SU957768A3 - Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами - Google Patents

Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU957768A3
SU957768A3 SU802990879A SU2990879A SU957768A3 SU 957768 A3 SU957768 A3 SU 957768A3 SU 802990879 A SU802990879 A SU 802990879A SU 2990879 A SU2990879 A SU 2990879A SU 957768 A3 SU957768 A3 SU 957768A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
hydroxy
acid
methyl
oxy
general formula
Prior art date
Application number
SU802990879A
Other languages
English (en)
Inventor
Фрикель Фритц-Фридер
Франке Альбрехт
Фон Филипсборн Герда
Д.Мюллер Клаус
Ленке Дитер
Original Assignee
Басф Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Аг (Фирма) filed Critical Басф Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU957768A3 publication Critical patent/SU957768A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

. или - (CHj.) 1-3 С t. . подвергают реакции.с производным пиперидина общей формулы -ос , , R где имеют указанные значени  в органическом растворителе при 70-120 С, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты, и по лученное соединение вьщел ют в свободном виде или в виде соли с физио логически совместимой кислотой. Реакцию целесообразно проводить при эквимолекул рном соотношении ко понентов в присутствии органическог растворител , например низшего спир та С., такого как метанол, этанол или пропанол, низшего насыщенного диалкилового эфира, диалкилгликолевого эфира, такого как диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидро фуран или диоксан, ароматического углеводорода, такого как бензол или алкилбензол, например толуол или ксилол, или насыщенного алифатического углеводорода, такого как гексан гептан или октан, низшего алифатического кетона, такого как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкетон , диалкилформамйда, такого как диметил-или диэтилформамид, или диметилсульфоксида или смесей указа ных растворителей. При реакции эпоксида общей формул II, например 1-(2-карбметокси-4,5-диметилпиррол-З-окси ) -2,3-эпоксипро пана, с, пиперидинпроизводным общей формулы I I I предпочтительным раствори телем  вл етс  этанол или изопропанол При реакции соединени  общей форму лы I I , в котором А-(СН2)/1.з сг, напри мер 1-(2-карбэтокси-4,5-диметилпиррол-3-окси )-3-хлорпропана, с пипери динпроизводным общей формулы III предпочтительными растворител ми  в л ютс  низшие алифатические кетоны, простые циклические насыщенные эфиры в частности тетрагидрофуран или диоксан , или диалкилформамиды, например диметилформамид, причем реакцию провод т в присутствии каталитического количества йодистого натри  или кали  и основани  в качестве акцептора кислоты. в качестве акцептора кислоты целесообразно использовать гидроокиси, карбонаты, бикарбонаты и алкогол ты щелочных металлов или третичные органические амины, например пиридин или триалкиламин, в частности тримети л амин или триэтиламин. Из соединений щелочных металлов предпочтительно используют соединени  натри  или кали . Основани  используют в стехиометрическом. количестве или в незначительном избытке. Целесообразно также в качестве акцептора кислоты использовать избыток, соединени  общей формулы III, . Реакцию можно ПРОВОДИТЬ при 70-120с при атмосферном давлении и в закрытом сосуде-при повышенном давлении. Интервал температур 70-120 с обусловлен выбором растворител . Реакцию в зависимости от температуры обычно ведут в течение 2-15 ч. Продукт вьщел ют обычными приемами, например фильтрацией или .отгонкой растворител  из реакционной смеси. Очистку полученного соединени  прог вод т обычным образом, например перекристаллизацией из растворител , переводом в соль с кислотой или колоночной хроматографией. Исходные соединени  общей формулы II получают алкилированием соответствующих 2-карбоалк6кси-3-оксипирролов эпигйлагенгидрином, ,со-дигалоген-2-пропанолом илиоб ,с)-дигалогенпропаном . Алкилирование 2-карбоалкокси-3-оксипирролов дл  полученй. . исходных соединений общей формулы II целесообразно проводить при 50120 С при атмосферном или повЕлшенном давлении. Реакцию целесообразно вести в инертном растворителе, например в низшем алифатическом кетоне,. таком как ацетон, метилэтилкетон или метилизобутилкётон , в низшем спирте , таком как метанол, этанол, пропанол или бутанол, в низшем алкилацетате, таком как метил-, этил- или пропилацетат , в низшем диалкилформамиде, таком как диметилформамид или диэтилформамид , или диметилсульфоксиде или в избытке алкилирующего средства , служащего одновременно растворителем . Реакцию предпочтительно провод т в присутствии основани  в качестве акцептора кислоты. Пригодными основани ми  вл ютс  карбонаты, бикарбонаты , гидроокиси или алкогол ты щелочных металлов, в частности натри  и кали ,. основные окислы, такие как окись алюмини  или кальци , органические третичные основани , например пиридин, или низшие триалкйламины, такие как триметил- или триэтиламин. При этом основани  в соотношении с алкилирующим средством мог-но примен ть в каталитическом или стехиометрическом количестве или в незначи- тельном избытке. По предлагаемому способу дл  получени  исходных соединений .2-карбоалкокси-3-оксипирролы предпочтительно подвергают реакции с эпибромгидрином , 1,3-бромхлорпропаном, 1,2бромхлорэтаном , 1,4-бромхлорбутаном в ацетоне, метилизобутилкетоне или диметилформамиде в присутствии карбоната кали  при 50-80 с.
