NO147384B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO147384B NO147384B NO780388A NO780388A NO147384B NO 147384 B NO147384 B NO 147384B NO 780388 A NO780388 A NO 780388A NO 780388 A NO780388 A NO 780388A NO 147384 B NO147384 B NO 147384B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- hydroxy
- benzisothiazole
- benzisothiazol
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- VLSJPIWHDLNJOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=NS2 VLSJPIWHDLNJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LJAGOFREPKQXID-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1,2-benzothiazole Chemical compound C=1C=CC=2SN=CC=2C=1OCC1CO1 LJAGOFREPKQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- PQMLTCGZCDCYAH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 PQMLTCGZCDCYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 3-butyn-2-yl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 3
- WILUPWLPVVSGHY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=NS2 WILUPWLPVVSGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VDGAQFKQLFKWFA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 VDGAQFKQLFKWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYRBKPUUNMRSRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 IYRBKPUUNMRSRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZUWRXWHSINBLC-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(2-methylbut-3-yn-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound C#CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 BZUWRXWHSINBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMBRWFSEQUKDN-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 JCMBRWFSEQUKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEOAVHVLEQAUMH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 KEOAVHVLEQAUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQYOLPTBBYICW-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 ZKQYOLPTBBYICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPCHJLHZNKQPG-BTJKTKAUSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(tert-butylamino)propan-2-ol;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 RJPCHJLHZNKQPG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 2-(iodomethyl)oxirane Chemical compound ICC1CO1 AGIBHMPYXXPGAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutan-2-amine Chemical compound CC(C)C(C)N JOZZAIIGWFLONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical class OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052715 tantalum Inorganic materials 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye amino-propanolderivater av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol og syreaddisjonssalter derav, som kan anvendes til behandling og forebyggelse av hjerte- og kretsløplidelser.
Det er funnet at forbindelser med den generelle formel (I)
hvor R betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stilling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 C-atomer, eller en alkynylrest med 3 til 6 C-atomer,
oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.
Foretrukne alkylrester er isopropyl, tert.butyl, 2- metyl-butyl-2, sek.butyl, 3-metyl-pentyl-3 og pentyl-2.
Som substituent foretrekkes metoksy, så som l-metoksy-propyl-2.
Foretrukne alkynylrester med 3 til 6 C-atomer, er. 3- butyn-2-yl og 2-metyl-3-butyn-2-yl.
De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et 1,2-benzisotiazol med den generelle formel II
hvor A betyr resten eller
hvor B er en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et amin méd den generelle formel
H2N-R
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.
Den utgående gruppe B betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod. Videre kommer som nukleofuge utgående grupper f.eks. i betraktning aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester, så som en p-toluensulfonsyre-, p-bromsulfonsyre-eller metansulfonsyrerest.
Omsetningen utføres ved temperaturer fra 10 til 120°C, dvs. ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsetningen kan utføres under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt ved oppvarmning til det angitte temperaturområde. Særlig med lettflyktige aminer P^N-R kan det være fordelaktig å foreta omsetningen i et lukket system, dvs. en autoklav.
UtgangsforbindeIsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas imidlertid omsetningen i nærvær av et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1 til 4 C-atomer, så som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere, mettet dialkyl-eter, dialkylglykoletere eller cykliske etere, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, benzen eller et alkylbenzen så som toluen eller xylen, eller et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan, et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon,
et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformamid, dimetylsulfoksyd eller vann eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler.
Også overskuddsmengden av det anvendte amin med
formelen I^N-R er eventuelt egnet som fortynnings- eller opp-løsningsmiddel.
Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan med et amin R-NH2 er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol,
idet omsetningen foretas fortrinnsvis ved temperaturer fra 50 til 120°C og ved normaltrykk.
Ved den nukleofile substitusjon av en rest B foretrekkes som oppløsningsmiddel et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en cyklisk eter, særlig tetrahydrofuran eller dioksan, eller et dialkylformamid så som dimetylformamid, og temperaturer fra 90 til 120°C.
