z 238(M+H)+, 1H NMR HCl塩,(400 MHz, MeOD)δ 7.23(m, 1 H), 6.97(m, 1 H), 6.90(m, 1 H), 4.69(s, 1 H), 4.17(m, 1 H), 3.91(m, 1 H), 3.70(m, 3 H), 3.47(m, 1 H), 3.29(m, 1 H), 3.03(m, 1 H), 2.82(m, 2 H), 2.67(m, 1 H).
実施例1.10. 方法J.
実施例1.10.1.(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-37)および(R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-38)
Figure 2022065050000135
(a).(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-ブロモ-8-ヒドロキシルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000136
トルエン(40 mL)中において4-ブロモ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェノール(4.0 g, 18.43 mmol)、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(8.88 g, 27.65 mmol)を、0℃で攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸(10 mL)を、この温度で溶液に滴加した。混合物を、0℃で更に2～3時間撹拌して、氷水(100 mL)を加えた。混合物を、減圧濾過して、メタノール(100 mL)で洗った。濾液を真空濃縮して、次いで酢酸エチル(3 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(80 mL)で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル =20:1-10:1-5:1)、目的の生成物を無色固体として得た。MS(ESI)m/z 520.1(M+H)+
(b).(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートおよび(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000137
活性炭パラジウム 10 ％ Pd／C(3.2 g)を、(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(5-ブロモ-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(10.3 g, 19.80 mmol)/メタノール(150 mL)の溶液に加えた。混合物を、室温にて、水素下で終夜撹拌した。混合物を、減圧下にてセライトパッドを通して濾過して、メタノール(3 X 100 mL)で洗った。濾液を合わせて、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=20:1-10:1-5:1)、2つの立体異性体、(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1 g )および(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z 442.1(M+H)+
(c).(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000138
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.35 mL, 2.26 mmol)を、ジクロロメタン(60 mL)中の(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-(8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.13 mmol)、ピリジン(890 mg, 11.3 mmol)の溶液に0℃で加えた。混合物を、0℃で約2～3時間撹拌して、氷水(80 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン(3 X 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、洗い、乾燥させて、濾過、真空濃縮して、粗製生成物(850 mg)を淡黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次のステップに用いた。MS(ESI)m/z 573.9(M+H)+.
(d).(S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-37)
Figure 2022065050000139
ジメチルスルホキシド(6 mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((S)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(850 mg, 1.48 mmol)、ジシアノ亜鉛(350 mg, 2.96 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)プラチナ(350 mg, 0.30 mmol)の混合物を、マイクロ反応器内で120℃で6.5時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、メタノール(100 mL)で洗った。濾液を濃縮して、水(10 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン：メタノール = 20:1(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(80 mL)で洗い、乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをPre-HPLCにより精製して、I-37(158 mg)を淡黄色油状物として得た。MS(ESI)m/z 228.9(M+H)+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.81(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60-7.49(m, 2 H), 4.69(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.37-4.32(q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.97-3.89(m, 1 H), 3.85-3.78(m, 2 H), 3.74-3.66(m, 1 H), 3.19-3.10(m, 1 H), 2.86-2.82(dd, J1 = 3.2 Hz, J2 = 13.6 Hz, 1 H), 2.57-2.52(m, 1 H), 2.38-2.31(m, 1 H), 2.14-1.98(m, 2 H).
(e).(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000140
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.33 mL, 2 mmol)を、ジクロロメタン(60 mL)中の(2S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(441 mg, 1 mmol)、ピリジン(790 mg, 10.0 mmol)溶液に、0℃で加えた。混合物を、0℃で約2～3時間撹拌して、氷水(60 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗い、乾燥して、濾過、真空濃縮して、粗製生成物(713 mg)を淡黄色油状物として得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。MS(ESI)m/z 573.9(M+H)+.
(f).(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-38)
Figure 2022065050000141
ジメチルスルホキシド(6 mL)中の(S)-(9H-フルオレン-9-イル)メチル 2-((R)-8-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(713 mg, 1.24 mmol)、ジシアノ亜鉛(291 mg, 2.48 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)プラチナ(1.43 g, 1.24 mmol)の混合物を、120℃で、マイクロ反応器内で6.5時間攪拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過して、メタノール(100 mL)で洗った。濾液を濃縮して、水(10 mL)を加えた。混合物を、ジクロロメタン：メタノール = 20:1(3 X 80 mL)で抽出した。有機層を合わせて、塩水(80 mL)で洗い、乾燥して、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを、Pre-HPLC、次いでキラルHPLC精製により、カラム：OZ-H 250×4.6mm 5μm；溶媒：MeOH(0.1％ DEA)を用いて精製して、(S)-1-((R)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-8-カルボニトリル(I-38)を淡黄色油状物(86 mg)として得た。MS(ESI)m/z 228.9(M+H)+. 1H NMR(HCl, 400 MHz, MeOD)：δ 8.03(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.71-7.60(m, 2 H), 4.93(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.32-4.24(m, 2 H), 3.88-3.83(m, 1 H), 3.72-3.67(m, 1 H), 3.62-3.56(m, 1 H), 3.28-3.20(m, 1 H), 3.09-3.03(m, 1 H), 2.30-2.12(m, 4 H).
実施例1.11. 方法K
実施例1.11.1.(S)-4,4-ジフルオロ-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-63)および(S)-4,4-ジフルオロ-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-64)
Figure 2022065050000142
(S)-tert-ブチル 4,4-ジフルオロ-2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(800 mg, 3.4 mmol))の溶液に、2-フェニルエタノール(0.42 g, 3.4 mmol)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.27 g, 10.2 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて12時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をDCM(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これをPREP-HPLCにより精製して、(S)-4,4-ジフルオロ-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-63, 200 mg)および(S)-4,4-ジフルオロ-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-64, 180 mg)を得た。
(S)-4,4-ジフルオロ-2-((S)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-63)：ESI：m/z=240(M+H+). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.18(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 5.01(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.1, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.64(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.21-2.01(m, 2H), 1.96-1.84(m, 1H).
(S)-4,4-ジフルオロ-2-((R)-イソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-64)：ESI：m/z=240(M+H+). 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.25-7.18(m, 2H), 7.17-7.10(m, 2H), 5.01(s, 1H), 4.25(ddd, J = 11.1, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 3.97-3.86(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.22-3.00(m, 2H), 2.64(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.21-2.01(m, 2H), 1.96-1.84(m, 1H).
実施例1.12. 方法L. 特定の提供される化合物を、実施例1.12.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.12.1.(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)-1-メチルピロリジン(I-69)
Figure 2022065050000143
(S)-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-9, 0.13 g, 0.6 mmol)/メタノール(10 mL)の溶液に、(HCHO)n(0.09 g, 3 mmol)およびNaCNBH3(0.15 g, 2.4 mmol) を室温にて加えた。混合物を、この温度で終夜撹拌した。混合物を、真空で濃縮して、残留物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、次いでNaHCO３(飽和水溶液)を用いて中和した。溶液を、DCM(50 mLx2)で抽出した。有機層を、乾燥させて、濾過して、溶媒を真空蒸発させて、目的の生成物を黄色油状物(80 mg)として得た。(ESI)m/z：236[M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.27-7.23(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98(m, 2 H), 5.33(s, 1 H), 4.34-4.30(m, 1 H), 4.18-4.13(m, 1 H), 3.87-3.80(m, 1 H), 3.73-3.67(m, 1 H), 3.28-3.21(q, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16-3.10(m, 4 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz), 2.11-1.67(m, 4 H).
実施例1.12.2.(S)-1-エチル-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-70)
Figure 2022065050000144
