FI70013C

FI70013C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-lkyl-5-metyl-3-(omega-piperidinylalkoxi)pyrrol-2-karboxyl syaestrar

Info

Publication number: FI70013C
Application number: FI802960A
Authority: FI
Inventors: Fritz-Frieder Frickel; Albrecht Franke; Gerda Von Philipsborn; Claus D Mueller; Dieter Lenke
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1979-10-13
Filing date: 1980-09-19
Publication date: 1986-09-12
Also published as: EP0027928B1; US4315939A; JPS648632B2; HU184936B; NO803047L; IE50796B1; IE802102L; AU532982B2; EP0027928A3; IL61212A; ATE2746T1; DK430380A; AU6320480A; FI802960A; DE2941597A1; JPS5663956A; SU957768A3; ES8200363A1; ZA806282B; CA1155124A

Description

1 70013

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-alkyyli-S-me-tyyli-3-(uj -piperidinyylialkoksi)pyrroli-2-karboksyy1ihappo-esterien valmi stamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää M-alkyyli-5-metyyli-3-hyd- roks i-2-pyrroli-3-karboksyy1ihappoesterien subst ituoituj en piperidiinialkyylieetterien ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

DE-hakemusjulkaisussa 17 20 033 kuvataan indoliyhdis-10 teitä, joiden 3-asemassa on emäksinen eetteriryhmä, jolloin emäksinen ryhmä voi olla piperidyyliryhmä. Näille yhdisteille mainitaan spasmolyyttinen teho ja astmaa vastustava vaikutus.

DE-hakemusjulkaisussa 26 30 152 kuvataan esimerkiksi 1-fenoksi-propanoli-2:n, jossa on 4-(2-nyridyyli)-piperidin-15 ^-oli-tähde, johdannaisia, joilla on antiarytmisiä ominaisuuk sia. Asiantuntijalle on tunnettua, että tähän mennessä käytetyt aineet eivät aina tyydytä hoidettaessa sydämen rytmihäiriöitä ja niiden terapeuttinen alue on usein liian suppea.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttö-2 0 kelpoisten 4-alkyyli-5-metyyli-3-( -O -piperidinyylialkoksi)- pyrroli-2-karboksyylihappoesterien valmistamiseksi, joilla on kaava ?" s......v on 75 P.\ />-‘™-A-C"-<C'-Vn-\ X|;6 )' \ ^ N \ 3 1 CU 3 H COOK, 30 jossa 1 3 R on C,-C.-alkyyliryhmä, R on metyyli- tai etyyliryhma, 4 1 4 . ' .

R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä ja g R on \,-pyridyyliryhmä tai mahdollisesti yhdellä fluori-, kloori- tai bromiatomilla substituoitu fenyyli, m ja n 35 ovat kokonaislukuja 1 tai 2, tai kun on vetyatomi, niin m voi olla lisäksi 1 ja n on 0, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuoloj en valmistamiseksi.

7001 3

Alkyy 1 iryhm i.ä ovat esimerkiksi metyyli , etyyli, propyyli ja butyyli.

Ryhminä R ' tulevat kysymykseen .χ,-pyridyyli tai fenyy- li. Fluori-, kloori- tai bromiatomei11a substituoituina ryh-5 minä ovat kyseessä esim. U-fluori-, M-kloori-, 3-fluori- tai 3-kloorifenyyliryhmät.

Piperidino-alkyyliryhminä, joilla 3-hydroksi-pyrroli on eetteröity, tulevat kysymykseen 3-piperidino-2-hydroksi-propoksiryhmä, M-piperidinobutoksiryhmä, 2-piperidinoetoksi-10 ryhmä tai 3-piperidino-propoksitähteet, so. m ja n ovat 1 4 tai m = 1 ja n = 2, ja jos R on vetyatomi, lisäksi m ja n = 0 .

Näitä yhdisteitä valmistetaan siten, että karboksi-alkoksipyrroli, jonka kaava on II 15 R1 0-αΐ.,-Λ / Λ S 11 CH 3 h C00K3 20 jossa 1 3 R ja R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja A on

D OH

/\ ! -CH-CH„ , -CH-CH ,·, - B tai -(CH„),-B, Z / / 1 25

jolloin B on nukleofuginen poistuva ryhmä ja 1 on kokonaisluku 1-6, saatetaan reagoimaan piperidiini-johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on III

,0H

H-N V

_/ -g g jossa R merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa lämpötilassa 10-120°C ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa ja saatu yhdiste muutetaan 35 mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoaddi-tiosuolaks i.

3 70013

Poistuva ryhmä B on edullisesti halogeeniatomi, erityisesti kloori, bromi tai jodi. Lisäksi nukleofugisina poistuvina ryhmiä tulevat kysymykseen esimerkiksi aromaattiset tai alifaattiset sulfonihappotähteet, kuten p-tolueenisulfoni-5 happo-, p-bromibentseenisulfonihappo- tai metaanisulfonihappo-tähde.

Reaktiot suoritetaan 10-120°C:n lämpötiloissa tarkoi-tuksenmukaisest i 50-l?0°C:ssa. Reaktiot voidaan suorittaa normaalipaineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa painees-10 sa mahdollisesti lämmittäen ilmoitetulle lämpötila-alueelle.

Lähtöyhdisteiden voidaan antaa reagoida suoraan, so. lisäämättä laimennusainetta tai liuotinta. Tarkoituksenmukaisesti reaktiot suoritetaan kuitenkin inertin laimennus-aineen tai liuottimen läsnäollessa, esimerkiksi alemman alko-15 holin, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metanolin, etanolin tai propanolin, edullisesti isopropanolin tai etanolin läsnäollessa, alemman tyydytetyn dialkyylieetterin, dialkyyligly-kolieetterin tai syklisen eetterin, kuten dietyylieetterin, 1,2-dimetoksietaanin, tetrahydrofuraanin tai dioksaanin, 20 aromaattisen hiilivedyn, kuten bentseenin tai alkyylibentsee-nin, kuten tolueenin tai ksyleenin läsnäollessa, tai tyydytetyn alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, heptaanin tai oktaanin läsnäollessa, alemman alifaattisen ketonin, kuten asetonin, metyylietyyliketonin tai metyyli-isobutyyli-25 ketonin, dialkyyliformamidin, kuten dimetyyli- tai dietyyli-formamidin läsnäollessa, tai dimetyylisulfoksidin tai veden läsnäollessa tai mainittujen liuottimien seoksissa.

Edullisia liuottimia kaavan (II) mukaisen epoksidin, esimerkiksi l-(2-karbometoksi-4,5-dimetyylipyrroli-3-oksi)-30 2,3-epoksipropaanin; l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyylipyrroli- 3-oksi)-2,3-epoksipropaanin; l-(2-karboetoksi-5-metyyli-4-n-butyylipyrroli-3-oksi)-2,3-epoksipropaanin reaktiossa yleisen kaavan (III) mukaisen piperidiinijohdannaisen kanssa ovat alemmat alkoholit, erityisesti isopropanoli, jolloin reaktio 35 suoritetaan edullisesti 50-120°C:een välisessä lämpötilassa ja normaalipaineessa.