Eventuelt foretas omsetningen i nærvær av en katalytisk mengde natrium- eller kaliumjodid.
Det kan nevnes at det som utgangsforbindelse med
formel II eventuelt kan anvendes en blanding av epoksydet med et halogenhydrin, eftersom slike blandinger under visse omstendigheter kan oppstå ved den tekniske fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II.
Ved en hensiktsmessig utførelsesform for den nukleofile substitusjon av resten B med det anvendte amin, foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne' baser er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater,
-alkoholater eller et tertiært organisk amin så som pyridin,
eller et trialkylamin, så som trimetylamin eller trietylamin.
Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelser. Basen anvendes i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Eventuelt er det hensiktsmessig at det som reaksjonskomponent anvendte amin f^N-R samtidig anvendes i overskudd som syrebindende middel.
Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjons-temperaturen og er normalt avsluttet i løpet av 2 til 15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på vanlig måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings- eller oppløsnings-midlet fra reaksjonsblandingen. En rensning av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte, f.eks. ved omkrystallisering fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjons-forbindelse eller ved kolonnekromatografi.
Utgangsforbihdelsen med.formel (II) kan fremstilles ved alkylering av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol, som kan fremstilles fra det kjente 4-metoksy-l,2-benzisotiazol ved en eterspaltnings-reaksjon, med et epihalogenhydrin eller en a,a)-dihalogen-2-propanol.
Som epihalogenhydriner kommer i betraktning epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som a,w-dihalogen-2-propanol kommer i betraktning særlig 1,3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.
Omsetningen av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C og under normaltrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk. Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol med 1 til 4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol eller butanol, et lavere alkyl-acetat, så som metyl-, etyl- eller propylacetat, et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid eller dimetylsulfoksyd,eller med overskudd av alkyleringsmiddel som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.
Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av .en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater,
-hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, basiske oksyder så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser så som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl- eller trietylamin. Basene kan anvendes i katalytisk mengde i forhold til det anvendte
oppløsningsmiddel eller i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd.
Fortrinnsvis omsettes 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i et lavere, alifatisk keton, særlig aceton eller metylisobutylketon, i nærvær av minst én molekvivalent base, særlig kaliumkarbonat, basert på alkyleringsmidlet, ved temperaturer fra 50 til 80°C.
Analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i
Liebigs Annalen der Chemie 1976, side 221 til 224 for omsetning
av fenol med 1,3-diklor-2-propanol, kan også 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol omsettes med den ekvivalente mengde 1,3-diklor-2-propanol i vandig natronlut ved temperaturer på ca. 50°C.
Videre kan det nevnes at utgangsforbindelsene med formel II kan omvandles til hverandre ved enkel syre-base-reaksjon. Således kan et 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan overføres til 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-halogen-isopropan-2-ol med den tilsvarende halogenhydrogensyre, idet det som fortynnings-eller oppløsningsmidler ved siden av vanlige oppløsningsmidler fortrinnsvis anvendes alifatiske eller cykliske etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller en lavere alkohol, så som metanol, etanol eller propanol. På den annen side kan 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-halogen-isopropan-2-ol-forbindelser, særlig 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-isopropan-2-ol og 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-brom-isopropan-2-ol omdannes til 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan med en base så som et alkalimetallhydroksyd, -karbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoholat eller -hydrid, et organisk amin, så som pyridin, piperidin eller et tertiært alifatisk amin så som trimetylamin eller trietylamin. Disse om-setninger kan foretas ved romtemperatur eller fremskyndes eller avsluttes ved tilførsel av varme, f.eks. ved oppvarmning til 60 til 120°C. Omsetningen kan foretas under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under samtidig oppvarmning. Utgangsstoffene for denne omvandling kan først isoleres eller fremstilles i reaksjonsblandingen og videre-bearbeides umiddelbart uten ytterligere isolering og rensning.
