HU196199B - Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU196199B
HU196199B HU862286A HU228686A HU196199B HU 196199 B HU196199 B HU 196199B HU 862286 A HU862286 A HU 862286A HU 228686 A HU228686 A HU 228686A HU 196199 B HU196199 B HU 196199B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
preparation
acid
methyl
compound
Prior art date
Application number
HU862286A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41795A (en
Inventor
Hans-Guenther Hege
Gerhard Eisen
Horst Koenig
Gerda Philisborn
Original Assignee
Basf Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag filed Critical Basf Ag
Publication of HUT41795A publication Critical patent/HUT41795A/hu
Publication of HU196199B publication Critical patent/HU196199B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D213/66—One oxygen atom attached in position 3 or 5 having in position 3 an oxygen atom and in each of the positions 4 and 5 a carbon atom bound to an oxygen, sulphur, or nitrogen atom, e.g. pyridoxal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, üj piridinszármazékok, illetve az ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 711 655 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismertek mér olyan piridil-amino-alkíl-éterszármazékok, amelyeknek aritmia elleni és/vagy helyi érzéstelenítő hatásuk van. A legismertebb ilyen vegyület a Barucaínid (lásd a fenti nyilvánosságrahozatali irat 34. példáját).
Az (I) általános képletű, új piridinszármazékoknak, valamint fizológiásan elfogadható savakkal képzett savaddíciós sóiknak kiváló farmakológiai tulajdonságuk van. · Az (I) általános képletben
R1 hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent,
R2 hidroxi-metilcsoportot jelent,
R3 morfolino-metilcsoportot jelent, vagy
R2 és R3 együtt olyan 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, amelynek egyik hidrogénatomját hidroxi- vagy metoxiesoport helyettesítheti, illetve, ha R1 hidrogénatom, helyettesíti;
Rí η-propil-, izopropil- vagy n-butilcsoportot jelent.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 a fenti jelentésű, R2 jelentése hidroxi-metilcsoport, R3 jelentése morfolino-metilcsoport, vagy R2 és R3 együtt, 2-oxa-l-hidroxi-trimetilénvagy 2-oxa-3-hidroxi-trimetiléncsoportot jelent, és R4 jelentése ízopropilcsoport.
A fiziológiailag elfogadható savak közül különösen alkalmasak a sóképzésre a hidrogén-halogenidek, a kénsav, foszforsav, salétromsav, fumársav, az alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbon- vagy szulfonsavak, így a hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkösav, glikolsav, tejsav, almasav, borkösav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, 2-oxo-propionsav, benzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxi-etánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogén-benzolszulfonsav, toluolszulfonsav, ciklohexil-amino-szulfonsav vagy a szulfanilsav. További savakat lásd a .Fortschrltte dér Arzneimittelforschung' című könyv 10. kötetének 224-225. oldalán (Birkháuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966).
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeket a kővetkező eljárásokkal állithatjuk elő:
a) (II) általános képletű hidroxi-piridinszármazékot (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és Z halogénatomot jelent - majd (V) általános képletű aminnal reagáltatunk, a képletben R4 a fenti jelentésű, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és
R3 együtt egy hidroxicsoporttal szubsztituált 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületben, sav jelenlétében gyűrűt zárunk, a képletekben R1 és R4 jelenté se a fenti, és az igy kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben fiziológiailag elfogadható s&vakkal képzett savaddíciós sóivá alakítjuk át.
Az a) eljárást célszerűen oldószerben végezzük el, 0 °C-tól 150 °C-ig, előnyösen 20 °C-tóI 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Célszerűen használható oldószerek az 1-4 szénatomos alkoholok, főleg a metanol és az etanol, a kis szénatomszámú alifás ketonok, feleg az aceton, a benzol vagy az alkil- vagy halogén-benzolszármazékok, így a klór-benzol vagy toluol, az alifás vagy gyűrűs éterek, igy a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán, a dimetil-formamid vagy a dimetil-szulfoxid. Ha oldószernek étert használunk, úgy célszerű segédoldószerként hexametil-foszforsav-triamidot alkalmazni.
Előnyös variáció, különösen ha a hidroxi-piridinszérmazéknak nincs könnyen elszappanosítható funkciós csoportja, ha kétfázisú oldószerelegyet használunk, főleg a víznek klórozott szénhidrogénnel, így diklór-metánnal vagy benzolszármazékkal, így benzollal vagy toluollal képzett kétfázisú elegyét és amely reakciónál önmagában ismert módon fézistranszfer katalízist alkalmazunk, lásd M. Makosza; Pure and Applied Chemistry, 1975., 43. szám, 4 39. oldal. Előnyős ennél az eljárásnál alkálifém-hidroxidból, főleg nátrium-hidroxidból és kvaterner ammónium- vagy foszfóniumbázisból álló báziselegyet használni, amelynél az utóbbit katalitikus mennyiségben és só formájában alkalmazzuk, így például trietil-benzil-ammónium-klorid, tetrabatil-ammónium-hidrogén-szulfát vagy tributil-hexadecil-foszfónium-bromid formájában.