7001 3

Kaavan (II) mukaisen yhdisteen, jossa on ryhmä -(CH^)B, esimerkiksi 1-(2-karboetoksi-4, 3 - dimetyyli pyrro-li-3-oksi)-3-klooripropaanin tai 1-(2-karbometoksi-4,5-di -metyylipyrrol1-3-oksi)-4-klooributaanin ryhmän B nukleofiili-5 sessä substituutiossa liuottimena on edullisesti alempi ali-faattinen ketoni, kuten asetoni, dietyyliketoni, metyyli-iso-propyyliketöni tai metyy]i-isobutyyliketöni, syklinen tyydyttynyt eetteri, erityisesti tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dialkyyliformamidi, kuten dimetyyliformamidi. Reaktio suo-10 uitetaan sopivasti 90-180°C:ssa ja mahdollisesti käyttäen katalysaattorina natrium- tai kaliumjodid ia.

Mainittakoon, että kaavan II mukaisena lähtöyhdisteenä tulee kysymykseen myös epoksidin ja halogeenihydriinin seos, koska kaavan II mukaisten lähtöyhdisteiden teknisessä valmis-15 tuksessa voi tietyissä tapauksissa muodostua tällaisia seoksia.

Tarkoituksenmukaisesti suoritustavassa tähteen B nuk-leofii1iseksi substituoimiseksi käytetyllä pipendiinijohdannaisella reaktio saatetaan tapahtumaan käyttäen mukana emästä, joka toimii happoa sitovana aineena. Edullisia emäksiä ovat 20 alkalimetallihydroksidit, -karbonaatit, -bikarbonaatit, -alko-holaatit tai tertiäärinen orgaaninen amiini kuten pvridiini tai trialkyyliamiini, kuten trimetyyliamiini tai trietyyli-amiini. Alkaliyhdisteistä tulevat kysymykseen erityisesti natriumin tai kaliumin alkaliyhdisteet. Tällöin emästä käy-25 tetään stökiometrinen määrä tai vähäinen ylimäärä. Eräissä tapauksissa on tarkoituksenmukaista käyttää reaktioon käytettävää piperidiinijohdannaista (III) ylimäärin sen toimiessa samanaikaisesti happoa sitovana aineena.

Reaktioaika on riippuvainen reaktiolämpötilasta ja 30 reaktio on täydellinen yleensä 2-15 tunnin kuluessa. Reaktio-tuote voidaan ottaa talteen sinänsä tunnetulla tavalla, esim. suodattamalla tai tislaamalla laimennusaine tai liuotin pois reaktioseoksesta. Saatu yhdiste puhdistetaan tavanomaisella tavalla, esim. uudelleenkiteyttämällä liuottimesta, muutta-35 maila happoadditioyhdisteeksi tai suorittamalla pylväskroma-tografiointi.

5 7001 3

Kaavan (II) mukaisia lähtöyhdisteitä voidaan saada alkyloimalla yhdisteen perustana oleva 3-hydroksipyrroli-yhdiste, esimerkiksi 3-hydroksi-4,S-dimetyyli-2-pyrroli-karbonihappoetyyliesteri tai 4-butyyli-3-hydroksi-5-metyyli-5 2-pyrrolikarbonihappoetyyliesteri epihalogeenihydridinillä, p ,-dihalogeeni-2-propanolilla tai -dihalogeenipro- paanilla. Epihalogeenihydriineinä tulevat kysymykseen epi-kloorihydriini , epibromihydriini ja epi jodihydriini , - dihalogeeni-2-propanoleina tulevat kysymykseen erityisesti 10 1,3-dikloori-2-propanoli ja l,3-dibromi-2-propanoli ja -x.,W-dihalogeenipropaaneina tulevat kysymykseen erityisesti 1,3-klooribromipropaani, 1,3-diklooripropaani, 1,3-dibromi-propaani, 1,2-klooribromietaani tai 1,4-klooribromibutaani.

Tarvittavien hydroksi-pyrroli-karbonihappoesterien 15 valmistus voidaan saada tietää julkaisusta "Liebigs Annalan der Chemie 1976, sivut 384-386" tai se voi tapahtua, siis esimerkiksi 3-hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarbonihappo-metyyliesterin valmistus, vastaavasti kuin julkaisussa "Liebigs Annalen der Chemie, Band 736, sivut 1-15 (1970)" 20 kuvatussa menetelmässä.

2-karbalkoksi-3-hydroksi-pyrrolien alkylointi kaavan (II) mukaisten lähtöyhdisteiden valmistamiseksi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 50-120°C:een lämpötilassa ja normaali-paineessa tai suljetussa astiassa kohotetussa paineessa.

25 Reaktiot suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inertissä lai-mennusaineessa tai liuottimessa, esim. alemmassa alifaatti-sessa ketonissa, kuten asetonissa, metyylietyyliketonissa tai metyyli-isobutyyliketonissa, alemmassa alkoholissa, jossa on 1-4 C-atomia, kuten metanolissa, etanolissa, pro-30 panolissa tai butanolissa, alemmassa alkyyliasetaatissa, kuten metyyli-, etyyli- tai propyyliasetaatissa, dialkyyli-formamidissa, kuten dimetyyliformamidissa tai dietyyliform-amidissa, tai dimetyylisulfoksidissa tai käyttäen ylimäärää alkylointiainetta, sen toimiessa laimennusaineena tai liuotti-35 mena.

Edullisesti suoritetaan reaktiot emäksen läsnäollessa, sen toimiessa happoa sitovana aineena. Sopivia emäksiä ovat 6 70013 alkalimctallikarbonaatit, -vetykarbonaatit, -hydroksidit tai -alkoholaatit, erityisesti natriumin ja kaliumin edellämainitut yhdisteet, emäksiset oksidit, kutein alumiinioksidi tai kalsiumoksidi, orgaaniset tertiääriset emäkset, kuten 5 pyridiini tai alemmat trialkyyliamiinit, kuten trimetyyli-tai trimetyyliamiini. Tällöin voidaan emäksiä käyttää käytettyyn aikylointlaineeseen nähden katalyyttinen määrä tai stökiometrinen määrä tai vähäinen ylimäärä.

Edullisesti annetaaan 2-karboalkoksi-3-hydroksi-pyrro-10 lien reagoida epibromihydriinin, 1,3-dibromipropanoli-2:n, 1,3-dibromipropaanin, 1,4-bromiklooributaanin tai 1,2-bromi-kloorietaanin kanssa alemmassa alifaattisessa ketonissa, erityisesti asetonissa tai. metyyl i-isobutyyliketonissa , vähintäin yhden mooli ekvivalent: i n emästä, erityisesti kalium-15 karbonaattia, läsnäollessa, ottaen huomioon alkylointiaine, lämpötilan ollessa 50-80°C.