(S)-1-エチル-2-((R)-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-70)を、実施例1.12.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(HCHO)nの代わりにアセトアルデヒドを用いて製造した。ESI)m/z：250[M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)δ 7.27-7.24(dd, J 1= 5.6 Hz, J 2= 8.4 Hz, 1 H), 7.05-6.98(m, 2 H), 5.31(s, 1 H), 4.37-4.30(m, 1 H), 4.23-4.18(m, 1 H), 3.86-3.59(m, 3 H), 3.30-3.08(m, 3 H), 2.75-2.71(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 2.08-1.94(m, 2 H), 1.87-1.75(m, 2 H), 1.49-1.43(t, 3 H).
実施例1.13. 方法M. 特定の提供される化合物を、実施例1.13.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.13.1. (S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)
Figure 2022065050000145
 (a).(2-ブロモ-5-フルオロベンジルオキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン
Figure 2022065050000146
 (2-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(25.6 g, 124.86 mmol)/ジクロロメタン(750 mL)の溶液に、1H-イミダゾール(17 g, 249.72 mmol)およびtert-ブチルクロロジメチルシラン(37.64 g, 249.72 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて16時間撹拌して、次いで塩水(3×200 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテルで溶出した)、生成物を無色油状物(36.2 g)として得た。
(b).(2S)-tert-ブチル2-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000147
((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(3.19 g, 10 mmol)/トルエン(25 mL)の溶液に、tert-ブチルリチウム(0.96 g, 15 mmol)を、-78℃で滴加した。反応を、０℃で1時間撹拌した。(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(2.99 g, 15 mmol))/トルエン(10 mL)を滴加した。反応混合物を、-78℃で3時間、撹拌して、氷水に注ぎ入れた。有機相を、分離して、塩水(3×70 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して(PE:EtOAc=15:1)、表題化合物(4 g)を無色油状物として得た。
(c).(S)-tert-ブチル2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000148
(2S)-tert-ブチル 2-((2-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.5 g, 11.4 mmol)/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.98 g, 11.4 mmol)を加えた。反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌した、次いで濃縮して、残留物を得て、これを酢酸エチル(200 mL)で希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和して、塩水(4×50 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=5:1で溶出した)、表題化合物を無色油状物(3.3 g)として得た。MS(ESI)：m/z 326 [M+H]+.
(d).(S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-((メチルスルホニルオキシ)メチル)-フェニル)-(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000149
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.38 mmol)/酢酸エチル(150 mL)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.8 g, 7.01 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて30分間撹拌して、次いで水(3×100 mL)で洗った。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、粗製生成物(3.4 g)を得て、これを更なる精製をせずに次工程に用いた。
(e).(S)-tert-ブチル2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000150
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.44 mmol)/テトラヒドロフラン(150 mL)の溶液に、カリウム 2-メチルプロパン-2-オレエート(2.5 g, 22.32 mmol) を加えた。反応混合物を、室温にて1時間撹拌した。完了時に、水(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)を混合物に加えた。有機層を、分離して、水(3× 80 mL)で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、次いで濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=20:1を用いて溶出した)、表題化合物(1.9 g)を無色油状物として得た。
(f).(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)
Figure 2022065050000151
(2S)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.33 mmol)/メタノール(10 mL)の溶液に、HCl/1,4-ジオキサン(0.58 g, 16 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌して、2つのジアステレオアイソマー混合物を、HPLCにより分離して、(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)を得た。
(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-118)：ESI：m/z= 208(M+H)+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.39-7.43(m, 1H), 7.11-7.14(m, 2H), 5.38(s, 1H), 5.08-5.26(m, 2H), 3.90-3.95(m, 1H), 3.29-3.33(m, 1H), 2.01-2.33(m, 6H).
(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-119)：. ESI：m/z=208(M+H)+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.38(m, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 5.63(s,1H), 5.15-5.26(m,2H), 4.12-4.16(m, 1H), 3.34-3.38(m, 1H), 1.95-2.12(m, 2H), 1.62-1.79(m, 4H).
実施例1.13.2.(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-120)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(121)
Figure 2022065050000152
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-120)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-121)を、実施例1.13.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-120)：ESI：m/z= 208(M+H)+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.36-7.40(m, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 5.63(s, 1H), 5.15-5.25(m, 2H), 4.14-4.18(m, 1H), 3.33-3.38(m, 1H), 1.95-2.10(m, 2H), 1.62-1.81(m, 4H).
(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-121)：ESI：m/z= 208(M+H)+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 7.40-7.43(m, 1H), 7.10-7.14(m, 2H), 5.39(s, 1H), 5.08-5.37(m, 2H), 3.90-3.96(m, 1H), 3.28-3.33(m, 1H), 2.08-2.35(m, 6H).
実施例1.14. 方法N. 特定の提供される化合物を、実施例1.14.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.14.1.(S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-126)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-133)
Figure 2022065050000153
(a). 2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
Figure 2022065050000154
(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(40 g, 195 mmol)/ジクロロメタン(200 ml)の溶液に、0℃で、4-メチルベンゼンスルホン酸(1 g, 5.85 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(24.5 g, 292 mmol)を加えた。混合物を、室温にて6時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(300 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を飽和NaCl水溶液(2 x 100 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(5％)および石油エーテル(95％)の定組成溶離を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(41.9 g, 145 mmol)を、無色油状物として得た。
(b).(2S)-tert-ブチル-2-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000155
2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(11.5 g, 40mmol)/THF(40 ml)の溶液に、マグネシウム(1.94 g, 80 mmol)および微量のヨウ素を加えた。混合物を、還流で2時間撹拌した。完了時に、(S)-tert-ブチル-2-(メトキシ-(メチル)-カルバモイル)-アゼチジン-1-カルボキシレート(4.88 g, 20 mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を、この温度で3時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。有機層を、分離して、水層をEtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これをEtOAc(20％)および石油エーテル(80％)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(6 g)を、無色油状物として得た。
(c).(2S)-tert-ブチル-2-((4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)フェニル)-(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000156
(2S)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(6 g, 15.2 mmol)/MeOH(30 ml)の溶液に、NaBH4(0.575 g, 15.2 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(5.2 g)を白色固体として得た。
(d).(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000157
(2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(3 g, 7.58 mmol)/MeOH(50 ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(130 mg, 0.758 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO3(60 mL)水溶液を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。粗製生成物を、次工程で更なる精製をせずに用いた。
(e).(2S)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン -1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000158
((2S)-tert-ブチル 2-((4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレート(8 g, 25.7 mmol)/DCM(30 ml)の溶液に、MsCl(5 g, 30.1 mmol)、Et3N(0.35 g, 2.57 mmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を、除去して、残留物に、t-BuOK(3.37 g, 30.1 mmol)/THF(30 mL)を加えた。混合物を、室温にて5時間撹拌して、次いで分液漏斗に移して、DCM(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(10％)および石油エーテル(90％)の定組成溶離を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5.6 g)を白色固体として得た。ESI：m/z=605(M+1)
(f).((S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-126)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-133)
Figure 2022065050000159