A reakciót célszerű ekvivalensnyi menynyiségben vagy feleslegben alkalmazott bázisnak, mint savmegkötőszernek, így alkálifem-hidroxidnak, -karbonátnak vagy -alkoholéinak, főleg a megfelelő nátrium- vagy káliumvegyületnek a jelenlétében végrehajtani.
A reakcióhoz a (II) általános képletű vegyületet alkálifém-, főleg nátrium- vagy káliumsója formájában is alkalmazhatjuk. A sóképzéshez a fent megadott alkálifémvegyületeket használhatjuk, vagy főleg, ha aprótikus oldószert alkalmazunk, nátrium-, kálium-amidot vagy -hidridet is.
Ahhoz, hogy csak kevés melléktermék, főleg 2 mól (II) általános képletű vegyületből éterképződéssel keletkező melléktermék keletkezzen, előnyös a (IV) általános képletű vegyületet legalább 2 mólnyi feleslegben alkalmazni, vagy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazni, amelynek képletében Z és Y különböző halogénatomot jelent, igy ezeknek a különböző reakciókészségét ki le3 hét használni, mint ahogy például ez a helyzet a bróm- és klóratom esetében.
-Az igy keletkező (IX) általános képletű köztiterméket a reakcióelegyből elkülöníthetjük, majd az (V) általános képletű aminnal reagáltathatjuk, vagy az első reakciólépésböl nyert reakcióelegyet közvetlenül is reagáltathatjuk az (V) általános képletű aminnal.
Ezt a reakciót éppen ügy, mint a fent megadottnál, célszerű oldószerben és bázis jelenlétében végrehajtani. Bázisként az (V) általános képletű amin feleslegét is használhatjuk, és ez egyidejűleg oldószerként is szolgálhat. A reakciót magasabb hőmérsékleten, általában 60 °C-tól 120 °C-ig terjedő hőmérsékleten, légköri nyomáson hajtjuk végre, vagy különösen, ha az (V) általános képletű amin illékony, zárt térben, nyomás alatt.
Az előállítási eljárásokhoz szükséges kiindulási vegyületeket ismert eljárásokkal nyerhetjük (lásd például 2 711 655 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratot).
A reakciófeltételektöl és a kiindulási vegyűlettöl függően az (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy savaddíciós sója formájában nyerjük; ez utóbbi is a találmány tárgyát képezi. A savaddíciós sók bázikus, semleges vagy kevert sók lehetnek, adott esetben kristályviztartalommal. Az előállítási eljárások során kapott savaddíciós sókat bázikus vegyületekkel, így alkálinkkal vagy ioncserélőkkel, önmagában ismert módon szabad bázisokká alakíthatjuk át. Másfelől a kapott szabad bázisokat szervetlen vagy szerves savakkal minden további nélkül sóikká alakíthatjuk át.
Adott esetben a savaddiciós sók, így a pikrátok vagy a perklorátok a kapott vegyületek tisztítására is szolgálhatnak, ennél az eljárásnál a szabad bázist sójává alakítjuk át, ezt elkülönítjük, majd a sóból a bázist újra szabaddá tesszük.
A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületeknek erős aritmia elleni hatásuk van, és jól használhatók a szívritmuszavarok terápiájában. Az aritmia elleni hatás meghatározására szolgáló farmakológiai vizsgálatokat úgy végeztük el, hogy ősszehasoniitószerként mindig az aritmia elleni hatású
Barucainidet használtuk.
Kísérleti állatokként 180-300 g súlyú, hím Sprague-Dawley patkányok szolgáltak. A narkózist 100 mg/testsúly kg i.p. dózisú Thiobutabarbitallal végeztük. Ahhoz, hogy aritmia keletkezzék, a kísérleti állatoknak infúzióval percenként 5 Mg/kg dózisú akonitint adtunk. A vizsgált vegyületeket közvetlenül az akonitin infúziója előtt intravénásán adtuk a kísérleti állatoknak. A vizsgált velő gyület hatását az akonitinnek a kísérleti állatok EKG-ján az első aritmia fellépéséhez szükséges mennyisége jelezte (P-hiány; ventriculáris extraszisztole; tachicardia). A kezeletlen állatoknál az aritmiát kiváltó akonitindózis 16,5 ± 0,34 μ/kg volt (n = 120). Az aritmiát kiváltó akonitindózis relatív növekedése (δ%) és a vizsgált vegyület dózisának (mg/kg) logaritmusa közötti lineáris őszszefüggésből meghatároztuk azt a dózist, amelynél a relatív növekedés 50% volt.