Edelleen mainittakoon, että kaavan (II) mukaiset lähtö-yhdisteet, joissa on epoksiryhmä tai halogeenihydriinirakenne, voidaan muuttaa toisikseen yksinkertaisella happo-emäs-reak-20 tiolla. Niinpä voidaan l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli- 3-oksi)-2,3-epoksipropaani muutta vastaavalla halogeenivety-hapolla 1- ( 2-karboetoks i-4,5-diinetyy lipyrroli-3-oksi) -3-halo-geeni-propanoli-2:ksi, jolloin laimennusaineena tai liuottimena käytetään tavanomaisten liuottimien ohella edullisesti 25 alifaattista tai syklistä eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetrahydrofuraania tai dioksaania, tai alempaa alkoholia, kuten metanolia, etanolia tai propanolia. Toisaalta voidaan 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oks i)-3-halogeeni-30 propanoli-2-yhdisteet, erityisesti 1-(2-karboetoksi-4,5-di-metyylipyrroli-3-oksi)-3-kloori-propanoli-2 ja l-(2-karboetoks i-4,5-dimetyylipyrroli-3-oksi)-3-bromi-propanoli-2-muuttaa emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, -karbonaatilla, -vetykarbonaatilla, alkoholaatilla tai -hydridillä, 35 tertiääris-orgaanisella amiinilla, kuten pyridiinillä, pipe- ridiinillä tai tertiäärisellä alifaattisella amiinilla, kuten trimetyyliamiinilla tai trietyyliamiinillä, 1-(2-karboetoksi- 4,5-dimetyylipyrroli-3-oksi)-2,3-epoks ipropaaniksi.

7 7001 3 Nämä reaktiot voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa tai niitä voidaan kiihdyttää tai ne voidaan päättää lisäämällä lämpöä, esim. lämmittämällä 60-120°C:een.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai sulje-5 tussa astiassa kohotetussa paineessa, mahdollisesti samanaikaisesti lämmittäen. Lähtöaineet voidaan tätä muutosreaktiota varten ensiksi eristää tai tuottaa reaktioseoksessa ja käyttää välittömästi edelleen ilman eri eristämistä ja puhdistusta.

Keksinnön mukaisesti valmistettavissa kaavan I mukai-10 sissa yhdisteissä, joilla on hydroksiryhmä alifaattisessa sivuketjussa, on epäsymmetriakeskus ja ne saadaan rasemaat-teina, jotka voidaan erottaa tunnettuja menetelmiä käyttäen, esim. muodostamalla diastereomeerisiä suoloja optisesti aktiivisten apuhappojen kanssa, kuten dibentsoyyliviinihapon, 15 kamferi-10-sulfonihapon, ditoluyyliviinihapon tai 3-bromi-kamferi-8-sulfonihapon kanssa, optisesti aktiivisiksi anti-podeiksi.

Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet muutetaan mahdollisesti tunnetun menetelmätavan mukaisesti fysiologisesti 20 hyväksyttävän hapon happoadditiosuolaksi. Tavanomaisina fysiologisesti hyväksyttävinä orgaanisina tai epäorgaanisina happoina tulevat kysymykseen esimerkiksi suolahappo, bromi-vetyhappo, fosforihappo tai rikkihappo ja orgaanisena happona esim. oksaalihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, 25 viinihappo, omenahappo, sitruunahappo, salisyylihappo, adi-piinihappo tai bentsoehappo tai ne voidaan saada selville julkaisusta "Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, sivut 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966" ja julkaisusta "Journal of Pharmaceutical Science, Volume 66, 30 sivut 1-5 (1977)".

Keksinnön mukaisesti saatavilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Niillä on voimakas anti-arytminen vaikutus ja ne soveltuvat tämän johdosta erityises-35 ti sydämen rytmihäiriöiden farmakoterapiaan.

Antiarytmisen vaikutuksen määrittämiseksi annetaan rotille (kanta: Spraque Dawley, paino 200-250 g) aineita 8 7001 3 suun kautta 45 min. ennen narkoosin aloittamista.

Eläimet nukutetaan käyttämällä tiobutabarbitaalinat-riumia (100 mg/kg intraperitoneaalisesti annettuna). Rytmihäiriöitä aiheuttavana aineena toimii akonitiini, joka anne-5 taan intravenöösinä (i.v.) infuusiona 60 min. kuluttua aineiden annosta (annostusnopeus: 0,005 mg/kg x min). Käsittelemättömillä eläimillä (N = 52) esiintyy 2,74 + 0,07 min. kuluttua elektrokardiogrammissa (EKG:ssä) arytmioita (rytmihäiriöitä) , joiden esiintymistä voidaan hidastaa annostuk-10 sesta riippuen antiarytmisillä lääkeaineilla.

Testiaineen annoksen logaritmi (mg/kg) ja akonitiini-infuusion keston suhteellinen pidentyminen (Δ%) ovat lineaarisessa suhteessa toisiinsa nähden ja tästä lasketaan se annos, joka pidentää infuusion kestoa 50 %:lla (ED 50 %) .

15 Aineiden lisäkarakterisointia varten määritetään ko keissa käytetystä desimaaligeometrisestä annosjärjestyksestä (tekijä -^ maksimaalisesti siedetyn annoksen anti- arytminen vaikutus. Edelleen määritetään se annos, jota käytettäessä esiintyy toksisia oireita (muutoksia lähtö-EKG:ssä, 20 sinerrystä (syanoosia), kouristelua). Vertailuaineena toimii tunnettu erittäin tehokas antiarytminen lääke Prajmalium (N-propyyliajmaliini).

Taulukosta 1 käy ilmi, että tutkitut yhdisteet ovat akonitiinin aiheuttamassa arytmiassa rotalla joko yhtä tehok-25 kaita antiarytmisesti kuin Prajmalium (esimerkit 2, 11, 13) tai ovat tehokkaampia kuin tämä (esimerkit 6, 10 ja 19). Edelleen on etuna Prajmaliumiin verrattuna parempi vaikutus annettaessa korkein siedetty annos. Prajmalium pidentää akonitiini-infuusion kestoa korkeintaan 174 %:lla. Esimerkit 1, 10, 11 30 ja 19 saavat aikaan maksimi-lisäyksen, joka on 324, 347 ja 3 02 %.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen aineiden toksiset annokset ovat - poikkeuksena yhtä toksinen esimerkki 6 -korkeampia kuin Prajmalim'in toksiset annokset. Siedettävyy-33 den lisääntyminen antiarytmisen aktiviteetin ollessa suhteellisesti vastaava tai korkeampi , suurentaa keksinnön mukaisesti 9 70013 saatujen yhdisteiden terapeuttista aluetta, joka ilmoitetaan toksisen annoksen ja antiarytmisesti vaikuttavan annoksen (ED 50 %) osamääränä.