(2S)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート(5.6 g, 19.3 mmol)/DCM(30 ml)の溶液に、TFA(2.1 g, 21.2 mmol)を加えた。混合物を、0℃で3時間撹拌した。水(50 mL)を、反応容器に加えて、混合物を、固体NaHCO3を用いてpH=9に調整した。得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをPREP-HPLCにより精製して、((S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-126)(200 mg)および(S)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-133)を油状物として得た。ESI：m/z=194(M+H+).
((S)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-126)：1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.21(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.07-6.89(m, 2H), 5.29(s, 1H), 5.16(dd, J = 12.7, 2.1 Hz, 1H), 5.01(d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.75-4.72(m, 1H), 3.94-3.91(m, 1H), 3.75-3.68(m, 1H), 2.51-2.43(m, 1H), 2.58-2.40(m, 1H).
実施例1.14.2.(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-127)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-128)
Figure 2022065050000160
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-127)および(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-128)を、実施例1.14.1に記述した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートの代わりに、(R)-tert-ブチル 2-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(R)-2-((S)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-127)：ESI：m/z=194(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.09-6.96(m, 2H), 5.33(s, 1H), 5.20(dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.01(dd, J = 18.9, 9.3 Hz, 1H), 3.78(td, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.23(dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.77(ddt, J = 11.9, 9.9, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.47(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H).
(R)-2-((R)-5-フルオロ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)アゼチジン(I-128)：ESI：m/z=194(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.09-6.96(m, 2H), 5.33(s, 1H), 5.20(dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 5.03(dd, J = 12.7, 1.1 Hz, 1H), 6.84-4.36(m, 8H), 4.90-4.81(m, 1H), 4.01(dd, J = 18.9, 9.3 Hz, 1H), 5.34-2.59(m, 1H), 3.78(td, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.23(dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 2.77(ddt, J = 11.9, 9.9, 8.6 Hz, 1H), 2.59-2.47(m, 1H), 1.92-1.91(m, 1H), 1.08-0.90(m, 1H).
実施例1.15. 方法O. 特定の提供される化合物を、実施例1.15.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.15.1.(R)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-125)
Figure 2022065050000161
(a). 2-(2-ブロモ-5-フルオロベンジルオキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン
Figure 2022065050000162
(2-ブロモ-5-フルオロフェニル)メタノール(20 g, 97.5 mmol)/CH2Cl2(100 ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(0.502 g, 2.92 mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(12.2 g, 146 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を、周囲温度で2時間撹拌した。完了時に、飽和NaHCO3水溶液(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、石油エーテル(100％)およびEtOAc(5％)の定組成溶離により、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(22.9 g)を、無色油状物として得た。
(b).(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000163
2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(8.67 g, 30mmol)/THF(40 ml)の溶液に、マグネシウム(1.45 g, 60 mmol)および一粒分のヨウ素を加えた。反応を、還流で2時間撹拌した。完了時に、(R)-tert-ブチル 2-アセチルピロリジン-1-カルボキシレート(6.12 g, 28.7 mmol)を、0℃で加えた。混合物を、この温度で3時間撹拌した。完了時に、水(50 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、油状物を得て、これをEtOAc(10％)および石油エーテル(90％)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.49 g)を、無色油状物として得た。
(c).(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000164
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4 g, 9.44 mmol)/MeOH(100 mL)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(323 mg, 1.88 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で6時間撹拌した。完了時に、溶媒を、真空蒸発させて、油状物を得た。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCM(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、白色固体を得て、これを次工程で更なる精製をせずに使用した。ESI：m/z=340(M+H+).
(d).(R)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-125)
Figure 2022065050000165
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2 g, 3.53 mmol)/CH2Cl2(10 ml)の溶液に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(2.33 g, 10.5 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。水(60 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、DCMで(2 x 60 mL)抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、I-125(497 mg)を得た。ESI：m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.46-7.37(m, 1H), 7.20-7.07(m, 2H), 5.22(d, J = 13.0 Hz, 1H), 5.11(d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H), 3.28(t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.43-2.27(m, 1H), 2.24-2.01(m, 3H), 1.51(s, 3H).
実施例1.15.2.(S)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-122)
Figure 2022065050000166
(S)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-122)を、実施例1.15.1に記述した方法に類似した方法を用いるが、(R)-tert-ブチル 2-アセチルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-アセチルピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。ESI：m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.32(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.18-7.02(m, 2H), 5.26-5.07(m, 2H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.40-3.33(m, 2H), 2.09-1.91(m, 2H), 1.71-1.67 m, 1H), 1.65-1.52(m, 4H).
実施例1.16. 方法P. 特定の提供される化合物を、実施例1.16.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.16.1.((R)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-124)
Figure 2022065050000167
(a).(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸無水物
Figure 2022065050000168
(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸(20 g, 92.9 mmol)/CH2Cl2(100 ml)の溶液に、N,N'-メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン(9.57 g, 46.4 mmol)を加えた。反応を、室温にて24時間撹拌した。完了時に、白色固体を、濾去した。濾液を真空蒸発させて、油状物を得た。エーテル(100 mL)の添加後に、固体沈殿物を、濾去した。濾液を、真空蒸発させて、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。
(b).(2R)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)ベンゾイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000169
2-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン(7 g, 24.2 mmol)/THF(20 ml)の溶液に、マグネシウム(1.17 g, 48.4 mmol)を加えた。混合物を、還流で2時間撹拌した。完了時に、(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)-フェニル)-臭化マグネシウム(7.58 g, 24.2 mmol)を加えた。反応を、この温度で3時間撹拌した。完了時に、水(50 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物 を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(10％)および石油エーテル(90％)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(5g)を、無色油状物として得た。
(c).(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000170
(2R)-tert-ブチル 2-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)ベンゾイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g, 4.90 mmol)/THF(20 ml)の溶液に、臭化メチルマグネシウム (4.89 mL, 14.7 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。飽和NH4Cl水溶液(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮して、粗製生成物を得て、これを更なる精製をせずに次工程に使用した。 ESI：m/z=446(M+Na+).
(d). (2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシル-エチル)ピロリジン-1-カルボキシレートの製造
Figure 2022065050000171
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 4.95 mmol)/MeOH(80ml)の溶液に、4-メチルベンゼンスルホン酸(85.2 mg, 495 μmol)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで溶媒を真空蒸発させて、油状物を得た。飽和NaHCO3水溶液(10 mL)を、次いで反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移して、EtOAc(2 x 100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(20％)および石油エーテル(80％)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.49 g)を、無色油状物として得た。ESI：m/z=340(M+H+).
(e).(R)-tert-ブチル 2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000172