Az aritmia elleni hatás erősségének további kritériumaként a maximálisan elért hatást (δ%) értékeltük ki.
Ezenkívül meghatároztuk a vizsgált ve30 gyületnek azt a dózisát, amely az EKG-ban toxikus változásokat okoz (ST-süllyedés; P-hiány; extraszisztole). Az új vegyületek terápiás szélességeként az EKG-toxikus dózis az antiaritmiás EDm hányadosét értékeltük.
A táblázat az új vegyületek antiaritmiás hatását (EDm), a maximális hatását (δ%), az EKG-toxikus dózisát és a terápiás szélességét mutatja.
Az EDm értékeket összehasonlítva adó4θ dik, hogy az 1., 2. és a 3. példa cím szerinti vegyületének 2,8-10,3-szor erősebb a hatása, mint a Barucainidnek; továbbá, hogy a 2., 3. és a 4. példák cím szerinti vegyületei a maximális hatásban is felülmúlják a Barucaini45 det. A terápiás szélesség mindegyik cím szerinti vegyületnél lényegesen nagyobb, mint a Barucainidnél.
1. táblázat
Példa Antiaritmiás hatás1 EDm (mg/kg) Maximális hatás <Δ%) EKG-toxikus dózis2 (mg/kg) Terápiás- szélesség3
Barucainíd 1.95 105 10.0 5.13
1 0.190 111 2.15 11.3
2 0.468 239 >4.64 >9.9
3 0.695 276 10 14.4
4 2.69 263 46.4 17.3
1 Antiaritmiás hatás az akonitin áltel kiváltott aritmiára (az akonitininfuzió tartamának növekedése az első aritmia fellépéséig) 2 Toxikus hatás az EKG-ra (extraszisztole fellépése) 3 Terápiás szélesség: EKG-toxikus dózis/EDso
Az (Il általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket a megfelelő hatóanyagdózissal, a kívánt alkalmazási módoknak megfelelő szokásos hordozó- vagy higitószerekkel és a szokásosan alkalmazott gyógyszer technológiai segédanyagokkal, ismert módon állítjuk elő.
Előnyösek az orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények, igy például a tabletták, filmtabletták, drazsék, kapszulák, pilulák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy a depotformák.
Értelemszerűen használhatunk parenterális készítményeket, igy injekciós-, infúziósoldatokat vagy például kúpokat is.
A megfelelő tablettákat a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal való összekeverésével állítjuk eló, ilyen segédanyagok például a közömbös higítószerek, így a dextróz, cukor, szorbit, mannit, polivinil-pirrolidon, kalcium-karbonát, kalcium-foszfát vagy a tejcukor, a szétesést elősegítő szerek, így a kukoricakeményítő, alginsav vagy a polivinil-pirrolidon, a kötőanyagok, így a keményítő vagy a zselatin, á sikosító szerek, igy a magnézium-sztearát vagy a talkum és/vagy a depothatés elérésére szolgáló szerek, igy a karboxi-polimetilén, karboxi-metil-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy a polivinil-acetát. A tabletták több rétegüek is lehetnek.
Drazsék előállítására a tablettákkal analóg módon előállított drazsémagokat a szokásos drazsébevonatokkal látjuk el, így például sellakkal, kollidonnal, arab mézgával, talkummal, titán-dioxiddal vagy cukorral. A drazsébevonatok is több rétegüek lehetnek, és előállításukhoz a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk.
Oldatokat vagy szuszpenziókat úgy állíthatunk eló, hogy a találmány szerinti hatóanyagokhoz izjavító szereket, így szacharint, ciklaroátot vagy cukrot, valamint aromaanyagokat, így vanilint vagy narancsextraktumot adunk. Valamint ezek még szuszpenziós segédanyagokat, igy nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy tartósítószereket, igy p-hidroxi-benzoátokat is tartalmazhatnak. A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot közömbös hordozószerrel, így tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük.
Megfelelő kúpokat állíthatunk elő a hatóanyagnak az erre a célra alkalmas hordozóanyaggal, igy semleges zsírral, polietilén glikollal vagy ezek származékaival való öszszekeve résével.
A találmány szerinti hatóanyag egyszeri dózisa emberen 5-10Ö mg, előnyösen 10-89 mg.
A következő példák a találmányt magyarázzák anélkül azonban, hogy a találmány tárgyát a példák eseteire korlátoznánk.