Prajmaliumin ollessa kyseessä esiintyy toksisia oi-5 reita jo annettaessa 4,3-kertainen vaikuttava annos. Sitävastoin ovat toksiset annokset keksinnön mukaisesti saatujen aineiden kohdalla 5,8 (esimerkki 6) - 15 kertaa (esimerkki 10) suurempia kuin vaikuttavat annokset.

10 7001 3

B'-' LO CO J^· OO OO

f*·»» r> r> r> r* rv r\

cnO'oot^-Lor^tDoor-.zj-oJ-•r-f fH »—I I—I I—I

. £ d o +J H ^ ξ to td u) p· lo μ- p- p- p- lo rX Q r\ ** r% f' Λ Λ

(d COLDHOLDLOIDLDOi—I

P 03 POp-<NOp-p-p-p-OCN

% 8 ^ H M +; CO »H Q) a 1 s & I 5 o

«Ό fu O

4-> . > o +j

0 <T) · CD CO Γ"- CO CD CO -3- CT) O rH <D

-μ co ^oocDcor-cDr^coc^cnorH h to

C CO · rsrvrvrvrvr.rvn^r··· »H

Φ CO I—lOOi—! i—|i—! O I—I O (—I ς}ί> 11

• ^ ro O g O

id -μ w lo 3 +j g s s id '-1+0 id <u b o o id <d -μ Λ Ä -p ο g ω 2 rä H o\o rf cg P Τ’ m cg<1 (¾ 1 P <Η ·Η p· P-ocsic-r-cococsicop- p p ·Η p p gc»pc\ir'~Loop-op-or'-c'~ o g μ1 P · eg

C0 ·Η ·Η rOrHHooCDCOHCOrHf—I Ή 3 P (IJ m C

a 3 l< §5il|= ° s s *5 e > rä g PO <0 C ·π _ -P ·Η id

M O P" lo p- lo lo lo uo p- ·Ρ d P p d P

Id <d P ^ c* r* w\ r· ** r\ | p Q) φ 0> ·Η •Γ-l CtOrHOuDrHrHrHiHLOO.HP-iPTdlld M <,p-C\jTpp-CM04CMC\lp-|HP ·Ρ ·Π > 9 t bp 3»fP§.2

1 -s 1- ·ρ,|!ι I

d > cm ^d>i® ^ N

> 03 p-ouoi>.ir-op-oOr-I o d d p X · H G

p Q>LDCororoLOCOcop-Loo ><L) elid'd p 0) :rd T3 p Φ ·ι—j

Φ C μ CO CD o I—I o I—I o o I—I o i—I id P Φ O P G

P ·Η Id P 03 ·Η ·Η ·Η P V. o\° •y i i.5”§3a .s° £ I 5

m d p o\° ftdcgpp OQ

d ·Η p o co oo σ> m φ p £ d f W

•H p pooocviLOLOcnd-ooooLOcn dP’toid.x p P ,χ lo *b r. r. r> KLncnrooocji^^.rH.HcoP 11 p <3 ·Η C— LO CO OO 03 λλ#>λλΟΡγ-Ρ o

d d Q I—I lo lo oo σι j- .,-) ω it ·η n τι -P

> W α ·Η .H

.. b II P fl . b ·3 I—I g ^ ·ρ ·^ > ω I—! Q) μ rH CN CD C^· O rH CO CT> rH S ^ ^ ^ ^

3 £ »H H f—i H rH CN ·Π H CN CO ^ LO CD

5 3 a £ 11 7001 3

Keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä voidaan käyttää tavanomaisissa galeenisissa antomuodoissa kiinteinä tai nestemäisinä, kuten tabletteina, kapseleina, jauheina, granulaatteinä, lääkerakeina tai liuoksina. Näitä val-5 mistetaan tavanomaisella tavalla. Vaikuttaviin aineisiin voidaan tällöin sekoittaa tavanomaisia galeenisia apuaineita, kuten talkkia, arabikumia, sakkaroosia, laktoosia, vilja- tai maissitärkkelystä, perunajauhoja, magnesiumstearaattia, algi-naatteja, tragant-kumia, karragenaatteja, polyvlnyylialkoho-10 lia, polyvinyylipyrrolidonia, vesipitoisia tai ei-vesipitoi-sia kantaja-aineita, kostutusaineita, dispergointiaineita, emulgaattoreita ja/tai säilöntäaineita (vrt. L. G. Goodman, A. Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics). Näin saadut valmisteet sisältävät vaikuttavaa ainetta normaalisti 15 määrässä: 0,001 - 99 paino-%.

Edullisena pidetyt valmisteet ovat sellaisena antomuo-tona, joka soveltuu oraaliseen antoon. Tällaisia antomuotoja ovat esimerkiksi tabletit, kalvotabletit, lääkerakeet, kapselit, pillerit, jauheet, liuokset, suspensiot tai kestomuodot.

20 Kysymykseen tulevat myös parenteraaliset valmisteet, kuten injektioliuokset. Edelleen valmisteina mainittakoon esimerkiksi myös peräpuikot.

Vastaavia tabletteja voidaan saada esimerkiksi sekoittamalla vaikuttavaan aineeseen tunnettuja apuaineita, esimer-25 kiksi inerttejä laimennusaineita, kuten dekstroosia, sokeria, sorbiittia, manniittia, polyvinyylipyrrolidonia, kalsiumkar-bonaattia, kalsiumfosfaattia tai maitosokeria, hajotusaineita kuten maissia, tärkkelystä tai algiinihappoa, sideaineita kuten tärkkelystä tai gelatiineja, liukuaineita kuten magne-30 siumstearaattia tai talkkia ja/tai kestovaikutuksen saamiseksi käytettäviä aineita, kuten karboksipolymetyleeniä, karboksi-metyyliselluloosaa, selluloosa-asetaattiftalaattia tai poly-vinyyliasetaattia. Tabletit voivat myös koostua useammista kerroksista.

35 Vastaavasti voidaan lääkerakeita valmistaa päällystä mällä sisukset, jotka on valmistettu vastaavasti kuten tabletit, 12 7001 3 tavallisesti lääkerakeiden päällyksissä käytetyillä aineilla, esimerkiksi kollidonilla tai shellackilla, arabikumilla, talkilla, titaanidioksidilla tai sokerilla. Tällöin voi lääke-rakeen päällyskuori koostua myös useammista kerroksista, 5 jolloin voidaan käyttää edellä tablettien kohdalla mainittuja apuaineita.

