CS214759B2 - Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid - Google Patents

Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid Download PDF

Info

Publication number
CS214759B2
CS214759B2 CS806922A CS692280A CS214759B2 CS 214759 B2 CS214759 B2 CS 214759B2 CS 806922 A CS806922 A CS 806922A CS 692280 A CS692280 A CS 692280A CS 214759 B2 CS214759 B2 CS 214759B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
formula
acid
carboxylic acid
methyl
Prior art date
Application number
CS806922A
Other languages
English (en)
Inventor
Fritz-Frieder Frickel
Albrecht Franke
Philipsborn Gerda Von
Claus D Mueller
Dieter Lenke
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of CS214759B2 publication Critical patent/CS214759B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby substituovaných piperidinalkyletherů esterů 4,5-dialkyl-3-hydroxy-2-pyr!i’ol-2-karboxylové kyseliny a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami. Vynález se dále týká farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny a které se mohou pcJužívat k léčení poruch srdečního· rytmu.
V DOS 26 30· 152 se popisují například deri«. váty l-fenoxy-2-prQpanolu obsahující zbytek
4-(2-pyridyl)piperidin-4-olu, které mají an, tiarytmické vlastnosti. Odborníkovi je zná'.· mo, že dosud používané prostředky k potírá*, ní poruch srdečního rytmu nejsou vždy uspokojující a že tyto prostředky mají často· velmi úzký terapeutický rozsah.
Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I
Η (I) v němž
R1 .a R2 jsou stejné nebo· rozdílné a znamenají alkylovoiu skupinu s 1 až 4 atomy uhlí ku, aralkylovOu skupinu se 7 až . ·9 atomy uhlíku, nebo R1 a R2 tvoří společně s •oběma atomy uhlíku, na které jsou vázány ' · 6-čleínný kruh se· 4 methylenovými skupinami a
R3 znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a, R5 znamenají atom· vodíku nebo hydrcixylovoiu skupinu a
R6 znamená pyridylový nebo fenylový zbytek, který je popřípadě jednou .až dvakrát substituován trlfluormethylovou skupinou, a.
m a in znamenají celá čísla od · 1 do 5 a součet m 4~ n nepřevyšuje hodnotu 6, a jestliže R4 znamená •atom' vodíku, může navíc m nebo n znamenat také O, a jejich fyziologicky .použitelné adiční soli s· kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti.
Alkylovými a arylalkylovými skupinami ve významu symbolů R1 a R2 jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová nebo benzylová.
Jestliže· R1 a R2 společně s oběma · atomy uhlíku tvoří kruh, pak se jediná o isystém 4,5,6,7-tetra1hydrQιindQlu.
Ve významu symbolu R3 přicházejí v úvahu například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, ' pentylová nebo heixylová.
Symbol R6 znamená zbytek pyiridylový, zejména zbytek «-pyridylový, nebo · . fenylový.
U zbytků substituovaných atomy halogenu, zejména atomy fluoru, chloru nebo bromu, nebo trifluormethylovým zbytkem, se jedná například o 4-fluor, 4-chloir, 3-fluor, 3-ohlorn.ebo 3-trlfluiormethylové zbytky.
Jako piperidinioalkylové zbytky, kterými je etiherifikován 3-hydroxypyrol, ipřicházejí v úvahu 3-piperidino-2-hydroxypropoxyskupin.y, 4-piperidiniobutaxyskup’iny, 2-piperidinoethoxyskupiny nebo 3-piperidinopropoxys.kupiny, tj. že m a n znamenají 1 nebo m znamená 1 a n znamená 2, a jestliže R4 znamená atom vodíku, znamená navíc im 1 a n 0.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylový zbytek, R2 znamená methylový zbytek, R3 znamená methylový něho ethylový zbytek, R4 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, R5 znamená hydroxyskupinu a R6 znamená a-pyrldylový nebo fenylový kruh, který je popřípadě substituován atomem fluoru, v chloru nebo bromu, přičemž m a n znamenají 1 nebo 2 nebo jestliže R4 znamená atom vodíku, znamená navíc m 1 a n 0, a jejich fyziologicky použitelné soli s kyselinami1.
V rámci této skupiny jsou zvláště výhodné sloučeniny, ve kterých m znamená 1 a n znamená 1 nebo 2 ía jestliže R4 znamená vodík, rn znamená lan znamená 0.
Odpovídajícím způsobem lze jako příklady sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu uvést následující sloučeniny:
etihylelsiter 3- [ 2-hydroxy-3- (4-f enyl-4-hydroxypiperidiino jpropoxy j -4,5-dímethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, methylesitelr 3- [ 2-hydroxy-3- (4-f enyl-4-hydrdxypiperidinojpropoxy j -4,5-dimeithylpyrrol-2-.karboxylové kyseliny, butylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-fényl-4-hydroxypiperidino jpropoxy ] -4,5-dimethylpyrroil-2-karbaxylQvé kyseliny, ethylester 3-[ 2-hydroxy-3- (4-fenyl-4-hydroxypiperiidino) propolxy ] -4-butyl-5-methylpyrrol^-kiarboxylolvé kyseliny, ethylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-f enyl-4-hydroxypiperidinoi jpropojxy ]-4-ethyl-5-methylpyrirol'-2-karboixylové kyseliny, methylesitér 3- [ 2-hydroxy-3- (4-fenyl-4-hydroXypilpeiridino)propoxy]-4-ethyl-5-merthylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, methylester 3- [ 2.-hydroxy-3-/4- (p-chliorfenyl) -4-hydroxypiperidino/propoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [ 2-hydroxy-3-/- (p-chtor f enyl) -4-.hydroxypipenidino/propoXy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, methylester 3- [2-ihydiroxy-374- (p-fluorfenyl) -4-hydro(xypiiperidino/propoxy ] -4,5-diimethylpyrroll-2-k>arboxylové kyseliny, methylesteír 3- [ 2-hydrt)xy-374- (m-trifluormethylf enyl) -4-hydroxypiperidino/pr opoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [ 2-hydroxy-3-/4- (m-trifluormethy lf eny 1) -4-hy dro|xypiper idino/piropoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-lkarboxyliOivé kyseliny, methylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-fenylpiperidino)propoxy]-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové 'kyseliny, · ethylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-f enylpiperidinojpropoxy ] -4,5-dimethylpyrr ol-2-karboxyloyé kyseliny, * ethylester 3-[ 2-ihydroxy-3- (4-fenyl-4-hydroxy1piperidinojiproipoxy]-4-benzyl-5-1methylpyrrol-2-kárboxylové kyseliny, methylester 3- [ 2-hy droxy-3- (4-fenyl-4-hydroxypiperidino jpropoxy]-4,5,6,7-tetrahyd.ro-2-indolkarboxylové kyseliny, ethylester 3-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-4-hydroxypiperidiino jprtopoxy ] -4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarboxylové kyseliny, butylester 3-[2-hydr,oxy-3-(4-f enyl-4-hydroxypiperidino jpropoxy ] -4,5,6,7-tetrahydro-2-i.ndolkarboxylové kyseliny, ethylester 3-[ 2-hydroxy-3-/4- (m-trifluormethylf enyl) -4-hydroxypiperidino/propoxy ] ethylester 3-[2-hydroxy-3-/4-(p-fluorfenyl]-4-hydroxypiperldino/pTopo!xy]-4,5-di1me4· thylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, n'o jetholxy]-4,5-dim.ethy lpyrrol-2-kar boxy Love kyseliny, ethylester 3-[2-hydroxy-3-(4-a-pyridyl-4-hyd- <
roxypipieridinoJpriopoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-ikarboixylové kyseliny, ethylester 3-[3-(4-a-pyridyl-4-hydroxypipe- 4 iridino jpropoíxy ] -4,5-dimethy lpyrrol-2-karboxylové kyseliny, methylester 3- [ 3- (4-a-pyridyl-4-hydroxypiperidine) piropoxy ] -4,5-di:methylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, methylester 3- [ 2-hydrOxy-3- (4-a-pyridy 1-4-hydrolxypiiperidino)propoxy]-4-ethyl-5-methylpyrrol-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-a-pyridyl-4-Irydroxypiperidino)piropdxy]-4-ethyl-5-methylpyrrol-2-karboxyloivé kyseliny,
-4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarboxylové kyseliny, othylester 3- [ 2-hydro*xy-3-/4- (p-f lubrfenyl 1 hydto-2-md'Ollka.i’b’C>xylOvé kyseliny, eiihyleetet· 3- [2-hydr oxy-3-/4- (p-chlorfenyl ] -4-^-h^(^n^;^^i^IPiP^e’ii^i^il07'propoxy]-4,5,6,7--:(etrahydrO!-2-indOrkůrboxyiiové kyseliny, mothylostor 3-(2- (4-fenyl-4-hydroxypipeiridino ] ethoxy]-4,5-dimethylpyrr ol-2-karboxy1ové kyseliny, ethylester 3- [ 2- [ 4-fenyl-4-hydroxypiporidIethylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-fenylpiperidi-.