1. példa
2-Metil-3-( 4-izopropil-amino-bu toxi)-4-morfolino-metil-5-hidroxi-metil-6-benzil-piridin trihidroklorid
A. A kiindulási vegyüiet előállítása:
a.) 203,6 g (1 mól) piridoxal-hidrokloridot (Merck, 500 764) 1,2 liter metanolban oldunk, az oldatot 18 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd forráspontig melegítjük. A reakcióelegyből 3 óra alatt 200 ml-t ledesztillálunk·, ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a piridoxal-hidroklorid teljes mértékben monometilacetállá alakul át. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészülékben 600 ml térfogatúra pároljuk be, a meleg -oldatot szűrjük és 300 ml metil-terc-butil-étert adunk hozzá. A reakcióelegyet 12 óra hosszat állni hagyjuk, majd szűrjük, és a szüredéket metanol/metil-terc-butil-éter = 1:1 elegyével mossuk. Szárítás után finom, fehér tükristélyokként 145 g súlyú, 164 °C olvadáspontú terméket nyerünk.
h.) Az a.) pont szerint kapott termék 120 grammját (0,55 mólt) nitrogén védógáz a’att 250 ml morfolinhoz adjuk. A reakcióe’egy hőmérséklete 43 °C-ra emelkedik, és sárga szuszpenzió keletkezik. A szuszpenzióba 10 percen belül becsepegtetünk 90 g (0,85 mól) benzaldehidet, mire a reakcióelegy hőmérséklete 83 °C-ra emelkedik. Ezután a reakcióelegyet 2,5 óra hosszat hevítjük 125 °C hőmérsékleten és közben kidesztilláljjk a reakcióelegyből az alacsony forrásponté termékeket. Végül a reakcióelegyet 20 mbar nyomáson, 50-100 °C-os hőmérsékletű fürdőben bepároljuk. A reakcióelegybe 70 °C-on, visszafolyató hűtő alatt, mechanikus keverés közben lassan beeeepegtetünk 300 ml diklór-metánt. Az elegyet 20 °C-ra 1 ütjük, és a sötétbarna oldathoz hozzáadjuk 90 g (1,6 mól) kálium-hidroxidnak 600 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet még öt percig keverjük, majd választótölcsérbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist 150 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített diklór-metános oldatot 75 ml vizzel kétszer extraháljuk. A vizes oldatokhoz 500 ml diklór-metánt adunk, és keverés köztien, 280 ml 10%-os sósav beadásával a pH-t 8,0-8,2 értékűre állítjuk. A diklór-metános fázist leválasztjuk, és a vizes fázist 120-120 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A diklór-metános fázist nátrium-szulfáttal
196'99 megszáritjuk, az oldószert lehajtjuk és így 224 g súlyú nehezen folyó barna olajat nyerünk.
Az igy kapott olajat 600 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 10 g katalizátort (Degussa E10N típus; 10%-os Pd/C) adva, autoklávban, 40 °C-on és 10 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidráit terméket 10 °C-ra való jeges hűtés közben 24 g nátrium-hidroxidnak 160 ml vízzel készült oldatával elkeverjük. A szüredéket leszivatjuk és vízzel mossuk. A szűrletet 800 ml térfogatúra bepároljuk, pH-ját sósavval 8-as értékűre állítjuk. Az oldatból 10 °C-on 41 g 2-metil-3-hidroxi-4-morfolino-metil-5-hidroxi-metil-6-benzil-piridin kristályosodik ki. Olvadáspontja: 163 °C {metanolból átkristáiyositva).
c.) A b.) pont szerint kapott termék 32,8 grammját 500 ml acetonban oldjuk, az oldathoz adunk 108 g 1,4-dibróm-butánt és 138 g kálium-karbonátot. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 10 óra hosszat forraljuk. Ezután vákuumban lehajtjuk az oldószert, majd olajvákuumszivattyúval létesített vákuumban pedig az 1,4-dibróm-bután feleslegét.
B. A végtermék előállítása:
Az A.c.) pont szerint kapott terméket 50 ml izopropil-aminnal 20 óra hosszat reagáitatjuk szobahőmérsékleten. A bepárlási maradékhoz 2 N nátrium-hidroxid oldatot adunk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 30 g végterméket kapunk, mint szabad bázist, amit 80 ml etanolban éteres sósavval reagáitatunk. Az igy keletkező nyers kristalykáséból etanolos átoldás után 26 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 204-205 °C.
így 21 g maradékot kapunk, aminek a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-es értékűre állítjuk be. A szilárd anyagot leszívatva és metanolból átkristáiyositva sárga tűkristályokként 14,0 g l-metoxi-4-benzil-6-metil-7-hidroxi-l,3-dihidro-furán(3,4-c) piridint kapunk. Olvadáspontja: 177-178 °C (bomlik).
A így kapott terméket a megfelelő 4-bróm-butoxi-vegyületté alakítjuk ét. Ebből a célból a kapott termékből 10 g-ot 500 ml acetonban feloldunk, majd 43 g 1,4-dibróm-butánt és 110 g kálium-karbonátot adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk, a reakcióelegyet leszivatjuk, a szüredéket acetonnal mossuk, a szűrletet a végén 60 °C-on, vákuumban bepároljuk. így 16 g barnás olajat nyerünk.
