JPS61282360A - ピリジン誘導体、その製法及び用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリジン誘導体ならびにその製法及び
それを有効成分とする医薬に関する。

西独特許出願公開２７１１６５５号明細書には、抗不整
脈作用及び／又は局所麻酔作用を有するピリジルアミノ
アルキルエーテルが記載されている。最もよく知られた
この化合物はパルカイニド（同明細書の実施例６４）で
ある。本発明者らによれば、これより優れた作用を有す
る化合物が見出された。

本発明は、次式 （Ｒ１は水素原子又は水酸基、Ｒ２はヒドロキシメチル
基、Ｒ３はジメチルアミノ基、ピロリジノ基、ピペリジ
ノ基又はモルホリノ基であり、あるいはＲ２とＲ３は一
緒になって基−ＣＨｔ−０−ＣＨ２−を形成してもよく
、その１個の水素原子は水酸基又はメトキシ基により置
換されていてもよく、Ｒ４はｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基又はｎ−ブチル基である）で表わされるピリジン
誘導体である。

式ＩにおいてＲ１が前記の意味を有し、Ｒ２がヒドロキ
シメチル基、Ｒ３カモルホリノ基であり、あるいはＲ２
とＲ３が一緒になって基−ＣＨ，−０−ＣＨ２−−ＣＨ
ＯＨ−０−ＣＨ２−又は−ＣＨ２０ＣＨＯＨ−であり、
モしてＲ４がイングロビル基である化合物は、特に優れ
ている。

塩を生成するだめの生理的に容認される酸としては、特
に次のものが適する。ハロゲン化水素酸、硫酸、燐酸、
硝酸、脂肪族、脂環族、芳香族又は複素環族のカルボン
酸又はスルホン酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、
こはく酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、く
えん酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、無性
ぶどう酸、安息香酸、アントラニル酸、ｐ−オキシ安息
香酸又はサリチル酸、メタ／スルホン酸、エタンスルホ
ン酸、オキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、
ハロゲノペンゾールスルホン酸、ドルオールスルホン酸
、シクロヘキシルアミノスルホン酸又はスルファニル酸
。そのほかフォルトシュリッチ−デル書アルツカイミツ
テルフオルシユング１０巻２２４〜２２５頁１９６６年
に記載の他の酸もあげられる。

式■の化合物は、 ａ）次式 （Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は後記の意味を有する）のビリジ
ノールを次式 ％式％ （Ｒ４は後記の意味を有し、Ｘは反応性基を意味する）
の化合物と反応させるか、 ｂ）式■のビリジノールを次式 Ｙ　−ＣＨｔ−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｚ　　　　　
ＩＶ（Ｙ及び２はハロゲン原子を意味する）の化合物と
反応させ、続いて次式 ％式％ （Ｒ４は後記の意味を有する）のアミンと反応させるか
、 Ｃ）次式 （Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は後記の意味を有する）のアミン
を次式 ％式％ （Ｘ及びＲ４は後記の意味を有する）の化合物と反応さ
せるか、又は ｄ）Ｒ２及びＲ３が一緒になって基−ＣＨ２−０−ＣＨ
，−を意味する場合（１個の水素原子が水酸基により置
き換えられている）は、次式 （Ｒ１及びＲ４は後記の意味を有する）の化合物を酸の
存在下に反応させ、そして得られた化合物を所望により
生理的に容認される酸による塩に変えることによって製
造できる。

反応（ａ）は好ましくは溶剤中で、０〜１５０°Ｃ特に
２０〜１００℃の温度で行われる。好ましい溶剤は、１
〜４個の炭素原子を有する低級アルコール、特にメタノ
ール又はエタノール、低級脂肪族ケトン特にアセトン、
ペンゾール、アルキルペンゾール又はハロゲンペンゾー
ル例工ばクロルベンゾール又はドルオール、脂肪族又は
環状のエーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はジメ
チルスルホキシドである。

溶剤としてエーテルを使用するときは、これに好ましく
は追加の溶剤としてヘキサメチル燐酸トリアミドを添加
することができる。

好ましい変法においては、特にピリシー−＾ ルに容易にけん化される機能性基が存在しないときは、
二層溶剤混合物、特に水と塩素化炭化水素例えばジクロ
ルメタン又はペンゾール系炭化水素例えばペンゾール又
はドルオールとの混合物が用いられ、その場合は相転換
接触反応の既知の手段、例えばピュア・アンド・アプラ
イド・ケミストリー１９７５年４６号４６９頁に記載の
ものを利用できる。この場合好ましい塩基は、水酸化ア
ルカリ特に水酸化ナトリウムと四級アンモニウム塩基又
はホスホニウム塩基（その塩の形で触媒量で用（・られ
る）例えばトリエチルベンジルアンモニウムクロリド、
テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩、トリブチル−へ
キサデシルホスホニウムプロミドからの環基混合物であ
る。