♦ np) propoxy ]-4-ethyl-->-met'hylpyrrcl-2-karboxylové kyseliny, buty lester 3-[2-(4-fenyl-4-hydroxypiporidi- • niojethoxy i -4,5-dime't(hyl(pyrrol-2-kairboxytové kyseliny, ethylester 3- [ 2-· [ 4'-^^j^^^^|^^]^^ino]othoxy] ^S-dímethylpyrrol^-karboxylové kyseliny, methylester' 3- [ 3- [ 4-fenyl-4-hydroxypiperidino Jprapdxy ] -4,5-‘dimethylpyrr dl-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3-[3-[4-fenyl-4-hydroxypi'peridinoJpropoxy ] -4,5-dinle!thy'lpyгrol-2-karboxylové kyseliny, .
propyteistier 3-[3-( 4-fenyl-4-^yi^-roxypiiperidinp jpropoxy ] -4,5-dimethylpyrr'ol-2-karboxylové kyseliny,
ΜΟγ^ί/Γ 3-[ 3- [4-fenyl-4-hydroxypiperidIno)prqpoixy]-4,5-dtmethyipyrrol-2-karboxylové kyseliny·, methylester 3-[4-(4-fenyl-4-hydroxypiperidinojbutoxy ] -4,5-dimnthylpyrrol-2-kar boxylové kyseliny, ethylester 3- [ 4- (4-feny 1-4-hydroíxypipeiridi- * no) butoxy]-4,5-'dimethylpyrrol-2-k'ar boxy lové kyseliny, butylestor 3-[4-(4-fenyl-4-hydrbxypiperido, nobbittoxy ] -4,5-dimetihylpyrro--2-karbi)xylové kyseliny, ethylester 3- [ 3- (4-fenylpipe'ridino)propbxy ] -4,5-dimethylipyr!rol-2-karboixylové kyseliny, ethylester 3- [ 4- (4-fenylιpiporidino)bbtbxy ] -4,5-dimethylpynrioli2-'kiarboxylové kyseliny, othyleister 3- [ 5- (4-fenyl-4-hyd,roxypiporidino) pentoxy ] -4^J^--Mimorhylpyrr ol-2-karboxylové 'kyseliny, methylester 3- [ 5- (4-feinyl-4-hydro'xypiperřdrno]ιp·entt)xy]-4,5-dimothyl!pyrIbll-2-kOI'rbxylbvé kyseliny, ethylester · 3- [ 3- (4-ai-pyrrdyl-4-hydrlbxypίperidlno) propoxy ] -4-butyl-5-methylpyrrol-2-karboxyliové kyseliny, mothylostor 3- [ 2- [ 4-fonyl-4-hydr oxyipiiperidino)· ethoxy ] -4-buιlyll5-nmehylpyr'roιl-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [2- (4-fonyl-4-hydiroxypipeiridinrbl·oίtlhoxy ] -4-butyl-5-:methylpyrr.bl-2-korbbxylcivé kyseliny, mothylostor 3- [ 2-/4- (p-f luorf enyl]-4-hydroxypipeTidino/'othdxy]-4,5-diinethylpyrrol-2-karboxy love kyseliny, ethylester 3- [ 2-/4- (p-fluorfenyl) -4-hydrbxy· pipertdino/eflioxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2 -karboxyldvé kyseliny, mothylostor 3-[2-/4- (p-flborfonyl)-4-hydrbxypiporidin.o/ethoxy ] -4-buιtyl-5-methrlpyrr ol-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [ 2-/4- (p-fluorfenyl) -4-hydrolxypiperiidino/eitlioxy ] -4-butyl-5-'methylpyr rol-2-koιrboxylO!vé kyseliny, othyleisitor 3- [ 2-hydnoxy-3- (4-o-pyI’idyl-4-hydrclxypiperidind) prtopoxy ]-4-bbtyl-5-·mothylipyrroιl-2-aarboxytlOvé kyseliny, methylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-a-pyridyl-4-hy drbxypiperidino ] propoxy ]-4-bbtyl-5-methylpyrrol-2-korboxylové kyseliny, mothylostor 3- [ 2- (4-c-ppri'i^5^Ji-^--r^droxypipolridino) othoxy] -4,5-dImethy lpyrrol-2-karboxylcivé •kyseliny, ethylester 3- [ 2- (4-o-pyridyl-4-hydrΌxyp.l·peridinio) ethoxy ] -4,5-dimethrlpyrrαl-2-korb'Olχylové kyseliny, methylester 3- [ 2- (4-α-pyyidyl-4-hydroxrpiporidiho) othoxy ] -4-bbtyl-5-merttylpyrrol-2-ka·rbιoxylbvé kyseliny, ethyloster 3- [ 2- (4-·o-ρyrrdyl-4-hydroxyplperrdino Jothoxy ] -4-butyl-5-methylpyr rol-2-karboxylové kyseliny, mothylestor 3- [ 3- (4-a-pyridyl-4-hydr oixypiperidimo) propoxy ] -4-bbtyl-5-mothy^pylrrιOl-2-кагЬохуЬо'уе kyseliny, methylostor 3- [ 4- (4-α-pyridyl-4-hydгbxyρiporidinio) buIiOxy ] -4,5-diιmethylpynrbl-2-karbtixyiové kyseliny, methylester 3- [ 4- ·(4-a-ppridyl-4--hydroxyplIporidino) butoxy ] -4-buιlyll5-m¢/thhlpyyrol-2-’kar•bcixyloivé kysoliny, ethyloster 3- [ 4- (4-α-pyridrl-4-hydroxypiperidino ] butoxy ] -4,5-dimethr lpyгrbll-2-karrbxylové kyseliny, ethylester 3- [ 4- (4-a-pyridy 1-4-hydroxypíperidinol.butoxy ]-4-butyl-5-methylpyrrol2Jkarboxylové kyseliny, methylester 3- [ 4-/4- (p-fluorfenyl) -4-hydroxypiperidiino/butolxy ]-4,5-dimethylpyrr 01-2-karboxylové kyseliny, ethylester 3- [ 4-/4- (p-fluorfenyl) -4-hydroxypipeTidilno/butyl ] -4-butyl-5-melthyl.pyrr ol-2-karboxylové kyseliny a ethylester 3- [ 4-/4- (p-fluorfeny 1) -4-hydroxypiperidino/butoxy ] -4,5-dimethy lpyrrol-2-'karboxytavé kyseiliny.
Podle vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I vyrábějí tím, že se nechá reagovat alkoxykarboinylpyrrol obecného vzorce II
v němž
R1, R2 a R3 mají významy uvedené pro vzorce I, a
A znamená skupinu vzorce
OH
I —CH—CHž—в nebo — (СНг)р—B, přičemž
В zníamená nukleofugní odštěpltelnou skupinu a p znamená celé číslo od 2 do 6, s derivátem piperidiinu obecného vzorce III
p6 H (lil) v němž
R5 a R8 mají významy uvedené pod vzorcem I, účelně v rozpouštědle a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a získaná sloučenina se popřípadě převede na fyziologicky použltelnoiu sůl.
Odštěpující se skupina В je představována výhodně atomem halogenu, zejména chloru, bromu nebo jodu. Dále přicházejí v úvahu jako nukleofugní odštěpující se skupiny například zbytky aromatických nebo alifatických sulfonových kyselin, jako zbytek p-toluensulfonové kyseliny, p-brombenzensulfajnové kyseliny nebo methansulfonové kyseliny.
Reakce se provádějí při teplotách od 30 do 120 °C, tj. při teplotě místnosti nebo pří zvýšených teplotách, účelně při teplotách od 50 do 120 °C. Reakce se mohou provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené ná- ♦ době za zvýšeného tlaku popřípadě za zahřívání na uvedený rozsah teplot.
Výchozí látky se mohou nechat reagovat přímo, tj. bez přidání ředidla nebo rozpou- · štědla. Účelně se však tyto reakce provádějí v přítomnosti inertního ředidla nebo rozpouštědla, například nižšího alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, Jako methanolu, ethanqlu nebo prcpanolu, výhodně isopropanolu nebo ethanolu, nižšího nasyceného dialkyletheru, dialfkylglykoletheru .nebo cyklického .etheru, jako diethyletheru, 1,2-dimeithiOxyethanu, tetrahydroíuranu nebo dioxanu, aromatického uhlovodíku, jako benzenu nebo alkylbenzenu, jako toluenu nebo xylenu, nebo· nasyceného alifatického uhlovodíku, jako hexanu, heptanu nebo oktanu, nižšího alifatického ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methyilisobuitylketonu, dialkylfonmaimidu, jakio. dímeithyl- nebo dieithylformamidu, nebo dimethylsulfoxidu, nebo v přítomnosti vody nebo1 ve směsích uvedených rozpouštědel.
Výhodnými rozpouštědly při reakci epoxidu vzorce II, například l-(2-;me.thoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrrol-3-olxy)-2,3-epoxypropanu, 1- (2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrrol-3-oxy) -2,3-epoxypropánu, 1- (2-ethOxykarbionyl-4,5,6,7-tetraihydroindol-3-oxy) -2,3-epoxypriapanu, 1- (2-ethoxykarboinyl-5-methyl-4-n-bu|tylpyrrbl-3-oxy)-2,3-epoxy- , propanu s derivátem piperidinu obecného vzorce III jsou nižší alkoholy, zejména isopropanol, přičemž se reakce provádí výhodně při teplotách od 50 do 120 °C a při ait- * mosférickém tlaku.
Při nukleofilních substitucích zbytku В ve sloučenině vzorce II zbytkem — (CHž)p—B, například 1- (2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrirol-3-oxy) -3-chlorpropanu, 1- (2-methoxyka.rbonyl-4,5-dimethylpyr.rol-3-oxy j-4-chlor butanu nebo l-(2-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-te!tirahydro-2-indol-3-oxy)-3-chliorpropainu, jsou jako rozpouštědla výhodně nižší alifatické ketony, jako aceton, diethylkeiton, methylisopropylketon nebo methylisobutylketon, cyklické nasycené ethery, zejménla tetrahydrofuran nebo dioxan, nebo dialkylformamid, jako dimethylfoirmamid, a teploty, od 90 do 180 °c. Popřípadě se reakce pro214759 vádí v přítomnosti katalytického množství jodidu sodného ne jodidu draselného.
Budiž uvedeno, žé jako -výchozí sloučenina vzorce II přichází v úvahu také směs epoxidu š haiogenhydridem, -vzhledem Ik -tomu, že· -při technické výrobě výchozích sloučenin 'vzorce II mohou -takovéto směsi- podle -okolností vznikat.
Při účelném provedení nukleofilní substituce zbytku B používaným -derivátem piperidinu se reakce -provádí v přítomností báze jako činidla vázajícího kyselinu. Výhodnými bázemi jsou hydroxidy, uhličitany, hyďrog-ěnuhličitany a alkoxidy alkalických kovu nebo- terciární organický amin, jako- pyridin nebo trialkylamiň, jako trimethylamin- nebo trieithylamin. Ze -sloučenin -alkalických kovů přicházejí v úvahu zejména sloučeniny sodíku nebo* draslíku. Přitom se báze používá * ve stechiometrickém množství - nebo v mírném nadbytku. Popřípadě je- účelné používat derivát piperidinu obecného vzorce III používaných -k reiakci v -nadbyktu současně jako činidlo, které váže kyselinu.
Úplná konverze závisí na reakční teplotě a obecně je ukončena za 2 -až 15 hodin. Reakční produkt se může - získávat o sobě- známým způsobem, například filtrací nebo oddestilováním ředidla nebo rozpouštědla z reakční směsi. Čištění získané sloučeniny ' -se provádí -obvyklým způsobem, například překrystaloVáním z rozpouštědla, převedením na adiční -sloučeninu s kyselinou nebo -sloupcovou - chromatografií.
Výchozí látky vzorce II se mohou získávat alkylací -sloučeniny, která je· základem 3-hydroxypyrrolderiVátu, například ethylesteru 3-hydr.Glxχ--,5-dl·methyl--2ppгrolkarboxylcivé kyseliny, ethylesteru 4-butyl-3-hydroxy-S-Tnethyl^pyrrolkarboxylové kyseliny nebo ethylesteru 3-hydroxy-4,5,6,7--eíoahydro-2-indolkarbolxylové kyseliny, působením epihalogenhydrinu, a,^-dihalogen-2-propa.nolu nebo -α,ω-dihalogenpropanu. Jako epihalogenhydriny přicházejí v úvahu epichlorhydrin, qpibramhydrin a epijodbydrin, jako α,ω-dio halogen--2-propa'noly přicházejí v úvahu zejména l,3-dichlor-2-prop'anol a 1,3-dibriom-2-prop(anol a jako a^ó-ihalogenprQpany - přichází v úvahu zejména ljí^-^-^l^^^iorbTomp-r-opan, w 1,3-dicaiorpropan, 1,3-dfbrompoopan, 1,2-chOoιrbromethan nebo- M-chlorbTombutan.
Výrobu (potřebných esterů hydroxypyrolkar^boxylové -kyseliny -lze provádět podle údajů Liebigs Annalen der Chemie 1976, str. 384 - až 386 neboi -se - může provádět, jako například v případě methylesteru 3-hydroxy-4,5-dimethyl-2HpyrrolkarbolxylOvé kyseliny, podle- postupu popsaného -v Liebigs Annalen der Chemie, sv. 736, -str. 1 až 15 (1970).
Alkylace 2-^llkoxykarbonyl-3-hydroxypyr^lů za. účelem výroby výchozích látek vzorce II se provádí účelně při teplotách od 50 do 120' °C a za atmosférického tlaku nebo- v uzavřené nádobě za zvýšeného tlaku. Tyto reakce se provádějí účelně- v inertním ředidle nebo rozpouštědle, například -v -nižším alífatickém· ketonu, jako acetonu, methylethylketonu nebo methaIiιsobutylketoniU, nižším alkoholu s - 1 až 4 atomy uhlíku, jako me-t-hanolu, -ethanolu, propanolu nebo butanolu, v nižším alkylacetátu, jako -methyl-, ethyl- nebo propylacetátu, dialkylforrnaimidu, - jako -dimethylformamidu- nebo diethylfbrmarnídu, nebo -d·imβtaylsulfoX·idu noho- za - -použití nadbytku -alkylačního činidla- jako ředidla- nebo' rozpouštědla.
Výhodně se- tyto reakce provádějí v -přítomnosti báze jako činidla vázajícího- kyselinu. Vhodnými bázemi jsou uhličitany, aydroetnuall·čitany, hydroxidy nebo -alkoxidy alkalických kovů, zejména sodíku, -a draslíku, bazické -oxidy, jako oxid hlinitý nébo oxid vápenatý, organické terciární báze, jako pyridin nebo nižší trialkylaminy, jako trimethylamin- nebo 111011x1^10. Přitom -se mohou tyto báze používat v poměru k používanému aikylajčnímu- činidlu v -katalytickém množství nebo ve stechiometrickém množství popřípadě v - mírném nadbytku.
Výhodně- se 2Halkoxykarbon.yl-3-hydrox:ypyrroly uvádějí -v reakci- s epibгomaydridtm, 1,3- dibrompr opán- 2 -olem, 1,3-dibr ompropaneim, 1,4-bromchlorbut'aiňem nebo 1,.2-1^0^chloretaanem- v nižším alifatickém- ketonu, zejména acetonu nebo -methylisobutylketohu, v přítomnosti -alespoň jednoho molekvivalentu báze, zejména -uhličitanu draselného, Vztaženo na alky-lační činidlo, při teplotách od 50- do- 80 °C.
Dále nutno -uvést, že- výchozí látky vzorce II s epoxyskupindu -nebo se strukturou halogenhydridu se- mohou vzájemně přeměnit jednoduchou reakcí kyselina-báze. Tak se nechá 1- -(2-ethoxykorbonyl-4,5-dimethyl-pyrrol-3-oxy]-2,3-epoxypropan převést působením -odpovídající halogenovodíkové -kyseliny na 0-(2-ethoxykarbony-4,5-dimethylpyrrol-3-oxy)-3-holoeenpropon-2-ol, přičemž se jako ředidla nebo? rozpouštědla používá vedle o sobě obvyklých rozpouštědel výhodně alifa^1^1^(k^é^lo>· nebo cyklooli·fotíckéao -etheru, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, nebo nižšího' alkoholu, jako methanolu, ethanolu nebo -propanolu. Na druhé stráně se mohou deriváty l^-(2^·^t1ao»^ýkaI^roa^^^l-^4l,5· -diιmethylpyrrol-3-oxy)-3-halogenpropa.h·-2-olu, zejména- O-(z^-^t^1^l1c^x^l^k^o^I^l^c^ΐ^lll·^4L)5-dimétaylpyгrol-3-oxy)-3-caloгpropan-2-ol a 1-(2-ttaoxykorronyl-4,5-'dimethylpyrro0-3-oxy) -3-brompropan^-2-ol působením báze, - jako hydroxidu, uhličitanu, hydrogénuhličitanu, alkoxidu nebo hydridu alkalického kovu, terciárního organického aminu, jako pyridinu, piperidinu -nebo terciárního alifatického· aminu, jako- trimttaylominu nebo trietaylominu, přeměnit na l-(2-ethoxykarbony--4,5-dimttaylpyrrΌl-3-oxy)-2,3-epoxypropan.
Tyto reakce se mohou provádět při teplotách - místnosti nebo -se mohou urychlit nebo dokončit přívodem tepla, například zahříváním na teploty 60- až 120 QC.