Ezt 50 ml izopropil-aminban oldjuk 25 °C-on, és 48 óra múlva az amin feleslegének ledesztillálasa után barna gyantás anyagként nyerjük a cím szerinti vegyület szabad bázisát.
B. A végtermék előállítása:
Az A. pont szerint kapott terméket minden további tisztítás nélkül 100 ml sósavban szobahőmérsékleten 16 óra hosszat állni hagyjuk, majd 2 g aktívszenet adunk a reakcióelegyhez, az elegyet 1 óra hosszat keverjük és leszűrjük. A szűrőpapírt vizzel mossuk, és az oldatot 50 °C-on, vákuumban 50 ml térfogatúra bepároljuk. Az oldatot etilénglikol-dimetiléterrel telítjük, 20 °C-on 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük. A szüredéket előbb viz/etilénglikol-dimetiléter =1:5 eleggyel, végül a tiszta oldószerrel mosva kristályos tömegként 9 g cím szerinti vegyületet . kapunk. Olvadáspontja: 194-197 °C.
2. példa
-Metoxi-4-benzil-6-metil-7- (4-izopropil-amino-butoxi )-1,3-dihidro-furo( 3,4-c)piridin-dihidroklorid
A. A kiindulási vegyület előállítása:
30,0 g (0,115 mól) 6-benzil-piridoxint 1,5 1 víz és 3,5 ml 4 N kénsav elegyében oldunk. Nitrogénáramot buborékoltatunk át az oldaton, és fél órán belül 170 g (1,95 mól) mangán-dioxidot adagolunk apránként az oldatba. A reakcióelegyet ezután még 3,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, a szervetlen részt kiszűrjük, és a szüredéket vizzel mossuk. A szűrletet rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, majd a maradékot 500 ml metanollal felvesszük és újból leszivatjuk. A sárga szűrletet szárazra pároljuk, majd 2 1 metanolban oldjuk. 2 nap múlva szobahőmérsékleten bepároljuk az oldatot,
3. példa
3-Hidroxi-4-benzil-6-metil-7-(4-izopropil- amino-butoxi )-1,3-dihidro-furo( 3,4-c)piridin-dihidroklorid
A. A kiindulási vegyület előállítása:
a.) 6-Benzil-piridoxint jeges hűtés és jó keverés közben kénsawal és acetonnal acetoniddá alakítjuk ét, H. Cohen és E. G. Hugs módszerével analóg módon [J. Chem. Soc. 4384 (1952)]. Izomer elegy keletkezik, ami főleg a kívánt, a fenolos hidroxicsoporthoz kapcsolódó oc4, oc5 6 tagú gyűrűs acetalt tartalmazza. A reakcióelegyet jó hűtés és erős keverés közben fölös mennyiségű olyan vizes nátrium-hidroxid oldattal semlegesítjük, ami fölé etil-acetátot rétegeztünk. A vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, az extraktumot 2 N nátrium-hidroxid oldattal majd vizzel mossuk, kálium-karbonáttal szárítjuk,
-511 szűrjük, és a szűrletet 40 °C-on rotációs bepárolókészüléken bepárolva világosbarna olajat kapunk, amit petroléterból kikristályositva színtelen tűs kristályokként nyerjük a kívánt tiszta acetonidot. Olvadáspontja: 120-121 °C.
b. ) Az a.) pont szerint kapott termék 13 grammját 1500 ml acetonban oldjuk, és az oldatot 5 °C-ra hűtjük le. Az oldathoz 200 g mangán-dioxidot adunk, és 20 óra múlva az acetonból 95%-os kitermeléssel kapjuk az oc4,
3-0-izopropilidén-6-benzil-piridoxált szűréssel, és a szűrlet bepárlásával.
c. ) A b.) pont szerint kapott terméket minden további tisztítás nélkül 60 ml 2 N sósavban oldjuk. Ezután nagyon gyorsan homokszínü kristálykása válik ki. Keveréssel, 50 °C-on a szilárd anyagot oldatba visszük, és 3 óra múlva mór az acetonid teljesen elszappanosodik. A reakcióelegyet ezután 50 °C-on, rotációs bepárlókészüléken bepároljuk, a maradékot 1500 ml metanollal felvesszük, az oldatot visszafolyató hütő alatt 17 óra hosszat forraljuk, majd újból bepároljuk. így kapjuk a 3-metoxi-4-benzil-6-melil-7-hidroxi-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridint..
d. ) A c.) pont szerint kapott terméket 1000 ml acetonban oldjuk, az oldathoz 100 g kálium-karbonátot és 90 g 1,4-dibróm-butánt adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 15 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük, a szüredéket acetonnal jól kimossuk. Az oldat bepárlása és az 1,4-dibróm-butón feleslegének 50 °C-on finom vákummban való ledesztillálása után 17 g világosbarna viszkózus olajat kapunk.
e. ) A d.) pont szerint kapott terméket minden további tisztitós nélkül 100 ml izopropil-aminban oldjuk, és az oldatot 6 óra hosszat, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot bépároljuk, a maradékot metanolban oldjuk, az oldószert és az izopropil-amin maradékát vákuumban eltávolítjuk. A barna olajként kapott 29 g bepáriási maradékot 10 ml 5 N nátrium-hidroxid oldat és 50 ml metil-terc-butiléter kétfázisú elegyében oldjuk. A vizes fázist metil-terc butiléterrel mossuk, a szerves fázist kálium-karbonáttal szárítjuk. A szerves fázis bepárlása után 17 g világosbarna gyantás anyagot nyerünk.