Keksinnön mukaisesti saatuja vaikutusaineita sisältävät liuokset tai suspensiot voivat sisältää lisäksi makua parantavia aineita, kuten vanilliinia tai appelsiiniuutetta. Ne 10 voivat tämän lisäksi sisältää myös suspensoimisaineita, kuten natriumkarboksimetyyliselluloosaa, tai säilöntäaineita, kuten p-hydroksibentsoaatteja. Vaikuttavia aineita sisältäviä kapseleita voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että vaikuttava aine sekoitetaan inertin kantaja-aineen kuten maitosokerin 15 tai sorbiitin kanssa ja täytetään gelatiinikapseleihin. Sopivia peräpuikkoja voidaan valmistaa esim. sekoittamalla vaikuttavat aineet tarkoitukseen soveltuvien kantaja-aineiden kanssa kuten neutraalirasvojen tai polyetyleeniglykolin tai niiden johdannaisten kanssa.

20 Keksinnön mukaisesti saatujen yhdisteiden annostus on riippuvainen potilaan iästä, tilasta ja painosta sekä antotavasta. Yleensä on päivittäinen vaikutusaineannos 5-100, edullisesti 10-80 mg.

Esilläolevaa keksintöä selvennetään lähemmin seuraa-25 villa suoritusesimerkeillä.

Esimerkki I

3-hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihapon etyyliesteri

Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 35 g:sta natriumia 1,5 30 litrassa etanolia ja 264 g:sta 3-(etoksikarbonyylimetyyliamino)- 2- metyylikrotonihappoetyyliesteriä 400 ml:ssa etanolia, 165 g 3- hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihapon etyylieste-riä, jonka sp. on 111-113°C.

C9H13N°2 (183,1) 35 Laskettu: 59,0 C 7,1 H 7,7 N Havaittu: 59,2 C 7,2 H 7,5 N.

I3 7001 3

Esimerkki II

3-hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihapon metyyliesteri

Esimerkin 1 mukaisesti saadaan 5,7 g:sta natriumia 5 250ml:ssa metanolia ja 40 g:sta 3-(metoksikarbonyylimetyyli-amino)-2-metyylikrotonihappometyyliesteriä 90 ml:ssa metanolia, 28,1 g 3-hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyyli-hapon metyyliesteriä, jonka sp. on 170-172°C.

C8HnN03 (169,1) 10 Laskettu: 56,8 C 6,6 H 8,3 N Havaittu: 57,3 C 6,6 H 8,4 N.

Esimerkki III

3-(metoksikarbonyylimetyyliamino)-2-metyylikrotoni-happometyyliesteri 15 Hyvin sekoitettuun suspensioon, joka koostuu 50 g:sta glysiinimetyyliesterihydrokloridia 20 ml:ssa metanolia, lisätään 72 g 50 %:sta natriummetylaatti-liuosta metanolissa ja 15 min. kuluttua 58 g 2-metyyliasetetikkahappoetyyliesteriä. Lopuksi kuumennetaan 8 tunnin ajan paluujäähdytyslämpötilassa. 20 Huoneen lämpötilaan jäähdytetty reaktioseos laimennetaan 400 ml:11a eetteriä ja ravistellaan 2 kertaa kulloin 300 ml:n vettä kanssa. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla, tiivistetään vakuumissa ja raakatuote jakotislataan: 47,6 g 3-(metoksikarbonyyliamino)-2-metyylikrotonihappometyyli-25 esteriä, jonka kp. on 108-110°C 0,2 torrin paineessa.

C9H15N04 (201»1)

Laskettu: 53,7 C 7,5H 7,ON

Havaittu: 53,9 C 7,5 H 6,9 N.

Esimerkki IV

30 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-2,3- epoksipropaani 100 g 2-karboetoksi-3-hydroksi-4,5-dimetyylipyrrolia, 150 g epibromihydriiniä ja 152 g kuivaa kaliumkarbonaattia kuumennetaan 500 ml:ssa asetonia 16 tunnin ajan paluujäähdy-35 tyslämpötilassa. Jäähtymisen jälkeen kaadetaan koko reaktio- massa 3 litraan jäävettä, uutetaan eetterillä, pestään kerätyt “ 70013 uutteet 2 N natronlipeällä ja vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatilla. Sen jälkeen kun eetteri ja ylimäärä epibromi-hydriiniä on tislattu jää jäljelle haihdutusjäännös, joka uutetaan heptaanilla. Saadaan 122 g l-(2-karboetoksi-4,5-di-5 metyyli-pyrroli-3-oksi)-2,3-epoksipropaania, jonka sp. on 70-71°C.

C12H17N04 (239,1)

Laskettu: 60,3 C 7,1 H 5,9 N Havaittu: 50,1 C 7,0 H 6,0 N.

10 Esimerkki V

l-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-2,3-epoksipropaani

Esimerkin IV mukaisesti saadaan 17 g:sta 2-karbome-toksi-3-hydro-4,5-dimetyylipyrrolia, 20 g:sta epibromihyd-15 riiniä ja 28 g:sta kuivaa kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa asetonia, 18,5 g 1-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-2 , 3-epoksipropaania, jonka sp. on 85-87°C.

C11H15N04 ( 2 2 5 ’i:>

Laskettu: 58,7 H 6,7 H 6,2N

20 Havaittu: 58,5 C 6,7 H 6,5 N.

Esimerkki VI

1-(2-karboetoksi-4-butyyli-5-metyyli-pyrroli-3-oksi)- 2,3-epoksipropaani

Esimerkin IX mukaisesti saadaan 35 g:sta 2-karboetoksi- 25 3-hydroksi-4-butyyli-5-metyyli-pyrrolia, 32 g:sta epibromi- hydriiniä ja 41 g:sta kuivaa kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia kuumentamalla 8 tunnin ajan 50°C:ssa, 41 g l-(2-karboetoksi-4-butyyli-5-metyyli-pyrroli-3-oksi)- 2,3-epoksinropaani, jonka kp. on 125-127°C.

30 C15H?3N04 ^281>2>

Laskettu: 64,1 C 8,2 H 5,0 N Havaittu: 64,4 C 8,1 H 5,3 N.

Esimerkki VII

1-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3 -klooripropaani 35 12 g 3-hydroksi-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihappo- metyyliesteriä, 13,8 g 1,3-bromiklooripropaania ja 13 g vede- 15 7001 3 töntä kaliumkarbonaattia kuumennetaan 50 ml:ssa N,N-dimetyyli-formamidia 18 tunnin ajan 50°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen suodatetaan ja suodatinjäännös pestään asetonilla. Suodos jaetaan veden/metyleenikloridin välillä, orgaaninen faasi pestään usei-5 ta kertoja vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa. Jäljelle jäävä jäännös kiteytetään uudelleen metanolista käyttäen aktiivihiiltä. Jäljelle jää 9 g 1—(2 — karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3-klooripropaania, jonka sp. on 117-120°C.

10 C11H16N03C1 (245’5)

Laskettu: 53,8 C 6,6 H 5,7 N 14,4 Cl

Havaittu: 53,9 C 6,7H 5,9N 14,7 Cl.