De nye forbindelser med formel I har på karbonatom 2
i den alifatiske sidekjede et chiralitetsentrum og erholdes som racemater som kan spaltes i de optisk aktive antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.
Eventuelt overføres de erholdte forbindelser i syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre. Som vanlige, fysiologisk forlikelige, organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre eller slike som er angitt i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10,
side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.
Syreaddisjonssaltene erholdes vanligvis på i og for seg kjent måte ved å blande den frie base eller oppløsninger derav med den tilsvarende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol,
etanol eller propanol, eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystall-utskillelse kan også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler anvendes. Dessuten kan farmasøytisk anvendelige vandige oppløsninger av syreaddisjonsforbindelsene av aminopropanolderivatene med den generelle formel (I) fremstilles ved å oppløse den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.
De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og kan gledes anvendes til behandling og forebyggelse av hjerte-
og kretsløpsykdommer.
På grunn av sin 3-sympatolytiske virkning er de særlig egnet til behandling av koronar hjertelidelse, hjerterytme-forstyrrelse og hypertoni.
Som det fremgår av den følgende tabell ble den 3-sympatolytiske virkning undersøkt på rotter i sammenligning med det kjente (J-sympatolytikum propranolol.
For dette formål ble følgende metode benyttet:
1. 3-j_~sympatolytisk virkning:
Isoproterenol (0,1 yg/kg i.v.) forårsaker på despinaliserte rotter (stamme: Sprague-Dawley, Mus rattus;
vekt 230 til 280 g) hjertefrekvensøkninger på gjennomsnittlig 45%. fj-sympatolytika hemmer disse tachykardier. Isoproterenol ble administrert før og 5 minutter efter intravenøs administrering av prøveforbindelsene. Mellom logaritmene for den administrerte dose (mg/kg) av prøveforbindelsene og hemningen av isoproterenol-tachykardi (%) består en lineær avhengighet. På grunnlag av denne avhengighet bestemmes som ED^Q% den dose som hemmer isoproterenol-tachykardi med 50%.
2. (32~symPat°lytisk virkning:
På rotter i uretan-narkose (1,78 g/kg intraperitonealt), med en vekt på 2 30 til 2 80 g, ble hemningen av den isoproterenol-fremkalte blodtrykksenkning av (3-sympatolytika undersøkt. Isoproterenol (0,215 yg/kg i.v.) senker middeltrykket i A. carotis med gjennomsnittlig 30%. 3-sympatolytika hemmer denne virkning. Mellom logaritmene for de anvendte doser og hemningen av isoproterenol-blodtrykksenkningen består en lineær avhengighet på grunnlag av hvilken man som ED^Q% bestemmer den dose som hemmer isoproterenol-blodtrykksenkningen med 50%.
3. Akutt toksisitet:
Den akutte toksisitet ble bestemt på grupper på hver
10 eller 20 sveitsiske hunnmus, vekt 20 til 26 g, ved intra-peritoneal administrering. Som LD^q ble bestemt den dose (ved såkalt probit-analyse) efter hvilken 50% av dyrene døde i løpet av 2 4 timer.
Tabell 1 viser at den farmakoterapeutisk viktige 3^_sympatolytiske aktivitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2,5 (eksempel 29) til 8 ganger (eksempel 14) sterkere enn for sammenligningsforbindelsen propranolol.
Dessuten er forbindelsene i besittelse av en høyere kardioselektivitet sammenlignet med propranolol; dvs. den farmakoterapeutisk ønskede virkning på kardiale 3^~reseptorer opptrer ved lavere doser enn innvirkningen av 32_resePtorene på blodkarene. Med propranolol var det for begge de hemmende virkninger nødvendig med omtrentlig like store doser. Prøve-forbindelsene blokkerer 3^-reseptorer i hjertet ved 2 (eksempel 1) til 11 ganger (eksempel 35) lavere doser enn hva som er nødvendig for 32~reseptorene.