B. A végtermék előállítása:
Az A.e.) pont szerint kapott terméket szobahőmérsékleten 100 ml 2 N sósav és 200 ml víz elegyében 17 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet rotációs bepárlókészüléken, 50 °C-on bepároljuk, a bepáriási maradékhoz etilénglikol-dimetilétert adunk, és az elegyet 3 °C-on 2 napig állni hagyjuk. A kristélykásét leszlvatjuk, vizes glikoléterrel mossuk és száritjuk. így 7 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 188 °C.
4. példa
4-( p-Hidroxi-benzil)-6-metil- 7- (4-izopropil-amino-butoxj)-l,3-dihidro-furo(3,4-clpiridin
A. A kiindulási vegyület előállítása:
a. ) 63,6 g (0,73 mól) morfolinba 23 °C-on bekeverünk 24 g 6-metil-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt és a reakcióelegybe 10 perc múlva gyorsan becsepegtetünk 35,7 g p-terc-butoxi-benzaldehidet. A reakcióelegyet keverés közben 120 °C-ra melegítjük, majd 3 óra múlva hagyjuk lehűlni 100 °C-ra, és a reagálatlan morfolint 36 bar nyomáson a reakcióelegyből kidesztilláljuk. A desztillációs maradékot 60 °C-on 80 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 10 °C-ra hűtjük, és 17 g kálium-hidroxidnak 100 ml vizzel készült oldatát a diklór-metános oldatba csepegtetjük. A vizes fázist leválasztjuk, és 50-50 ml diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az alkalikus oldatot 150 ml diklór-metánba keverjük, majd jeges fürdőben lehűtjük. 5 N sósavval a pH értékét 9-re állítjuk be. A vizes fázist diklór-metánnal mossuk, az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal megszéritjuk és bépároljuk. így 74 g nyers 6-metil-4-[(oc-morfolino)-4-terc-butoxi-benzil)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt kapunk.
b. ) Az a.) pont szerint kapott termék 25 grammját 500 ml jégecetben oldjuk, és 50 g 10%-os Pd/C katalizátor jelenlétében, 60 °C-on és 100 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és 1 liter jégecettel mossuk. A szürlet bepárlása után 34 g világosbarna olajat kapunk, amit 100 ml etil-acetátban oldunk, és a lehűtött oldathoz adjuk 120 g kálium-karbonátnak 400 ml vízzel készült oldatát. Szuszpenzió keletkezik, amit etil-acetáttal intenzíven kirázunk. Az egyesített extraktumot nátrium-szulfáttal szárítjuk és szűrjük. Az oldatot 400 ml-re bepérolva az anyag kristályosodni kezd, amit szobahőmérsékleten egy éjjen át folytatva 8,2 g 6-metil-4-(p-butoxi-benzil)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin-7-olt kapunk. Olvadáspontja: 213-215 °C.
c. ) A b.) pont szerint kapott termék 4,0 g-ammját (13,2 mmólt) 20 g kálium-karbonáttal negyedóra hosszat keverjük 250 ml acetcnban. A reakcióelegyhez 10 ml (84 mmól)
1,4-dibróm-butánt adunk, és a reakcióelegyet jc keverés közben visszafolyató hűtő alatt fcrraljuk, 4 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, leszivatjuk, és a kivált sót acetonnal mossuk. A szűrletet bépároljuk, és olajvákuumszivattyúval létesített vákuumban a diboóm-bután feleslegét lehajtjuk.