Esimerkki VIII

l-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-2-15 kloorietaani

Esimerkin VII mukaisesti saadaan 12 g:sta 3-hydroksi- 4.5- dimetyyli-3-pyrroli-karboksyylihappometyyliesteriä, 14,2 g:sta 1,2-bromikloorietaania ja 13 g:sta vedetöntä kalium-karbonaattia, 9,5 g 1-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli- 20 3-oksi)-2-kloorietaania, jonka sp. on 122-123°C.

C10H14N03C1 (231’5)

Laskettu: 51,8 C 61,0 H 6,1 N 15,3 Cl

Havaittu: 51,3 C 6,OH 6,ON 15,6 Cl

Esimerkki IX

25 l-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)- 4-klooributaani

Esimerkin VII mukaisesti saadaan 12 g:sta 3-hydroksi- 4.5- dirnetyyli-2-pyrroli-karboksyylihappometyyliesteriä, 15,5 g:sta 1,4-bromiklooributaania ja 12,3 g:sta vedetöntä kalium- 30 karbonaattia, 5,7 g 1-(2-karbometoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli- 3-oksi)-4-klooributaania, jonka sp. 74-76°C.

C12H18N03C1 (259’5)

Laskettu: 55,5 C 7,OH 5,4N 13,7 Cl Havaittu: 55,9 C 6,8 H 5,2 N 13,2 Cl 16 7001 3

Esimerkki X

l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)- 4-klooributaan!

Esimerkin VII mukaisesti saadaan 18,3 g:sta 3-hydrok-5 si-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihappoetyyliesteriä, 22,3 g:sta 1,4-bromiklooributaania ja 18 g:sta vedetöntä kaliumkarbonaattia, 12,5 g l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-4-klooributaania, jonka sp. on 58-60°C. C13H2QN03C1 (273,5) 10 Laskettu: 57,0 C 7,4 H 5,1 N 13,0 Cl Havaittu: 56,8 C 7,2 H 5,1 N 12,6 Cl.

Esimerkki XI

l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3-klooripropaani 15 Esimerkin VII mukaisesti saadaan 18,3 g:sta 3-hydrok- si-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihappoetyyliesteriä, 23 g:sta 1,3-bromiklooripropaania ja 18 g:sta vedetöntä kaliumkarbonaattia, 11,2 g 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3-klooripropaania, jonka sp. on 60-63°C.

20 C12H18N03C1 (259>6)

Laskettu: 55,5 C 6,9 H 5,4 N 13,7 Cl

Havaittu: 55,2 C 6,7 H 5,IN 13,5 Cl.

Esimerkki XII

1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-2-25 kloorietaani

Esimerkin VII mukaisesti saadaan 18,3 g:sta 3-hydrok-si-4,5-dimetyyli-2-pyrrolikarboksyylihappoetyyliesteriä, 20,5 g:sta 1,2-bromikloorietaania ja 18 g:sta vedetöntä kalium-karbonaattia, 10 g 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-30 3-oksi)-2-kloorietaania, jonka sp. on 81-83°C.

C11H16N03C1 (245>6)

Laskettu: 53,8 C 6,5 H 5,7 N 14,4 Cl

Havaittu: 54,2 C 6,5 H 5,9 N 14,7 Cl.

Esimerkki XIII

35 4,0 g 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)- 2,3-epoksipropaania liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml eta- i7 7001 3 nolia ja 15 ml noin 4 N eetteripitoista suolahappoa. Kun on annettu seistä 1 päivän ajan tislataan haihtuvat aineosat ja haihdutusjäännös kromatografioidaan silikageelillä käyttäen metyleenikloridia. Saadaan 2,7 g NMR-spektroskooppisesti 5 puhdasta 1-( 2-karboetoksi-4, 5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3-kloori-propanoli-2:ta.

^H-NMR-spektri (CDCl^, TMS sisäisenä): 'C - 1,4 (leveä s, 1H); 5,5 (s, OH); 5,7 (g 2H, J = 4,5 Hz); 5,9 (m, 3H); 6,4 (m, 2H); 7,88 (s, 3H); 8,1 (s, 3H); 10 8,7 (t, 3H, J = 4,5 Hz).

II Keksinnön mukaisesti valmistetyt yhdisteet Esimerkki 1 24 g l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)- 2.3- epoksipropaania ja 18 g 4-(2-pyridyyli)-piperidin-4-olia 15 kuumennetaan 200 ml:ssa etanolia 4 tunnin ajan paluujäähdytys- lämpötilassa . Etanolin tislaamisen jälkeen jäljelle jäävä jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja lisätään ti-poittain eetteripitoista suolahappoa. Saostuneet kiteet imu-suodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 29 g 2 0 3 - £2"-hydroks i-3 - ( 4 -χ, -pyridyy li-4-hydroksi-piper idino) -pro- poks£7_4,5-dimetyyli-pyrroli-2-karboksyylihapon etyyliesteri-dihydrokloridia, jonka sp. on 227-229°C.

C22H33N305C12 (490,1)

Laskettu: 53,8 C 6,7 H 8,6 N 14,5 Cl 25 Havaittu: 53,5 C 6,7 H 8,5 N 14,3 Cl.

Esimerkki 2 55 g l-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)- 2.3- epoksipropaania ja 41 g 4-hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä kuumennetaan 600 ml:ssa etanolia 8 tunnin ajan paluujäähdytys- 30 lämpötilassa. Etanolin tislauksen jälkeen jäljelle jäävä jäännös liuotetaan pieneen määrään metanolia ja lisätään tipoit-tain eetteripitoista suolahappoa. Saostuneet kiteet imusuoda-tetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 81 g 3-/2-hydröksi-3-(4-fenyyli-4-hydroksi-piperidino)-propoksi/-4,5-35 dimetyyli-pyrroli-2-karboksyylihapon etyyliesteri-hydroklori-dia, jonka sp. on 211-212°C.

18 7001 3 C23H33N2°SC1 <‘>5U°>

Laskettu: 61,0 C 7,3 H 17,7 0 6,2 N 7,8 Cl Havaittu: 61,2 C 7,1 H 17,9 0 5,9 N.

Esimerkki 3 5 50 g 1-(2-karboetoksi-4, 5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi ) - 3- klooripropaania, 3 5 g 4-hydroksi-4-fenyyl i-piperidiiniä ja 50 g natriumkarbonaattia kuumennetaan 300 ml:ssa N,N-di-metyyliformamidia 20 tunnin ajan 100°C:ssa. Jäähtymisen jälkeen jaetaan veden ja metyleenikloridin välillä ja sen jälkeen 10 kun orgaaninen faasi on haihdutettu vakuumissa jää jäljelle jäännös, joka liuotetaan pieneen määrään metanolia ja lisätään tipoittain eetteripitoista suolahappoa. Saostuneet kiteet imusuodatetaan, pestään eetterillä ja kuivataan. Saadaan 56 g 3 — / 3 — (4-fenyyli-4-hydroks i-piperidino)-propoksJ_ /-4,5-dimetyyli- 15 pyrroli-2-karboksyylihapon etyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 165-169°C.