Den terapeutiske bredde som kvotient av den dødelige dose (LDc-q) og den (3^-blokkerende dose (ED^0?.) er 3 (eksempel 35) til 11 ganger (eksempel 2) høyere enn for propranolol.
De nye forbindelser kan sammen med vanlige bære- og fortynningsmidler innarbeides i terapeutiske midler og preparater for terapeutiske formål.
Midlene og preparatene fremstilles med de vanlige bære-stoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administrerings-form og en egnet dosering.
De foretrukne preparater består i en tilberedelsesform som er egnet til oral administrering. Slike tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotformer. Oral administrering foretrekkes.
Selvsagt kan man også fremstille parenterale preparater så som injeksjonsoppløsninger. Videre kan man fremstille stikkpiller.
Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det aktive stoff med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som medfører en depotvirkning, så som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.
Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrekning
av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med vanlige midler i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragéovertrekket kan bestå av flere lag, idet de ovenfor for tablettene anvendte hjelpestoffer kan anvendes.
Oppløsninger eller suspensjoner med de nye aktive stoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler, så som sakkarin, cyklamat eller sukker, og f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inne-holdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved at det aktive stoff blandes med et inert bæremiddel så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.
Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med egnede bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol eller derivater derav.
Som enkeltdose av de nye forbindelser kommer for menneskers vedkommende i betraktning 1 til 100 mg, fortrinnsvis 3 til 50 mg.
Særlig aktive forbindelser er: 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol,
4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol,
4-[2-hydroksy-3-(3-metyl-pentyl-3-amino)-propoksy]-l,2-benzisotiazol,
4-[2-hydroksy-3-(2-metyl-butyl-2-amino)-propoksy]-l,2-benzisotiazol ,
4-[2-hydroksy-3-(2-metyl-3-butyn-2-ylamino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol,
4-[2-hydroksy-3-(l-metoksypropyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol og
4-[2-hydroksy-3-(pentyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Fremstilling av utgangsforbindelser:
I
50 g 4-metoksy-l,2-benzisotiazol suspenderes i 700 ml eddiksyre, som inneholder 10 vekt% hydrogenbromid og 5 g rødt fosfor, og oppvarmes i en Tantal-autoklav i 30 timer til 100°C. Efter avkjøling inndampes autoklavinnholdet i vakuum, og residuet fordeles i metylenklorid/2N natronlut. Vannfasen fraskilles uoppløste bestanddeler, vaskes med metylenklorid, surgjøres med saltsyre og ekstraheres derefter flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter inndampes i vakuum efter tørring over magnesiumsulfat. Man får 32 g (65% av det teoretiske) 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol med sm.p. 133-134°C.
C?H50NS (151)
Beregnet: 55,6 C, 3,3 R, 10,6.0, 9,3 N, 21,2 S
Funnet: 56,1 C, 3,4 H, 10,5 0, 9, 1 N, 20,8 S
Fra den med 2N natronlut vaskede metylenkloridfase
kan man ved vanlig opparbeidelse gjenvinne 20-2 5% av det anvendte 4-metoksy-l,2-benzisotiazol som kan føres tilbake til en ytterligere eterspaltning.
II
1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan
29 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol, 36 g epibromhydrin
og 93 g tørt kaliumkarbonat oppvarmes i 300 ml aceton i 11 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling heller man den samlede reaksjonsmasse i 1 liter isvann, ekstraherer 4 ganger med 150 ml dietyleter hver gang, vasker de samlede ekstrakter med vann og tørrer over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet blir det tilbake 30 g (75% av det teoretiske) 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan med smeltepunkt 85-87°C, som kan anvendes videre uten rensning.
Analyse:rent 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy) -2 , 3-epoksy-propan med smeltepunkt 90 til 91°C får man ved sublimering ved 0,2 Torr og 110 til 130°C.
<C>10H9°2NS (207)
Beregnet: 58,0 C, 4,4 H, 15,4 0, 6,8 N, 15,5 S
Funnet: 57,7 C, 4,6 H, 15,4 0, 6,8 N, 15,1 S.
III
1- (1, 2-benzisotiazol-4-yl-oksy) -3-klor-propan-2-ol
a) 2,0 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan suspenderes i en blanding av 30 ml etanol og 30 ml dietyleter og
tilsettes under omrøring 100 ml av en eterisk hydrogenklorid-oppløsning; Efte;r 3 dagers henstand avsuges det dannede bunnfall og vaskes nøytralt med eter.
Utbytte: 2,2 g (91% av det teoretiske) med smeltepunkt 90 til 92°C. NMR-spektroskopisk rent 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol med smeltepunkt 104 til 106°C får man ved <q>m-krystallisering fra metanol.
<1>H-NMR-spektrum (dg-DMS0, TMS intern):
T = 0,82 (s, 1H) , 2,22 (d„ J=4,5 ..Hz, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 2,99
(d, J=3,0 Hz,,lH)., 3,62. (s, OH) , 5,73 (m, 3H) , 6,11 (m, 2H) .
b) 15,0 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol og 100 mg 2,2,6,6-tetrametylpiperidin oppvarmes sammen med 30 ml epiklorhydrin i 6 timer til 100 til 110°C. Derefter befries blandingen for overskudd av epiklorhydrin i vakuum, og residuet oppsluttes 3 ganger med 100 ml metanol hver gang. De samlede metanolekstrakter inndampes til tørrhet i vakuum. Det blir tilbake 10,4 g av et halvkrystallinsk residuum, hvis H-NMR-spektrum stemmer overens med spekteret for 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klorpropan-2- ol fra a).
c) 30,0 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol suspenderes i 26,0 g 1,3-diklor-propanol-2 og tilsettes ved 60 til 80°C i løpet av
4 timer en oppløsning av 8,5 g natriumhydroksyd i 60 ml vann.
Efter 4 timers videre omsetning ved samme temperatur opptas den organiske fase i metylenklorid, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det gjenværende residuum (35 g) om-krystalliseres fra metanol. Den således erholdte 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol er identisk med prøven fremstilt under a).
Fremstilling av de nye forbindelser med formel I.
Eksempel 1
50 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og 2 5 ml isopropylamin oppvarmes i 50 ml etanol i 2 timer til tilbakeløpstemperatur. Residuet som er tilbake efter avdestillering av oppløsningsmiddel og overskudd av amin, oppløses i 5 ml etanol og tilsettes dråpevis eterisk saltsyre. Det utfelte 4-(2-hydroksy-3- isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid avsuges, ' vaskes med tørr eter og tørres. Utbytte: 6,0 g (83% av det teoretiske) med smeltepunkt 158-160°C. <C>13<H>19°2<N>2<S>C1 (303) Beregnet: 51,6 C, 6,3 H, 10,6. 0, 9,3.N, 10,6 S, 11,7 Cl Funnet: 51,4 C, 6,5 H, 11,4 0, 9,4 N, 10,2 S, 11,5 Cl.
Eksempel 2
Fra 50 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og 25 ml tert.-butylamin fremstilles i henhold til eksempel 1 6,3 g (80% av det teoretiske) 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid med smeltepunkt 190-192°C.
<C>14<H>21°2N2SC1 (317)
Beregnet: 53,1 C, 6,7 H, 10,1 0, 8,8 N, 10,1 S, 11,2 Cl Funnet: 52,7 C, 6,5 H, 10,5 0, 8,7 N, 10,0 S, 11,3 Cl.
Eksempel 3
50 g 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan omsettes som beskrevet i eksempel 1 med tert.-butylamin og over-føres derefter med eterisk maleinsyre til 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-1,2-benzisotiazol-hydrogenmaleinat.
Utbytte: 5,4 g (55% av det teoretiske) med smeltepunkt 158-161°C.
<C>18<H>24°6N2<S> (396)
Beregnet: 54,5 C, 6,1 H, 24,2 0, 7,1 N, 8,1 S
Funnet: 54,0 C, 6,2 H, 24,6 0, 6,7 N, 7,9 S.
E ksempel 4
På samme måte, som beskrevet i eksempel 1, får man
ved utfeining med eterisk oksalsyre 5,1 g (55% av det teoretiske) 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydrogenoksalat med smeltepunkt 158-160°C.
<C>16<H>22°6N2<S> (370)
Beregnet: 51,9 C, 6,0 H, 25,9 0, 7,6 N, 8,7 S
Funnet: 5^,5 C, 6,0 H, 25,9 0, 7,4 N, 8,3 S.
Eksempel 5
I en autoklav oppvarmes 2,4 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol, 10 ml (1,2-dimetylpropyl)-amin i 50 ml dioksan i 10 timer til 100°C. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler i vakuum fordeles det høyviskøse råprodukt i eter/4N svovelsyre, vannfasen gjøres forsiktig alkalisk med
4N natronlut og ekstraheres derefter med eter. Efter tørring av den organiske fase over natriumsulfat, fjernes oppløsningsmidlet, og det gjenværende residuum overføres som beskrevet i eksempel 1 til 4-[2-hydroksy-3-(3-metyl-butyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol-hydroklorid.
Utbytte: 1,8 g (54% av det teoretiske), smeltepunkt: 161-164°C.
<C>15<H>20N2°2SC1 (331)
Beregnet: 54,5 C, 7,0 H, 9,7 0, 8,5 N, 9,7 S, 10,7 Cl Funnet: 54,0 C, 6,8 H, 10,5 0, 8,2 N, 9,4 S, 10,7 Cl.
Eksempel 6
Ved å gå ut fra isopropylamin og 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol fremstilles som beskrevet i eksempel 6, 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid. Forbindelsen er identisk med den som er fremstilt i eksempel 1.
På samme måte fremstilles med tert.-butylamin 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid, som er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 2.
De i den følgende tabell angitte forbindelser fremstilles fra 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og de tilsvarende aminer, som beskrevet i eksempel 1.
Forbindelsene angitt i den foranstående tabell kan også fremstilles ved at 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol omsettes med de tilsvarende aminer i henhold til eksempel 6.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-l,2-benzisotiazolderivater med den generelle formel:hvor R betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stiIling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, eller en alkynylrest med 3 til 6 C-atomer og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 1,2-benzisotiazol med den generelle formel IIhvor A betyr resteneller hvor B er en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et amin med den generelle formelhvor R har den ovenfor angitte betydning, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende. middel ved temperaturer fra 10 til 120°C,og eventuelt overføres den fremstilte forbindelse til syre-addis jonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2704794A DE2704794C3 (de) | 1977-02-05 | 1977-02-05 | Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO780388L NO780388L (no) | 1978-08-08 |
NO147384B true NO147384B (no) | 1982-12-20 |
NO147384C NO147384C (no) | 1983-04-06 |
Family
ID=6000408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO780388A NO147384C (no) | 1977-02-05 | 1978-02-03 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4168317A (no) |
JP (1) | JPS5398962A (no) |
AT (1) | AT360525B (no) |
AU (1) | AU516500B2 (no) |
BE (1) | BE863622A (no) |
CA (1) | CA1103680A (no) |
CH (1) | CH635086A5 (no) |
CS (1) | CS202007B2 (no) |
DD (1) | DD133948A5 (no) |
DE (1) | DE2704794C3 (no) |
DK (1) | DK145342C (no) |
ES (1) | ES466627A1 (no) |
FI (1) | FI780199A (no) |
FR (1) | FR2379529A1 (no) |
GB (1) | GB1595383A (no) |
GR (1) | GR65963B (no) |
HU (1) | HU175881B (no) |
IE (1) | IE46322B1 (no) |
IL (1) | IL53889A (no) |
IT (1) | IT1104142B (no) |
LU (1) | LU78999A1 (no) |
NL (1) | NL7801106A (no) |
NO (1) | NO147384C (no) |
SE (1) | SE433848B (no) |
SU (1) | SU697052A3 (no) |
ZA (1) | ZA78652B (no) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
US3997548A (en) * | 1973-12-19 | 1976-12-14 | Gulf Research & Development Company | Hydroxy-2,1-benzisothiazoles |
-
1977
- 1977-02-05 DE DE2704794A patent/DE2704794C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-01-04 GR GR55098A patent/GR65963B/el unknown
- 1978-01-23 FI FI780199A patent/FI780199A/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-25 IL IL53889A patent/IL53889A/xx unknown
- 1978-01-27 GB GB3342/78A patent/GB1595383A/en not_active Expired
- 1978-01-27 AU AU32793/78A patent/AU516500B2/en not_active Expired
- 1978-01-30 US US05/873,546 patent/US4168317A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-31 NL NL7801106A patent/NL7801106A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-01-31 IE IE207/78A patent/IE46322B1/en unknown
- 1978-02-01 IT IT47866/78A patent/IT1104142B/it active
- 1978-02-03 CH CH122478A patent/CH635086A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 ZA ZA00780652A patent/ZA78652B/xx unknown
- 1978-02-03 CA CA296,200A patent/CA1103680A/en not_active Expired
- 1978-02-03 SU SU782573149A patent/SU697052A3/ru active
- 1978-02-03 NO NO780388A patent/NO147384C/no unknown
- 1978-02-03 FR FR7803021A patent/FR2379529A1/fr active Granted
- 1978-02-03 LU LU78999A patent/LU78999A1/de unknown
- 1978-02-03 ES ES466627A patent/ES466627A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 DK DK50078A patent/DK145342C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 CS CS78734A patent/CS202007B2/cs unknown
- 1978-02-03 DD DD78203554A patent/DD133948A5/xx unknown
- 1978-02-03 BE BE184874A patent/BE863622A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 SE SE7801303A patent/SE433848B/sv unknown
- 1978-02-03 AT AT75678A patent/AT360525B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 HU HU78BA3627A patent/HU175881B/hu unknown
- 1978-02-06 JP JP1156078A patent/JPS5398962A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
EP0006614A2 (en) | Pyridyl- and imidazopyridyloxypropanolamines, process for preparing the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
NO149502B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive aminoalkoksyfenylderivater. | |
US4353904A (en) | Phenylpiperazine derivatives of 1,3,4-oxadiazolylphenols, and therapeutic agents containing these compounds | |
US4001271A (en) | 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones | |
US4315939A (en) | Piperidine derivatives of 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrole-2-carboxylic acid esters, pharmaceutical formulations containing these compounds and use in treating cardiac arrhythmias | |
US4428950A (en) | (Hetarylphenoxy)-(phenylpiperazinyl)-propanols, their preparation and drugs containing these compounds | |
NO147384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater | |
US4340595A (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-one and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
DK158944B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser | |
US4353917A (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds | |
US4329352A (en) | Piperidine derivatives of 3-hydroxy-thiophene-2-carboxylic acid esters and pharmaceutical formulations containing these compounds | |
CS214841B2 (en) | Method of making the tetrahydrochinolines | |
DK152044B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af racemiske eller stereoisomere 3-amino-1-benzoxepin-derivater eller syreadditionssalte deraf | |
US4707499A (en) | 3-alkyl-5-(substituted amino)methyl)dihydro-3-phenyl-2(3H)-furanones and imino analogs thereof used for treatment of arrhythmia | |
US4305950A (en) | Pharmaceutical agent containing amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole | |
NO791428L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye isoksazolderivater | |
US3996207A (en) | Derivatives of tetrahydro-1H-1,3-diazepine and hexahydro-1,3-diazocine | |
US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
NO167975B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(3-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. | |
DK161317B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-(1-imidazolyl)vinyl)-phenoxypropanolderivater | |
DK145041B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzophenonderivat eller syreadditionssalte deraf | |
NO127922B (no) | ||
NO873996L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy-aminoalkaner. |