Ｘのための反応性基としては、特に強い無機酸又は有機
酸、特にハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素
酸又はヨー北水素酸、硫酸又は強い有機スルホン酸例え
ばペンゾールスルホン酸、メタンスルホン酸又は４−ド
ルオールスルホン酸によりエステル化された水酸基があ
げられる。その場合Ｘとしては塩素、臭素又はヨー素が
優れている。

反応は、好ましくは酸結合剤としての当量又は過剰量の
塩基、例えばアルカリの水酸化物、炭酸塩又はアルコラ
ードの存在下に行われ、対応するナトリウム化合物又は
カリウム化合物が特に好ましく用いられる。

反応のためには式■の化合物も、そのアルカリ塩特にナ
トリウム塩又はカリウム塩の形で用いられる。塩形成の
ためには前記のアルカリ化合物が用いられ、特に中性溶
剤を使用する場合はナトリウム又はカリウムのアミド又
は水素化物も用いられる。

化合物■と■の反応（方法ｂ）のための操作条件は、使
用する溶剤、酸結合剤としての塩基及び温度に関して、
方法ａにつし・てあげた本のに相当する。副生物の生成
、特に２モルの■からのエーテル化をできるだけ減少す
るため、好ましくは化合物■を少なくとも２倍モルの過
剰で使用するか、あるいはＸとＹが異なる化合物を使用
して、例えば臭素対塩素の場合のように、その反応性の
差を利用することができる。

こうして生成した次式 の中間生成物を、単離してアミンＮＨ２Ｒ’と反応させ
るか、あるいは最初の工程で得られた反応混合物中で直
接にアミンと反応させる。

この反応は前記と同様に、好ましくは溶剤中で塩基の存
在下に行われる。この場合塩基としては過剰のアミンＮ
Ｈ２−Ｒ’を使用することもでき、これは同時に溶剤と
して一役立つ。反応は高められた温度、一般に６０〜２
０’Ｃの温度で、常圧又は場合により密閉した容器中で
の加圧下に（特に易揮発性アミンを使用する場合）行わ
れる。

方法（Ｃ）によるアミノアルキル化は、好ましくは低級
アルコール特にメタノール又はエタノール中で酸結合剤
としての塩基特に炭酸ナトリウム塩ム在下に、室温又は
還流温度までの高められた温度で行われる。

Ｒ４がイソプロピル基である式Ｉの化合物の製造は、還
元アミノアルキル化によって行うこともできる。この反
応は好ましくは白金の存在下に接触水素化として行われ
る。この方法に必要な出発物質は、既知方法により得ら
れる（例えば西独特許出願公開２７１１６５５号明細書
参照）。

式■の化合物は、場合により低級アルコール例えばエタ
ノールに溶解された化合物■を、密閉系中で過剰のアン
モニアと共に加熱することによって製造できる。これは
極性溶剤特にジメチルホルムアミドに溶解された式■の
化合物を、フタルイミドカリウムと反応させて対応する
フタルイミド誘導体を生成させ、これを好ましくは低級
アルコール例えばメタノール中で、アルコラード例えば
ナトリウムエタノラードの存在下にヒドロキシルアミン
と反応させることによっても製造できる。

操作条件及び出発化合物によって、本発明の化合物は遊
離形で、あるいは同様に本発明に含まれるその酸付加塩
の形で得られる。酸付加塩は塩基性、中性又は混合の塩
として、場合により水和物の形で存在する。製造法によ
り得られる酸付加塩は、公知方法により塩基剤例えばア
ルカリ又はイオン交換体を用いて、遊離塩基に変えるこ
とができる。得られる遊離塩基をそのまま有機又は無機
の酸を用いて塩に変えることもできる。

場合により酸付加塩例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩
を、遊離塩基をこの塩に変えて分離し、この塩から塩基
を再び遊離させることによって、得られた化合物の精製
に役立てることもできる。

新規化合物は一部は出発化合物及び操作法の選択によっ
て、光学的鏡像体又はラセミ体として得られる。得られ
たラセミ体は公知方法により、例えばラセミ化合物と塩
を生成する光学的活性酸と反応させ、そしてジアステレ
オマーに学的鏡像体に分割することができる。特に常用
の光学的活性酸は、例えば酒石酸、りんご酸、マンデル
酸又はカンファースルホン酸のＤ形及びＬ形である。

本発明の化合物は強い抗不整脈作用を有し、心拍障害の
治療に適する。抗不整脈作用を測定するための薬理学的
試験は、抗不整脈剤であるパルカイニドと比較して行わ
れた。

実験用動物としては、体重が１８０〜３００ｇの雄性ス
プレーグダウレイ種ラットが用いられた。麻酔は１００
■／ｋｇのチオプラバルピタールを腹腔的投与で用いて
行われた。不整脈を起こすためには、アコニチ／が５μ
ｇ／ｋｇ・分″″１の供与速度で注入された。供試物質
はアコニチン注入を開始する直前に静脈に供与された。

測定値は、ＥＫＧ中で動物において最初の不整脈の出現
（Ｐの消失、心室期外収縮及び頻脈）を起こさせるアコ
ニチン量である。未処置の動物では、不整脈を起こすア
コニチンの用量は１６．５±０．３４　μ９／に９　（
ｎ＝１２０　）である。供試物質の用量（ｍ９／ｋｇ）
の対数と不整脈を起こすアコニチン用量の相対的増加（
Δ％）との直線的関係から、５０％増加させる用量を定
める。

抗不整脈作用のための他の尺度として、最大効果（Δ％
）を評価する。

そのほかＥＫＧで有毒な変化（ＳＴ低下、Ｐ消失、期外
収縮）を起こす供試物の用量を定める。

新規化合物の治療幅の基準としては、ＥＫＧ中毒量と抗
不整脈ＦＤ５Ｇの商を評価する。

下記表に抗不整脈作用（Ｅｐ５０）、最大効果（Δ％）
及び新規化合物の治療幅をまとめて示す。

ＥＤ　５０値の比較において、実施例１．２及び６の物
質は、パルカイニドより２．８ないし１０．３倍強い作
用を示す。また実施例２．３及び４の物質は、明らかに
パルカイニドの最大効果より浸れている。治療幅はすべ
ての物質において、パルカイニドより明らかに大きい。

第１表 ラットにおける抗不整脈作用及び治療幅パルカイニド　
１．９５　　　１０５　　　　　１０．０　　　　　　
５．１３実施例１　０．１９０　１１１　　　　２．１
５　　　１１．３実施例２　０．４６８　２３９　　　
　＞４．６４　　　＞９．９実施例３　０．６９５　２
７６　　　１０　　　　　ｊ４．４実施例４　２．６９
　　２６３　　　４６．４　　　１７．３１）アコニチ
ン不整脈に対する抗不整脈作用（不整脈が出現するまで
のアコニチン注入期間の増加） ２）ＥＫＧにおける中毒作用（期外収縮の出現）３）治
療幅＝中毒量：ＥＤ５０ 治療剤又は製剤は、普通の賦形剤又は希釈剤及び常用の
製薬工業における補助物質を用い、希望の適用様式に対
応して適当な用量で常法により製造される。

好ましい製剤は経口投与に適する服用形態で、その例は
錠剤、薄膜錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、散剤、溶
液、懸濁液又はデボ−剤である。

非経口用製剤例えば注射液又は注入液への添加剤も当然
用いられる。そのほか製剤としては座剤もあげられる。

錠剤は、例えば有効物質を、補助物質例えば不活性希釈
剤、例えばぶどう糖１．シよ糖、ノルビット、マンニッ
ト、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、燐酸カル
シウム又は乳糖、崩壊剤例えばとうもろこし殿粉、アル
ギン酸又はポリビニルピロリド／、結合剤例えば殿粉又
はゼラチン、滑剤例えばステアリン酸マグネシウム又は
タルク及び／又はデボ−効果を与える剤例えばカルボキ
シポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロ
ースアセテート−フタレート又はポリ酢酸ビニルと混合
することによって得られる。錠剤は多層構造であっても
よ（・０糖衣錠は、錠剤と同様にして製造された心錠を
、普通に糖衣掛けに用いられる剤、例えばコリトン又は
シェラツク、アラビアゴム、メルク、二酸化チタン又は
しよ糖を用℃・て被覆することにより製造される。糖衣
膜は多層であってもよく、その場合錠剤につ℃・てあげ
た補助物質を用いることができる。

本発明の有効物質を含む溶液又は懸濁液は、さらに味覚
改善剤例えばサッカリン、シクラメート又はしよ糖、な
らびに例えば芳香物質例えばバニリン又はオレンジエキ
スを含有しうる。

これはそのほか懸濁助剤例えばすｌ−ＩＪウムカルボキ
シメチルセルロース、又は保存剤例えばパラオキシ安息
香酸エステルを含有しうる。有効物質を含有するカプセ
ル剤は、例えば有効物質を不活性担体、例えば乳糖又は
ソルビットと共に混合し、そしてゼラチンカプセルに封
入することにより製造される。

座剤は、例えば有効物質を前記の賦形剤例えば中性脂肪
又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合する
ことにより製造できる。

本発明の有効物質の１回の使用量は、成人について５〜
１００■特に１０〜８０ｍ９である。

下記の実施例は説明のだめのもので、本発明はこれによ
って制限されるものでない。

実施例１ ２−メチル−３−（４−イソプロピルアミノブトキシ）
−４−（１−モルホリノメチル）−５−ヒドロキシメチ
ル−６−ベンジルピリジン三基酸塩Ａ、出発物質の製造 ａ）ビリドキサル塩酸塩（メルク５００７６４　）２０
３．６．９（１モル）をメタノール１．２ノに溶解し、
室温で１８時間放置したのち還流加熱する。３時間の間
に２００　ｍｌが留去され、薄層クロマトグラフィによ
れば出発物質は完全にモノメチルアセタールに変わって
いる。これを回転蒸発器により６００　ｍｌに蒸発濃縮
し、熱溶液を濾過し、メチル三級ブチルエーテル３００
ｍ１を添加する。１２時間放置したのち濾過し、メタノ
ール及びメチル三級ブチルエーテルの５０　”／、。

混合物を用いて洗浄し、乾燥すると、融点１６４℃の微
細白色針状晶が１４５ｇ得られる。

ｂ）この結晶１２０ｇ（０，５５モル）を窒素雰囲気中
でモルホリン２５０ｍ１に添加する。温度を４３℃に上
昇すると黄色懸濁液が生成し、これニヘンズアルデヒド
９［１ｇ（０，８５モル）ヲ１０分かげて滴加する。そ
の際温度が８６°Ｃに上昇する。２．５時間かけて内温
を１２５℃となし、その間に低沸点部が留去される。次
いで２０ｍバール及び５０〜１００℃の浴温で蒸発濃縮
する１゜機械的に攪拌しながら７０℃で、還流冷却しな
がら塩化メチレン３００ｍ１を徐々に滴加する。

２０℃に冷却し、暗褐色の溶液に水６０ｏｍｌ中のＫＯ
Ｉ（９０ｇ（１，６モル）を添加する。５分間攪拌した
のち分液漏斗により分液し、水相を塩化メチレン１５０
ｍ１で洗浄する。塩化メチレン溶液を水苔７５ｍ１で２
回抽出する。水溶液に塩化メチレン５００ｍ１を添加し
、攪拌しながら１０％塩酸２８０ｍ１を添加してｐＨを
８〜８．２にする。塩化メチレン相を分離し、水相を塩
化メチレン各１２０ｍＪを用〜・て２回抽出する。硫酸
ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除去したのち、濃厚液状
の褐色油が２２４ｇ得られる。

この油をオートクレーブ中でメタノール６００　ｍｌに
溶解し、触媒（デグツサのＥｌＯＮ、炭末上の白金１０
％）１０．ｌｉｔを用いて、４０℃及び１０バールの水
素圧で水素化する。水素化生成物を１０℃に氷冷し、Ｎ
ａＯＨ２４ｇと共に水１６Ｑｍ！中で攪拌する。吸引濾
過し、残留物を水洗する。ろ液を８００１ｎｌまで蒸発
濃縮し、塩酸でｐＨ８にする。１０°Ｇで結晶させると
、融点１６３°Ｃ（メタノールから）の２−メチル−３
−ヒドロキシ−４−（１−モルホリノメチル）−５−ヒ
ドロキシメチル−６−ベンジルビリジンが４１ｇ得られ
る。

Ｃ）この生成物５２．８９をアセトン５００　ｒｕｌに
溶解シ、１，４−ジブロムブタン１０８ｇ及び炭酸カリ
ウム１３８ｇと共に１０時間還流加熱する。真空で溶剤
を留去し、そして最後にオイルポンプにヨリ１，４−ジ
ブロムブタンの過剰を除去する。

Ｂ、目的物質の製造 Ａ−Ｃ）により得られた生成物をイングロビルアミン５
０ｍ！中で、室温で２０時間反応させる。

次いで蒸発残留物に２Ｎ−ＮａＯＨを添加し、酢酸エチ
ルで抽出する。−緒にした抽出液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過したのち蒸発濃縮する。目的物質の遊離
塩基６０ｇが得られ、これにエタノール８０ｍＡ！中で
エーテル性塩酸を添加する。生成した粗結晶をエタノー
ルから再溶解すると、融点２０４〜２０５℃の２−メチ
ル−５−（４−イソプロピルアミノブトキシ）−４−（
１−モルホリノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６−
ベンジルピリジン三塩酸塩が２６ｇ得られる。

実施例２ １−ヒドロキシ−４−ベンジル−６−１ｆルー７−（４
−イソプロピルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロフ
ロー（３，４−Ｃ：］−ビリジンニ塩酸塩Ａ、出発物質
の製造 ６−ベンジルピリドキシン３０．０　ｇ（０，１１５モ
ル）を、水１．５１及び４Ｎ硫酸３．５　ｍｌに溶解す
る。この溶液に窒素を導通し、二酸化マンガン１７０　
ｊｉ　（１，９５モル）を３０分かけて少量ずつ加入す
る。室温で３．５時間攪拌したのち無機物を戸別し、残
留物を水洗する。Ｆ液を回転蒸発器により蒸発濃縮した
のちメタノール中に移し、再度吸引濾過する。黄色Ｆ液
を蒸発乾固し、メタノール２１に溶解する。２日後に室
温で蒸発濃縮し、残留物２１．９を炭酸水素ナトリウム
でｐＨを８．５にする。固形物を吸引濾過し、メタノー
ルから再結晶する。融点１７７〜１７８°Ｃ（分解）の
１−メトキシ−４−ベンジル−６−メチル−７−ヒドロ
キシ−１，３−ジヒドロフラン−（３，４−Ｃｌ−ピリ
ジンが黄色針状晶として１４．　Ｏｉ得られる。

この生成物を対応する４−ブロムブトキシ化合物に変え
ろため、その１０ｇをアセトン５００ｍ１Ｋ溶解し、１
，４−ジブロムブタン４Ｊｉｉｌ及び炭酸カリウム１１
０ｙを添加する。５時間還流加熱したのち吸引濾過し、
残留物をアセトンで洗浄し、真空で最後に６０℃で蒸発
濃縮すると、褐色を帯びた油状物が１６ｇ得られる。

これをイソプロピルアミン５Ｑｍｌに２５℃で溶解する
。４８時間後に過剰のアミンを留去したのち、褐色樹脂
状物の形で１−メトキシ−４−ヘンシル−６−メチル−
７−（４−イソプロピルアミノブトキシ）−１，３−ジ
ヒドロフロー（３，４−Ｃ）−ピリジンが得られる。

Ｂ、目的物質の製造 Ａにより得られた生成物を、精製しないで塩酸１００ｍ
Ａ！中で室温で１６時間保持し、活性炭２ｇを添加して
１時間攪拌したのち濾過する。

戸紙を水洗し、ろ液を５０°Ｃで５Ｑｍｌまで真空濃縮
する。エチレングリコール−ジメチルエーテルで飽和さ
せ、２０℃で２０時間放置したのち濾過する。水−エチ
レングリコールジメチルエーテル（１：５）で、最後に
純粋な溶剤で洗浄すると、融点１９４〜１９７°Ｃの結
晶として１−ヒドロキシ−４−ベンジル−６−メチル＝
７−（４−イソプロピルアミノブトキシ）Ｌ−１，３−
ジヒドロフロー（３，４−Ｃ）−ビリジンニ塩酸塩が９
ｇ得られる。

実施例３ ６−ヒドロキシ−４−ベンジル−６−メチル−７−（４
−イソプロピルアミノブトキシ）　−１，３−ジヒドロ
フロー［５，４−Ｃ］−ピリジンＡ、出発物質の製造 ａ）　　６−ベンジルピリドキシンを水浴中で冷却しか
つよく攪拌しながら、硫酸及びアセトンを用いてＪ、Ｃ
ｈｅｍ、Ｓｏｃ、　４５８４　（１９５２）の方法と同
様にしてアセトン化物にする。その際異性体混合物が生
成し、これは主として希望のフェノール性水酸基へのα
４．α５−６−環状アセタールを含有する。これをよ（
冷却しかつよく攪拌しながら、過剰の苛性ソーダ水溶液
に注入して中和し、これに酢酸エチルを積層する。水相
を数回に分けて酢酸エステルで抽出し、２Ｎ　−Ｎａ　
ＯＨ液及び水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過
し、そして回転蒸発器により４０℃で蒸発濃縮すると、
淡褐色清秋物が得られる。

石油エーテルから結晶化すると、純粋な希望のアセトン
化物が融点１２０〜１２１℃の無色針状晶として得られ
る。

ｂ）この生成物１５．９をアセトン１５００ｍＡ！に溶
解し、５°Ｃに冷却する。二酸化マンガン２００ｇを添
加し、２０時間後にアセトン相を濾過し、ｒ液を蒸発乾
固すると、α’、　３−０−イソプ。ピリテン−６−ベ
ンジル−ピリドキサールが９５％の収率で得られる。

Ｃ）この生成物を精製しないで２Ｎ塩酸６ＱｒｎｌＫ溶
解すると、速やかに灰色結晶が生成する。

これを５０℃で攪拌して溶液となし、３時間後にアセト
ン化物が完全にけん化される。回転蒸発器により５０℃
で蒸発濃縮し、メタノール１５００１中に移し、１７時
間還流加熱し、再度蒸発濃縮すると、３−メトキシ−４
−ベンジル−６−メチル−７−ヒドロキシ−１，５−ジ
ヒドロフロー〔６，４−Ｃ）−ピリジンが得られる。

ｄ）この生成物をアセトン１０００ｍ／！に溶解し、炭
酸カリウム１００ｇ及び１，４−ジブロムブタン９０ｇ
と共に攪拌しながら１５時間還流加熱する。次いで吸引
濾過し、残留物をアセトンで洗浄する。蒸発濃縮し、過
剰の１，４−ジブロムブタンを５０℃で真空で留去する
と、淡褐色の粘稠油状物が１７９得られる。

ｅ）この生成物を精製しないでイソプロピルアミン１０
０　ｍｌに溶解し、室温で５時間保持する。

蒸発濃縮し、メタノールに溶解し、溶剤及び残留するイ
ソプロピルアミンを真空で除去する。

褐色油状物２９ｇの蒸発残留物を、５　Ｎ　−ＮａＯＨ
液１０ｍ１及びメチル−三級ブチルエーテル５３ｍ／に
分散させる。アルカリ相をメチル−三級ブチルエーテル
で洗浄し、有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、有機溶液
から蒸発乾固すると、淡褐色の樹脂状物が１７ｇ得られ
る。

Ｂ、目的物質の製造 Ａ−ｅ）により得られた生成物を、２Ｎ塩酸１００ｍ１
及び水２００　ｍｌの中で室温で１７時間攪拌する。回
転蒸発器により５０°Ｃで蒸発濃縮し、残留物にエチレ
ングリコールジメチルエーテルを添加し、６℃で２日間
放置する。結晶を吸引「過し、水−グリコールエーテル
で洗浄したのち乾燥すると、融点１８８℃の３−ヒドロ
キシ−４−ベンジル−６−メチル−７−（４−イソプロ
ピルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロフロー（３，
４−Ｃ）−ビリジンニ塩酸塩が７ｇ得られる。

実施例４ ４−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−７−（
４−イソプロピルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロ
フロー１ｊ、４−Ｃ）−ピリジンＡ、出発物質の製造 ａ）モルホリフ６５．６１！　（０，７５−ｖ−ル）に
、２３℃で攪拌下に２−メチル−４，５−エポキシジメ
チル−ピリジン−３−オール２４９を添加し、１０分後
にｐ−三級ブトキシベンズアルデヒド５５、７　Ｆを急
いで滴加する。次いで攪拌しながら１２０℃に加熱し、
６時間後に１００℃の内部温度に冷却し、未反応のモル
ホリンを５６バールで留去する。残留物を６０℃で塩化
メチレン８０ゴに溶解し、１０℃に冷却し、水１００ｍ
１中のＫＯＨ１７ｊｉの溶液を滴加する。水相を分離し
、塩化メナレン各５０＋＋＋ｌで２回抽出する。

アルカリ溶液を塩化メチレフ１５０ｍ／と共に攪拌し、
水浴中で冷却する。５Ｎ塩酸の添加によりｐＨを９とな
し、水相を塩化メチレンで洗浄し、−緒にした抽出液を
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち蒸発乾固すると、粗製
の６−〔（α−モルホリノ）−４−三級ブトキシベンジ
ル〕−１，３−ジヒドロフロー（５，４−Ｃ）−ピリジ
ンが７４ｇ得られる。

ｂ）この生成物２５．９を氷酢酸０．５２に溶解し、１
０％パラジウム炭触媒５０ｇを用いて６０℃及び１００
バールで水素化する。次いで触媒を吸引濾過し、氷酢酸
１ぶで洗浄する。ｒ液を蒸発濃縮し、得られる淡褐色油
状物３４１１を酢酸エチル１００１ｒＬｅに溶解し、冷
却した溶液に水４ＱＱＴｒＬｌ中の炭酸カリウム１２０
Ｉを添加する。

生成した懸濁液を酢酸エチルでよく抽出する。

−緒にした抽出液を硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥したの
ちｒ遇する。ｒ液を４００　ｍｌに蒸発濃縮すると結晶
が始まり、室温で一夜放置すると、融点２１３〜２１５
℃の６−（４−ブトキシベンジル）−１，３−ジヒドロ
フロー１：　３．４−Ｃ〕−ピリジンが８．２ｇ得られ
る。

Ｃ）この生成物４．０９（１６，２ｒｎモル）を、炭酸
カリウム２０．９と共にアセトン２５０ｍ７！中で１５
分間攪拌する。さらに１，４−ジブロムブタン１０ｍＡ
！（８４ｍモル）を添加し、よく攪拌しながら還流加熱
する。４時間後に冷却し、吸引濾過し、分離した塩をア
セトンで洗浄する。ｆ液を蒸発濃縮し、過剰のジブロム
ブタンをオイルポンプの真空で留去する。

Ｂ、目的物質の製造 Ａ　−Ｃ）により得られた油状物６ｇを、イソプロピル
アミン５０ｍＡ！に室温で溶解する。５時間後に回転蒸
発器により蒸発濃縮し、残留物１０゜５ｙを２Ｎ塩酸１
００ｍ１中で室温で２日間攪拌する。活性炭を添加した
のち吸引濾過し、水洗する。ｒ液を蒸発濃縮すると、粗
生成物がＺ９Ｊ得られる。これを炭酸水素ナトリウム溶
液を用いてｐＨ８となし、少量の樹脂状物を傾斜により
除去し、さらに炭酸水素ナトリウム溶液を用いて無色固
体を沈殿させると、融点５９〜６１℃の４−（ｐ−ヒド
ロキシベンジル）−６−メチル−７−（４−イソプロピ
ルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロフロー（３，４
−Ｃ）−ピリジンが４．０ｇ（８１％）得られる。

同様にして下記の化合物が製造される。

２−メチル−６−（４−プロピルアミノブトキシ）−４
−（１−モルホリノメチル）−５−ヒドロキシメチル−
６−ベンジルピリジン２−メチル−５−（４−プロピル
アミノブトキシ）−４−（１−ピロリジノメチル）−５
−ヒドロキシメチル−６−ベンジルピリジン２−メチル
−６−（４−プロピルアミノブトキシ）−４−（１−ピ
リジンメチル）−５−ヒドロキシメチル−６−ベンジル
ピリジン ２−メチル−６−（４−プロピルアミノブトキシ）−４
−（１−ジメチルアミンメチル）−５−ヒドロキシメチ
ル−６−ペンジルビリジン２−メチル−３−（４−プロ
ビルアミノブトキシ）−４−（１−ジエチルアミンメチ
ル）−５−ビトロキシメチル−６−ベンジルビリジン２
−メチル−３−（４−プロビルアミノブト上２−メチル
−６−（４−プロピルアミノブトキシ）−４−（１−ピ
ロリジノメチル）＝５−ヒドロキシメチル−６−ｐ−ヒ
ドロキシベンジルピリジン ２−メチル−３−（４−プロピルアミノブトキシ）−４
−（１−ピリジノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６
−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−３−（４−プロピルアミノブトキシ）−４
−（１−ジメチルアミンメチル）−５−ヒドロキシメチ
ル−６・−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−３−（４−プロピルアミノブトキシ）−４
−（１−ジエチルアミンメチル）−５−ヒドロキシメチ
ル−６−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−３−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−モルホリノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６
−ベンジルビリジン ２−メチル−６−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ピロリジノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６
−ベンジルビリジン ２−メチル−３−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ピリジノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６−
ベンジルピリジン ２−メチル−６−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ジメチルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチル
−６−ベンジルビリジン２−メチル−６−（４−ブチル
アミノブトキシ）−４−（１−ジエチルアミノメチル）
−５−ヒドロキシメチル−６−ベンジルピリジン２−メ
チル−３−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−（１−
モルホリノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６−ｐ−
ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−６−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ピロリジノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６
−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−６−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ピリジノメチル）−５−ヒドロキシメチル−６−
ｐ−ヒドロキシメチルヒへリジン ２−メチル−６−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（＋−ジメチルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチル
−６−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン ２−メチル−３−（４−ブチルアミノブトキシ）−４−
（１−ジエチルアミノメチル）−５−ヒドロキシメチル
−６−ｐ−ヒドロキシベンジルピリジン １−ヒドロキシ−４−ベンジル−６−メチル−７−（４
−ｎ−プロピルアミノブトキシ）　−１，３−ジヒドロ
フロー（３，４−Ｃ〕−ピリジンニ塩酸塩 １−ヒドロキシ−４−ベンジル−６−メｆルーフ　−（
４−ｎ−−ブチルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロ
フロー［：３，４−Ｃ’）−ビリジンニ塩酸塩 １−　ヒ）”ワキシー４−ベンジル−６−メチル−７−
（４−インブチルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロ
フロー［３，４−Ｃ）−ピリジンニ塩酸塩 １−メトキシ−４−ベンジル−６−メチル−７−（４−
ｎ−プロピルアミノブトキシ）−１，３−ジヒドロフロ
ー［：　３．４−Ｃ〕−ビリジンニ塩酸塩

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼　 I （Ｒ＾１は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２はヒドロキシメ
   チル基、Ｒ＾３はジメチルアミノ基、ピロリジノ基、ピ
   ペリジノ基又はモルホリノ基であり、あるいはＲ＾２と
   Ｒ＾３は一緒になつて基−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−を
   形成してもよく、その１個の水素原子は水酸基又はメト
   キシ基により置換されていてもよく、Ｒ＾４はｎ−プロ
   ピル基、イソプロピル基又はｎ−ブチル基である）で表
   わされるピリジン誘導体、ならびにその生理的に容認さ
   れる酸による塩。 ２、ａ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼II （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記の意味を有する）の
   ピリジノールを次式 Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＮＨＲ
   ＾４III（Ｒ＾４は後記の意味を有し、Ｘは反応性基を
   意味する）の化合物と反応させるか、 ｂ）式IIのピリジノールを次式 Ｙ−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿７−ＣＨ＿２−ＺIV（
   Ｙ及びＺはハロゲン原子を意味する）の化合物と反応さ
   せ、続いて次式 ＮＨ＿２−Ｒ＾４Ｖ （Ｒ＾４は後記の意味を有する）のアミンと反応させる
   か、 ｃ）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI （Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は後記の意味を有する）の
   アミンを次式 Ｘ−Ｒ＾４VII （Ｘ及びＲ＾４は後記の意味を有する）の化合物と反応
   させるか、又は ｄ）Ｒ＾２及びＲ＾３が一緒になつて基−ＣＨ＿２−Ｏ
   −ＣＨ＿２−を意味する場合（１個の水素原子が水酸基
   により置き換えられている）は、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIａ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼VIIIｂ （Ｒ＾１及びＲ＾４は後記の意味を有する）の化合物を
   酸の存在下に反応させ、そして得られた化合物を所望に
   より生理的に容認される酸による塩に変えることを特徴
   とする、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２はヒドロキシメ
   チル基、Ｒ＾３はジメチルアミノ基、ピロリジノ基、ピ
   ペリジノ基又はモルホリノ基であり、あるいはＲ＾２と
   Ｒ＾３は一緒になつて基−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−を
   形成してもよく、その１個の水素原子は水酸基又はメト
   キシ基により置換されていてもよく、Ｒ＾４はｎ−プロ
   ピル基、イソプロピル基又はｎ−ブチル基である）で表
   わされるピリジン誘導体ならびにその生理的に容認され
   る酸による塩の製法。 ３、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （Ｒ＾１は水素原子又は水酸基、Ｒ＾２はヒドロキシメ
   チル基、Ｒ＾３はジメチルアミノ基、ピロリジノ基、ピ
   ペリジノ基又はモルホリノ基であり、あるいはＲ＾２と
   Ｒ＾３は一緒になつて基−ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２−を
   形成してもよく、その１個の水素原子は水酸基又はメト
   キシ基により置換されていてもよく、Ｒ＾４はｎ−プロ
   ピル基、イソプロピル基又はｎ−ブチル基である）で表
   わされるピリジン誘導体を有効成分とする、抗不整脈剤
   。