Reakce se může provádět za atmosférického tlaku nebo v uzavřené nádobě za zvýše214759 ného tlaku, popřípadě za současného zahřívání. Výchozí látky pro tuto· přeměnu se mohou předem izolovat nebo· se vyrobí v reakční směsi a bez další izolace a čištění se tato· reakční směs bezprostředně dále zpracovává.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, které obsahují v alifatickém postranním řetězci hydroxyskupinu, mají jeden střed chirality a získávají se jako racemáty, které se mohou známými metodami, například tvorbou diastereomerních solí s opticky aktivními pomocnými kyselinami, jako· dibenzoylvinnou kyselinou, kafr-lO'-sulfonovou kyselinou, ditoluylvinnou kyselinou nebo; 3-bromkafr-8-sulfonovou kyselinou, rozdělit na opticky aktivní antipody.
Získané sloučeniny podle vynálezu se popřípadě podle známých způsobů převádějí na adiční sůl s kyselinou za použití fyziologicky snášitelné kyseliny. Jako* obvyklé fyziologicky snášitelné organické nebo anorganické kyseliny přicházejí v úvahu chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, fosforečná kyselina nebo sírová kyselina a jako· organické kyseliny například šťavelová kyselina, maleinová kyselina, fumarová kyselina, mléčná kyselina, vinná kyselina, jablečná kyselina, citrónová kyselina, salicylová kyselina, adipová kyselina nebo benzoová kyselina nebo· se mohou tyto· soli připravit podle údajů „Fortschritte der Arzenimittelforschung“, sv. 10, str. 224 až 225. Birkauser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 nebo podle údajů „Journal of Pharmaceutical Science, Vol. 66, str. 1 až 5 (1977).
Sloučeniny podle vynálezu a jejich fyziologicky použitelné adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou účinné silně antiarytmicky a tudíž jsou vhodné zejména k farmakoterapii poruch srdečního- rytmu.
Ke stanovení antiarytmické účinnosti se látky orálně aplikují krysám (kmen: Sprague Dawley, hmotnost 200 až 250 g) 45 minut před začátkem narkózy.
Zvířata se narkotizují podáním sodné soli thiobutabarbitalu (100 mg/kg, inťraperitoneálně). Jako arytmogenní látka slouží akonitin, který byl aplikován infuzí 60' minut po aplikaci účinné látky intravenózně (i.v.) (rychlost dávkování: 0,005 mg/kgXmin). U neosetřených zvířat (N = 52) dochází po· 2,74+0,07 min na elektrokardiogramu (EKG) k arythmiím, jejichž nástup je možno podáním antiarytmik v závislosti na velikosti dávky oddálit.
Z lineárního vztahu mezi log dávky (mg/ /kg) testované látky a relativního prodloužení doby infuze akonitinu · (Δ %) se určí dávka, která prodlužuje dobu infuze o 50· % (ED 50%).
Za účelem další charakteristiky látek se určí antiarytmický účinek maximálně tolerované dávky za použití v testech používaných dávek, které se používají v decimální geometrické řadě (faktor ψΓΟ·). Dále se určí dávka, při které se vyskytují toxické symptomy (změny výstupního EKG, kyanóza, křeče). Jako · srovnávací látka slouží známé vysoce účinné antiarytmiku prajmalium (N-propylajmalin).
Tabulka 1 .ukazuje, že zkoumané sloučeniny jsou při testu na arythmie vyvolané akonitinem na kryse buď stejně antiarythmicky účinné jako prajmalium (příklady 2, 11, 13) nebo· jeho účinek převyšují (příklady 6, 10 a 19). Další výhodou ve srovnání s prajmaliem je vyšší účinek při aplikaci nejvýše tolerované dávky.
Prajmalium prodlužuje dobu infuze akonitinu nejvýše o· 174 %. U sloučenin z příkladů 1, 10, 11 a 19 se dosahuje maximálního· přírůstku o· ·324, 347, 308 a 302 %.
Toxické dávky sloučenin podle vynálezu se pohybují s výjimkou stejně toxické sloučeniny z příkladu 6 na vyšší hodnotě než je dávka prajmalia. Přírůstek snášitelnosti při srovnání odpovídající nebo vyšší antiarytmické aktivity má u sloučenin podle vynálezu za následek zvětšení terapeutické šíře — — jako· quocient z toxické a antiarytmicky účinné dávky (ED 50 %).
U prajmalia dochází k toxickým symptomům, jestliže se aplikuje · 4,3-násobek účinné dávky. Naproti tomu jsou toxické dávky u sloučenin podle vynálezu 5,8 X (příklad 6) až 16X (příklad 10) větší než dávky účinné.
Tabulka 1
Antiarytmický účinek a -toxicita na kryse (aplikace: perorálně) slouče- -antiarytmický účinek na arytmie vyvolané akonitinem nina z účinná dávka mg/kg máxlmální účinek 3) toxicita příkladu ED 50 % υ R.W.2) dávka A % 4) R.M.W.5) dávka6) Q7)
1 7,80 0,64 ‘46,4 324 1,86 100 13
2 0,23 0,80 21,5 170 0,98 46,4 7,5
6 3,68 1,36 10 152 0,87 21,5 5,8
i 13,5 0,37 46,4 307 .1,70 100 7,4
10 2.,99 1,67 .21,5 347 1,99 46,4 16
11 5,54 0,90 21,5 308 1,77 46,4 8,4
13 5,93 0,84 i21,5 149 0,86 46,4 7,8
19 3,38 1,48 21,5 302 1,74 46,4 14
21 9,85 0,51 46,4 173 0,99 100 10
prajmalium 4,99 1,00 10 174 1,00 2.1,5 4,3
Vysvětlivky k tabulce 1:
1) dávka, která prodlužuje dobu infuze akonitinu o 50%
2) R.W. = relativní účinnost (prajmalium = = 1,00)
3) účinek maximálně tolerované dávky
4) prodloužení doby infuze akonitinu Δ %
5) R.M.W.= relativní maximální účinek (pra j malium = 1,00)
6) dávka, po jejíž aplikaci lze pozorovat první příznaky toxicity toxická dávka 1 · · “ED 50 %
Předmětem · vynálezu jsou tudíž -také terapeutické prostředky nebo· přípravky, které vedle obvyklých nosných látek a ředidel· obsahují -sloučeninu vzorce I nebo její fyziologicky použitelnou adiční sůl s kyselinou jako účinnou látku, jakož i použití nových sloučenin při farmakoterapii poruch -srdečního rytmu.
Nové sloučeniny se mohou používat v obvyklých galenických aplikačních formách, pevné nebo kapalné, jako tablety, kapsle, prášky, granuláty, dražé nebo- roztoky. Tyto přípravky se vyrábějí obvyklým způsobem. Účinné látky -se přitom zpracovávají -s obvyklými galenickými pomocnými látkami, jako· je mastek, arabská guma, -sacharóza, laktóza, obilný škrob nebo kukuřičný škrob, bramborová moučka, horečnatá -sůl stearové kyseliny, -algináty,. arabská guma, karagenáty, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidon, vodné nebo- nevodné nosné látky, smáčedla, dispergátory, emulgátory nebo/a konzervační prostředky (srov. L. G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Takto získané přípravky obsahují obvykle účinnou látku v množství od 0,001 do 99 % hmotnostních.
Výhodné přípravky sestávají z takové . formy, která je vhodná k orální aplikaci. Tako vými formami jsou například tablety, tablety opatřené vrstvou filmu, -dražé, kapsle, pilulky, prášky, -roztoky, suspenze- nebo- formy s -depotním účinkem. V úvahu přicházejí také přípravky pro parenterální aplikaci, jako jsou injekční roztoky. Dále nutno- jako další formu uvést například také čípky.
Příslušné tablety se mohou získat například -smísením účinné látky se známými pomocnými látkami, například -s inertními ředidly, jako- je dextróza, cukr, sorbit, -mannit, polyvinylpyrrolidon, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo laktóza, látky umožňující rozpad tablet, jako je škrob nebo· alginová kyselina, pojidla, jako- jsou škroby nebo želatina, lubrikátory, jako je -horečnatá sůl stearové kyseliny nebo· -mastek nebo/a prostředky k dosažení depotního- účinku, jako je karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát celulózy nebo- polyvinylacetát. Tablety mohou sestávat také z několika vrstev.
Odpovídajícím· způsobem se mohou -dražé vyrábět - analogicky jako tablety -a povlékáním těchto tablet vrstvou filmu. Přitom- se používá - -k povlékání prostředků, které se obvykle používají k povlékání jader dražé, například kolidonu -nebo- šelaku, arabské gumy, mastku, kysličníku titaničitého nebo cukru. Přitom může také obal- dražé sestávat z více vrstev, přičemž se mohou používat pomocné látky, které byly -zmíněny shora pro- tablety.
Roztoky nebo -suspenze -s účinnými látkami podle vynálezu mohou navíc obsahovat prostředky zlepšující chuť, jako vanilin -nebo pomerančový extrakt. Kromě toho mohou obsahovat suspendační látky, natriumkarboxymethylcelulózu, nebo konzervační -látky, jako- p-hydroxybenzoáty. Kapsle -obsahující účinné látky se mohou vyrábět například tím, že se účinná látka smísí s inertním nosičem, jako -s laktózou nebo· se sorbitem - a směs -se plní do- želatinových kapslí. Vhodné čípky se dají vyrobit například smísením s nosnými - látkami předpokládanými pro tento účel, - jako- jsou neutrální -tuky nebo- polyethylenglykol, popřípadě jejich deriváty.