(2R)-tert-ブチル 2-(1-(4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1-ヒドロキシ エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.6 g, 4.71 mmol)/CH2Cl2(30 ml)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(2.37 g, 23.5 mmol)を加えて、次いでメタンスルホニルクロリド(1.61 g, 14.1 mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で3時間攪拌した。水(100 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、有機相を、飽和NaCl水溶液(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、EtOAc(10％)および石油エーテル(90％)の定組成溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.09 g)を白色固体として得た。
(f).(R)-2-((R)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-124)
Figure 2022065050000173
(2R)-tert-ブチル 2-(5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.55 mmol)/CH2Cl2(10ml)の溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.76 g, 15.5 mmol)を加えた。反応を、室温にて2時間撹拌した。完了時に、反応混合物を、真空蒸発させて、粗製生成物を得た。得られる油状物を、逆相HPLCにより精製して、I-124(200 mg)を、無色油状物として得た。ESI：m/z=222(M+1). 1H NMR(500 MHz, MeOD)：δ 7.25(dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 2H), 5.18-5.03(m, 2H), 3.58-3.41(m, 1H), 3.14-3.09(m, 1H), 2.96-2.91(m, 1H), 1.83-1.74(m, 2H), 1.62-1.49(m, 4H), 1.45-1.37( 1H).
実施例1.16.2.(S)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-123)
Figure 2022065050000174
(S)-2-((S)-5-フルオロ-1-メチル-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル)ピロリジン(I-123)を、実施例1.16.1に記述された方法に類似した方法を用いるが、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸の代わりに(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸を用いて製造した。ESI：m/z=222(M+H+). 1H NMR(400 MHz, MeOD)δ 7.22(dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 7.11-6.90(m, 2H), 5.19-5.00(m, 2H), 3.13-2.94(m, 1H), 2.81-2.77(m, 1H), 1.83-1.64(m, 2H), 1.53(s, 3H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.39-1.29(m, 1H).
実施例1.17. 方法Q.
実施例1.17.1. 2-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-57)および2-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-58)
Figure 2022065050000175
 (a).(S)-2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジンおよび(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン
Figure 2022065050000176
2-(3-ブロモフェニル)-エタノール(10 g, 49.7 mmol)/DCM(100 mL)の溶液に、0℃で (S)-ピロリジン-2-カルバルデヒド(5.9 g, 59.6 mmol)を加えた。トリフルオロメタンスルホン酸(37.2 g, 248 mmol)を滴加した。添加後に、混合物を、この温度で8時間撹拌した。完了時に、水(5 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をEtOAc(2x50 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、2つのジアステレオアイソマー混合物を得て、これを、キラルHPLC(Column：OZ-H 250×4.6mm 5μm, 移動相：MeOH(0.1％DEA)により分離して、(S)-2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6.12 g )および(S)-2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6.13 g)を得た。MS(ESI)m/z 284 [M+H]+.
(b).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン -1-カルボキシレート
Figure 2022065050000177
NaOH/水(30 ml)中の(S)-2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン(6 g, 21.2 mmol)の溶液に、室温で、炭酸ジ-tert-ブチル(5.54 g, 25.4 mmol)を加えた。反応を、この温度で、2時間撹拌した。完了時に、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をDCM(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。MS(ESI)m/z：384 [M+H]+.
(c).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000178
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2 g, 5.23 mmol)/トルエン(50 ml)の溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(2.3 g, 6.27 mmol)およびパラジウム-トリフェニルホスファン(1:4)(6.04 mg, 0.523 mmol)を加えた。混合物を、110℃で6時間撹拌した。完了時に、水(5 mL)を、反応容器に加えて、得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相をEtOAc(2 x 50 mL)で洗った。有機層を合わせて、無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/ EtOAc、20:1～5:1)、表題生成物(1.36 g)を、無色油状物として得た。MS(ESI)m/z ：381 [M+H]+.
(d). 2-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-57)
Figure 2022065050000179
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(ピリジン-2-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.31mmol)/ジクロロメタン(50 mL)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸(224 mg, 1.97 mmol)を滴加した。添加後に、混合物を、この温度で3時間撹拌した。後処理の後に、2-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-57)を得た。MS(ESI)m/z ：281 [M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 8.89(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.78-8.68(m, 1H), 8.46(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10(t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.97-7.86(m, 2H), 7.70(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.17(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.91(s, 11H), 4.45-4.33(m, 2H), 3.92(td, J = 11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.66-3.14(m, 6H), 2.92(d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.35(dt, J = 16.8, 6.9 Hz, 2H), 2.15(ddd, J = 21.1, 13.0, 6.0 Hz, 2H).
(e). 2-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)ピリジン(I-58)
Figure 2022065050000180
I-58を、上記した化合物I-57と同じ方法を用いて合成した。(ESI)m/z：281 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 8.72-8.65(m, 1H), 7.82-7.68(m, 3H), 7.31-7.19(m, 3H), 5.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.23(ddd, J = 11.1, 5.7, 1.6 Hz, 1H), 3.77(td, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 3.69-3.60(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.20-2.95(m, 2H), 2.85(dt, J = 11.1, 7.6 Hz, 1H), 2.73(d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.01(s, 4H), 1.70(dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.49(ddd, J = 15.0, 7.7, 2.7 Hz, 2H).
実施例1.18. 方法R. 特定の提供される化合物を、実施例1.18.1.により例示された方法に従って製造した。
実施例1.18.1. 5-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-55)
Figure 2022065050000181
(a).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-アセチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000182
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 3.32 mmol)/THF(25 mL)の溶液に、-78℃で窒素下において、n-BuLi(ヘキサン中で1.6 N)(3.1 mL)を加えた。混合物をこの温度で1時間撹拌した後に、N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(444 mg, 4.31 mmol)/THF(2 mL)の溶液を加えた。混合物を、室温まで昇温させて、更に1時間攪拌した。混合物を、水(100 mL)でクエンチして、EtOAc(70 mL x 2)で抽出して、乾燥させて、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、PE：EtOAc = 5：1で溶出したprep-TLCにより精製して、表題化合物を得た。
(b).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-((E)-3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000183
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-アセチルイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(520 mg, 1.50 mmol)およびDMF-DMA(0.535 g, 4.5 mmol)の溶液を、終夜攪拌しながら100℃に加熱した。混合物を、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを、次工程に直接使用した。(ESI)m/z：401[M+H]+.
(c).(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(イソオキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000184
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-((E)-3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(720 mg, 0.876 mmol)/MeOH(30 mL)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(182 mg, 2.62 mmol)を加えた。混合物を、3時間攪拌しながら70℃に加熱した。混合物を、真空で濃縮して、粗生成物を得て、これを水(100 mL)で希釈して、DCM(70 mL x 2)で抽出した。有機相を乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製生成物を得た。(ESI)m/z：315[M-56+H]+.
(d). 5-((S)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-55)
Figure 2022065050000185
(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-(イソオキサゾール-5-イル)イソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(420 mg, 0.812 mmol)/DCM(5 mL)の溶液に、3N HCl/ジオキサン(6 mL)を室温にて加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで真空で濃縮して、粗生成物を得て、これをprep. HPLCにより精製して、残留物を得た。残留物を凍結乾燥させて、TFA塩を得て、これを飽和NaHCO３を用いて塩基性化して、DCM/MeOH = 20:1(50 mL x 2)で抽出して、乾燥させて、真空で濃縮して、I-55を得た。(ESI)m/z：271[M+H]+. 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 8.46(s, 1H), 7.81-7.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.51-7.49(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 5.09(s, 1H), 4.37-4.28(m, 2H), 3.91-3.85(m, 1H), 3.30-3.23(m, 3H), 2.84-2.80(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.20-2.04(m, 2H).
実施例1.18.2. 5-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-56)
Figure 2022065050000186
5-((R)-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-6-イル)イソオキサゾール(I-56)を、実施例1.18.1に記述した方法に類似した方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-((S)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに(S)-tert-ブチル 2-((R)-6-ブロモイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。(ESI)m/z：271[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, MeOD)：δ 8.46-8.45(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76-7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(s, 1H), 7.41-7.39(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.83(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.28(s, 1H), 4.46-4.41(m, 1H), 4.37-4.33(m, 1H), 3.88-3.81(m, 1H), 3.40-3.37(m, 2H), 3.21-3.13(m, 1H), 2.83-2.79(d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.83-1.77(m, 2H).
実施例1.19. 方法S.
実施例1.19.1. 3-(6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-129、I-130、I-131、I-132)
Figure 2022065050000187
tert-ブチル 3-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(550 mg, 2.76 mmol)および2-(3-フルオロフェニル)エタノール(386 mg, 2.76 mmol)の混合物に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸(1.24 g, 8.28 mmol)を加えた。混合物を、室温でさらに2時間撹拌した。完了時に、混合物を、pH＞7まで飽和NaHCO３(100 mL)で加えて、DCM(80 mL x 2)で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得て、これをprep-HPLCにより精製して、目的の生成物をTFA塩として得て、これを飽和NaHCO３(30 mL)を用いて再度塩基性として、DCM(2 x 20 mL)で抽出して、乾燥して、真空で濃縮して、4つの立体異性体の混合物を得た。(ESI)m/z：222[M+H]+. 1HNMR(400 MHz, CDCl3)：δ 7.11-7.06(m, 1H), 6.92-6.87(m, 1H), 6.84-6.82(m, 1H), 4.80-4.78(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.21-4.16(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.72-3.64(m, 1H), 3.25-2.76(m, 6H), 2.63-2.58(d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.07-1.99(m, 1H), 1.66-1.46(m, 1H).
実施例1.20. 方法T.
実施例1.20.1.(S)-2-((R)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)-ピロリジン(I-141)および(S)-2-((S)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)-ピロリジン(I-142)
Figure 2022065050000188
(a). 4-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸
Figure 2022065050000189
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(3.32 g, 20 mmol)/テトラヒドロフラン(30 mL)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム/n-ヘキサン(2.5 M, 17.5 mL, 44.0 mmol)を、15分かけて滴加した。反応温度を、-20℃までゆっくりと昇温させた。混合物を、この温度で1時間撹拌して、-78℃に再度冷却した。混合物に、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(5.97 g, 15 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL)の溶液を5分間かけて滴加した。反応混合物を、6時間撹拌して、次いで水(100 mL)を用いて-78 ℃でクエンチした。混合物を、酢酸エチル(3×50 mL)で洗い、有機層を合わせて、水(50 mL)で抽出した。水層を合わせて、0.5 M HCl溶液を用いてpH=5に、0℃で慎重に調整して、ジクロロメタン(3×50 mL)で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空で濃縮して、粗製4-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)-ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸を黄色油状物(5.5 g, 純度約50％)として得た；MS(ESI)：m/z=366 [M+H]+.
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(6-オキソ-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000190
4-(((S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)(ヒドロキシ)メチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルボン酸(5.5 g, 純度:50 ％, 7.52 mmol)/メタノール(100 mL)の溶液に、4 M HCl/1,4-ジオキサン(2.74 g, 75.2 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて16時間撹拌して、濃縮して、残留物を得た。残留物に、水(30 mL)、テトラヒドロフラン(30 mL)、炭酸水素ナトリウム(2.48 g, 29.6 mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(3.23 g, 14.8 mmol)を加えた。反応混合物を、室温にて3時間撹拌して、次いで酢酸エチル(3×60 mL)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=3:1で溶出した)、(2S)-tert-ブチル 2-(6-オキソ-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを白色固体(2.4 g)として得た。 MS(ESI)：m/z=292 [M-55]+.
(c)(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(5-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000191
(2S)-tert-ブチル 2-(6-オキソ-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.1 g, 6.04 mmol)/テトラヒドロフラン(100 mL)の溶液に、0℃で水素化アルミニウムリチウム(229 mg, 6.04 mmol)を数回に分けて加えた。反応溶液を、0℃で1時間撹拌して、次いで水でクエンチして(0.5 mL /10 mL テトラヒドロフラン, 0℃で、5分かけて滴加)、次いで15％ 水酸化ナトリウム溶液(0.5 mL)を加えた。混合物を、0℃で30分間撹拌して、セライトを通して濾過した。濾過したケーキを、ジクロロメタン(200 mL)で洗った。濾液を合わせて、濃縮して、残留物を得て、これを、塩水(50 mL)で希釈して、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル：酢酸エチル=1:1で溶出した)、(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(5-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.0 g)を白色固体として得た。MS(ESI)：m/z=352 [M+H]+.
(d).(2S)-tert-ブチル 2-(6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000192
(2S)-tert-ブチル 2-(ヒドロキシ(5-(ヒドロキシメチル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.9 g, 5.40 mmol)/テトラヒドロフラン(120 mL)の溶液に、-78℃で、n-ブチルリチウム/n-ヘキサン(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol)を加えた。反応混合物を、この温度で30分間撹拌した。次いで、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.13 g, 5.94 mmol)/テトラヒドロフラン(12 mL)の溶液を加えた。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した後に、n-ブチルリチウム/n-ヘキサン(2.5 M, 2.37 mL, 5.94 mmol)の溶液を加えた。混合物を、室温までゆっくりと昇温させて、室温で更に16時間攪拌して、次いで0℃にて水でクエンチした(150 mL)。それを、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出して、有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空濃縮した。粗生成物を、Prep-TLC(石油エーテル：酢酸エチル=4:1で溶出した)により精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレートを、黄色油状物(680 mg)として得た。MS(ESI)：m/z=334 [M+H]+.
(e).(S)-2-((R)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン(I-141)および(S)-2-((S)-6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン(I-142)
Figure 2022065050000193
 (2S)-tert-ブチル 2-(6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e] イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.1 g, 3.3 mmol)/ジクロロメタン(10 mL)の溶液に、4M 塩酸/1,4-ジオキサン溶液(4 M, 2 mL, 8 mmol)を加えた。混合物を、室温にて6時間撹拌して、真空で濃縮して、残留物を得て、これを石油エーテル(50 mL)、次いで酢酸エチル(5 mL)で洗い、(2S)-2-(6,8-ジヒドロ-[1,3]ジオキソロ[4,5-e]イソベンゾフラン-8-イル)ピロリジンを黄色固体(0.7 g)の塩酸塩として得た。2つのジアステレオアイソマーの混合物を、キラルHPLCにより分離して(共溶媒：MeOH(0.5％NH4OH), Column：AS-H 4.6x 250mm 5μm)、(S)-2-((R)-6,8-ジヒドロイソベンゾフロ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-イル)ピロリジン(I-141, 282 mg 無色油状物)および(S)-2-((S)-6,8-ジヒドロイソベンゾフロ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-イル)ピロリジン(I-142, 124 mg 無色油状物)を得た。
(S)-2-((R)-6,8-ジヒドロイソベンゾフロ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-イル)ピロリジン(I-141)：MS(ESI)：m/z 233 [M+H]+；1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 6.87-6.89(d, J=8 Hz, 1 H), 6.78-6.80(d, J=8 Hz, 1 H), 6.01-6.04(dd, J=11.6 Hz, 2 H), 5.61-5.61(d, J=2 Hz ,1 H), 4.90-5.18(m, 2 H), 4.04-4.09(m, 1 H), 3.31-3.34(m, 1 H), 1.74-2.07(m, 4 H).
(S)-2-((S)-6,8-ジヒドロイソベンゾフロ[4,5-d][1,3]ジオキソール-8-イル)ピロリジン(I-142)：MS(ESI)：m/z 233 [M+H]+, 1HNMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 6.88-6.90(d, J=8 Hz, 1 H), 6.80-6.82(d, J=8 Hz, 1 H), 6.02-6.06(dd, J=15.2 Hz, 2 H), 5.40-5.41(d, J=4 Hz ,1H), 5.16-5.19(d, J=12 Hz, 1 H), 5.02-5.04(d, J=8 Hz, 1 H), 3.87-3.91(m, 1 H), 3.25-3.36(m, 2 H), 2.28-2.31(m, 1 H), 2.06-2.17(m, 3 H).
実施例1.21. 方法U. 特定の提供される化合物を、実施例1.21.1により例示された下記の方法により行なった。
実施例1.21.1.(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137)および(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138)
Figure 2022065050000194
(a).(2S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000195
2-クロロ-2-(3-フルオロフェニル)エタノール(50 g, 287 mmol)/ジクロロメタン(300 ml)の溶液に、氷塩浴内で、トリフルオロメタンスルホン酸(129 g, 861 mmol)および(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(114 g, 574 mmol)(内部温度は＜-5℃で維持した)を滴加した。添加後に、混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで水酸化ナトリウム(20％ aq.)を用いてpH=10の塩基性とした。二炭酸ジ-tert-ブチル(188 g, 861 mmol)を加えた。混合物を、室温にて、3時間撹拌して、水でクエンチして(300 mL)、ジクロロメタン(200 mL x 2)で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、真空で濃縮して、残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、石油エーテル:酢酸エチル = 10：1で溶出して、目的の生成物(65 g)を黄色油状物として得た。
(b).(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000196
 (2S)-tert-ブチル 2-(4-クロロ-6-フルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(50 g, 140.8 mmol)/テトラヒドロフラン/水(200 mL, 1:1)の溶液に、硝酸銀(119.7 g, 704 mmol)を加えた。混合物を、4時間還流加熱した。室温に冷却した時に、混合物を、酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出して、有機層を乾燥させて、真空で濃縮して、残留物を得た。残留物に、酢酸(200 mL)および亜鉛粉末(45.8 g, 704 mmol)を室温にて加えた。混合物を、室温にて2時間撹拌して、次いで、セライト上で濾過した。 濾液を真空蒸発させて、油状物を得て、これを水(500 mL)に溶解して、酢酸エチル(200 mL)で抽出した。有機層を、炭酸水素ナトリウム(aq. Sat.)で洗い、乾燥させて、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これを石油エーテル：酢酸エチル = 2：1を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(35.0 g)を黄色油状物として得た。
(c).(2S)-tert-ブチル 2-(4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート
Figure 2022065050000197
(2S)-tert-ブチル 2-(6-フルオロ-4-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン- 1-カルボキシレート(30 g, 88.9 mmol)/ジクロロメタン(60 mL)の溶液に、氷塩浴内で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(21.5 g, 133mmol)を滴加した。混合物を、この温度で1時間撹拌して、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300 mL)に注ぎ入れた。得られる2相混合物を、分液漏斗に移した。層を分離して、水相を、ジクロロメタン(2 x 200 mL)で抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、真空濃縮した。得られる油状物を、石油エーテル：酢酸エチル = 10：1のグラジエント溶出を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(2S)-tert-ブチル 2-(4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(16 g)を黄色油状物として得た。
(d).(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137)および(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138)
Figure 2022065050000198
(2S)-tert-ブチル 2-(4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.8 g, 17.1 mmol)/ジクロロメタン(L)の溶液に、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで真空蒸発させて、粗製生成物を得て、これをPrep-HPLC、次いでキラル分離により精製して：Column：AY-H(250x 4.6mm 5μm)；移動相：n-ヘキサン(0.1％ DEA)：EtOH(0.1％ DEA)= 90：10、(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137, 900 mg)および(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138, 860 mg)を得た。
(S)-2-((1R,4S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-137)：MS(ESI)：m/z=240[M+H]+；1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35～7.30(m, 1H), 7.20-7.16(m, 1 H), 5.81-5.65(m, 1H), 5.24(s, 1 H), 4.51-4.48(m, 1H), 4.41-4.36(m, 1H)3.75-3.69(m, 1H), 3.37-3.31(m, 2H), 2.06-2.1.91(m, 2H), 1.83-1.68(m, 2H).
(S)-2-((1R,4R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)ピロリジン(I-138)：MS(ESI)：m/z=240[M+H]+；1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.38-7.42(m, 1 H), 7.23-7.32(m, 2 H), 5.33-5.45(m, 1 H), 5.16-5.18(m, 1 H), 4.44-4.51(m, 2 H), 3.90-4.03(m, 1 H), 3.34-3.42(m, 2 H), 1.78-2.07(m, 4 H).
実施例1.21.2.(2S)-2-((1R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-135)および(2S)-2-((1S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-136)
Figure 2022065050000199
(2S)-2-((1R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-135)および(2S)-2-((1S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(136)を実施例1.21.1に記載した方法と同様の方法を用いるが、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレートの代わりに、(S)-tert-ブチル 2-ホルミルアゼチジン-1-カルボキシレートを用いて製造した。
(2S)-2-((1R)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(I-135)：MS(ESI)：m/z= 224 [M+H]+；1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.32(m, 1H), 7.25-7.22(m, 1 H), 7.18-7.13(m, 1H) 5.89-5.72(m, 1H), 5.17-5.12(m, 2 H), 4.62-4.57(m, 1H), 4.03-3.77(m, 3H) 2.32-2.26(m, 2H).
(2S)-2-((1S)-4,6-ジフルオロイソクロマン-1-イル)アゼチジン(136)：MS(ESI)：m/z= 224 [M+H]+；1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.35-7.30(m, 2H), 7.22-7.17(m, 1 H), 5.72-5.61(m, 1H), 5.11-5.08(m, 2 H), 4.49-4.43(m, 1H), 4.11-4.04(m, 1H), 3.93-3.81(m, 2H), 2.98-2.94(m, 1H), 2.60-2.56(m, 1H).
実施例1.22. 方法V.
実施例1.22.1.(1R)-6-フルオロ-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-4-オール(I-134)
Figure 2022065050000200
 (S)-tert-ブチル 2-((R)-6-フルオロ-4-ヒドロキシイソクロマン-1-イル)ピロリジン-1- カルボキシレート(2.2g, 6.5 mmol, 実施例21.1において製造された)/ジクロロメタン(20 mL)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6 mL)を加えた。混合物を、室温で3時間撹拌して、次いで真空蒸発させて、残留物を得て、これをPrep-HPLCにより精製して、(1R)-6-フルオロ-1-((S)-ピロリジン-2-イル)イソクロマン-4-オール(650 mg)を得た。m/z=238[M+H]+. 1H NMR(HCl塩, 400 MHz, MeOD)：δ 7.36-7.33(m, 1H), 7.28-7.25(m, 1 H), 7.08-7.03(m, 1H)5.22(s, 1H), 4.82-4.78(m, 1H), 4.39-4.35(m, 1H)4.30-4.26(m, 1H), 3.46(t, J=10.4Hz, 1H), 3.38-3.28(m, 2H), 2.05-1.91(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H).
実施例2.生物学的アッセイ
実施例2.1 インビトロアッセイ
特定の化合物を、標準方法を用いるインビトロ結合アッセイにより試験した。表2は、膜の起源、放射性リガンド、非特異的結合を規定するために使用するリガンドおよび各受容体についてのインキュベーション条件を示している。これらのレセプターおよびアッセイは、下記に例示されるように当業者には周知である：Abramovitz, M. et al.(2000), Biochem. Biophys. Acta., 1483 ：285-293(EP4, IP(PGI2))；Aharony, D. et al.(1993), Mol. Pharmacol., 44 ：356-363(NK2)；Ardati, A. et al.(1997), Mol. Pharmacol., 51 ：816-824(NOP(ORL1))；Bignオン. et al.(1999), J. Pharmacol. Exp. Ther. 289 ：742-751(CCK1(CCKA))；Bloomquist, B.T. et al.(1998), Biochem. Biophys. Res. Commun., 243 ：474-479(GAL2)；Brockhaus, M. et al.(1990), Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 87：3127-3131(TNF-α)；Brown, G.B.(1986), J. Neurosci., 6 ：2064-2070(Na+ channel(site 2))；Buchan, K.W. et al.(1994), Brit. J. Pharmacol., 112 ：1251-1257(ETA)；Cesura, A.M. et al.(1990), Mol. Pharmacol., 37 ：358-366(MAO-A)；Choi, D.S. et al.(1994), FEBS Lett., 352 ：393-399(5-HT2B)；Clark, A.F. et al.(1996), Invest. Ophtalmol. Vis. Sci., 37：805-813(GR)；Couvineau, A. et al.(1985), Biochem. 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簡潔には、膜を、試験化合物の存在または非存在下において、関連症状下で放射性リガンドと共にインキュベートして、濾過および洗浄を行なった。膜に結合した放射性リガンドの量を、液体シンチレーション計測器を用いて決定した。全ての結合(受容体および非受容体部位の双方への放射性リガンドの結合)は、膜と放射性リガンド単独をインキュベートすることにより決定した。放射性リガンドの非特異的結合(非受容体部位への結合)は、膜を、飽和濃度の非標識リガンド(このリガンドは、非特異的結合を定義するために使用した)存在下でインキュベートすることにより決定した。特異的結合(受容体部位のみとの結合)を、非特異的結合を全ての結合から控除することにより算出した。
Figure 2022065050000201
Figure 2022065050000202
Figure 2022065050000203
表3は、試験化合物の特異的結合(阻害％により算出)が50％以上であった特定の化合物およびレセプターを示す。
Figure 2022065050000204
実施例2.2. 神経薬理学的アッセイ(SmartCube(商標登録))
神経および精神学的疾患および障害を治療するために提供される化合物の有用性をさらに実証するために、例示化合物を、S.L. Roberds et al., Front. Neurosci. 2011 Sep 9;5:103(doi：10.3389/fnins. 2011.00103)("Roberds")に記述された神経薬理学的スクリーニングを用いて評価した。Roberdsによって報告された通りに、精神障害は、一般的には、細胞-細胞間のコミュニケーションまたは回路の障害に起因するため、インタクトな系は、疾患関連エンドポイントにおける改善を検知する際に有用である。これらのエンドポイントは、通常、実際には行動であり、人の見解や解釈を必要とすることが多い。精神障害に関連する行動の効果についての複数の化合物の試験を容易にするために、PsycoGenics, Inc.(Tarrytown, NY, "PGI")がSmartCube(登録商標)を開発しており、化合物で処置されたマウスの行動を、デジタルビデオにより追跡し、コンピューターアルゴリズムを用いて分析するというオートメーション化されたシステムがある(D. Brunner et al., Drug Discov. Today 2002, 7:S107-S112)。PGI分析の系は、SmartCube(登録商標)由来のデータを用いて、試験化合物の行動特徴を、様々な参照化合物の膨大なセットを用いて得たデータベースの行動特徴と比較する(データベースの構成ならびにこの方法の妥当性の確認はRoberdsにおいて更に記述される)。この方法において、試験化合物の神経薬理学的効果は、化合物に関する主要分類、例えば抗精神病薬、抗不安薬および抗うつ薬との類似性により予測される。
SmartCube(登録商標)システムにより、投与した投薬量での試験化合物の活性が、所定の神経薬理剤の分類(例えば、Roberds, 図2および3を参照されたい)と一致する確率を示す活性特徴が得られる。同時に、試験化合物を、複数の薬剤分類に対して比較した；即ち、独立した確率が、測定した各行動効果について得られる(例えば、精神安定剤の活性、鎮痛活性など)。表4において、これらの確率を、各々測定した行動効果について以下の通りに示す：
Figure 2022065050000205
 ここでLOQとは定量限界である。
提供される化合物を、Pharmasolve(商標登録)(N-メチル-2-ピロリドン)、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールの混合物に溶解して、行動試験15分前に腹腔内投与を行なった。各化合物について、注射剤を、3つの異なる用量で投与した。計測した各行動効果について、最も有効な用量についての結果を示す。
Figure 2022065050000206
Figure 2022065050000207
Figure 2022065050000208
DP：抗うつ薬；AX：抗不安薬；SD：鎮静睡眠薬；PS：抗精神病薬；MS：精神安定剤；AD：ADHD；CE：向知性薬；AG：鎮痛剤；XG：不安惹起剤；HA：幻覚発現物質；UN：非特性的CNS活性。
本発明の幾つかの実施態様は、下記の通りに挙げられる。このような記述において、それ自体が明確に「またはその医薬的に許容される塩」を引用するか、あるいは列挙した実施態様を最終的に引用するかのいずれかにおいて、別の列挙した実施態様を参照した状態で、「化合物」を引用する実施態様は、遊離化合物およびその医薬的に許容される塩の双方を包含することが意図される。逆に、句「またはその医薬的に許容される塩」とは、化合物の構造式が明確に引用される場合に、医薬的に許容される塩の包含または排除との区別が、その用語により意図されることはない。例えば、実施態様1および6の双方は、遊離化合物およびその医薬的に許容される塩の双方を包含することが意図される。


















1．式I:
Figure 2022065050000209
[式中、
Aは、
Figure 2022065050000210
であり;
mは0、1または2であり；
n1は、1、2または3であり；
n2は、0または1であり;
n3は、0または1であり;
Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:
各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、あるいは1～3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1～3つのハロで置換されており、該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいは、ハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成していてもよく;
各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
wは、0、1または2であり；および
Zは、CまたはOである;
但し、化合物が、
Figure 2022065050000211
ではない]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

2. 式(Ia):
Figure 2022065050000212
 である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。

3. 式(Ib):
Figure 2022065050000213
である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。

4. 式(Ic):
Figure 2022065050000214
である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。

5. 式(Id):
Figure 2022065050000215
 である実施態様1の化合物またはその医薬的に許容される塩。

6. ZがCである、実施態様1-5のいずれかの化合物。

7. n2が0であり、n3が0である、実施態様6の化合物。

8. n2およびn3のうちの1つが0であり、もう一方が1である、実施態様6の化合物。

9. n2が1であり、n3が1である、実施態様6の化合物。

10. n2が1であり、ZがOである、実施態様1-5のいずれかの化合物。

11. n3が1である、実施態様10の化合物。

12. 式(I-C):
Figure 2022065050000216
である実施態様1の化合物、またはその医薬的に許容される塩。

13. n1が1である、実施態様1-12のいずれかの化合物。

14. n1が2である、実施態様1-12のいずれかの化合物。

15. n1が3である、実施態様1-12のいずれかの化合物。

16. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つが-Hである、実施態様1-15のいずれかの化合物。

17. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つが-Hである、実施態様1-15のいずれかの化合物。

18. 該5または6員ヘテロアリールが、少なくとも1つの窒素環原子を有しており、かつ非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから選択される1つの基で置換されている、実施態様1-17のいずれかの化合物。

19. 該ヘテロアリールは、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルである、実施態様18の化合物。

20. 該ヘテロアリールが、非置換ピリジルまたはイソオキサゾリルである、実施態様18の化合物。

21. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成している、実施態様1-16または18-20のいずれかの化合物。

22. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-を形成している、実施態様21の化合物。

23. Raが-Hである、実施態様1-22のいずれかの化合物。

24. Rが-Hである、実施態様1-23のいずれかの化合物。

25. 各R5が、-Fまたは-CH3である、実施態様1-24のいずれかの化合物。

26. 各R6が、-Fまたは-CH3である、実施態様1-25のいずれかの化合物。

27. 各R6が、-CH3である、実施態様1-25のいずれかの化合物。

28. mが0である、実施態様1-24、26または27のいずれかの化合物。

29. wが0である、実施態様1-25のいずれかの化合物。

30. mが0であり、wが0である、実施態様1-24のいずれかの化合物。

31. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである、実施態様1-30のいずれかの化合物。

32. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-F、-CH3、-OCH3または-CNである、実施態様1-30のいずれかの化合物。

33. 実施態様1-32のいずれか１つの化合物および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含む組成物。

34. 患者における神経または精神疾患を治療するための方法であって、治療的に有効量の実施態様1-32のいずれかの化合物を、前記患者に投与することを特徴とする、方法。

35. 神経または精神疾患が、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害または心的外傷後ストレス障害(PTSD)である、実施態様34に記載の方法。

36. 神経または精神疾患が、双極性障害、躁病、精神病または統合失調症である、実施態様34記載の方法。

Claims (57)

  1. 式I:
    Figure 2022065050000217
    [式中、
    Aは、
    Figure 2022065050000218
    であり;
    mは0、1または2であり；
    n1は、1、2または3であり；
    n2は、0または1であり;
    n3は、0または1であり;
    Rは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
    Raは、-HまたはC1-C3アルキルであり;
    R1、R2、R3およびR4は、独立して、-H、ハロ、-OH、-NH2、C1-C3アルキル、-OR7、-NHR7、-N(R7)R7、-CN、フェニルであるか、あるいは5または6員ヘテロアリールであり:ここで、各R7は、独立して、非置換C1-C2アルキルであるか、あるいは1～3つのハロで置換されたC1-C2アルキルであり、各C1-C3アルキルは、独立して、非置換であるか、または1～3つのハロで置換されおり、該フェニルまたはヘテロアリールは、非置換であるか、あるいはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから独立して選択される1または2つの基で置換されており、所望によりここで、R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基は、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-、-O-C(CH3)2-O-、-O-CH2-CH2-O-または-O-C(CH3)2-C(CH3)2-O-を形成しており;
    各R5は、独立して、ハロ、-CH3またはエチルであり；
    各R6は、独立して、ハロ、-CH3、エチルまたは-OHであり;
    wは、0、1または2であり；および
    Zは、CH2またはOであり、ここでCH2は、所望により(R5)mで置換されていてもよい;
    但し、環Aは、母核構造に窒素を介して結合されず、
    化合物は、
    Figure 2022065050000219
     ではない]
    の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式(Ia):
    Figure 2022065050000220
    である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式(Ib):
    Figure 2022065050000221
    である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. 式(Ic):
    Figure 2022065050000222
    である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. 式(Id):
    Figure 2022065050000223
    である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  6. ZがCH2であり、ここでCH2は、所望により(R5)mで置換されていてもよい、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  7. n2が0であり、n3が0である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  8. n2およびn3の内の1つが0であり、もう一方が1である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  9. n2が1であり、n3が1である、請求項1～6のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  10. n2が1であり、ZがOである、請求項1～5のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  11. n3が1である、請求項10記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 式(I-C):
    Figure 2022065050000224
    である、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  13. n1が1である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  14. n1が2である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  15. n1が3である、請求項1～12のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  16. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも2つが-Hである、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  17. R1、R2、R3およびR4の内の少なくとも3つが-Hである、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  18. 該5または6員ヘテロアリールが、少なくとも1つの窒素環原子を有しており、かつ非置換であるか、またはハロ、-OH、-OCH3、-OCF3、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、エチル、-CF3および-CNから選択される1つの基で置換されている、請求項1～17のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  19. 該ヘテロアリールは、非置換ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリルまたはオキサゾリルである、請求項18記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  20. 該ヘテロアリールが、非置換ピリジルまたはイソオキサゾリルである、請求項19記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  21. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-、-O-CH(CH3)-O-または-O-C(CH3)2-O-を形成している、請求項1～16のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  22. R1、R2、R3およびR4の内の2つの隣接する基が、一緒になって、-O-CH2-O-を形成している、請求項21記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  23. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、ハロ、C1-C3アルキル、-OR7または-CNである、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  24. R1、R2、R3およびR4が、独立して、-H、-F、-CH3、-OCH3または-CNである、請求項1～15のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  25. Raが-Hである、請求項1～24のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  26. Rが-Hである、請求項1～25のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  27. R5が、-Fまたは-CH3である、請求項1～26のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  28. R6が-Fまたは-CH3である、請求項1～27のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  29. R6が-CH3である、請求項1～28のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  30. mが0である、請求項1～29のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  31. wが0である、請求項1～30のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  32. mが0であり、wが0である、請求項1～31のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  33. 下記表1：
    Figure 2022065050000225
    Figure 2022065050000226
    Figure 2022065050000227
    Figure 2022065050000228











    Figure 2022065050000229
    Figure 2022065050000230
    Figure 2022065050000231
    Figure 2022065050000232
    Figure 2022065050000233
    Figure 2022065050000234
    Figure 2022065050000235
    Figure 2022065050000236












    Figure 2022065050000237
    Figure 2022065050000238
     に記載の化合物から選択される、請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  34. 以下の化合物：
    Figure 2022065050000239
    から選択される、請求項1または33に記載のいずれかの化合物またはその医薬的に許容される塩。
  35. 式：
    Figure 2022065050000240
    の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  36. Figure 2022065050000241
     の化合物あるいはその2以上の混合物から選択される、請求項35に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  37. Figure 2022065050000242
     である、請求項36に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  38. Figure 2022065050000243
     である、請求項36に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  39. Figure 2022065050000244
     である、請求項36に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  40. Figure 2022065050000245
     である、請求項36に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  41. Figure 2022065050000246
     である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  42. Figure 2022065050000247
     の化合物あるいはその2以上の混合物から選択される、請求項41に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  43. Figure 2022065050000248
    である、請求項42に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  44. Figure 2022065050000249
     である、請求項42に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  45. Figure 2022065050000250
     である、請求項42に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  46. Figure 2022065050000251
     である、請求項42に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  47. Figure 2022065050000252
     である、化合物またはその医薬的に許容される塩。
  48. Figure 2022065050000253
     の化合物あるいはその2以上の混合物から選択される、請求項47に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  49. Figure 2022065050000254
     である、請求項48に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  50. Figure 2022065050000255
     である、請求項48に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  51. Figure 2022065050000256
     である、請求項48に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  52. Figure 2022065050000257
    である、請求項48に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  53. 請求項1～52のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩あるいはその2つ以上の混合物、および医薬的に許容し得る担体、アジュバンドまたはビヒクルを含んでおり、所望により1以上の追加の活性剤を更に含んでよい、医薬組成物。
  54. 請求項1～52のいずれか一項記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、神経障害または精神障害を治療するための医薬組成物。
  55. 神経障害または精神障害が、大うつ病、統合失調症、双極性障害、強迫神経症(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、躁病または精神病である、請求項54記載の医薬組成物。
  56. 神経障害または精神障害が、双極性障害、躁病、精神病または統合失調症である、請求項54記載の医薬組成物。
  57. 神経障害または精神障害が、双極性障害である、請求項56記載の医薬組成物。
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