Исходные соединени  общей формулы II с эпоксигруппой или со структурой галогенгидрина простой кислотно-основной реакцией можно превращать друг в друга.
В качестве исходного соединени  общей формулы II можно использовать и смесь эпоксида с галогенгидрином, так как подобные смеси могут образоватьс  при получении исходных соединений в промыишенных масштабах.
Полученные соединени  общей формулы I можно перевести в соль с физиологически совместимой кислотой. В качестве обычно примен емой физиологически совместимой органической или неоргани; еской кислоты используют , например, сол ную, бромистоводородную , фосфорную или серную, щавелевую , малеиновуй, фумаровую, молочную , винную,  блочную, лимонную, салициловую, адипиновую, бензойную и другие.
Указанные соединени  общей формулы и их соли с физиологически совместимыми кислотами  вл ютс  фармакологически активнЕЛМи соединени 1 й и могут примен тьс  дл  лечени  нарушений сердечного ритма в виде таблеток , капсул, порошков, гранул, драже или растворов.
Получение исходных соединений. , П р и м е р 1. Этиловый эфир З-окси-4,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты.
К хорошо перемешиваемому раствору 35 1 натри  в 1,5 л этанола в атмосфере азота прикапывают-284 г этилового эфира 2-(этокси-карбонилметиламино )-1-циклогексенкарбоновой кислоты Е 400 мл этанола. После кип чени  в течение 3 ч к охлаждённому раствору добавл ют сначала 600 МП воды, а затем 150 мл концентрированной сол ной кислоты. После выдерживани  в течение б ч при -10°С отфильтровывают осадок и получаю 142 г целевого продукта с Т . 94-95 С.
Найдено,%: С 63,3; Н 7,4; N 6,8.
Си Н0МОз
Вычислено,%: с 63,2; Н 7,2;N6,7
Пример 2. Этиловый эфир З-окси-4,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 35 г натри  в 1,5 л этанола и 264 г этилового эфира 3-(зтoкcикapбнилмeтилaминo )-2-мeтилкpoтoнoвoй кислоты в 400 мл этанола 165 г этилового эфира З-окси-4,5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с Тпд. .
Найдено,%: С 59,2; Н 7,2; N 7,5.
CoHjjNOa
Вычислено,%: С 59,0; Н 7,1; N 7,
пример 3. Метиловый эфир 3окси-4 ,5-диметил-2-пирролкарбоновой кислоты.
Аналогично примеру 1 получают из 5,7 г натри  в 250 мл метанола и 40 г метилового эфира 3-(метоксикарбонилметиламино )-2-мётилкротоновой кислоты в 90 МП метанола 28,1 г метилового эфира 3-о1кси-4, 5-диметил2-пирролкарбоновой кислоты с Тп; 170-172с.
Найдено, : С 57,3;Н6,б; N 8,4.
сзи Оз
Вычислено,%:С 56,8; Н 6,6; N 8,3.
Пример 4. Метиловый эфир 3-(метоксикарбонилметиламино)-2-метилкротоновой кислоты..
К хорошо перемешиваемой суспензйи 50 г хлорангидрида глицинметилового эфира в 20 мл метанола добавл ют сначала 72 г 30%-ного раствора метилата натри  в метаноле, а через
15мин 58 г этилового эфира 2-метилацетатоуксусной кислоты, после этого
нагревают до температуры дефлегмации в течение 8 ч.- Охлажденную до комнатной температуры реакционную смесь разбавл ют 400 мп дизтилового эфира и 2 раза экстрагируют путем встр хивани  (каждый раз по 300 мл воды). Органическую фазу высушивают сульфатом магни  и концентрируют в вакууме. Сырой продукт подвергают фракционной перегонке. Получают 47,5 г целевого продукта с Т 108-ИО С при 0,2 торра .
Найдено, %: С 53,9; Н 7,5; N 6,9.
CgH,5N04
Вычислено,%: С 53,7; Н 7,5; N 7,0.
Пример 5. 1-(2-Карбоэтокси4 ,5-диметил-пиррол-З-окси)-2,3-эпоксипрспан .
100 г 2 карбоэтокси-З-окси-4,5диметилпиррола , 150 г эпибромгидрина и 152 г сухого карбоната кали  нагревают в 500 мп ацетона в течение
16ч до температуры кипени . После остывани  реакционной смеси, ее выливают в 3 л лед ной воды, экстрагируют эфиром, промывают собранные экстракты 2н. раствором едкого цатра и водой и высушивают сульфатом натри . После отгонки эфира и избыточного эпибромгидрина остат ок экстрагируют гептаном. Получают 122 г целевого продукта с ТПА 70-71с.
Найдено,%: С 60,1; Н 7,0-; N 6,0. C.2H -iN04.
Вычислено,%: С 60,3; Н 7,1; N 5,9. Пример 6. 1-(2-Карбоэтокси4 ,5,6,7-тетрагидроиндол-З-оксй)-2,3эпоксипропан . з
Аналогично примеру 5 получают из 130,. г этилового эфира З-окси-4, 5,6,7тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты, 170 г эпибромгидрина и 172 г сухого карбон.ата кали  в 500 мл ацетона 165 г 1-(2-карбоэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-3-окси )-2,3-эпоксипропана с Т„д 102-104с.
Найдено, %:С63,1;Н 7,2; N 5,5.
О.. .
Вычислено,%: С 63,4; Н 7,2; N 5,3
П р и м ef р 7. 1-(2-Карбометокси4 ,5-диметилпиррол-3-окси)-2,3-эпокси пропан.
Аналогично примеру 5 получают из 17 г 2-карбометоксй-3-гидро-4,5-диметилпиррола , 20 г эпибромгидрина и 2§ г сухого карбоната кали  в 100 мл ацетона 18,5 г целевого продукта с Т„д 85-87°С.
Найдено,%: С 58,5; Н 6,7; N 6,5.
c
Вычислено,%: С 58,7; Мб,7; N6,2
Пример 8. 1-(2-Карбоэтокси4-бутил-5-метилпирррл-3-окси )-2,3- . эпоксипропан.
Аналогично примеру 5 из 35 г 2карбоэтокси-3-окси-4-бутил-5-метилпиррола , 32 г эпибромгидрина и 41 г сухого карбоната кали  в 100 мл N,N-диметилформамида в результате нагревани  в течение 8 ч до получают 41 г целевого продукта с Тпл 125-127°С.
Найдено,%: С 64,4; Н 8,1; N5,3.
С(5НмМ04
Вычислено,%: С 64,1; Н 8,2;N 5,0
П.р и м е р 9. 1-(2-Карбоэтокси4-бензил-5-метилпиррол-3-окси )-2,3эпоксипропан .
Аналогично примеру 5 из 20 г 2-карбоэтокси-3-окси-4-бензил-5метилпиррола , 14 г эпибромгидрина и 20 г сухого карбоната кали  в 150 мл метилизобутилкетона получают 15 г целевого продукта в виде светложелтого , высоков зкого масла.
Найдено,%: С 68,2; Н 6,8; N 4,7.