Dávka sloučenin - podle vynálezu závisí na stáří, stavu a hmotnosti pacienta jakož i na způsobu aplikace. Zpravidla činí denní dávka účinné dávky 5 až 100; výhodně 10 až 80 miligramů.
Vynález je blíže objasněn následujícími příklady:
I. Výroba výchozích látek
Příklad I
Ethylester 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarboxylové kyseliny
К dobře míchanému roztoku z 35 g sodíku v 1,5 litru ethanolu se pod dusíkem přikape 294 g ethylesteru 2- (ethoxykarbony 1methylaminoj-l-cyklohexenkairboxylové kyseliny ve 400 ml ethanolu. Po tříhodinovém varu se к ochlazenému roztoku přidá nejprve 600 ml vody, potom 150 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Po· šestihodinovém stání při teplotě —10 °C se odfiltruje 142 g ethylesteru 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 94 až 95 °C.
Pro C11H15NO3 (molekulová hmotnost 209,2) vypočteno:
63,2 % C, 7,2 °/o H, 6,7 % N, nalezeno:
63,3 C, 7,4 % H, 6,8 °/o N.
Příklad II
Ethylester 3-hydroxy-4,5-dimethyl-2i-pyrrol'karboxylové kyseliny
Podle příkladu I se z 35 g sodíku v 1,5 litru ethanolu a 264 g ethylesteru 3-(ethoxykarbonylmethylamino)-2-inethylkrotonové kyseliny ve 400 ml ethanolu získá 165 g ethylesteru 3-hýdroxy-4,5-d!methyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 111 až 113 °C.
Pro C9H13NO3 (183,1 — mol. hmotnost) vypočteno:
59,0 0/0 Ci 7Д 0/0 h, 7,7 % N, nalezeno:
59,2 C, 7,2 % H, 7,5 % N.
Příklad III
Methylester 3-hydroxy-4,5-dimethyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se z 5,7 g sodíku ve 250 ml methanolu a 40' gramů methylesteru 3-(methoxykarbonylmethylamino)-2-methylkrotonové kyseliny v 90 mililitrech methanolu získá 28,1 g methyles1B teru 3-hydroxy-4,5-dimethyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny o teplotě tání 170 až 172 °C.
Pro C8H11NO3 (molekulová hmotnost 169,1] vypočteno:
56,8 0/0 C, 6,6 0/0 H, 8,3 % N, naježeno:
57,3 O/o G, 6,6 0/0 H, 8,4 0/0 N.
P i í к 1 a d IV
Methylester 3- (methoxykarbonylmethy lamino) -2-methy Ikrotonové kyseliny
К dobře míchané suspenzi 50 g hydrOchloridu methylesteiru glycinu ve 20 ml methanolu se přidá 72 g 30% roztoku methoxidu sodného v methanolu a po 15 minutách 58 g ethylesteru 2-methylacétůcifové kyseliny. Potom se reakční směs zahřívá 8 hodin к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs ochlazená na teplotu místnosti se zředí 400 ml etheru a 2 x se extrahuje vždy 300 ml vody. Organická fáze se vysuší síranem hoře čnatým, zahustí se ve vakuu a surový produkt se frakčině destiluje. Získá se 47,6 g methylesteru 3- (meithoxykiarbonyla'mino)-2-metihylkratonové kyseliny o teplotě vátu 108 až 110°C/26,7 Pa.
Pro C9H15NO4 (molekulová hmotnost 201,1) vypočteno:
53,7 0/0 C, 7,5 o/o H, 7,0 % N;
nalezeno:
53,9 % C, 7,5 % H, 6,9 % N.
Příklad V l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylipyrrol-3-oxy) -2,3-epoixyp.ropan
1Q0 g 2-ethóxykarbonyl-3-hydroxy-4,5-dimethylpyrrolu, 150 g epibromhydrlnu a 152 gramů vysušeného uhličitanu draselného se zahřívá v 500 ml acetonu 16 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se veškerá reakční směs vylije na 3 litry ledové vody, provede se extrakce etherem., spojené extrakty se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného a vodou a vysuší se síralnem sodným. Odparek zbylý po oddestilování etheru a nadbytečného epibrOmhydrinu se extrahuje heptanem. Získá se 122 g l-(2-ethioxykarbony 1-4,5-dimethylpyrrOl-3-ioxy)-2,3-epoxypropanu o teplotě tání 70 až 71 °C.
Pro C12H17NO4 (molekulová hmotnost 239,1) vypočteno:
60.3 % C, 7,1 % Η, 5,9 % N;
nalezeno:
60.1 % C, 7,0 % H, 6,0 % N.
Příklad 'VI
1- (2-etnoixykarbonyI-4,5,6,7-tetrahydroindoI-3-oxy) -2,3-epoxypropan
Analogickým postupem ja'ko v příkladu' V se z 130 g ethylesteru' 3-hydiroxy-4,5,6,7-tetrahydro-ž-lndolkarbcxylové kyseliny, 170 g epibroimhydrinu a 172 g bezvodého. uhličita* nu draselného v 500 ml acetonu získá 165 g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5,6,7-teitra>hydroindol-3-oxy)-2,3-epoxypropanu o ' teplotě tání 102 až 104 °C.
>
Pro C14H19NO4 (molekulová hmotnost 265,2) vypočteno:
63.4 % C, 7,2 % H, 5,3 θ/o N;
náleženo:
63.1 % C, 7,2 % H, 5,5 % N.
Příklad VII
1- (2-methoxykarbonyl-4,5-dime(thylpyrrol-3-oxy) -2,3-epoxypropan
Analogickým postupem jako v příkladu V se z 17 g 2-methoxykarbOny--3-hydroi-4,5-dimethylpyrrolu, 20 g epibromhydrinu a 28 g vysušeného. uhličitanu draselného' ve 100' ml acetonu získá 18,5 g l-(2-metnoxykarbonyl-4,5-dimie'thylpyrr ol-3-oxy) -2,3-epoxypropanu o tepleltě 85 až 87 °C. .
Pro C11H15NO4 (molekulová hmotnost 225,1) vypočteno:
58,7 % C, 6,7 % H, 6,2 θ/ο N;
o nalezeno:
58.5 % C, 6,7 «/o H, 6,5 % N.
Příklad VIII
1- (2-ethoxýkarbonyl-4-butyl-5-metnylpyrrol-3-oxy) -2,3-epoxyprapan·
Podle . příkladu V se 35 g 2-efhoxyka.rbonyl-3-nydroxy-4-butyl-5-methylípyrrolu, 32 g epihromhydrinu a 41 g vysušeného uhličitanu draselného ve 100 ml N,N-dlmeithylformamidu osmihodinovým zahříváním na teplotu 50 °C získá 41 g l-^-enooxykarttinyl· -4-butyl-5j,meitnylpyrrol-3-oxy j -2,3-e|poxypropanu o teplotě tání 125 až 127 °C.
Pro C15H231NO4 (molekulová hmotnost 281,2) vypočteno:
64.1 % C, 8,2 % H, 5,0 % N;
nalezeno:
64,4 % C, 8,1 % H, 5,3 % N.
Příklad IX
1- (2-etnoxykarbonyl-4-benzyl-5-metnylpyrrol-3-ooy)-2,3-eipoxy]:n,opan
Podle příkladu V se z 20 g 2-etholxykarbonyl-3-nydroxy-4-benzy--5-metihylpyírrolu, 14 g epihromhydrinu a 20 g vysušeného uhličitanu draselného ve 150 ml methylisobutylketonu získá '15 g l-(2-et'hoxykarbonyl-4-benzyl-5-methylpyrrol-3-oxy)-2,3-epoxypiropanu ve formě světle žlutého, vysoce viskózního oleje.
Pro' C18H21NO4 (molekulová hmotnost 315,,2) vypočteno:
68,6 % C, 6,7 % H, ' 4,4 % N; nalezeno:
68.2 % C, 6,8 % H, 4,7 % N. .
P ř í k 1 a d X /;
1- (2-methooy1karbonyl-4,5-dim|eιtnylipyrrol-3-oxy)-3-cnlorpropan g methylesteru 3-hydrooy-4,5-dimιethyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny, 13,8 . l;3*bromacnlcrpropanu a 13 g bezvodého ' uhličitanu draselného se zahřívá v 50 ml N,N-diÍmethylformamidu 18 hodin na teplotu 50 ' °C. ' Po' ochlazení se reakční směs zfiltruje.· ' a zbytek na filtru se dále promyje acetonem. ' Filtrát se rozdělí mezi směs vody a meitnylencnloridu, organická fáze se několikrát 'promyje vodou, vysuší se síranem sodným1 , a . odpaří se ve vakuu. Zbude zbytek, který se překrystaluje z methanolu za použití 'aktivního uhlí. Získá se 9 g l-(2-menhoxykíabbonyl-4,5-dirrietnylpyTr-ol-3-oxy)-3--c!ilorpropanu o ''' 'teplotě tání 117 až 120 °C.