B. A végtermék előállítása:
Az A.c.) pont szerint kapott 6 g súlyú v,lágosbarna olajat szobahőmérsékleten 30 ml
-613 izopropil-aminban óljuk. 5 óra múlva a reakcióelegyet rotációs bepárolókészüléken bepároljuk, és a 10,5 g súlyú maradékoL szobahőmérsékleten, 100 ml 2 N sósavban 2 napig keverjük. A reakcióelegyhez aktívszenet adunk, majd leszivatjuk, és a kiszűrt szenet vízzel mossuk. Bepárlással 7,9 g nyers terméket kapunk, aminek a pH-ját nátrium-hidrogén-karbonát oldattal 8-ra állítjuk be. A kevés gyantaszerű anyagról az oldatot dekantáljuk, majd további nátrium-hidrogéri-karbonát oldat adagolására színtelen csapadék válik ki. így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk {kitermelés: 81%). Olvadáspont: 59-61 °C.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
2-Metil-3-(4-propil-amino-butoxi)-4-morfolino-metil-5-hidroxi-me til-6-benzil-pirid in 2-Metil-3-(4-propil-amino-bu toxi )-4-morf öli no-metil-5-hidroxi-metil-6-(p- hidroxi-henzil)piridin
2-Metil-3-(4-butil-amino-butoxi)-4-morfolino-metil-5-hidroxi-metil-6-benzil-piridin
2- Metil-3-(4-butil-aniino-butoxi)-4-morfolino- metil-5-hidroxi-metil-6-(p-hidroxi-benzil)-piridin l-Hidroxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-propil-amino-bu toxi )-1,3-dihid ro-furo( 3,4-c (piridin-dihidroklorid l~Hidroxi-4-benzil-6-meLil-7-(4-n-butil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo( 3,4-c) pir idin-dihidroklorid l-Metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-propil-a.nino-bu toxi)-1,3-dihidro-furo( 3,4-c) pirid in-dihidroklorid l-Metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-butil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-f uro( 3,4-c) piridin-di hidroklorid
3- Metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-izopropii-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo( 3,4-c) piridin
3-Metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-propil-amino-bu toxi)-1,3-dihid ro-furo( 3,4-c) pirid in
3-Metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-butil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin
3-Hidroxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-propil-amino-bu toxi)-1,3-dihidro-furo( 3,4-c) piridin
3-Hidroxi-4-benzil-6-metil-7-(4-n-butil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű piridinszármazékoknak - a képletben R1 hidrogénatomot vagy hidroxicsoportot jelent,
R2 hidroxi-metilcsoportot jelent,
R3 morfolino-metilcsoportot jelent, vagy
R2 és RJ együtt olyan 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, amelynek egyik hidrogénatomját hidroxi- vagy metoxiesoport helyettesítheti, illetve, ha
5 R1 hidrogénatom, helyettesíti;
R4 η-propil-, izopropil- vagy n-butil-csoportot jelent - valamint fiziológiásán elfogadható savakkal képzett savaddíviós sóiknak az előálli10 tására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű hidroxi-piridinszármazékot - R1, R2 és R3 a fenti - egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben Y és Z halogénatomot jelent - majd egy
1 í) (V) általános képletű aminnal reagáltatunk a képletben R4 a fenti jelentésű - vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 és R3
20 együtt egy hidroxicsoporttal szubsztituált 2-oxa-trimetiléncsoportot jelent, egy (Villa) vagy (VlIIb) általános képletű vegyületben, sav jelenlétében gyűrűt zárunk - a képletekben R1 és R4 jelentése a fenti majd kívánt esetben a bármely fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható savval képzett savaddíciós sójává alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-metil-
3-(4-izopropil-amino-butoxi)-4-morfolino-metil-5-hiroxi-metil-6-benzil-piridin előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
p- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-metoxi-4-benzil-6-metil-7-(4-izopropil-amino-bu toxi )-1,3-dihi dro-furo(3,4-c )piridin-dihidroklorid előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesitett kiindulási vegyüle4θ teket reagáltatunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3- hid roxi-4-benzil-6-metil-7-(4-izopropil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően
45 helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(p-hidroxi-benzil)-6-inetil-7-(4-izopropil-amino-butoxi)-l,3-dihidro-furo(3,4-c)piridin elő50 állítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
6. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (Il általános képletű vegyületet vagy
55 fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos
6C hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.
HU862286A 1985-06-01 1986-05-30 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU196199B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853519693 DE3519693A1 (de) 1985-06-01 1985-06-01 Pyridin-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41795A HUT41795A (en) 1987-05-28
HU196199B true HU196199B (en) 1988-10-28

Family

ID=6272202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU862286A HU196199B (en) 1985-06-01 1986-05-30 Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4730042A (hu)
EP (1) EP0204269B1 (hu)
JP (1) JPS61282360A (hu)
AT (1) ATE53837T1 (hu)
AU (1) AU587034B2 (hu)
CA (1) CA1288102C (hu)
DE (2) DE3519693A1 (hu)
DK (1) DK159114C (hu)
ES (1) ES8705448A1 (hu)
FI (1) FI84827C (hu)
HU (1) HU196199B (hu)
IL (1) IL78666A (hu)
ZA (1) ZA864041B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808001D0 (en) * 1988-04-06 1988-05-05 Scras Stereospecific preparative process for furol(3,4-c)pyridine derivatives
PT1169322E (pt) 1999-03-08 2007-04-30 Medicure Inc Análogos de piridoxal para o tratamento de desordens causadas por uma deficiência em vitamina b-6.