C23H33N20uC1 (437,5)

Laskettu: 63,1 C 7,5 H 6,4 N Havaittu: 63,2 C 7,7 H 6,7 N.

20 Esimerkki 4

Autoklaavissa kuumennetaan 6,0 g 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-3-kloori-propanoli-2:ta ja 3,5 g 4- hydroksi-4-fenyylipiperidiiniä 150 ml:ssa dioksaania 15 tunnin ajan 120°C:ssa. Sen jälkeen kun haihtuvat aineosat on 25 tislattu vakuumissa, jaetaan korkeaviskoosinen raakatuote eetteri - 2N rikkihaupoon, vesifaasi saatetaan varovaisesti 4 N natronlipeällä alkaliseksi ja lopuksi uutetaan eetterillä. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on kuivattu magnesiumsulfaatilla poistetaan liuotin ja jäljelle jäävä jäännös liuotetaan 30 pieneen määrään metanolia, kuten esimerkissä 2 kuvattiin, ja muutetaan eetteripitoisella suolahapolla 3,2 g:ksi 3-/_2-hyd-roksi-3-(4-fenyyli-4-hydroks i-piperidino)-propoksi/-4,5-dime-tyyli-pyrroli-2-karboksyylihapon etyyliesteri-hydrokloridia, jonka sp. on 210-212°C.

35 Taulukossa 2 ilmoitettuja yhdisteitä saadaan esimerkin 3 mukaisesti vastaavista glysidyylieettereistä ja 4-hydroksi- 4-fenyyli-piperidiineistä tai esimerkin 3 mukaisesti vastaavista 1-(2-karboetoksi-4,5-dimetyyli-pyrroli-3-oksi)-kloorialkaaneis-ta ja 4-hydroksi-4-fenyyli-piperidiineistä.

19 7001 3 r-t K\ IT\ CO 1-- — CM CM OO CM r'"''

r·, r-t CM r-t tH . CM rH

0° I I I I ' I

• o C cm -=r f- mj (¾ -=T CM CM oo CM m CO rH CM r-l r-l CM r-t

B Ö rH H

s I ac I o o I

rH X X

9 o to -μ

Ml ' I I— ' ——— ™ l— ' ' ' ' I

C rH rH O CM O

£ tH tH tH tH tH r-i e>> L J s k s aa — ~ 2 m o o 6 o c o I k

C I ' · — “ —' " I

t—-

CM

2 =τ X X

0 K O X X x x

” X

cc -o kn m m cn in in m 1 cc a; x x x x x E o o o CM CM o r-v m ο a CM OS ------------— ....... "" " ""-*

2 O

0 o w o mmmmmm 1 / CM x x x x x x

o / CXOOOOOO

: CC N. κ"\ K"N ro r<Λ r*~\ \\l tH 3Ξ ΞΠ 3Ξ ΞΠ e ocoooooa CNt ^ ^^t-ocor^aDcno s I a I I 1 1 1 ?0 7001 3 : ! i O ld j co to t- co

O at" r—i I—! ,—| CM

CN I rxi Csi cni r—I

• I I I I 1 ft at- co .-a- co zj-

LO I I—I i—I rH CM

^ ! CM C\ CM iH

l ----1---- ! o i ft

I O OJ

0 J O rM

3 I o. ft 1 rl i r) \^-r, >-h o

Ti O I υ 1 CJ O

7 : ϊ ! ft cm o ft o O \ O w Z3 r—i i^.>

Ci It—I rH I—liH

C I 1 i I I—I i—I I—I

^ -\0) <g)-u {o) j — 1-0 ft ft ft ft ft ft o Ö δ o ar ft i ft ft ft ft ft O O O o o ____I---- i LD ! Lil LO I CO Ln co ft I ft ft i ft ft

ft I CM CM CM I O CM

j O O CJ I O

-1-;--i----- i * i c\] j 00 00 OO CO 00 “ I B 5 5 5 5 —>--1—I—

! aT

! co co co ) co rt

H ‘ ft ft ft ; ft O

ft , O O O i O I

! 1 C

__i__j__ •h i j

ä j I I

p 5 : j ; gj SL h cm co at- uo ; e ω I m ; h rH j γη h i ω 5 I c 1 c ·_:_j_j___ 2i 7001 3 1 6

s a I

q 3 ι ι ι ι ι cn

•Η Λ I ·Η ·_Η I ·j-j (Ν ·H I

Ό -Η ι ·Η τ) I tjcn tJi Ό ·Η

»H I I ι—I 'Η η ·Η ·Η »H I ·Η ·Η ·Η ι I

ft CN =)- >-ι Ρ O-Η ft ι—Ι -Η ft ·Η ft γΗ h Ρ

.¾¾ äIs Hs .§4g ä|| |L

ft o n >, m o ft ft cn ft >, tn o, ft cu cuSoj a 'Λί - H 3 ^

.sää tfi 3¾¾ 3¾ J2&S

.H 83 £ &L· 8¾ S 8¾ 8^¾ 8¾ g Ό >, .ι, ι ι τΐ g Qi Ό 0) H Ό +j o Ό a) >< ,qj g ¢-.

•R >>·Η E &g S +J ^-3 h 2 Ä+J ϊ T Q ι 1 £ Ό „ rft *R rft S <U Λ · R fll I T)^

ία)0 τ c o ι ι g ι t? S ι ·η I'bfc ί ι <J

23-g_, ^ ft ft J ΙΛ Q ιτΓΟ d- T3 ·_. =! Γ _ ' LO .

ι ·η R ι Ό G i «p.i I lO ft ι ι C ι ioC , ι «C

37 8 7¾¾ 3fJ 3*1 3¾ 3*8 7 T 8.

gr-li 3 8.3¾ g:fc»3 £^,3 Srfl §,8-1

ft 1^, C ft ι -μ cn ^ o cn ft ai tn ft cn >i ί Q

I M gp ΌΉ » d) I ft ,¾ lO^ I AC >< I O >' "P & τ 0) S >1 m i'H J-dJQ J-+JQ ιτ O cn J- .p CO >ip « w jg-¾ ^ I J3 '-'B.p ~ft^ ^3-¾ & #-¼ 'ii|| 'ίιΛ| ^A-§ 'iu-S ^|A| I ft 5 I >, ·> (U I ft I IQ1 I 0¾ 101¾ I Q 3 co ft.-" no ,3 .3- g on p CN m CN cr> g AC 00 g a; n C>i

1—I 1—I

ο a Γ-H oo n r\

CO OO

ι—I rH

OO HHHrH is 2

OOOO

CD CN .zj- r. r> CD CO rj- OO *"> ^

lO r< r« *\ n CD CJO

H H |> O. 00 CO

;z; z • H OO -3- CO [> lOC^-CMCNCDCDOO r r r/3 r r r r fNcif'rincirvci -it" Jd"