Pro C11H16NO3CI .
(molekulová hmotnost 245,5) vypočteno:
53.8 % C, 6,6 % H, 5,7 % N, 14,4 % Cl;
nalezeno:
53.9 % C, 6,7 % H, 5,9 % N, 14,7 θ/o Cl.
Příklad XI
1- (2-metho«ykarbony--4,5-dimeithyípyrrQl-3214759
-оху) -2-chlore<than
Postupem podíle příkladu X se z 12 g methylesteru 3-ihydiroxy-4,5-dimethyl-3-pyrro.lkarboxytové kyseliny, 14,2 g 1,2-bromch.lorethanu a 13 g bezvodého uhličitanu draselného získá 9,5 g l-(2-methoxyk'arbonyl-4,5-dirnethylpyrrol-3-oxy)-2-chlor ethanu o teplotě tání 122 až 123 °C.
Pro C10H14NO3CI __ (molekulová hlmiotnost 231,5) vypočteno:
51.8 θ/o C, 6,1 % H, 6,1 % N, 15,3 % Cl; nalezeno:
51,3 % C, 6,0 % H, 6,0 % N, 15,6 % Cl.
P ř í к 1 a d XII l-(2-methc>xykar bony 1-4,5-dimethylpyrrol-3-oxy) -4-'ChÍorbujtan
Postupem podle příkladu X se z 12 g meřhylesteru 3-hydrO'xy-4,5-di.methyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny, 15,5 g 1,4-bromchlorbutianu a 12,3 g bezvodého uhličitanu draselného získá 5,7 g l-(2-m'ethoxyikarbonyl-4,5-dilmethyIpyrrol-3-oxy) -4-chlorbutanu o teplotě1 tání 74 až 76 °C.
Pro C12H18NO3CI (molekulová hmotnost 259,5) vypočteno:
55,5 % C, 7,0 % H, 5,4 % N, 13,7 % Cl;
nalezeno:
55.9 % C, 6,8 % H, 5,2 θ/ο N, 13,2 % Cl.
Příklad- XIII
1- (2-ethOixykarbonyl-4,5-dimetihylpyrrol-3-oxy)-4-chlorbutan
Postupem podle příkladu X se z 16,3 g dthylesteru 3-hydroxy-4,5-dimelthyl-2-pyr.nolkarboxylové kyseliny, 22,3 g 1,4-broanchlOÍrbuitalnu a 18 g bezivodého uhllčttanu draselného získá 12,5 g l-(2-eth.oíxykarbonyl-4,5-dimethylpyrriol-3-oxy) -4-chlorbutanu o teplotě tání 58 až 60· °C.
Pro С1зНго1\ЮзС1 (molekulová hmotnost 273,5) vypočteno:
57,0 % C, 7,4 % H, 5,1 % n, 13,0 % Cl;
nalezeno:
56,8 % C, 7,2 % H, 5,1 % N, 12,6 % Cl.
Příklad XIV
1- (2-ethOxykairbonyl-4,5-dimethylpyirrol-3-oxy) -3-chíorpropan
Postupem podle příkladu X .se z 18,3 g ethyleste.ru 3-hydrdxy-4,5-di|mi'ethyl-2-ipyrrolkarboxyloivé kyseliny, 25 g 1,3-brotachlorpropanu a 18 g bezvodého uhličitanu draselného' získá 11,2 g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrirol-3-oxy)-3-chlonpropanu o. teplotě tání 60 až 63 °C.
Pro C12H18NO3CI (molekulová hmotnost 259,6) ’ vypočteno:
55,5 % C, 6,9 «/o H, 5,4 % N, 13,7 % Cl;
nalezeno: ř
55.2 % C, 6,7 % H, 5,1 % N, 13,5 % Cl.
Příklad XV
1- (2-ethOxykarbo'nyl-4,5-di'methylpyrrol-3-oxy)-2-chlorethan
Postupem podle příkladu X se z 18,3 g ethylesteru 3-hýdroxy-4,5-di'methyl-2-pyrrolkarboxylové kyseliny, 20,5 g 1,2-bromchlorethanu a 18 g bezvodého uhličitanu draselného získá 10' g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrrol-3-oxy)-2-chlorethanu o teplotě tání 81 až 83 °C.
Pro C11H16NO5CI (molekulová hmotnost 245,6) vypočteno:
53,8 % C, 6,5 % H, 5,7 % N, 14,4 % Cl;
nalezeno:
54.2 % C, 6,5 % H, 5,9 % N, 14,7 % Cl.
Příklad XVI
4,0 g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyrrol-3-oxy)-2,3-epoxypropanu se rozpustí ve směsi 20 ml ethanolu a 15 ml asi 4 N etherického chlorovodíku. Po jednodenním stání se <
těkavé podíly oddestilují a odparek se chromatografuje na silikagelu za použití methylenchloridu. Získá se 2,7 g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimetliylpyrrol-3-Oxy)-3-chlor-2-propanolu, který je podle NMR spektra čistou látkou.
JH-NMR spektrum (deuterochlorofdrm, vnitřní standard tetramethylsilan) τ = 1,4 (široký s, 1H), 5,5 (s, OH), 5,7 (g
2H, J = 4,5 Hz), 5,9 (m, 3H), 6,4 (m, 2H),
7,88 (s, 3H), 8,1 (s, 3H), 8,7 (t, 3H, J = 4,5
Hz).
II. Výroba sloučenin podle vynálezu
Příklad 1 g l-(2-ethoxyka'rbonyl-45-dimethylpyrrol-3-oxy)-2,3-epoxypropanu a 18 g 4-(2-pyridyl)-pipe'ridin-4-olu se· zahřívá ve 2.00 · ml ethanolu 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, který zbude po oddestilování ethanolu, se rozpustí v malém množství methanolu a přikape se etherický chlorovodík. Vyloučený krystalizát se odfiltruje, promyje se · etherem a vysuší se. Získá se 29 g dihydrochloridu ethylesteru 3-[2-hydroxy-3-(4-a-•pyridyl-l-hydroxypiperidinoJprcipQxyM^-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 227 až 229 °C.
Pro C22H35N3O6CI'2 (molekulová hmotnost 490,1) vypočteno:
53.8 % C, 6,7 0/0 H, 8,6 % N, 14,5 % Cl;
nalezeno:
53,5 % C, 6,7 % H, 8,5 % N, 14,3 % · Cl.
Příklad 2 g l-(2-ethQxyka'Γbony--4,5-dimethylpyrrQl-3-o·xy)-2,3-epoxypropanu a 41 g 4-hydroxyMfenylpiperidinu se zahřívá v 600 ml ethanolu 8 hodin k varu pod zpětným chladičem. Zbytek, který se získá po oddestilování ethanolu, se rozpustí v malém množství ethanolu a přikape se etherický chlorovodík. Vyloučený krystalizát se · odfiltruje, promyje se · etherem a vysuší se. Získá se 81 g hydrochloridu ethylesteru 3-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-4-hyd-r oxypiper idino) propoxy ] -4,5-dimethylpyrrol^-karboxylové kyseliny o teplotě tání 211 až 212 °C.
Pro C23H33N2O5CI (molekulová hmotnost 454,0) vypočteno:
61,0 % C, 7,3 % H, 17,7 % O, 6,2 % N,
7.8 % Cl;
nalezeno:
61,2 % Cl, 7,1 % H, 17,9 % O, 5,9 % N.
Příklad 3
Postupem podle příkladu · 1 se z 4,0· g l-(2-ethoxykaгbonyl-4,5,6,7-tetrahydrQíndol-3-oxy)-2,3-epoxypropanu a 2,8 g 4-hydroxy-4-fe.nylpipeгidl·nu v 50· ml ethanolu, získá· 5,7 gram hydrochloridu ethylesteru 3-[2-hyd'roxy-3-(4-fenyl-4-hydr oxypiper ldino)prQpQxy] -4,5,6,7-tetrahydrQ-2-indo.Ίkarboxylové kyseliny o teplotě tání 170 až 173 °C.
Pro C25H35N2O5CI (molekulová hmotnost 478,7) vypočteno:
62,7 % C, 7,4 % H, 16,7 % O, 5,8 % N;
nalezeno:
62,7 % C, 7,6 % H, 17,1 % O, 5,5 % N.
Příklad 4 g l-(2-ethoxykarbonyl-4,5-dimethylpyr1^-3^7)-3-^10^3^-311^ 35 g 4-hydroxy-4-fenylpiperidinu a 50 g uhličitanu sodného se zahřívá ve 300· ml NN-dimethylformamidu 20 hodin na 100 °C. Po ochlazení se reakční směs rozdělí mezi vodu a methylenohlorid a po •odpaření organické fáze ve vakuu se · zbytek rozpustí v malém · množství methanolu a k tomuto roztoku se přikape etherický chlorovodík. Vyloučený krystalizát · se odfiltruje, promyje se etherem a vysuší se. Získá, se 56 g hydrochloridu ethylesteru 3-13-( 4-f enyl-4-hydr oxypiperidino) propoxy ] -4,5-dimethylpyrrQll2-karbQxylové kyseliny o teplotě tání 165 až 169 °C.