AU5840200A (en) * 1999-07-13 2001-01-30 Medicure Inc. Treatment of diabetes and related pathologies
WO2001013900A2 (en) * 1999-08-24 2001-03-01 Medicure International Inc. Compositions for the treatment of cardiovascular diseases containing pyridoxal compounds and cardiovascular compounds
DK1268498T3 (da) 2000-02-29 2005-08-08 Medicure Int Inc Kardioprotektive phosphater
US7442689B2 (en) * 2000-02-29 2008-10-28 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates and malonates
WO2001072309A2 (en) 2000-03-28 2001-10-04 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US6548519B1 (en) 2001-07-06 2003-04-15 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: novel uses
EP1299358B1 (en) 2000-07-07 2007-06-13 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues as cardiovascular therapeutics
US6897228B2 (en) * 2000-07-07 2005-05-24 Medicure International Inc. Pyridoxine and pyridoxal analogues: new uses
US20040121988A1 (en) * 2001-03-28 2004-06-24 Medicure International Inc. Treatment of cerebrovascular disease
US20040186077A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
EP1773370A1 (en) * 2004-07-07 2007-04-18 Medicure International Inc. Combination therapies employing platelet aggregation drugs
US20070060549A1 (en) * 2004-08-10 2007-03-15 Friesen Albert D Combination therapies employing ace inhibitors and uses thereof for the treatment of diabetic disorders
US7459468B2 (en) * 2004-10-28 2008-12-02 Medicure International, Inc. Aryl sulfonic pyridoxines as antiplatelet agents
US20060094749A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Medicure International Inc. Substituted pyridoxines as anti-platelet agents
WO2006050598A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
WO2007059631A1 (en) * 2005-11-28 2007-05-31 Medicure International Inc. Selected dosage for the treatment of cardiovascular and related pathologies
KR102240821B1 (ko) * 2017-03-13 2021-04-15 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 5-히드록시 피리딘계 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2711655A1 (de) * 1977-03-17 1978-09-21 Basf Ag Pyridinyl-aminoalkylaether
IL62602A (en) * 1980-05-19 1984-06-29 Labaz Sanofi Nv Pyridoxine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IN156817B (hu) * 1981-02-10 1985-11-09 Scras

Also Published As

Publication number Publication date
FI862314A0 (fi) 1986-05-30
DK254386A (da) 1986-12-02
JPS61282360A (ja) 1986-12-12
US4730042A (en) 1988-03-08
ES555545A0 (es) 1987-05-01
DK159114C (da) 1991-02-11
FI84827B (fi) 1991-10-15
AU587034B2 (en) 1989-08-03
DE3519693A1 (de) 1987-01-02
FI84827C (fi) 1992-01-27
DK159114B (da) 1990-09-03
CA1288102C (en) 1991-08-27
ZA864041B (en) 1987-01-28
DE3670841D1 (de) 1990-06-07
DK254386D0 (da) 1986-05-30
EP0204269A1 (de) 1986-12-10
ATE53837T1 (de) 1990-06-15
AU5809586A (en) 1986-12-04
HUT41795A (en) 1987-05-28
ES8705448A1 (es) 1987-05-01
IL78666A (en) 1989-09-28
IL78666A0 (en) 1986-08-31
FI862314A (fi) 1986-12-02
EP0204269B1 (de) 1990-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU196199B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3813384A (en) Basically substituted benzyl phthalazone derivatives,acid salts thereof and process for the production thereof
EP0546181B1 (en) Indole derivatives and their use as serotonin antagonists
AU597480B2 (en) Psychotropic polycyclic imides
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
EP0167901B1 (en) Active compounds
JPS6123790B2 (hu)
IE46908B1 (en) Pyridobenzodiazepines
US3509176A (en) Basic derivatives of dibenzo-oxepine
EP0361577B1 (en) Tetrahydronaphthalene and indane derivatives
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US5164401A (en) Method of diuretic treatment with 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds
JPS62169791A (ja) ピロロ〔１，２−ａ〕〔４，１〕ベンゾオキサゼピン誘導体
JPS6323880A (ja) 置換されたヘキサヒドロアリ−ルキノリジン
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
US3505321A (en) Basically substituted oximes of 5h-dibenzo-(a,d)10,11-dihydro-cycloheptenylidene and their preparation
US4206217A (en) 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds
HU184791B (en) Process for preparing derivatives of tetrahydro-pyrid-4-yl-indole
US3483209A (en) Aralkylamines
EP0213696A2 (en) Tetrahydropyrido [1,2-a] indole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT61760A (en) Process for producing bridged, bicyclic imides comprising 4-/4-(3-benzisothiazolyl)-1-piperazinyl/-butyl group and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US3553267A (en) 3-dimethylamino-1,2,3,4-tetrahydrofluorene
EP0641784B1 (en) Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same
US3496165A (en) Octahydro-3-benzazecines

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee