NO147384B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol-derivater - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye amino-propanolderivater av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol og syreaddisjonssalter derav, som kan anvendes til behandling og forebyggelse av hjerte- og kretsløplidelser.

Det er funnet at forbindelser med den generelle formel (I)

hvor R betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stilling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 C-atomer, eller en alkynylrest med 3 til 6 C-atomer,

oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper.

Foretrukne alkylrester er isopropyl, tert.butyl, 2- metyl-butyl-2, sek.butyl, 3-metyl-pentyl-3 og pentyl-2.

Som substituent foretrekkes metoksy, så som l-metoksy-propyl-2.

Foretrukne alkynylrester med 3 til 6 C-atomer, er. 3- butyn-2-yl og 2-metyl-3-butyn-2-yl.

De nye forbindelser fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved at et 1,2-benzisotiazol med den generelle formel II

hvor A betyr resten eller

hvor B er en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et amin méd den generelle formel

H2N-R

hvor R har de ovenfor angitte betydninger, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer fra 10 til 120°C, og eventuelt overføres den erholdte forbindelse til syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.

Den utgående gruppe B betyr fortrinnsvis et halogenatom, særlig klor, brom eller jod. Videre kommer som nukleofuge utgående grupper f.eks. i betraktning aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester, så som en p-toluensulfonsyre-, p-bromsulfonsyre-eller metansulfonsyrerest.

Omsetningen utføres ved temperaturer fra 10 til 120°C, dvs. ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C. Omsetningen kan utføres under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt ved oppvarmning til det angitte temperaturområde. Særlig med lettflyktige aminer P^N-R kan det være fordelaktig å foreta omsetningen i et lukket system, dvs. en autoklav.

UtgangsforbindeIsene kan omsettes direkte, dvs. uten tilsetning av et fortynnings- eller oppløsningsmiddel. Hensiktsmessig foretas imidlertid omsetningen i nærvær av et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1 til 4 C-atomer, så som metanol, etanol eller propanol, fortrinnsvis isopropanol eller etanol, en lavere, mettet dialkyl-eter, dialkylglykoletere eller cykliske etere, så som dietyleter, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dioksan, benzen eller et alkylbenzen så som toluen eller xylen, eller et alifatisk hydrokarbon så som heksan, heptan eller oktan, et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metyl-isobutylketon,

et dialkylformamid så som dimetyl- eller dietylformamid, dimetylsulfoksyd eller vann eller i blandinger av de angitte oppløsningsmidler.

Også overskuddsmengden av det anvendte amin med

formelen I^N-R er eventuelt egnet som fortynnings- eller opp-løsningsmiddel.

Foretrukne oppløsningsmidler ved omsetningen av 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan med et amin R-NH2 er lavere alkoholer, særlig etanol eller isopropanol,

idet omsetningen foretas fortrinnsvis ved temperaturer fra 50 til 120°C og ved normaltrykk.

Ved den nukleofile substitusjon av en rest B foretrekkes som oppløsningsmiddel et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en cyklisk eter, særlig tetrahydrofuran eller dioksan, eller et dialkylformamid så som dimetylformamid, og temperaturer fra 90 til 120°C.

Eventuelt foretas omsetningen i nærvær av en katalytisk mengde natrium- eller kaliumjodid.

Det kan nevnes at det som utgangsforbindelse med

formel II eventuelt kan anvendes en blanding av epoksydet med et halogenhydrin, eftersom slike blandinger under visse omstendigheter kan oppstå ved den tekniske fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II.

Ved en hensiktsmessig utførelsesform for den nukleofile substitusjon av resten B med det anvendte amin, foretas omsetningen i nærvær av en base som syrebindende middel. Foretrukne' baser er alkalimetallhydroksyder, -karbonater, -hydrogenkarbonater,

-alkoholater eller et tertiært organisk amin så som pyridin,

eller et trialkylamin, så som trimetylamin eller trietylamin.

Av alkaliforbindelsene kommer særlig i betraktning natrium- og kaliumforbindelser. Basen anvendes i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd. Eventuelt er det hensiktsmessig at det som reaksjonskomponent anvendte amin f^N-R samtidig anvendes i overskudd som syrebindende middel.