Pro· C23H33N2O4CI (molekulová hmotnost 437,5) vypočteno:
63.1 % C, 7,5 % H, 6,4 % N;
nalezeno:
63.2 % C, 7,7 % H, 6,7 % N.
Příklad 5
V autoklávu se 6,0· g l-íz^-ei^t^r^xykai^t^oT^yl-4,5-dimethylpyгroll3-(cxy)l3-chlQrpropan-2-olu a 3,5 g élihydroxy-álfenylpipeιridinu ve 150· ml dioxanu zahřívá 15 hodin na teplotu 120 0,C. Po oddestilování těkavých podílů ve vakuu se vysoce viskózní zbytek rozdělí mezi ether a 2 N sírovou kyselinu, vodná fáze se opatrně zalkalizuje 4 N roztokem hydroxidu sodného· a potom se extrahuje etherem. Po vysušení organické fáze síranem hořečnatým se zbaví organická fáze rozpouštědla a zbytek, který se· získá, se jako je popsáno v příkladu 2, rozpustí v malém · množství methanolu a působením etherického chlorovodíku se převede na 3,2 g hydrochloridu ethylesteru 3- [ 2-hydroxy-3- (4-f enyI-4-hydiro-xypiperidinQ) propoxy] -4,5-dimethylpyrrol-2-kaг^boxyl lové kyseliny o· teplotě tání · 210 až 212 °C.
Sloučeniny uvedené v tabulce 2 se získávají postupem popsaným v příkladu 2 z příslušných glycidetherů a 4-hydroxy-4-fenylpiperidinů nebo postupem podle příkladu 4 z příslušných 1- (2-ethoxykarbonyIl4,5-dimethyIl pyrroil-3-oxy )chloralkanů a 4-hydroxy-4-fel nylpiperidinů.
Tabulka
HC1 244 až
íklad R1 R2 И3 R4 R5 R6 m n forma soli teplota tání íSlo CC)
oo ’Ф 00 00 CD
t—i Ю Cb cb гЧ
cM т-4 r-4 rd CM
>N >N >N >N >N
ca ca cá ca ca
CO CM co CO
r4 LO CD CD r-4
CM r4 r4 r4 CM
O 5 O
E E E
T-í xd
4o>-fi-<gX
E ЕЕ
O OČ
/
СЧ rd
r-. r—f CM >NI ca
CD r4 CM t—1 rl
to
příklad R1 R2 R3 R4 R5 R6 m n forma solí teplota tání číslo (°C)
prCklad analýza název
ДО '11 ,12 vypočteno: 68,4 % C, 7,8 % H, 7,3 % nalezeno: 68,1 % O, 7,7 % H, 7,4 % vypočteno: 53,0 % C, 6,6 % H, 8,8 %
14.9 % Cl;
nalezeno: 52,9 % C, 6,6 % H, 8,7 %
15,2 % Cl.
vypočteno: 67,7 % C, 7,6 % H, 7,5 % nalezeno: 67,5 % C, 7,5 % H, 7,7 % vypočteno: 63,9 % C, 7,8 % H, 6,2 %
7.9 o/o Cl;
nalezeno: 63,6 % C, 7,6 °/o H, 6,2. %
7.8 % Cl.
vypočteno: 62,5 % C, 7,4 % H, 6,6 %
8,4 % Cl;
nalezeno: 62,1 θ/o C, 7,2 % H, 6,6 %
8.3 % Cl.
vypočteno: 69,0 % C, 8,1 % H, 7,0 % nalezeno: 68,7 % O, 7,7 % H, 7,0 % vypočteno: 63,2 'θ/ο C, 7,6 % H, 14,7 %
6,4 % N, 8,1 % Cl;
nalezeno1: 62,5 % C, 7,6 % H, 14,7 %
6.4 % N, 8,3 Cl.
vypočteno: 58,7 % C, 6,9 % H, 6,0 %
4,0· % F, 7,3 O/o Cl;
nelezeno: 58,2 o/o c, 6,6 % H, 5,6 %
3.8 O/o F, 7,7 O/o Cl.
vypočteno: 55,3 % C, 6,1 % H, 5,4 %
10.9 o/o F, 6,8 o/o Cl.
nalezeno: 55,9 % C, 6,1 % H, 5,5 %
11.1 % F, 7,2 % Cl.
vypočteno: 51,7 % C, 6,3 % H, 5,1 <
10.4 % F, 6,4 % 'Cl;
nalezeno: 57,О' % C, 6,1 % H, 5,0 %
10,3 o/o F, 6,4 % Cl.
vypočteno,·: 58,5 % C, 6,7 % H, 5,5 °/0
13.8 o/o Cl;
nalezeno: 58,1 % c, 6,5 % H, 5,2 %
13,8 % Cl.
vypočteno: 59,0 % C, 6,5 % H, 5,5 %
7,0 o/o Cl;
nalezeno: 58,5 % C, 6,3 % H, 5,6 %
6.9 % Cl.
vypočteno: 60,4 % C, 6,9 % H, 5,6 %
7,5 o/o Cl;
nalezeno: 59,9 o/o c, 6,8 % H, 5,5 %
7,5 % Cl.
vypočteno: 60,2 % C, 7,1 % H, 6,4 %
8.1 o/o Cl;
nalezeno: 60,0 % c, 6,9 % h, 6,5 %
8.2 % Cl.
vypočteno: 61,9 % c, 6,7 % H, 4,7 o/o nalezeno: 6,1,5 % C, 6,5 % H, 4,7 % vypočteno: 61,3 θ/ο C, 7,4 % H, 5,1 % nalezeno: 61,6 θ/ο C, 7,2 θ/ο H, 5,3 %
N; methylester 3-[3-(4-fenyl-4-hydroxypiN. peridino) propoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2'-karboxylové kyseliny
N, methylester 3- [ 2-hydroxy-3- (4-a-pyridyl-4-hydroxypiperildino)prOipoxy]-4,5N, -dimethylpyrrol-2-karboxylOVé kyseliny
N; methylester 3-[2-(4-fenyl-4-hydroxypiN. peridino·) ethoxy ] -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
N, ethylester 3- [ 4- (4-fenyl-4-hydroxypiperidino) butoxy ] -4,5-dimethylpyrrolN, -2-karboxylové kyseliny
N, ethylester 3-[2-(4-fenyl-4-hydroxypiperidino)etihoxy]-4,5-dimethylpyrN, rol-2-karboxylové kyseliny
N; methylester 3-(4-(4-fenyl-4-hydnoxyN. piperidino) butoxy ]-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
O, ethylester 3-[2-hydroxy-3-(4-fenylpiperidino) propoxy ] -4,5-dimethylpyr0, rol-2-karboxylové kyseliny
N, ethylester 3- [ 2-hydroxy-3-/4- (p-fluorfenyl) -4-hydroxypiperidhto/propoxy ] N, -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
N, ethylester 3-(2-hydroxy-3-/4-(m-trif luormethylf enyl) -4-hydroxypiperidiN, no/propoxy]-4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny o/o( N,ethylester 3-[2-hydroxy-3-/4-(m-trif luormethylf enyl) -4-hydroxy piperidiN, no/propoxy ] -4,5,6,7-tetrahy dro-2-indolkarboxylové kyseliny
N, ethylester 3-(2-hydroxy-3-/4-(p-chlorf enyl ] -4-hy droxypiperidino/propoxy ] N, -4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarbc>xylové kyseliny
N, ethylester 3- [ 2-hy droxy-3-/4- (p-chlorf eny 1 ] -4-ihydToxypiperidino/propoxy ] N, -4,5-dimethylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
N, ethylester 3-[2-hydroxy-3-/4-(p-fluorfenyl)-4-hydroxypiperidmo/propoxy]N, -4,5,6,7-tetrahydro-2-indolkarboxylo|vé kyseliny
N, methylester 3-(2-hy droxy-3-( 4-f enyl-4-hydroxypiperidino) propoxy ] -4,5-diN, methylpyrrol-:2-karboxylové kyseliny
N; ethylester 3-[2-hydroxy-3-(4-fenyl-4N. -hydroxypiperidino) propoxy ] -4-benzyl-5-methylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
N; ethylester 3-(2-hydroxy-3-(4-fenyl-4N. -hydroxypiperidino) propoxy ] -4-n-butyl-5-methylpyrrol-2-karboxylové kyseliny
III. Příklady složení farmaceutických přípravků, které se vyrábějí obvyklým způsobem:
1. Tablety
a)
c)
b)
účinná látka vzorce I 5 mg
laktóza 200 mg
methylcelulóza 15 mg
kukuřičný škrob' 50 mg
mastek 11 mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny 4' mg
účinná látka vzorce I 20 mg
laktóza 178 mg
avícel 80 mg
polyvosk 6000 30 mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny 3 mg
účinná látka vzorce I 50 mg
polyvinylpyrrolidon (střední mole -
kulová hmotnost 25000) 170 mg
polyethylenglykol (střední mole-
kulová hmotnost 4000) 14 mg
hydroxypropylmethylcelulóza 40 mg
mastek 4 mg
horečnatá sůl stearové kyseliny 3 mg
Účinná látka se zvlhčí polyvinylpyrroli'donem v 10% vodném roztoku, protlačí se sítem o velikosti otvorů 1,0 mm a vysuší se při teplotě 50 °C. Tento granulát se smísí s polyethylenglykolem (střední molekulové hmotnosti 4000), hydíroxypropylmethylcelulózou, mastkem a horečnatou solí stearové kyseli ny a ze získané směsi se lisují tablety o hmotnosti po 280 mg.