Cig Hji N04.
Вычислено,%: С 68,6;Н 6,7; N 4,4
Пример 10. 1-(2-Карбометокси4 ,5-диметилпиррол-З-окси)-3-хлорпропаи .
12 г метилового эфира-З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 13,8 г 1/3-бромхлорпропана и 13 г сухого карбоната кали  нагревают в 50 м N,N-диметилформамида в течение 18 ч до 50°С. После остывани  отфильтровывают , а остаток на фильтре промывают ацетоном. Фильтрат экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу промывают несколько раз водой, высушивают сульфатом натри  и упаривают под вакуумом. Остаток перекристаллизовывают из метанола b применением активированного угл . Получают 9 г . целевого продукта с il7-120c. , Найдено,%: С 53,9j Н 6,7-, N 5,9; С г.14,7. .c н.бМОзСЕ
Вычислено,%: С 53,8; Н 6,6; N 5,7) сг 14,4.
Пример, ll. 1-(2-Kapбoмeтoкcи4 ,5-димeтилпиppoh-3-oкcи) -2-хлорэтан.
Аналогично примеру 10 получаю.т из 12 г метилового эфира З-окси-4,5диметил-3-пиррол-карбоновой кислоты,
14.2г 1,2-бром-хлорэтана и 13 г безводного kap6oHaTa кали 9,5 г целевого продукта с 122-123с.
Найдено,%: С 51,3; Н 6,0; N 6,0; се 15,6.
C oHldNO.,,C
Вычислено,%: С 51,8; Н 6,1; N 6,1; СЕ 15,3.
Пример 12. 1-(2-Карбометокси- 4 , 5 -диметилпи ррол-3-ок си)-4-хлорбутан .
Аналогично примеру 10 получают из 12 г метилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 15,5 г 1,4-бромхлорбутана и 12,3 г безводного карбоната кали  5,7 г целевого продукта с ч: 74-7бС.
Найдено,%: С 55,9; Н 6,8; N 5,2;, С 13,2.
Вычислено,%: С 55,5; Н 7,0; N 5,4 СЕ 13,7.
П р и м е р 13. (2-Карбоэтокси4 ,5-диметилпиррол-З-окси)-4-хлорбутан
Аналогично примеру 10 получают из
18.3г этилового эфира 3 окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты, 22,3 г 1,4-бромхлорбутана и 18 г безводного карбоната кали  12,5 i; целевого-продукта с Тпд 58-60 с.
Найдено,%: С 56,8; Н 7,2; N 5,1; СЕ 12,6.
CoH2oNO qC.
Вычислено,«: С 57,0; Н 7,4; N 5,1
сг 13,0. .
П р и м е р 14. 1-(2-Карбоэтоксй4 ,5-диметиПйиррол-З-окси)-3-хлорпропан . :
Аналогично примеру 10 получают из 18,3 г этилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пиРРолкарбоновой кислоты, 25 г 1,3-бромхлорпропана и 18 г безводного карбоната кали  11,2 г целевого продукта с бО-бЗ с.
Найдено,%: С 55,2; Н 6,7;,N 5,1;
сг 13,5.
C H-igNOjCe
Вычислено,%: С 55,5; Н 6,9; N 5,4 СГ 13,7. .
Пример 15. 1-(2-Карбоэтокси4 ,5-диметилпиррол-З-окси)-2-хлорэтан
Аналогично примеру 10 получают из 18,3 г этилового эфира З-окси-4,5диметил-2-пирролкарбоновой кислоты,20 ,5 г 1,2-бромхлорэтана и 18 г безводного карбоната кали  10 г целевого продукта с Т-пА 81-83 с.
Найдено,%: С 54,2; Н 6,5; N 5,9; СИ 14,7.
q-f .
Вычислено,%: С 53,8; Н 6,5; N 5,7 eg 14,4.
Пример 16. l-(2-Kapбoэтoкcи4 , 5-диметилпиррол-3-окси ).-3-хлорпропанол-2 . 4,0 г 1-(2-Kapбoэтoкcи-4,5-димeти пиppoл-3-oкcи)-2, 3-эпоксипропана ра вор ют в смеси 20 мл этанола и 15 м приблизительно 4н. эфирной сол ной кислоты. После выдерживани  в течен суток отгон ют летучие компоненты и остаток хроматографируют на силикагеле с помощью метилёнхлорида. Получают 2,7 г 1-(2-кapбoэтoкcи-4,5 димeтилпиppoл-3-oкcи)-3-xлopпpoпaнoлa-2 . Получение соединений общей форму лы I . Пример 1. 24 г (0,1 моль) 1- (2-карбоэтокси-г4, 5-диметилпиррол) 2,З-эпоксипролана и 18 г (0,1 моль) 4-(2-пиридил)-пиперидин-4-ола нагревают в 20( мл этанола в течение 4 ч до температуры кипени . После отгонки этанола остаток раствор ют незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную сол ную кисло ту.- Выпавший осадок отсасывают, промывают Диэтиловым эфиром и высушивают . В результате получают 29 г дигидрохлорида этилового эфира 3- 2-окси-3(4-2 -ПИРИДИЛ-4-ОКСИ-Е1Иперидино )-пропокси -4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (1) с Т ПА 227-229 С. Выход 58,9%. Найдено,%: С 53,3; Н 6,7; N 8,5; Ct 14,3. N OjCEzВычислено ,%: С 53,8; Н .6,7; N 8, С« 14,5. П р и м,е р 2. 55 г (0,23 моль) 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол3-окси )-2,3-эпоксипропана и 41 г (0,,23 моль) 4-окси-4-фенилпиперидин на гревают в 600 мл. этанола в течени 8 ч до температуры кипени . После отгонки этанола остаток раствор ют а незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную сол ную ки лоту. Выпавший осадок отсасывают, промывают эфироми высушивают. Полу чают 81 г гидрохлорида этилового эфира 3- 2-окси-З-(4-фенил-4-оксипиперидино )-пропокси -4,5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (2) с 211-212°С. выход 77,5%; Найдено,%: С 61,2; Н 7,1; N 5,9. Cj, Hj5 N20 CfВычислено ,%: С 61,0; Н7,3; Ы6,,8. Пример 3. Аналогично приме ру 1 из 4,0 г (0,015 моль) 1-(2-кар боэтокси-4,5,6,7-тетрагидроиндол-Зокси )-2,3-эпоксипропана и 2,8 г (0,015 моль) 4-окси-4-фенилпипериди на в 50 мл этанола получают 5,7 г гидрохлорида этилового эфира 3- 2окси- 3- (4-фенил-4-оксипиперидино)пропоксиД-4 ,5,6,7-тетрагидро-2-индолкарбоновой кислоты (3) с 170-173С. Выход 78,8%. Т Найдено,%: С 62,7; Н 7,6; N 5,5. , C,5H35Ni0.rCF. Вычислено,%: С 62,7; 7,4; N 5,8. Пример 4. 50 г (0,2 моль) 1-(2-карбоэтокси-4,5-диметилпиррол3-окси )-3-хлорпропана, 35 г (0,2 моль) 4-окси-4-фенилпиперидина и 50 г карбоната натри  нагревают в 300 мл N,И-Диметилформамида в течение 20 ч до . После остывани  реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом и после выпаривани  органической фазы в вакууме остаток раст:вор ют в незначительном количестве метанола и прикапывают эфирную сол ную кислоту. Выпавший кристаллиза отсасывают, промывают эфиром и высушивают . Получают 56 г гидрохлорида этилового эфира (4-фeнил-4-oкcипипepидинo )-пpoпoкcи -4, 5-диметилпиррол-2-карбоновой кислоты (4) с 165-169 С. Выход 66,4%. Найдено,%: С 63,2; Н 7,7; N 6,7. С-2зН, Nj04Ce Вычислено,%: С 63,1; Н 7;5; N 6,4. Пример 5. 6,0 г. 1-(2-карбоэтокси-4 ,5-диметилпиррол-З-окси)-3хлорпропанола-2 и 3,5 г 4-окси-4 фенилпиперидина в 150 мл диоксана нагревают в автоклаве в течение 15 ч до 120 С. После отгонки летучих компонентов в вакууме-высоков зкий. сырой продукт экстрагируют эфиром и 2н серной кислотой. Водную фазу осторожно довод т до щелочной реакции 4н. NaOH, а затем экстрагируют эфиром. После -высушивани  органической фазы сульфатом магни  удал ют растворитель, а остаток раствор ют, как описано в примере 2, в небольшой количестве метанола и перевод т эфирной сол ной кислотой в гидрохлорид этилового эфира 3- 2-окси-З-(4-фенил-4-оксипиперидино )-пропокси -4,5-диметилпиррол2-карбоновой кислоты (5) с Т 210212°С . Выход 32,4%. Аналогично примеру 2 из соответствующих глицидных эфиров и 4-окси4-фенилпиперидина или аналогично примеру 4 из соответствующих 1-(2-карбоэтокси-4 ,5-диметилпиррол-3-окси)хлоралканов и 4-окси-4-фенилпиперидинов получгиот другие соединений общей формулы I, представленные в таблице. Пиперидинпроизводные эфиров 4,5диалкил-З-окси-пиррол-2-карбоновых кислот и их соли в эксперименте на животных-показали, что их действие на аритмию, вызванную .аконитином, аналогично действию известного сильнодействующего противоаритмического средства N-пропилаймалина (соединени  2,11,13) или даже превышают действие последнего (соединени  6, 10, 19). Действие этих соединений по сравнению с N-пропилаймалином более сильное при применении максимально допустимых доз. N-ПропилайМсШин увеличивает продолжительность вливани  а..онитина максимально на 174%, а соединений 1,10, 11 и 19 максимально на 324, 347, 308 и 302% соответственно.
Токсичность соединений, полученных по предлагаемому способу, меньше чем Н-гпропилаймалина, за исключением соединени  б, которое имеет такую же токсичность, как и Н-пропилаймалин .
Дозировка соединений зависит от возраста, состо ни  и веса пациента, а также от вида применени .
Суточна  доза действующего начала обычно составл ет 5-100 мг, предпочтительно 10-80 мг.
1

Claims (1)

  1. Предлагаемый способ позвол ет получать новые соединени , которые обладают противоаритмическим деиствием и могут найти применение дл  лечени  нарушений, сердечного ритма Формула изобретени  Способ получени  пиперидинпройзводных эфиров 4,5-диал.кил-З-оксипиррол-2-карбоновых кислот осЗцей формулы I 1 В.|X0-UHz)m-(H4«lH2). где R - метил, бутил, бензил; R- метил, или R и R образуют вместе -(CHj )4 - ; . R- метил, этил; W и Н или ОН; R - фенил, 2-пиридил, 4-хлор фенил, 4-фторфенил, 3-(т фторметил) фенил; , п 0,1,2 и m 1, или их логически совместимых солей с кисл тами, отлича. ющийс  тем, что соединение общей формулы II В хО- 1Н2-А ЙООВ где R , R и имеют указанные зна dH-tHgiJi чени ; А - остаток :-СН -СН 0 или -(СН2)-3 СЕ, подвергают реакции -: пиперидинпроизводнымобщей формулы III -о;: где R и R имеют значени . в органическом растворизанные выше. теле при 70-120°С, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты , и полученное соединение вьщел ют в свободном виде или перевод т в соль с физиологически совместимой кислотой. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. Патент СССР № 522796, кл. С 07 О 211/06, 1973.
SU802990879A 1979-10-13 1980-10-10 Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами SU957768A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792941597 DE2941597A1 (de) 1979-10-13 1979-10-13 Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU957768A3 true SU957768A3 (ru) 1982-09-07

Family

ID=6083464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU802990879A SU957768A3 (ru) 1979-10-13 1980-10-10 Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4315939A (ru)
EP (1) EP0027928B1 (ru)
JP (1) JPS5663956A (ru)
AT (1) ATE2746T1 (ru)
AU (1) AU532982B2 (ru)
CA (1) CA1155124A (ru)
CS (1) CS214759B2 (ru)
DE (2) DE2941597A1 (ru)
DK (1) DK430380A (ru)
ES (1) ES495831A0 (ru)
FI (1) FI70013C (ru)
HU (1) HU184936B (ru)
IE (1) IE50796B1 (ru)
IL (1) IL61212A (ru)
NO (1) NO803047L (ru)
SU (1) SU957768A3 (ru)
YU (1) YU262380A (ru)
ZA (1) ZA806282B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH & Co. KG Sulphonamides
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US6242450B1 (en) * 1998-07-27 2001-06-05 Eli Lilly And Company 5-HT1F antagonists
HUP0102886A3 (en) * 1998-07-27 2002-12-28 Lilly Co Eli Treatment of anxiety disorders
UY33388A (es) * 2010-05-17 2011-12-01 Glaxo Group Ltd Nuevos procesos para la preparacion de compuestos de pirimidinona

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1527E (fr) * 1902-08-20 1903-08-12 Hermann Hilbert Procédé pour extrait la gélatine et la colle des os
DE1720033A1 (de) * 1966-03-02 1971-05-19 Yoshitomi Pharmaceutical Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH489497A (de) * 1967-01-25 1970-04-30 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3860609A (en) * 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
DE2630152A1 (de) * 1976-07-05 1978-01-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Derivate des 1-phenoxy-propan-2-ols- und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
IE802102L (en) 1981-04-13
FI70013C (fi) 1986-09-12
IL61212A0 (en) 1980-12-31
YU262380A (en) 1983-01-21
EP0027928B1 (de) 1983-03-09
US4315939A (en) 1982-02-16
AU6320480A (en) 1981-04-16
HU184936B (en) 1984-11-28
ES8200363A1 (es) 1981-11-01
EP0027928A2 (de) 1981-05-06
EP0027928A3 (en) 1981-05-20
JPS648632B2 (ru) 1989-02-14
JPS5663956A (en) 1981-05-30
DE2941597A1 (de) 1981-04-23
CS214759B2 (en) 1982-05-28
FI802960A (fi) 1981-04-14
ES495831A0 (es) 1981-11-01
AU532982B2 (en) 1983-10-20
DK430380A (da) 1981-04-14
IE50796B1 (en) 1986-07-23
NO803047L (no) 1981-04-14
DE3062300D1 (en) 1983-04-14
CA1155124A (en) 1983-10-11
ATE2746T1 (de) 1983-03-15
ZA806282B (en) 1981-10-28
IL61212A (en) 1983-09-30
FI70013B (fi) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
PL161379B1 (pl) S p o só b wytwarzania kwasu 2-[2-[4-[/4-chlorofenylo/fenylom etylo]-1-piperazynylo] etoksy]octow ego i jego dichlorowodorku PL PL
HRP930508A2 (en) Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives
SU957768A3 (ru) Способ получени пиперидинпроизводных эфиров 4,5-диалкил-3-оксипиррол-2-карбоновых кислот или их физиологически совместимых солей с кислотами
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
SK164297A3 (en) 1,6-disubstituted isochromans for treatment of migraine headaches
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
DD298911A5 (de) Azetidine, ihre herstellung und verwendung als zwischenprodukte fuer die herstellung von biologisch wirksamen substanzen
FI61693C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivaindolderivat
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
KR840001775B1 (ko) 헤테로 사이클릭 유도체의 제조방법
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
EA021810B1 (ru) Комплексы вилдаглиптина с неорганической солью
ES2228884T3 (es) Nuevos derivados de imidazol.
NO126914B (ru)
CA2148693A1 (en) Tartronic acids, their acetalic ethers and o-esters
US3334115A (en) Basically substituted ureas and salts thereof
JPS6355512B2 (ru)
JPH0625191B2 (ja) １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物
GB1580001A (en) Therapeutically active 1 - phenyl - 1 - methoxy - 2-aminothane derivatives
US4048321A (en) Disubstituted azabicycloalkanes
NO146744B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme (omega-aminoalkoksy)-dibenzyl derivater
US4515790A (en) Antiprotozoal 2-nitroimidazole compounds
KR940009533B1 (ko) 헥사하이드로디벤조디옥산에서 유도된 암모늄염의 제조방법
IL95320A (en) 4-Transformed History of 8-Phenylalkyl-1-Oxa-2 Oxo-8-Azaspiri [4,5] Decan, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them