Den fullstendige omsetning er avhengig av reaksjons-temperaturen og er normalt avsluttet i løpet av 2 til 15 timer. Reaksjonsproduktet kan utvinnes på vanlig måte, f.eks. ved filtrering eller avdestillering av fortynnings- eller oppløsnings-midlet fra reaksjonsblandingen. En rensning av den erholdte forbindelse foretas på vanlig måte, f.eks. ved omkrystallisering fra et oppløsningsmiddel, overføring til en syreaddisjons-forbindelse eller ved kolonnekromatografi.

Utgangsforbihdelsen med.formel (II) kan fremstilles ved alkylering av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol, som kan fremstilles fra det kjente 4-metoksy-l,2-benzisotiazol ved en eterspaltnings-reaksjon, med et epihalogenhydrin eller en a,a)-dihalogen-2-propanol.

Som epihalogenhydriner kommer i betraktning epiklorhydrin, epibromhydrin og epijodhydrin, og som a,w-dihalogen-2-propanol kommer i betraktning særlig 1,3-diklor-2-propanol og 1,3-dibrom-2-propanol.

Omsetningen av 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol for fremstilling av utgangsforbindelsene med formel II foretas hensiktsmessig ved temperaturer fra 50 til 120°C og under normaltrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk. Omsetningen foretas hensiktsmessig i et inert fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. et lavere alifatisk keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, en lavere alkohol med 1 til 4 C-atomer så som metanol, etanol, propanol eller butanol, et lavere alkyl-acetat, så som metyl-, etyl- eller propylacetat, et dialkylformamid så som dimetylformamid eller dietylformamid eller dimetylsulfoksyd,eller med overskudd av alkyleringsmiddel som fortynnings- eller oppløsningsmiddel.

Fortrinnsvis foretas omsetningen i nærvær av .en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetallkarbonater,

-hydrogenkarbonater, -hydroksyder eller -alkoholater, særlig av natrium og kalium, basiske oksyder så som aluminiumoksyd eller kalsiumoksyd, organiske tertiære baser så som pyridin, piperidin eller lavere trialkylaminer så som trimetyl- eller trietylamin. Basene kan anvendes i katalytisk mengde i forhold til det anvendte

oppløsningsmiddel eller i støkiometrisk mengde eller i et lite overskudd.

Fortrinnsvis omsettes 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol med epibromhydrin eller 1,2-dibrompropanol-2 i et lavere, alifatisk keton, særlig aceton eller metylisobutylketon, i nærvær av minst én molekvivalent base, særlig kaliumkarbonat, basert på alkyleringsmidlet, ved temperaturer fra 50 til 80°C.

Analogt med den fremgangsmåte som er beskrevet i

Liebigs Annalen der Chemie 1976, side 221 til 224 for omsetning

av fenol med 1,3-diklor-2-propanol, kan også 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol omsettes med den ekvivalente mengde 1,3-diklor-2-propanol i vandig natronlut ved temperaturer på ca. 50°C.

Videre kan det nevnes at utgangsforbindelsene med formel II kan omvandles til hverandre ved enkel syre-base-reaksjon. Således kan et 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan overføres til 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-halogen-isopropan-2-ol med den tilsvarende halogenhydrogensyre, idet det som fortynnings-eller oppløsningsmidler ved siden av vanlige oppløsningsmidler fortrinnsvis anvendes alifatiske eller cykliske etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller en lavere alkohol, så som metanol, etanol eller propanol. På den annen side kan 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-halogen-isopropan-2-ol-forbindelser, særlig 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-isopropan-2-ol og 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-brom-isopropan-2-ol omdannes til 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan med en base så som et alkalimetallhydroksyd, -karbonat, -hydrogenkarbonat, -alkoholat eller -hydrid, et organisk amin, så som pyridin, piperidin eller et tertiært alifatisk amin så som trimetylamin eller trietylamin. Disse om-setninger kan foretas ved romtemperatur eller fremskyndes eller avsluttes ved tilførsel av varme, f.eks. ved oppvarmning til 60 til 120°C. Omsetningen kan foretas under atmosfæretrykk eller i et lukket kar under forhøyet trykk, eventuelt under samtidig oppvarmning. Utgangsstoffene for denne omvandling kan først isoleres eller fremstilles i reaksjonsblandingen og videre-bearbeides umiddelbart uten ytterligere isolering og rensning.