2. Příklady pro dražé účinná látka vzorce I 60mg laktóza 90·mg kukuřičný škrob 6Qmg polyvinylpyrrolidon 6mg hořečnatá sůl stearové kyseliny 1 mg
Směs účinné látky s laktózou a kukuřičným škrobem se zvlhčí 8% vodným roztokem po·lyvinylpyrrolidonu a směs se protlačí sítem o velikosti otvorů 1,5 mm, vysuší se při teplotě 50 °C a granulát se znovu protluče sítem o velikosti otvoirů 1,0 mm. Takto získaný granulát se smísí s hořečnatou solí stearové kyseliny a ze směsi se lisují jádra dražé. Získaná jádra dražé se obvyklým způsobem opatřují povlakem, který v podstatě sestává z cukru a mastku.
3. Příklad na složení kapslí
účinná látka vzorce I hořečnatá sůl stearové kyseliny laktóza 5 mg 3,0 mg 119,3 mg
Příklad injekčního roztoku
účinná látka vzorce I 10 mig
chlorid sodný 9 mg
destilovaná voda
к doplnění na objem 1 ml
PŘEDMĚT vynálezu

Claims (2)

1. Způsob výroby piperidlnderivátů esterů4,5-dialkyl-3-hydroxypyrrol-2-karboxylové kyseliny obecného vzorce I (I) v němž
R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkylovou skupinu s 7 až 9 atomy uhlíku nebo R1 a R2 tvoří společně s oběma atomy uhlíku, na které jsou vázány 6-členný kruh se 4 methylenovými skupinami a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R4 a R5 znamenají atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu a
R6 znamená pyridylový nebo fenylový zbytek, který je popřípadě jednou až dvakrát substituován atomy halogenu nebo je jednou substituován trifluormethylovou skupinou, man znamenají celá čísla od 1 do 5 a součet m + n nepřesahuje 6 a jestliže R4 znamená atom vodíku, může navíc m nebo n znamenat také 0, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alkoxykarbolnylpyrrol obecného vzorce II (li) v němž
R1, R2 a R3 mají významy uvedené shora pod vzorcem Ia
A znamená skupinu vzorce / \
-CH-CHZ
OH —CH—СНг—В nebo — (CH2)P—B, přičemž
В znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu a p znamená celé číslo od 2 do 6, s derivátem piperidinu obecného vzorce III v němž
R5 a R6 mají významy uvedené pod vzorcem I, účelně v rozpouštědle při teplotách od 10 do 120i°C a popřípadě v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky použitelnou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného^ vzorce I, v němž
R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R2 znamená methylovou skupinu,
R3 znamená methylovou nebo ethylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu,
R5 znamená hydroxylovou skupinu a
R6 znamená c^pyridylovou nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem fluoru, chloru nebo bromu, m a n znamenají číslo 1 nebo 2, jestliže R4 znamená atom vodíku, znamená navíc m číslo ,1 a n číslo 0, a jejich fyziologicky použitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se nechá reagovat alkoxykarbonylpyrrol obecného vzorce II, v němž R1, R2 a R3 mají shora uvedený význam, a A má význam uvedený v bodě 1, s derivátem piperidiinu obecného vzorce III, v němž R5 a R6 mají shora: uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na adiční sůl s fyziologicky použitelnou kyselinou.
CS806922A 1979-10-13 1980-10-13 Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid CS214759B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792941597 DE2941597A1 (de) 1979-10-13 1979-10-13 Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214759B2 true CS214759B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=6083464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806922A CS214759B2 (en) 1979-10-13 1980-10-13 Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4315939A (cs)
EP (1) EP0027928B1 (cs)
JP (1) JPS5663956A (cs)
AT (1) ATE2746T1 (cs)
AU (1) AU532982B2 (cs)
CA (1) CA1155124A (cs)
CS (1) CS214759B2 (cs)
DE (2) DE2941597A1 (cs)
DK (1) DK430380A (cs)
ES (1) ES8200363A1 (cs)
FI (1) FI70013C (cs)
HU (1) HU184936B (cs)
IE (1) IE50796B1 (cs)
IL (1) IL61212A (cs)
NO (1) NO803047L (cs)
SU (1) SU957768A3 (cs)
YU (1) YU262380A (cs)
ZA (1) ZA806282B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076072B1 (en) * 1981-09-24 1987-05-13 BEECHAM - WUELFING GmbH &amp; Co. KG Sulphonamides
US4558129A (en) * 1983-05-18 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
US6242450B1 (en) * 1998-07-27 2001-06-05 Eli Lilly And Company 5-HT1F antagonists
PL366197A1 (en) * 1998-07-27 2005-01-24 Eli Lilly And Company Treatment of anxiety disorders
AR081399A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Glaxo Group Ltd Proceso para preparar un compuesto de pirimidinona, compuestos intermediarios en dicho proceso y procesos para repararlos.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1527E (fr) * 1902-08-20 1903-08-12 Hermann Hilbert Procédé pour extrait la gélatine et la colle des os
DE1720033A1 (de) * 1966-03-02 1971-05-19 Yoshitomi Pharmaceutical Neue Indolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH481104A (de) * 1967-01-25 1969-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
US3860609A (en) * 1969-05-27 1975-01-14 Novo Terapeutisk Labor As 3-aminoalkyloxyindoles
DE2630152A1 (de) * 1976-07-05 1978-01-19 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Derivate des 1-phenoxy-propan-2-ols- und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DE2941597A1 (de) 1981-04-23
ZA806282B (en) 1981-10-28
EP0027928A3 (en) 1981-05-20
YU262380A (en) 1983-01-21
ATE2746T1 (de) 1983-03-15
DK430380A (da) 1981-04-14
IE802102L (en) 1981-04-13
FI802960A7 (fi) 1981-04-14
IE50796B1 (en) 1986-07-23
AU532982B2 (en) 1983-10-20
CA1155124A (en) 1983-10-11
AU6320480A (en) 1981-04-16
NO803047L (no) 1981-04-14
HU184936B (en) 1984-11-28
ES495831A0 (es) 1981-11-01
EP0027928B1 (de) 1983-03-09
FI70013C (fi) 1986-09-12
EP0027928A2 (de) 1981-05-06
SU957768A3 (ru) 1982-09-07
IL61212A (en) 1983-09-30
US4315939A (en) 1982-02-16
JPS648632B2 (cs) 1989-02-14
JPS5663956A (en) 1981-05-30
DE3062300D1 (en) 1983-04-14
IL61212A0 (en) 1980-12-31
FI70013B (fi) 1986-01-31
ES8200363A1 (es) 1981-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0040639B1 (en) Isoxazole derivatives
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
CA1288102C (en) Pyridine derivatives, their preparation and their use
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
EP0541617B1 (en) 1,4-disubstituted piperazines
US4904663A (en) N-(2-oxpyrrolidin-1-yl-)acetyl)piperazine derivatives and drug for senile dementia
US4219551A (en) Aminoalkoxyphenylpyrrolidone antihypertonic agents and use thereof
US4278796A (en) Piperazines
CS214759B2 (en) Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid
US4650874A (en) N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines
US4619929A (en) Phenylpiperazine derivatives of hetarylphenols and hetarylanilines, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
US4442102A (en) 1,5-Diphenylpyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
IE50864B1 (en) Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolyphenols,their preparation and therapeutic agents containing these compounds
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
US4428950A (en) (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds
CA1155851A (en) Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2- carboxylic acid esters, their preparation, and pharmaceutical formulations containing these compounds
FI67537C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla nya 1,2-bis-dialkylaminoetoxi-3-fenoxipropaner
US3954776A (en) 1-[Methylated piperidino(and pyrrolidin-1-yl)]-3-(substituted phenoxy)-2propanols
US3751390A (en) Substituted dibenzofuran
US3822266A (en) (3-(1-piperazinyl)-2-hydroxy-propoxy)acetanilides
IE47950B1 (en) Piperazine methanimine derivatives,process for their preparation and their therapeutic applications
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
JPS6130668B2 (cs)