Γ*-* Γ“*- 00 OO r-F-CDCDCOCDC^C^rHr-I

I l-r-i t-rH ftp! HrH l-p· HjH l-p· M-t t-Ί-* t-jH »-rH WH I—ϊ—♦ >-rH

*“"j I—1—« 1J-4 M-ί MH >R-< M—( l-J-H H>-4 Μ-» Mft μ-L-l M-H M—( *-U|

C CO C— CD CD CD CO 00 CO -3" OJ rH C"·* CD CD

<ζ rv rs r% nrNO#'rvr>r>€N»'<^ ο· Γ"- co cd c^r^r^r^r^c^cor^t^r^

OOOO OOOOOOOOOO

Γ—I O CD r^LOCDCDuOrHOC^CNLO

nfinrtf\nrinr>^

OOOOOOCsl r't^t’OrOCMCMCDOOOOCNI

IOCDlOlO CD CD CD CD CO CD CO CO CO CD

3333 3333333333

-μ-μ-μ-μ -pRR+J+jfRR-pR

! 3 s ! I ·Ι I -¾ 1 -i % -¾ ϊ -5 31j1 I1I11111I1 '"i ^ 1 co in ^ 00 cn c 1—1

W I—I iH

7001 3

I I

I I ·Η Ή

— (Λ I V) I

Si Si * S i ·ρ ? c I >1 ^0¾ t! ^>1 'S S 8 scn.g s'tss1® ££5

M-4 W Μ ΙΜΛΙΛ T 6 J) I 4?S

-1 a; Q -h o Q rr-HS ^ p h u 0 25 b &-P I V I Λ >1 0 it P OOP ·Ρ Γ C -H I >1 30(0 0 M io h m Q h c in |H & At >-j aAt >1 - 8 >1 I At

4-1 a I X I I >c*J· (0 >1^ Q

ΙΙΓΜ I ~ CN q I £ Cli3

Pi — I pj ο 1 53 i— ^ ^ Ο -H — q ·γΗ 4-1 ΉΙ I—I 4-( M (3 1 en I η ή I to· >1 1 co At

^ 3 P -H ^ 43 p -H ^ At >1 ^ A I

-—- o h ·η ö b — Q m — 0 <n I -rt Η α> I b Π <u I Ha* i it 1

m p >, .ρ m δ >i -P m o Q m ο -H

i cy a to 1 it a to 1 p 25 i vih •rj -H it -H <U Tl-d-H Q) -Han -H a 0

e (0 ι-I r—1 -H toärH-H tOliO (0 1 P -H

η ^ α>ιΗ a: 1 >1 h a; — a; a—Hu 2 p .a >1 >1 ο -π >1 poi 0 0 Roj

H S+J t P (0 -P P c cn Hca-P

3 S (1J-P ’OAJp-M -B -H l in I in

>174 5 0) >1 p £ 0) >ιΌ -Η , ·Η O

X* Γ H Jp G a Jp -H r—I -H Xt Ή r—I -rl 'φ|ί| 'α&ΕΙ '4ap 'eiäSls

I *V - 3 II - <0 l-t-lgiCO l-HQJ+J

m u· u· x; m a a α> παδίΐ

i—I i—I

O u m

v K

r~ t"

1—li—I 1—li—I

aa υ α u u

O 00 O OI |H <N

^ cn r~* <0 co 00 22 22 22 2 2 ovo mm m γ-h ro V K ^ ». k V k ^ x> m mm (o ό mm g) te tC tC 2 E tC tC te >aivo rnro i—ι σι ^cnj rH ^ ^ ^ *. ** ^ s ω io mvo r» [>.

5 U U UU UU U CJ

r~(N om cn o ro m k·» κ κ kk Kk 00 00 CT» 00 OO rH i LO LO LO LO L£> KO VO ^ ·· ·· ·· · ·· ·· ·· ·· 33 33 33 33

-P -P -P -P -P -P -P +J

-P -P -P -P -P -P -P-P

o -h a) -h a; -H <u -h •S g ΐ 5 -s § -S £ ^ a ί 35 35

*H

S cn ro «5T m

H H rH rH rH

3

Claims

7001 3 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4-alkyyli- 5-metyyli - 3- (<u-piperidinyyl ia lkoksi ) - pyrroli-2-karboksyyli -5 happoesterien valmistamiseksi, joilla on kaava R4 j OH Rl , 10. j — Rb M CH3 h coor° 1 15 jossa 1 3 R on C,-Ch-alkyyliryhmä, R on metyyli- tai etyyliryhmä, il 4 . R on vetyatomi tai hydroksyyliryhmä ja g R on -pyriayyliryhmä tai mahdollisesti yhdellä fluori-, kloori- tai bromiatomilla substituoitu fenyyli, m ja n 20 ovat kokonaislukuja 1 tai 2, tai kun R on vetyatomi, niin m voi olla lisäksi 1 ja n on 0, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että karboalkoksipyrroli, jonka kaava on II 25 ,0-CH2-A / N" \ CH3 H COOR O 30 jossa 1 . 3 R ]a R merkitsevät samaa kuin kaavassa I ja A on
0 OH /\ i
35 -CH-CH2, -CH-CH2-B tai -(CH^-B, 7001 3 jolloin B on nukleofuginen poistuva ryhmä ja 1 on kokonaisluku 1-6, saatetaan reagoimaan piperidiini-johdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on III 5 /-\/ °H H-N Y III ^ V C jossa R° merkitsee samaa kuin kaavassa I, tarkoituksenmukaisesti liuottimessa lämpötilassa 10-120°C ja mahdollisesti 10 happoa sitovan aineen läsnäollessa ja saatu yhdiste muutetaan mahdollisesti fysiologisesti hyväksyttävän hapon happoaddi-tiosuolaksi. 7001 3 Förfarande för framställning av terapeutiskt använd-bara 4-alkyl-5-metyl-3- (u/-piperidinylalkoxi)-pyrrol-2-karb-5 oxylsyraestrar med formeln I R4 OH R1 0 - (CH9 ) -CH- (CH„ ) -fi X 10 \ / f\ z'' N ^ \ X PH AN ^ Q
3. COOR 15 väri 1 3 R är en C,-C -alkylgrupp, R är en metyl- eller etylgrupp, li i 4 R är en väteatom eller en hydroxylgrupp och C R är en χί-pyridylgrupp eller en med en fluor-, klor- eller bromatom substituerad fenylgrupp, m och n är heltal 1 eller 20 2, eller da R4 är en väteatom, kan m vara ocksä 1 och n 0, och deras fysiologiskt godtagbara syraadditionssalt, kännetecknat därav, att man omsätter en karb-alkoxipyrrol med formeln (II) _ R1 Q-CH0-A 2 \ / f A / ' N/\ 3 ch3 h ooor 1 3 3. väri R och R har samma betydelse som i formeln I oc A är
0 OH Λ I -CH-CH2, -CH-CH2-B eller -(CH^-B 35