De nye forbindelser med formel I har på karbonatom 2

i den alifatiske sidekjede et chiralitetsentrum og erholdes som racemater som kan spaltes i de optisk aktive antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved dannelse av diastereomere salter med optisk aktive hjelpesyrer så som dibenzoylvinsyre, kamfer-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-brom-kamfer-8-sulfonsyre.

Eventuelt overføres de erholdte forbindelser i syreaddisjonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre. Som vanlige, fysiologisk forlikelige, organiske eller uorganiske syrer kommer f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre eller svovelsyre, og som organiske syrer f.eks. oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, melkesyre, vinsyre, eplesyre, sitronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre eller slike som er angitt i Fortschritte der Arzneimittelforschung, bind 10,

side 224-225, Birkhauser Verlag, Basel og Stuttgart, 1966.

Syreaddisjonssaltene erholdes vanligvis på i og for seg kjent måte ved å blande den frie base eller oppløsninger derav med den tilsvarende syre eller oppløsninger derav i et organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol så som metanol,

etanol eller propanol, eller et lavere keton så som aceton, metyletylketon eller metylisobutylketon, eller en eter, så som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan. For å oppnå bedre krystall-utskillelse kan også blandinger av de nevnte oppløsningsmidler anvendes. Dessuten kan farmasøytisk anvendelige vandige oppløsninger av syreaddisjonsforbindelsene av aminopropanolderivatene med den generelle formel (I) fremstilles ved å oppløse den frie base med den generelle formel (I) i en vandig syreoppløsning.

De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper og kan gledes anvendes til behandling og forebyggelse av hjerte-

og kretsløpsykdommer.

På grunn av sin 3-sympatolytiske virkning er de særlig egnet til behandling av koronar hjertelidelse, hjerterytme-forstyrrelse og hypertoni.

Som det fremgår av den følgende tabell ble den 3-sympatolytiske virkning undersøkt på rotter i sammenligning med det kjente (J-sympatolytikum propranolol.

For dette formål ble følgende metode benyttet:

1. 3-j_~sympatolytisk virkning:

Isoproterenol (0,1 yg/kg i.v.) forårsaker på despinaliserte rotter (stamme: Sprague-Dawley, Mus rattus;

vekt 230 til 280 g) hjertefrekvensøkninger på gjennomsnittlig 45%. fj-sympatolytika hemmer disse tachykardier. Isoproterenol ble administrert før og 5 minutter efter intravenøs administrering av prøveforbindelsene. Mellom logaritmene for den administrerte dose (mg/kg) av prøveforbindelsene og hemningen av isoproterenol-tachykardi (%) består en lineær avhengighet. På grunnlag av denne avhengighet bestemmes som ED^Q% den dose som hemmer isoproterenol-tachykardi med 50%.

2. (32~symPat°lytisk virkning:

På rotter i uretan-narkose (1,78 g/kg intraperitonealt), med en vekt på 2 30 til 2 80 g, ble hemningen av den isoproterenol-fremkalte blodtrykksenkning av (3-sympatolytika undersøkt. Isoproterenol (0,215 yg/kg i.v.) senker middeltrykket i A. carotis med gjennomsnittlig 30%. 3-sympatolytika hemmer denne virkning. Mellom logaritmene for de anvendte doser og hemningen av isoproterenol-blodtrykksenkningen består en lineær avhengighet på grunnlag av hvilken man som ED^Q% bestemmer den dose som hemmer isoproterenol-blodtrykksenkningen med 50%.

3. Akutt toksisitet:

Den akutte toksisitet ble bestemt på grupper på hver

10 eller 20 sveitsiske hunnmus, vekt 20 til 26 g, ved intra-peritoneal administrering. Som LD^q ble bestemt den dose (ved såkalt probit-analyse) efter hvilken 50% av dyrene døde i løpet av 2 4 timer.

Tabell 1 viser at den farmakoterapeutisk viktige 3^_sympatolytiske aktivitet hos forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er 2,5 (eksempel 29) til 8 ganger (eksempel 14) sterkere enn for sammenligningsforbindelsen propranolol.

Dessuten er forbindelsene i besittelse av en høyere kardioselektivitet sammenlignet med propranolol; dvs. den farmakoterapeutisk ønskede virkning på kardiale 3^~reseptorer opptrer ved lavere doser enn innvirkningen av 32_resePtorene på blodkarene. Med propranolol var det for begge de hemmende virkninger nødvendig med omtrentlig like store doser. Prøve-forbindelsene blokkerer 3^-reseptorer i hjertet ved 2 (eksempel 1) til 11 ganger (eksempel 35) lavere doser enn hva som er nødvendig for 32~reseptorene.

Den terapeutiske bredde som kvotient av den dødelige dose (LDc-q) og den (3^-blokkerende dose (ED^0?.) er 3 (eksempel 35) til 11 ganger (eksempel 2) høyere enn for propranolol.

De nye forbindelser kan sammen med vanlige bære- og fortynningsmidler innarbeides i terapeutiske midler og preparater for terapeutiske formål.

Midlene og preparatene fremstilles med de vanlige bære-stoffer eller fortynningsmidler og de vanlig anvendte farmasøytisk-tekniske hjelpestoffer i henhold til den ønskede administrerings-form og en egnet dosering.

De foretrukne preparater består i en tilberedelsesform som er egnet til oral administrering. Slike tilberedelsesformer er f.eks. tabletter, filmtabletter, dragéer, kapsler, piller, pulvere, oppløsninger eller suspensjoner eller depotformer. Oral administrering foretrekkes.

Selvsagt kan man også fremstille parenterale preparater så som injeksjonsoppløsninger. Videre kan man fremstille stikkpiller.

Tabletter kan f.eks. fremstilles ved å blande det aktive stoff med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler så som dekstrose, sukker, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidon, kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler så som mais, stivelse eller alginsyre, bindemidler så som stivelse eller gelatin, glidemidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler som medfører en depotvirkning, så som karboksy-polymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetatftalat eller polyvinylacetat. Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan dragéer fremstilles ved overtrekning

av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med vanlige midler i dragéovertrekk, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. Dragéovertrekket kan bestå av flere lag, idet de ovenfor for tablettene anvendte hjelpestoffer kan anvendes.

Oppløsninger eller suspensjoner med de nye aktive stoffer kan dessuten inneholde smaksforbedrende midler, så som sakkarin, cyklamat eller sukker, og f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderings-hjelpestoffer så som natriumkarboksymetylcellulose, eller konserveringsmidler så som p-hydroksybenzoater. Kapsler inne-holdende aktive stoffer kan f.eks. fremstilles ved at det aktive stoff blandes med et inert bæremiddel så som melkesukker eller sorbitol og innkapsles i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer blandes med egnede bæremidler så som nøytrale fettyper eller polyetylenglykol eller derivater derav.

Som enkeltdose av de nye forbindelser kommer for menneskers vedkommende i betraktning 1 til 100 mg, fortrinnsvis 3 til 50 mg.

Særlig aktive forbindelser er: 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol,

4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol,

4-[2-hydroksy-3-(3-metyl-pentyl-3-amino)-propoksy]-l,2-benzisotiazol,

4-[2-hydroksy-3-(2-metyl-butyl-2-amino)-propoksy]-l,2-benzisotiazol ,

4-[2-hydroksy-3-(2-metyl-3-butyn-2-ylamino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol,

4-[2-hydroksy-3-(l-metoksypropyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol og

4-[2-hydroksy-3-(pentyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Fremstilling av utgangsforbindelser:

I

50 g 4-metoksy-l,2-benzisotiazol suspenderes i 700 ml eddiksyre, som inneholder 10 vekt% hydrogenbromid og 5 g rødt fosfor, og oppvarmes i en Tantal-autoklav i 30 timer til 100°C. Efter avkjøling inndampes autoklavinnholdet i vakuum, og residuet fordeles i metylenklorid/2N natronlut. Vannfasen fraskilles uoppløste bestanddeler, vaskes med metylenklorid, surgjøres med saltsyre og ekstraheres derefter flere ganger med metylenklorid. De samlede ekstrakter inndampes i vakuum efter tørring over magnesiumsulfat. Man får 32 g (65% av det teoretiske) 4-hydroksy-1,2-benzisotiazol med sm.p. 133-134°C.

C?H50NS (151)

Beregnet: 55,6 C, 3,3 R, 10,6.0, 9,3 N, 21,2 S

Funnet: 56,1 C, 3,4 H, 10,5 0, 9, 1 N, 20,8 S

Fra den med 2N natronlut vaskede metylenkloridfase

kan man ved vanlig opparbeidelse gjenvinne 20-2 5% av det anvendte 4-metoksy-l,2-benzisotiazol som kan føres tilbake til en ytterligere eterspaltning.

II

1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan

29 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol, 36 g epibromhydrin

og 93 g tørt kaliumkarbonat oppvarmes i 300 ml aceton i 11 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter avkjøling heller man den samlede reaksjonsmasse i 1 liter isvann, ekstraherer 4 ganger med 150 ml dietyleter hver gang, vasker de samlede ekstrakter med vann og tørrer over natriumsulfat. Efter avdestillering av oppløsnings-midlet blir det tilbake 30 g (75% av det teoretiske) 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan med smeltepunkt 85-87°C, som kan anvendes videre uten rensning.

Analyse:rent 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy) -2 , 3-epoksy-propan med smeltepunkt 90 til 91°C får man ved sublimering ved 0,2 Torr og 110 til 130°C.

<C>10H9°2NS (207)

Beregnet: 58,0 C, 4,4 H, 15,4 0, 6,8 N, 15,5 S

Funnet: 57,7 C, 4,6 H, 15,4 0, 6,8 N, 15,1 S.

III

1- (1, 2-benzisotiazol-4-yl-oksy) -3-klor-propan-2-ol

a) 2,0 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan suspenderes i en blanding av 30 ml etanol og 30 ml dietyleter og

tilsettes under omrøring 100 ml av en eterisk hydrogenklorid-oppløsning; Efte;r 3 dagers henstand avsuges det dannede bunnfall og vaskes nøytralt med eter.

Utbytte: 2,2 g (91% av det teoretiske) med smeltepunkt 90 til 92°C. NMR-spektroskopisk rent 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol med smeltepunkt 104 til 106°C får man ved <q>m-krystallisering fra metanol.

<1>H-NMR-spektrum (dg-DMS0, TMS intern):

T = 0,82 (s, 1H) , 2,22 (d„ J=4,5 ..Hz, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 2,99

(d, J=3,0 Hz,,lH)., 3,62. (s, OH) , 5,73 (m, 3H) , 6,11 (m, 2H) .

b) 15,0 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol og 100 mg 2,2,6,6-tetrametylpiperidin oppvarmes sammen med 30 ml epiklorhydrin i 6 timer til 100 til 110°C. Derefter befries blandingen for overskudd av epiklorhydrin i vakuum, og residuet oppsluttes 3 ganger med 100 ml metanol hver gang. De samlede metanolekstrakter inndampes til tørrhet i vakuum. Det blir tilbake 10,4 g av et halvkrystallinsk residuum, hvis H-NMR-spektrum stemmer overens med spekteret for 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klorpropan-2- ol fra a).

c) 30,0 g 4-hydroksy-l,2-benzisotiazol suspenderes i 26,0 g 1,3-diklor-propanol-2 og tilsettes ved 60 til 80°C i løpet av

4 timer en oppløsning av 8,5 g natriumhydroksyd i 60 ml vann.

Efter 4 timers videre omsetning ved samme temperatur opptas den organiske fase i metylenklorid, tørres over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det gjenværende residuum (35 g) om-krystalliseres fra metanol. Den således erholdte 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol er identisk med prøven fremstilt under a).

Fremstilling av de nye forbindelser med formel I.

Eksempel 1

50 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og 2 5 ml isopropylamin oppvarmes i 50 ml etanol i 2 timer til tilbakeløpstemperatur. Residuet som er tilbake efter avdestillering av oppløsningsmiddel og overskudd av amin, oppløses i 5 ml etanol og tilsettes dråpevis eterisk saltsyre. Det utfelte 4-(2-hydroksy-3- isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid avsuges, ' vaskes med tørr eter og tørres. Utbytte: 6,0 g (83% av det teoretiske) med smeltepunkt 158-160°C. <C>13<H>19°2<N>2<S>C1 (303) Beregnet: 51,6 C, 6,3 H, 10,6. 0, 9,3.N, 10,6 S, 11,7 Cl Funnet: 51,4 C, 6,5 H, 11,4 0, 9,4 N, 10,2 S, 11,5 Cl.

Eksempel 2

Fra 50 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og 25 ml tert.-butylamin fremstilles i henhold til eksempel 1 6,3 g (80% av det teoretiske) 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid med smeltepunkt 190-192°C.

<C>14<H>21°2N2SC1 (317)

Beregnet: 53,1 C, 6,7 H, 10,1 0, 8,8 N, 10,1 S, 11,2 Cl Funnet: 52,7 C, 6,5 H, 10,5 0, 8,7 N, 10,0 S, 11,3 Cl.

Eksempel 3

50 g 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksypropan omsettes som beskrevet i eksempel 1 med tert.-butylamin og over-føres derefter med eterisk maleinsyre til 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylaminopropoksy)-1,2-benzisotiazol-hydrogenmaleinat.

Utbytte: 5,4 g (55% av det teoretiske) med smeltepunkt 158-161°C.

<C>18<H>24°6N2<S> (396)

Beregnet: 54,5 C, 6,1 H, 24,2 0, 7,1 N, 8,1 S

Funnet: 54,0 C, 6,2 H, 24,6 0, 6,7 N, 7,9 S.

E ksempel 4

På samme måte, som beskrevet i eksempel 1, får man

ved utfeining med eterisk oksalsyre 5,1 g (55% av det teoretiske) 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydrogenoksalat med smeltepunkt 158-160°C.

<C>16<H>22°6N2<S> (370)

Beregnet: 51,9 C, 6,0 H, 25,9 0, 7,6 N, 8,7 S

Funnet: 5^,5 C, 6,0 H, 25,9 0, 7,4 N, 8,3 S.

Eksempel 5

I en autoklav oppvarmes 2,4 g 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol, 10 ml (1,2-dimetylpropyl)-amin i 50 ml dioksan i 10 timer til 100°C. Efter avdestillering av de flyktige bestanddeler i vakuum fordeles det høyviskøse råprodukt i eter/4N svovelsyre, vannfasen gjøres forsiktig alkalisk med

4N natronlut og ekstraheres derefter med eter. Efter tørring av den organiske fase over natriumsulfat, fjernes oppløsningsmidlet, og det gjenværende residuum overføres som beskrevet i eksempel 1 til 4-[2-hydroksy-3-(3-metyl-butyl-2-amino)-propoksy]-1,2-benzisotiazol-hydroklorid.

Utbytte: 1,8 g (54% av det teoretiske), smeltepunkt: 161-164°C.

<C>15<H>20N2°2SC1 (331)

Beregnet: 54,5 C, 7,0 H, 9,7 0, 8,5 N, 9,7 S, 10,7 Cl Funnet: 54,0 C, 6,8 H, 10,5 0, 8,2 N, 9,4 S, 10,7 Cl.

Eksempel 6

Ved å gå ut fra isopropylamin og 1-(l,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol fremstilles som beskrevet i eksempel 6, 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid. Forbindelsen er identisk med den som er fremstilt i eksempel 1.

På samme måte fremstilles med tert.-butylamin 4-(2-hydroksy-3-tert.-butylamino-propoksy)-1,2-benzisotiazol-hydroklorid, som er identisk med forbindelsen ifølge eksempel 2.

De i den følgende tabell angitte forbindelser fremstilles fra 1-(1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-2,3-epoksy-propan og de tilsvarende aminer, som beskrevet i eksempel 1.

Forbindelsene angitt i den foranstående tabell kan også fremstilles ved at 1- (1,2-benzisotiazol-4-yl-oksy)-3-klor-propan-2-ol omsettes med de tilsvarende aminer i henhold til eksempel 6.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-hydroksy-l,2-benzisotiazolderivater med den generelle formel:

   hvor R betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer som er forgrenet ved karbonatomet i a-stiIling til nitrogenatomet og som eventuelt er substituert med en alkoksygruppe med 1 til 3 C-atomer i alkyldelen, eller en alkynylrest med 3 til 6 C-atomer og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at et 1,2-benzisotiazol med den generelle formel II

   hvor A betyr resten

   eller hvor B er en nukleofug utgående gruppe, omsettes med et amin med den generelle formel

   hvor R har den ovenfor angitte betydning, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel og eventuelt i nærvær av et syrebindende. middel ved temperaturer fra 10 til 120°C,

   og eventuelt overføres den fremstilte forbindelse til syre-addis jonssaltet med en fysiologisk forlikelig syre.