PT97766B

PT97766B - Processo depreparacao de derivados de isocromano e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT97766B
Application number: PT97766A
Authority: PT
Inventors: Jean-Claude Laigle; Michel Combourieu; Nadine Simbille
Original assignee: Akzo Nv
Priority date: 1990-05-25
Filing date: 1991-05-24
Publication date: 1998-10-30
Also published as: NZ238243A; PT97766A; AU643277B2; DE69120603T2; FI912400A; DK0458387T3; EP0458387B1; KR910020004A; AU7733491A; FI912400A0; GR3021084T3; CA2042861A1; JPH04253970A; EP0458387A1; IE73232B1; ZA913691B; IE911589A1; ES2091283T3; DE69120603D1; ATE140001T1

Description

Processo de preparação de derivados de isocromano e de composições farmacêuticas que os contêm para que

AKZO H.V., pretende obter privilégio de invenção em Portugal»

R.....E.....3.....U.....M.....0.

presente invento refere-se ao processo de preparação de um derivado de isocromano com a fórmula geral I

na qual R^ ® um ^a quatro substituintes seleccionados, independentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquiloC-j__₄, alcoxi1ο3^„₄, halogénio ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo metilenodíoxilo;

R^> é um a quatro substituintes seleccionados, independentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquiloC-_L„₄, alcoxiloC^..,^, halogeneo ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo metileriodioxílo;

Rg é um a quatro substituintes seleccionados, independentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquiloC^^^, alcoxi loCj~..₄, halogéneo ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo meti leriodioxilo;

R₄ é seleccionado de entre hidrogénio ou alquiloC_p4;

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-2- rA é uma ligação ou um grupo alquileno ou alquilideno com 1-6 átomos de carbono;

B é um grupo alquileno ou alquilideno com 1-6 átomos do carbono quando Y é uma ligação ou B é um grupo alquileno com 2-6 átomos de carbono quando Y é um grupo seleccionado de entre 0,, S ou Nfêg;

X é CH ou N; e

R₅ é seleccionado de entre hidrogénio ou alquíloC-p.^; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a condensação de um composto de fórmula II com um composto Y com um composto III ou a condensação de

λα ^r4 A—X\_/NH

i composto de fórmula IV

-OQ

r₄ a-l

e, em seguida, separar, opcional mente o composto obtido nos seus enantiómeros e/ou convertê-lo num seu sal farmaceuticamente aceitável.

presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo os compostos de fórmula L

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Estes compostos podem ser usados no tratamento da angina de peito, de dísritmias cardíacas, de cardiomiopatias, de ataques, de morte súbita e de enfarte do miocárdío72 624

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MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se ao processo de preparação de derivados de isocromario e de composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos do presente invento têm a fórmula geral I

onde Rjl representa um a quatro substítuíntes seleccíonados, indeperiden temente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquilo C^„₄, alcoxílo C-p-á* halogéneo ou CF3, ou, como dois substituintes adjacentes, representam conjuntamente, um grupo metilenodioxilo;

F-?2 representa um a quatro substituintes seleccíonados, índependentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquilo C_lw4, alcoxilo C^_₄, halogéneo ou CF^, ou, como dois substituintes adjacentes representam, conjuntamente, um grupo metilenodioxilo;

Rg representa um a quatro substituintes seleccionados, independeu temente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquilo C₁_₄, alcoxilo χ..„4, halogéneo ou CF3, ou, como dois substituintes adjacentes representam, conjuntamente, um grupo metilenodioxilo;

R₄ é seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo C-^;

A é uma ligação ou um grupo alquileno ou alquilideno com .1-6 átomos de carbono;

fô é um grupo alquileno ou alquilideno com 1-6 átomos de carbono, quando Y é uma ligação, ou B é um grupo alquileno com 2-6 átomos de carbono, quando Y é um grupo seleccionado de entre 0, S ou NR₅;

X é CH ou N; e

R^ é seleccionado de entre hidrogénio ou alquilo ;

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos do presente invento são antagonistas potentes do cálcio intracelular, que inibem as respostas contrácteis induzidas pela activação do canal de Ca^⁺, pelo processo de

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libertação de Ca^⁺ desencadeado por uma variedade de agonistas, bem como o consumo de induzido por despolarização em fatias de cérebro, e podem ser usados no tratamento da angina de peito, da disritmia cardíaca ou da cardiomíopatia- Os compostos são, também, fortes inibidores da agregação das plaquetas sanguíneas e são, deste modo, drogas adequadas para o tratamento de ataque, morte súbita ou enfarte do miocárdio» termo halogéneo, usado na difinição da fórmula I, designa flúor, cloro, bromo ou iodo» 0 flúor é o halogéneo preferido0 termo alquilo Cjl-4 designa um grupo alquilo, ramificado ou não ramificado, com 1-4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e terc-butiloA porção alquilo que está presente no grupo alcoxilo (^.„4, tem o mesmo significado que se definiu, previamente, para o termo alquilo 0^-40 grupo alquileno ou alquilideno é um grupo alquileno ou alquilideno alifático, saturado, ramificado ou não ramificado, com 1 a 6 átomos de carbono- Exemplos de grupos alquileno são o meti™ leno, o 1,2-etanodiilo, c 1,3-propanodiiIo, o 1,4-butanodíilo e o l-metil~l,2~etanodiilo- Exemplos de grupos alquilideno são o etí™ lideno e o propilideno- Preferem-se os grupos alquileno, não ramificado, com .1 a 4 átomos de carbono- Mais preferidos são os grupos metileno, 1,2-etanodiilo e 1,3-propanodiiloOs grupos alquileno com 2 a 6 átomos de carbono tem a mesma definição que os grupos alquileno com 1 a 6 átomos de carbono, com a exclusão do grupo meti lenoOs derivados de isocromano preferidos, de acordo com o presente invento, têm a fórmula I onde R^ representa um, dois ou três grupos metoxilo ou um grupo metilenodioxilo, R₂ e R3 são hidrogénio ou halogéneo, R4 é seleccionado de entre hidrogénio, metilo ou etilo, A é metileno ou 1,2-etanodiilo, B é 1,2-etanodiilo, ou 1,3-propanodiilo, Y é uma ligação, 0 ou S, e X é Ns ou

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R/3664-604 os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Outros derivados de isocromano preferidos, de acordo com o presente invento, têm a fórmula I onde R_x representa um, dois ou três grupos metoxilo ou um grupo metilenodioxilo, R₂ e R₃ são hidrogénio ou halogéneo, é metilo, A é uma ligação, B é

1,2-etanodiilo ou X,3-propanodíílo, Y é uma ligação ou 0, e X é CH; ou os seus saís farmaceuticamente aceitáveis.

Dos derivados de isocromano preferidos mencionam~se, rnais especificamente, os derivados onde R₂ e R₃ são hidrogénio ou para-fluor„

Os compostos mais preferidos são os derivados de isocromano com as fórmulas

ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

0s novos compostos de fórmula I podem ser isolados, de uma mistura reacional, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Também se podem obter os sais farmaceuticamente aceitáveis, por tratamento da base livre de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como HCL, HBr, HI, H₂SQ₄,, H₃P0₄, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido

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-7maleico, ácido malónico, ácido rnetanossulfónico, ácido succínxco, ácido tartárxco, ácido cítrico,

ácido fumárico, ácido benzoxco e ácido ascórbxco.

Os compostos do presente invento tem um ou mais átomos de carbono quirais e, deste modo, podem ser obtidos na forma do enantrómero puro ou na forma de uma mistura de enantíómeros, entre as quais a mistura racémíca. Os métodos para obtenção dos enantíómeros puros são bem conhecidas na arte, p.e., síntese com indução quiral, cristalização de sais que são obtidos a partir dos ácidos optícamente activos e da mistura racémíca, ou cromatografxa em colunas quinais.

Os compostos do presente invento podem ser preparados por processos utilizados para a preparação de compostos análogos. Um processo adequado é, por exemplo, a condensação do composto IX com o composto III,

onde R-^-R^, X, Y, A e fâ têm o significado anteríormente definido, e L é um grupo rejeitável. 0 grupo rejeitável é um grupo normalmente usado como rejextável, tal como um grupo mesílato ou tosilato, ou um halogéneo, tal como cloro ou bromo.

Os compostos onde X é N também podem ser preparados pela condensação do composto IV com o composto V

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R

^r4 A-L

IV

N í

N-B — Y— <

onde Rj_-R^, Y, A, B e L têm os sígínifiçados anterior-mente definidos.

Os produtos d© partida ΪΪ-V estão facilmente acessíveis, d© acordo com processos geralmente conhecidos em química orgânica. Algumas abordagens para a preparação dos compostos II-V são, a titulo de exemplo, apresentadas no ESQUEMA.

É possível converter os produtos obtidos, por um dos procedimentos anteriormente referidos, num outro produto de acordo com a invenção. Por exemplo, usando processos geralmente conhecidos é possível converter substituintes aromáticos noutros substituintes aromáticos. Os compostos substituídos com hidroxilo podem ser condensados com álcoois inferiores, em meio ácido, obtendo-se os derivados de alcoxilo, e os compostos substituídos com orto-di-hidroxilo podem ser condensados com formaldeído obtendo-se os derivados substituídos com metileno dioxilo. Qs compostos onde Rk, é hidrogénio podem ser alquilados, p. e., por uma reacçâo •m.7 d© Leuckart-Wallach, obtendo-se compostos onde R_s é alquilo.

Qs compostos do presente invento podem ser administrados entericamente ou parentericamente, e, para os humanos, preferivelmente, numa dose diária d© 0,01-50 mg por kg de peso corporal. Quando misturados com auxiliares farmaceuticamente adequados, p. e., como descrito na referência padrão, Chase et al., Remington’s Pharmaceutical Sciences, podem-se comprimir os compostos em unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas e comprimidos, ou

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podem-se processar na forma de cápsulas ou supositórios. Pela utilização de líquidos, farmaceuticamente adequados, também se podem aplicar os compostos como uma preparação injectável, na forma de uma solução, suspensão ou emulsão, ou na forma de um pulverizado, p. e. um pulverizador nasal.

presente invento é ilustrado pelos exemplos seguintes.

Exemplo.....1

Sal..........(....1.:.2..).........de.........(E)-2-butenodioato de.........l-[2-(l-etil-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopiran-l-il) etil )-4-(4,4-dif enilbu-

t.l.l.)..7P..i.P.e.ra.z..í.r!.a.

a. Agitou-se uma mistura de 26,5 g de α-cíclo-propíΙ-α-fenil benzenometanol e 1.50ml de HBr a 48%, durante 3 horas, á temperatura ambiente.

Após adição de água «gelada, extractou-se a mistura, duas vezes, com éter dietílico, lavou-se, secou-se e concentrou-se, obtendo-se 33 g (97,3%) de 4-bromo-l,l-difenil-l-buteno.

b. Aqueceu-se uma mistura de 33g de 4-bromo-i,1-difeni1-1-buteno, 15,6 g de l~(fenilmetil)piperazina, 15,9 g de carbonato de potássio e 200 ml de dimetilformamida, a 110*0 durante 2 horas. Após hidrólise com água, extractou-se a mistura com _ éter dietílico, secou-se e concentrou-se. Oissolveu-se o residuo em etanol absoluto e, pela adição de ãcido clorídrico anidro, precipitaram 38,6 g (96,6%) de hídrocloreto de l~(4,4~dífenil-3-butenil)-4-(fenilmetil)piperazina.

c. Hidrogenou-se uma mistura de 38,6 g de hídrocloreto de 1~(4,4-difenil-3-butenil)~4~(fenilmetíl)piperazina e 4 g de 5% Pd sobre carvão activado, numa quantidade mínima de metanol, a 345 kPa (50 psi) durante 1 hora. Após filtração do catalisador, evaporou-se o metanol e substituiu-se por etanol, após o que precipitaram 26,1 g (85,5%) de hídrocloreto de (4,4-difeniIbutiljpiperazina.

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d. Aqueceu-se uma mistura de 8 g de hídrocloreto de 1-(4,4--difenilbutil)pipperazina, 8,4g do l-(2~eloroetil)~l~etil-3,4-dí-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopirano, conhecido, 5,6 g de cabornato de potássio e 1 g de íodeto de potássio, em 100 mi de dimetilformamida, a 100°C durante 3 horas. Após hidrólise, extractou-se a mistura, duas vezes, com acetato de etilo, secou-se e concentrou-se. Preparou-se o sal de dífumarato pela adição de 14,6 g de ácido fumárico a uma solução da base livre em etanol, obtendo-se 4,2 g (35,6%) do sal (1:2) de (E)-2-butenodioato de l-[2-(l-etil-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2“benzopiran-lil)-etil3-4-(4,4-difeni.lbutil)piperazina, p. f. 207,8⁰C.

Kxomp.lo.....2

Sal......(.1..:2.)......de.....(Z)-2-butenodioato.....de l-L2-(l-etxl-3,4-di'rhídro~67-dimetQxi-lH-2~bezopí ran-l-l1 )etílH~4C4,4-bís(4-fluorof ení.pbutí lOoiperazina

a. Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 30,5 g de 1-cloro-3-pentanona, 25 g de 1-metilpiperazina, 41,9g de carbonato de potássio e 400 ml de acetona, durante 3 horas- Filtrou-se a mistura e evaporou-se a acetona. Oissolveu-se o resíduo em ácido clorídrico aquoso e lavou-se a solução resultante, duas vezes, com éter dietílico. Alcalinizou-se a fase aquosa com carbonato de potássio e extractou-se, duas vezes, com diclorometano, lavou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 33,8 g (73,3%) de l-(4-metilpiperazinil)pentan-3-ona em bruto.

b„ Agitou-se uma mistura de 34,8 g de 3,4-dímetoxibenzenoetanol e 32 g de l-(4-meti.lpiperazinil)pentan~3-ona em bruto em 400 ml de dioxano, saturado com ácido clorídrico anidro, à temperatura ambiente, durante 24 horas. Após a adição de água, extractou-se a mistura com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 41,5 g (68,5%) de l-[2-(1-eti 1-3,4“di-hidro”6,7-dimetoxi-l.H”2”benzopiran-l-il)-etil >-4~metilpiperazína em bruto.

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c. Aqueceu-se,, ao refluxo, uma mistura de 20 -et i. 1-3,4-di-hidro-ó, 7~dimetoxi~lH~2~benzopi ran-l-i 1) eti 1j-4-metilpiperazina, em bruto, e 7,5 g de cloroformato de fenilo em 150 ml de tolueno, durante 4 horas. Evaporou-se tolueno, o dissolveuse o resíduo numa mistura de 150 ml de etanol e 150 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50%, e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Evaporou-se o etanol e dissolveu-se o resíduo em éter dietílico. I,„avou™se a solução, secou-se e concentrou-se, dissolveu-se o resíduo em acetona com acido clorídrico, «anidro obtendo-se 20,4 g (87,9%) do di-hidrocloreto de l~C2-(l-etil-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-lH“2~benzopíran-l-íl)etil]piperazina em bruto.

d. Aqueceu-se uma mistura de 6,2 g de dí-hídrocloreto de 1~[2~(1-eti 1-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-lH“2“benzopiran-l-i 1)eti 1. j piperazina, em bruto, 6,8 g de l,l-bis(4-fluorofeníl)-4-clorobutano, 6,6 g de carbonato de potássio e 2,9 g de iodeto de potássio, em 200 ml de dimetilformamida, a 100⁰C durante 2 horas. Após hidrólise, extractou-se a mistura com uma mistura de éter dietílico e acetato de etilo. Após secagem e evaporação, preparou-se o di-maleato em etanol absoluto, obtendo-se 8 g (54,8%) do sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de l-[2-(l-etil-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopi ran-l-i1)eti1J-4-C4,4-bis(4-fluorofení Dbutilj-piperazina, p. f. 175^OC.

Exemplo 3

De um modo análogo ao descrito no exemplo 2, preparam-se os seguintes compostos:

sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de l-(2-(l~etil~3,4~di~ídro~ -6,7-dimetoxi-lH-2-benzopi ran-l-i1)eti13-4-(2-0bis(4-fluorofeni1) · metoxíjetíljperazina, p. f. 174 X'„

Sal (1:2) de (Z)-2~butenodioato de l“C2”Cl-etil-3,4-di-hidro“ó,7-dimetoxi~lH~2~benzopiran~i-il.)etil]~4~L2~(díf enilmetoxi) etiljpíperazina, p. f. 165*C.

Sal (1:2) de (Z)~2~butenodíoato de l-[2~(l~etíl~3,4~di~hí~ dro~6,7-dimetoxi-lH~2~benzopiran-l~il)etil]~4~C2~£bis(4-fluorofe~

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-12nil)metiltio]etiIJ-piperazina, p. f. 177^0.

Exemplo.....4

Sal......(.1.:2,)......de(Z)-2~butenodioato de.....l.zC..2-..(.lre.t.il-3.,.4-,dih.idrp-6-metox i -ΙΗ-2-ben zop i ran-.l- i 1) et11)-4(4,4 yb_:is (4-f 1up.rpf .e.n..i.l).butiljqiperazina.

Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 7,6 g de l-(2-cloro~ eti 1) -l-eti 1-3,4-di-hidro-6-metoxi-lH“2”benzopi rano, conhecido..

g de l-[4,4~bis(4-fluorofenil)butil]piperazina, 0,4 g de iodeto de potássio e 5 g de cabornato de potássio, em 100 ml de dimetilformamida, durante 6 horas. Após hidrólise, extractou-se a mistura com éter dimetílico, lavou-se a fase etérea, secou-se e evaporou-se. Precipitou-se a base, preparou-se o sal de dímaleato em etanol e recristalizou-se em etanol-água (3:1), obtendo-se 13,8 g do sal (1:2) de (Z)-2-buteno dioato de 1-[2-(1-etil-3,4-di-hidro“6-metoxi-lH“2-benzopiran-l”i l)etil)-4-C4_!r4-bis(4-fluorofeníl)butíIjpiperazína, p- f„ 184°C.

Exemplo.....5.

De um modo análogo ao descrito no exemplo 4, prepararam-se os seguites compostos:

sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de 1-(2-(1etil-3,4-di-hidro-5,6-dimetoxi-lH-2-benzopiran-l-il)etil3-4-[4,4” -bis(4-fluorofenil)butíDpiperazina, p. f. 180°C.

Sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de 1-(2-(l-etil-3,4-di~ -hidro-6,7,8-trimetoxi-lH“2-benzopiran-l-il)eti1)-4-(4,4-bis(4-fluorofenil)butil)-piperazína, p. f„ 217°C.

Sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de 1-[2-(l-etil-3,4-di-hidro-6,7-metilenodioxi-lH~2~benzopiran~l~il)eti1)-4-(4,4-bis(4-fluorofenil)butil)-piperazina, p. f. 284”0.

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Exemplo.....6

Sal......(.1.::.2.)......de......(.2.)..z2.zbuteno.di..oato.....de.....l.-.L4._M.4“b.is..(4.-fl.uoro.fe.n.il.)..

butil)-4-C (3,4-di~hidro-6_;,7-dimetoxi-lH-2-benzopiranl-í Dmetill·pi.P.Ç.L.raziria...

a. Agitou-se uma mistura de 3,4-dimetoxibenzenoetanol e 62,8 g de dietilacetal de cloro acetaldeído, ern 1 1 de etanol absoluto, saturado com ácido clorídrico anidro, à temperatura ambiente durante 24 horas. Evaporou-se o solvente e obtiveram-se

88,4 g (88,8%) de .l-Clorometil-3,4-di-hidro-6,7“dimetoxi“lH“2benzopirano, por destilação.

b. Aqueceu-se uma mistura de 88 g de l-clorometil~3,4-di-hidro-6,7-dimetoxí-lH~2-benzopirano, 76,7 g de l-(feníImetil)piperazina, 74,6 g de cabornato de potássio e 10 g de iodeto de potássio, em 1 1 de dimetilsulfóxido, a 8O'^:'C durante 3 horas. Após adição de água, extractou-se a mistura com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se. Por precipitação em éter di-isopropilico obtiveram-se 53,5 g (38,8%) de l-[(3,4“di-hidro-6,7-dí metoxi-lH-2-benzopi ran-l-i 1) meti 1

-4-(fenilmetil)piperazina„

c. Acidificou-se uma mistura de 53 g de X~[(3,4-dí-hidro”6,7~dimetoxi-lH“2-benzopiran-l~il)-metil)l“4~(f enilmetil)piperazína, .150 ml de metanol, .150 ml de água e 5 g de 5% Pd sobre carvão activado, com ácido clorídrico a 36% e hidrogenou-se a 345 kPa (50 psi) até que a absorção de hidrogénio tivesse parado. Filtrou-se o catalisador, evaporou-se o solvente e, depois, aloalinizou-se o resíduo com hidróxido de sódio e extractou-se com diclorometano. Lavou-se a fase de diclorometano, secou-se e evaporou-se, precipítou-se o produto em éter dí-isopropílico, obtendo-se a l-[(3,4-di-hidro-6,7-dímetoxi-lH-2-benzopiran-l-•ll)metil]piperazína.

d. Aqueceu-se uma mistura de 8 g de l~C(3,4“dí~hidrQ-6,7~ -dímetoxi-ΙΗ-2-benzopi ran-l-i l)-metil)]-4-(f enilmetil)piperazina, 9„1 g de l,i~bis(4~fluorofenil)-4-clorobutano e 5,6 g de cabornato de potássio, em 75 ml de dimetíIformamida, a 9G^OC durante 2

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R/3664-604 horas. Após adição de água, extractou-se a mistura com éter dietilico, lavou-se a fase éterea, secou-se e evaporou-se, preparouse o dimalato como se descreveu anteriormente, obtendo-se 5,3 g (36,5%) do sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de 1-(4,4-bis(4-fluorofenil)butil3~4-((3,4-di-hidro~6,7-dimetoxi-lH-2-benzopiran-l~il) rnetilJpiperazina, p. f. 205°C.

Exemplo.....7.

Oe um modo análogo ao descrito no exemplo 6, prepararam-se os seguintes compostos:

Sal (1:2) de (E)-2~butenodioato de l-(2-(bís(4-fluorofenil) metoxijeti 1.3-4-((3,4-dí-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopiran-l-il) metiljpiperazina, p„ f. 201°C.

Sal (1:2) de (Z)-2-buteriodíoato de 1™((3,4™díhidro-6,7-dimΘtoxi“lH-2-ben2opiran-l-il)“metí 13-4-(4,4-dif ení lbutil)-pipera2iria, p. f„ 202°C.

Exemplo.....8

Sal......(..1:.2.)......de.....(E)-butenodloato.....de.....l”.(2.(.l-otil.3.,.4“dih..idro-.

-6a,7-dimetoxi-lH-2-berizo_ipi ran-l-il)etil3-4-(3,3-bis(4-fluorofenil)propil3piperazina»

a. Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 54 g de l-(4-fluorofenil)etanona, 39,1 g de hidrocloreto de dimetílamina, 14,4 g de para-formaldeído e 10 ml de ácido clorídrico a 36%, em 500 ml de etanol, durante 2 horas. Evaporou-se o etanol e adícionou-se acetato de etilo, após o que se obtiveram 79 g (82%) de hidrocloreto de l-(4~f luorof eriil)-3-(dimetilamino)propanona.

b. Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 75 g de hidrocloreto de l~(4~fluorofeníl)-3-(dimetilamino)propanona e 62,8 g de l-(fenilmetil)piperazina, em 300 ml de tolueno, durante 8 horas. Evaporou-se o solvente e lavou-se o resíduo com éter dietilíco e diluiu-se com hidróxido de sódio e água. Depois, secou-se o resíduo pela adição de tolueno e evaporação do solvente, obtendo-se

84,4 g (79,8%) de hidrocloreto de l-(4-fluorofeniI)-3-(4-(fe72 624

R/3664-604

-15n ilmeti1)-l-piperazin i1j-l-propanona» c„ ή um reagente de fârignard, preparado com 6,3g de magnésio e 45g de l-bromo-4-fluorobenzeno em tetra-hídrofurano, adicionaram-se cuidadosamente, 70 g de hidrocloreto de l-(4-fluorofeníl)~3—(4—(fenílmetil)-l~piperazíriíIj-l-propanona e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Hidrolisou-se a mistura com salmoura, filtraram-se os saís minerais e evaporou-se o solvente» Pela adição de éter di-isopropílico obtíveram~se 28,8 g (31,9%) de l,l-bís(4-fluorofenil)~3-(4-(fenilmetíl)~l~píperazí~ nilj-l-propanol „ d» Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 28,8 g de 1,1-bis(4~f luorof ení 1.)-3-( 4-fenilmetil )-l~piperazini 13-1-propanol em 150 ml de etanol saturado com ácido clorídrico, durante 4 horas.. Evaporou-se o solvente e díssolveu-se o resíduo em etanol absoluto, obtendo-se 32,5 g (100%) de di-hidrocloreto de 1-(3,3-bis(4-fluorofeníl)-2-propeníl]-4-(fenílmetíl)piperazina.

e» HIdrogenou-se uma mistura de 32,5 g de di-hidrocloreto de l-(3,3-bis(4-f luorof enil )-2-propenil 34--(f ení lmetil)piperazina e 3,3g de 5%; Pd sobre carvão activado, em 150 ml de metanol e 100 ml de água, sob 404 kPa (60 psi)» Removeu-se o catalisador por filtração e, após evaporação do solvente, alcalinízou-se com hidróxido de sódio» Extractou-se a base com acetato de etilo, lavou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 21,5 g ¢90,7¾) de 1~(3,3-bis(4-fluorofenil)propil]piperazina em bruto» f» Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 8,6 g de 1-(2-cloroetil)-l-etil-3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopirano, 8 g de l-[3,3-bis~(4~fluorofenil)propil]piperazina, 5,2 g de carbonato de potássio e 0,4 g de íodeto de potássio, em 100 ml de dimetilformamida, durante 4 horas» Adicionou-se água e extractou-se a base, duas vezes, com acetato de etilo» Após lavagem, secagem e evaporação, preparou-se o difumarato em etanol absoluto, obtendo-se 13,2 g (61,2%) do sal (.1:2) de (E)-2~butenodioato de 1-(2- (T-eti1-3,4-dí-hidro-6,7-dimetoxi-lH-2-benzopiran-l“il)eti13-4-

624

R/3664-604 (3,3-bis(4~f luorof eniU-propiljpiperazina..

Exemplo.....9

Sal.........(1:2)........de.........(Z )-2-butenodioato........de.........l~[2~(l~etil~3,4~di~

-hxdro-6.7~dimetoxx-lH-2-benzopxran-l~il)-etx13-4-(2,2-bis(4-f 1 u o r.of en χ 1) et x13 p i pe raz χ n a,

a. . Agitou-se uma mistura de 7,9 g de hidreto de sódio e 72,6 g de iodeto de trxmetxl-sulfoxónxo, em 200 mi de dimetilformamida, durante 30 minutos, á temperatura ambiente. Depois, adicionaram-se 60 g de bis (4-fluorof eriil)-metanoria dissolvidas em dxme™ tilsulfóxido, progressxvamente, durante 2 horas. Continuou-se a agitação durante 1 hora, ã temperatura ambiente, e extractou-se o produto reaccional com acetato de etilo. Após evaporação do solvente obtiveram-se 61,5 g (96,3%) de 2,2~bis(4~fluorofeníl)oxxrano.

b. Sob a agitação vigorosa adicionaram-se, leritamente, 18,5 g de eterato de trífluoreto de boro a uma solução de 60,6 g de

2,2-bxs(4-fluorofenxl)oxxrano em 450 ml de tolueno. Lavou-se a mistura, duas vezes, com água, evaporou-se o solvente e destilou™se o resxduo, obterido~se o <x-(4~f luorofenil)-4-f luorobenzerioacetaldexdo.

c. Aqueceu-se, ao refluxo, uma mistura de 31 g de a(4-f luorof enxl)-4-fluorobenzenoacetaldexdo e 19,4g de l-(ferixlmetxl)pxperazxna, em 150 ml de metanol, durante 30 minutos. Após arrefecxmento, adxcxonaram-se 10,4 g de exanoboro-hidreto de sódio. Após 30 minutos, adxcxonou-se ácido acético até pH ácido. Evaporou-se o metanol e tratou-se o resxduo com água e dxclorometano. Lavou-se a fase orgânica, secou-se e evaporou-se, preparou-se o hidrocloreto em etanol, obtendo-se 41,6 g (81%) de hxdrocloreto de l~L2_s2-bis(4-fluorofenil)etil3-4-(fenxlmetil)píperazina.

d. De um modo análogo ao descrito no exemplo 6c, obtiveram-se 20,9 g (78,6%) de l-[2,2~bis-(4-fluorofenxl)etiljpiperazina a partir de 41 g de hidrocloreto de l-[2,2-bxs(4-fluorofenxl)etxl.3“

624

R/3664-604

-17-4-(fenilmetil)piperazina.

e. De um modo análogo ao descrito no exemplo 4, obteve-se o sal (1:2) de (Z)~2~butenodioato de l-C2-(i-etil“3,4-di-hidro-6,7·· -di-metoxi-lH-2-benzopiran-l-i1)eti1)-4-(2,2-bis(4-fluorofen11)etiljpiperazina com um rendimento de 70,6%, p.f. 179⁰C.

Exemplo.....1.0

Partindo do produto racémíco do exemplo 2, efectuou~se a separação dos enantiómeros usando D (-)-2,3-di-hidroxi-l,4-butenodioato e L (+)~2,3-di”hidroxi“l,4”butenodioato. Os dois ácidos proporcionaram, respectivamente, após 4 cristalizações, enantíõmeros puros (pureza>95%). Regeneraram-se as bases e prepararam-se os dímaleatos como para os produtos racémicos, obtendo-se:

sal (1:2) de (Z)~2~butenodioato de (-)-l-C.'2-(l-etil-3_B4~di-hidrO-6,7-dimetoxí-lH-2“benzopiran-l-í1)etílj-4-14,4-bis(4-fluorofenil)”butiljpiperazina, p.f. 189°C; _ -14^5°

Sal (1:2) de (Z)-2-butenodioato de (+)-l-(2-(etil-3_!,4-di-hidro-6,7-dimetoxi”lH-2-benzopiran-l-11)eti1)-4-(4,4-bis(4-fluorofenil)-butiljpiperazina, p.f. 187°C; (α)^²⁰ ~ +13,2*

Uxemplp.....1.1

Sal......(1.:2.)......de......(.Z.).-.2”bu.ten.od.i..pa.to.....de.....(+)-1Γ4,4-bis (4-f luorof..ón.í.l.).bu.ti..l.).z4”..(..(3.,..4“d.i..-.hidro.-6.,..7.-dimetoxi.zlH-2.-.ben.zop.iran“.l.z. ~:n)metí llpiperazina

A uma mistura quente de 60 g de l-((3,4-dí-hidro-6,7”dímetοχ1-ΙΗ-2-ben zop i ran-1-i1)met i1)-4(f en i1met i1)p i pe raz i n a em 400 ml de etanol, adicionaram-se 63,4 g de ácido (+)-di~O,O’-p-toluiltartárico. Arrefeceu-se a mistura lentamente e, após .12 horas em repouso á temperatura ambiente, filtrou-se o precipitado, lavou-se com etanol e recristalizou-se em 300 ml de etanol, obtendo-se 54,4 g do sal enantiomérico puro. Libertou-se a base e, a partir de 24 g de base livre, obtiveram-se 14,4 g de (+)-!-((3,4-di-hidro-6,7”dimetoxi“lH“2-benzopiran-l-i1)meti1jpiperazina, com uma pureza enantiomérica >98%, após hidrogenaçâo com 5% Pd sobre carvão, como se descreveu no exemplo 6c„

624 Fi/3664-604

Fizeram-se reagir 14,2 g de (+)-!-[(3,4-di~hidro-6,7-dimeto™ χΐ-ΙΗ-2-benzopiran-l-íl)metíl3piperazina com 13,6g de l,l-bis(4~ -fluorofenil)-4-clorobutano e 8 g de cabornato de potássio, em 100 ml de dimetiIformamida, durante 2 horas» Adicionou-se água à mistura e, após processamento, preparou-se o dimaleato como se descreveu anteriormente, obtendo-se 11,4 g do sal (1:2) de (2)-2--butenodioato de (+)-1-(4,4~bis(4~f luorofenil)butí l‘J-4-[ (3,4-dí-hidro~6,7~dimetoxi~lH~2-benzopiran~l-il)metil(lpiperazina, p»f „ 200°C- A base livre tem uma rotação óptica de ~ +38,5° (c~l, metanol)»

Exe.mp.Xp.....12

De um modo análogo ao descrito no exemplo 11, mas usando ácido (-j-di-CbCT-p-toluiltartário em vez de ácido C+j-di-G^-p-toluiltartárico, obteve-se o sal (1:2) de (Z)-2-buteriodíoato de (-)-1-(4,4-bis(4-f luorof enil)butil]-4~( (3,4-di-hidro-6,7-dimetoxí-lH-2-benzopiran-l-il)metiIjpiperazína, p»f» 198°C» A base livre tem uma rotação óptica de (a]₀ ²⁰ ~ -42,2° (c^l, metanol) „

Exemplo.....1.3.

Sal......(.1.:1.)......de.....(Z)-2-butenodioato.....de.....lr.(.4.,..4.-bis..(4r..fl.up.rpf en.i.l..)..

but.il. ] .-4-.(.3..,4-díhi_idror6,_i7-_idi_imetoxl-l-metil-lH2-benzopi ran-l~ í Ppiperidina.

a» Agitou-se uma mistura de 200 g de 3,4-dimetoxíbenzenoetanol e 163,7 g de l-(4-píperídinil)etanona, em 800 ml de etanol saturado com ácido clorídrico anidro, durante 15 horas ã temperatura ambiente» Concentrou-se a mistura sob vácuo e diluiu-se o concentrado com 500 ml de etanol, após o gue precipitou o hidrocloreto. Após filtração dissolveu-se em água e adicionou-se hidróxido de sódio até pH 12» Extractou-se a base com ciiclorometano, lavou-se a fase orgânica com água, secou-se e evaporou-se, obtendo-se 251 g (86,5%) de 4-(3,4-di.”hídro-6,7“dimetoxi-l-metil™ -lH-2-berizopiran-l-il)piperidína em bruto»

b. Aqueceu-se uma mistura de 30 g de 4-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi~l-metil-lH-2-benzopíran-l-il)piperidína, 31,8 g de

624

R/3664-604 l,l~bis(4~f luorof enxl)-4-clorobutano e 17,1 g de carbonato de potássio, em 300 ml de dimetilformamida, a 110^<5,C durante 1 hora. Adicionou-se água e extractou-se a base, duas vezes, com éter dietílico, lavou-se, secou-se e concentrou-se. Preparou-se o maleato em etanol absoluto, obtendo-se 46 g (68,6%) do sal (1:1) de (Z)-2-buteriodioato de l-f4,4-bis-(4-fluorofeni1)buti 1 )-4-(3,4™di~ -hidro-6,7-dimetoxi-l-metil-lH-2-benzopiran-l-il)píperídina, p.f 193*C.

Fx.ê-m.tSlG.....1.4

De um modo análogo ao descrito no exemplo 13 prepararam-se os seguintes compostos:

sal (1:1) de (E)-2butenodíoato de l~C2~Lbis(4~fluorofenil)~ -metoxileti 1)-4-(3,4-di-hidro-ó, 7-dimetoxx-l-tnetxl-lH-2“benzopx~ ran-l-il)píperidina, p.f. ISO^C.

Sal (1:1) de (E)-2-butenodioato de ( ~ )-1-[ 2-[bis(4-fluorofenil)metoxi)eti1)-4-(3,4-di-hidro-6,7-dimetoxi-l-metil-lH-2-benzopiran-l-il.)piperidina, p.f. 149^c'C„ fa)_D ²⁰ ~ -70,2° (base livre, c~l, metanol).

Sal (1:1) de (E)-2-butenodxoato de (+)-l-[2-Lbis(4~fluoro~ fenil)metoxi)etxl)~4~(3,4-di~hídro“6,7~dimetoxi~l-metí1-1H-2-benzopiran~l-il)piperidina, p.f. .149° C. 1)α)₀ ²⁰ ~· 169,2° (base livre, c=l, metanol).

Sal (1:1) de (E)-2-butenodioato de 4-(3,4-di-hidro-6,7-dxmetoxx-l-metxΙ-ΙΗ-2-benzopx ran-l-x1)-l~f2~(dxfen xImetoxx) etx 1) píperídina, p.f. 201°C.

Sal (1:1) de (E)-2-butenodxoato de l-C2~Ebis(4-fluorofenil) metiltxo)eti1)-4-(3,4-di-hidro-ó,7-dimetoxi-l-metil-lH-2-benzopiran-l-xl)pxperxdxna, p.f. 160°C„

Sal (1:1) de (E)-2~butenodioato de l~C2“Cbís(4“fluoro-fe~ nxl)metoxx)etil)-4-(3,4-di-hidro-ó,7-dxmetoxi-lH”2-benzopxran-l~ -il)piperidina, p.f. 161C.

Sal (1:1) de (E)-2-butenodioato de (-)~l-C4,4-bis(4-fluoro72 624

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f enil)butil]-4-(3,4~di-hidro-6,7-dxmetoxi-l-metil-lH-2“benzopiran-l-il)piperidina, p.f. 185*0. ~ -72,8* (base livre, c~l, metanol).

Sal (1:1) de (E)-2~butenodioato de (+)-l~C4,4~bis(4~fluorofenil)butil3-4-(3,4-di-hidro-6,7~dimetoxi-l-metil-lH-2-benzopiran-l-il)piperidína, p.f. 159*0. LcQq²⁰ ~ +69,6* (base livre, c=l, metanol).

Sal (1:1) de (E)-2-butenodíoato de 4~(3,4~di-hídro~6,7-dime~ toxI“l-metil~lH~2~benzopiran~l-~il-)-l~(4,4“dif enilbutil)piperidi-~ na, p.f. 208*0.

Sal (1:1) de (E)-2-butenodíoato de 4-(3,4-dí-hidro-6,7~dimetoxi-~l-~metil-lH2~benzopiran-l”il)~l“[3”[;bis(4~f luorof eni I) metoxí3propil3piperidiria, p.f. 190*0.

Claims

1 - Processo de preparação de um derivado de isocromano com a fórmula geral I na qual R^ ® ^{um a} quatro substituintes selec-cionados, índependentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alqui loCj.„_/(, alcoxi loC^..^, halogêneo, ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo metilenodioxilo;

R₂ é um a quatro substituintes seleccionados, independentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquiloC-^^, alcoxi, halogêneo ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo metilerioxilo;

Rg é um a quatro substituintes seleccionados, independentemente, de entre hidrogénio, hidroxilo, alquiloCj^, alcoxiloCj^, halogêneo ou CFg ou quando representa dois substituintes adjacentes estes formam juntos um grupo metilenodioxilo;

R^ é seleccionado de entre hidrogénio ou alquiloC-^,.^;

A é uma ligação ou um grupo alqui leno ou alqui lideno com 1.-6 átomos de carbonos

8 é um grupo alquileno ou alquilídeno com 1-6 átomos de cai— bono quando V é uma ligação ou B é um grupo alquileno com 2-6 átomos de carbono quando Y é um grupo seleccionado de entre 0, S ou NR₅s

X é CH ou N; e

Rg é seleccionado de entre hidrogénio ou alquiloC-j...^; ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender:

a condensação de um composto de fórmula II

II

72 624

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23' com um composto III ou a condensação de um composto de fórmula IV ^R4 a-l com um composto V onde X» V» & β B têm os significados apresentados para a fórmula I, © L é um grupo rejeitável, após o que o composto obtido é, opcionalmente, separado nos seus enantiómeros e/ou convertido num seu sal farmaceuticamente aceitável»

2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterízado por se preparar um composto no qual R-^ representa um, dois ou três grupos metoxilo, ou um grupo metilenodioxilc, R₂ ® R3 são hidrogénio ou halogéneo, R₄ é seleccionado de entre hidrogénio, metilo ou etilo, A é 1,2-etanodiilo, 8 é 1,2-etanodiilo ou 1,3-propanodiilo, Y é uma ligação, 0 ou S, e X é N; ou um seu sal farmaceuticamente aceitavel.

3 - Processo de acordo com a reivindicação l, caracterízado por se preparar um composto no qual R-^ representa um, dois ou três grupos metoxilo, ou um grupo metilenodioxilc, R₂ e Rg são hidrogénio ou halogéneo, R₄ é metilo, A é uma ligação, B é 1,2-etanodiílo ou 1,3-propanodiilo, Y é uma ligação, 0 ou S e X é

72 624

R/3664-6Q4 „24“

CH; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável 4 - Processo de acordo com as reivindicações 2 ou 3, carácter ízado por R₂ e R3 serem hidrogénio ou para-flúor.

S - Processo por se preparar um de acordo com a reivindicação composto que tem a fórmula

1, caracterizado ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que tem a fórmula ou um seu sal farmaceuticamente aceitável»

7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar o derivado de isocromano de fórmula I com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.