CH635086A5 - 4-hydroxy-1,2-benzisothiazolderivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanol-derivate des 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden können.

Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I

1 3

OH

2

1

in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alk-oxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl, Cy-cloalkylamino mit 5 bis 7 C-Atomen im Ring, cyclisches Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder 'Cycloalkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring oder einen Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloal-kylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Als Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, geradkettig oder verzweigt, seien Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-2, 2-Methyl-butyl-2,

3-MethyI-butyI-2, 2-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-pentyl-3, 2,3-Dimethyl-butyl-2, 3-Äthyl-pentyl-3, 2,4-Dimethyl-pentyl-3, 2,4,4-Trimethyl-pentyl, und als substituierte Alkylreste l-Methylthio-2-methyl-propyl-2, l-Methoxy-propyl-2, 2-Hy-droxy-äthyl-1, l-Hydroxy-butyI-2, 3-Hydroxy-3-methyl-bu-tyl-1, 3-Piperidino-propyl-2, 1-Cyclopropyl-äthyl-l genannt.

Von den Alkylresten sind solche mit 3 bis 6 C-Atomen und mit einer Verzweigung am zum Aminostickstoff a-ständigen Kohlenstoffatom bevorzugt. Bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Methyl-butyl-2, sek.-Butyl, 3-Methyl-pentyl-3 und Pentyl-2. Für die als bevorzugt genannten Alkylreste kommen als Substituenten insbesondere Alk-oxy mit 1 bis 3 C-Atomen und insbesondere Methoxy, wie l-Methoxy-propyl-2, in Betracht.

Als Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 8 C-Atomen seien l-Propen-3-yl, 3-Butin-2-yl, 2-Methyl-3-butin-2-yl und 3-ÄthyI-l-pentin-3-yI genannt. Davon sind Alkinylreste mit 3 bis 6 C-Atomen, wie 3-Butin-2-yl und 2-Methyl-3-bu-tin-2-yI bevorzugt.

Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Bicycloalkylreste sind beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo-heptyl, Bicyclo-[3.3.0]-octyl, 3-exo-NorbornanyI, Cyclooc-tenyl-5 und Dimethylcyclohexyl, wobei als Alkylsubstituent für die genannten cyclischen Reste insbesondere Methyl in Betracht kommt.

Dementsprechend sind als erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I beispielsweise zu nennen:

4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-l,2-benzisothia-

zol,

4-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-butyl-2-amino)-propoxy]l,2-benz-

isothiazol,

4-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-l,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-n-butylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-isobutylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-l,2-menzisothia-zol,

4- [2-Hydroxy-3 -(2-methy l-butyl-2-amino)-propoxy] -1,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4- [2-Hydroxy-3-(2,3-dimethyl-butyl-2-amino)-propoxy] -1,2-

-benzisothiazol, 4- [2-Hydroxy-3-(3-äthyl-pentyl-3-amino)-propoxy] -1,2-benz-isothiazol,

4-[2-Hydroxy-3-(2,4-dimethyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-

-1,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-1,2-benzisothia-zol,

4-(2-Hydroxy-3-cyclopentylamino-propoxy)-1,2-benzisothia-zol,

4-(2-Hydroxy-3-cycloheptylamino-propoxy)-l,2-benzisothia-zol,

4-{2-Hydroxy-3-(bicyclo[33.0]octyl-l-amino)-propoxy}-l,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-exo-norbornanylamino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4- [2-Hydroxy-3-(2,4,4-trimethyl-pentyl-2-amino)-propoxy] -

-1,2-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(l-thiomethyl-2-methyl-propyl-2-amino)-

-propoxy] -1,2-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy]-l,2-benzisothiazol,

4-[2-Hydroxy-3-(l-methoxy-propyl-2-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4- [2-Hydroxy-3-(cyclooctenyl-5-amino)-propoxy] -1,2-benz-isothiazol,

4- [2-Hydroxy-3-(2,6-dimethyl-cyclohexyl- l-amino)-propoxy] -

-1,2-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(3-äthyl-l-pentin-3-ylamino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol 4- [2-Hydroxy-3-( 1 -propen-3-ylamino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol,

4-[2-Hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy]-l,2-benzisothiazol,

4- [2-Hydroxy-3-( 1 -cyclopropyl-äthyl-1 -amino)-propoxy] -1,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthyamino)-propoxy]-l,2-benz-isothiazol,

4-[2-Hydroxy-3-(l-hydroxy-butyl-2-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(3-cyclohexylamino-propyl-2-amino)-prop-oxy] -1,2-benzisothiazol.

Weiterhin seien beispielsweise genannt: 4-[2-Hydroxy-3-(2-cyclobutyl-äthyl-2-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol,

4- [2-Hydroxy-3-( 1-cyclopropyl-propyl-1 -amino)-propoxy] -

-1,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-cyclobutylamino-propoxy)-l,2-benzisothia-zol,

4- [2-Hydroxy-3-(2-propin-1 -ylamino)-propoxy] -1,2-benziso-thiazol.

Von den Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, die physiologisch verträglich sind.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein 1,2-Benzoisothiazol der Formel II

0-CH2-A

V©

in der

A den Rest

O OH

/\ 1

-CH—CH2 oder -CH—CH2B

wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der Formel

H2N—R

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat, zweekmäs-sigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in das Säureadditionssalz einer Säure überführt.

Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangsgruppen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-, der p-Bromsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.

Die Umsetzungen werden bei Temperaturen von 10 bis 120°C, d.h. bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen, zweckmässig bei Temperaturen von 50 bis 120°C, durchgeführt. Die Umsetzungen können unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt werden. Insbesondere bei leichtflüchtigen Aminen H2N-R kann es vorteilhaft sein, die Umsetzung in einem geschlossenen System, d.h. einem Autoklaven, durchzuführen.

Die Ausgangsverbindungen können direkt, d.h. ohne Zugabe eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, umgesetzt werden. Zweckmässigerweise werden die Umsetzungen jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyläthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Äthers, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan, Tetrahydro-furan oder Dioxan, Benzol oder eines Alkylbenzols, wie To-luol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes. wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Me-thyl-isobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl-oder Diäthylformamid, von Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchgeführt.

Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der Formel H2N-R gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.

Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung von 1-(1,2--Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan mit einem Amin R-NH2 sind niedere Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 50°C bis 120°C und bei Normaldruck durchgeführt wird.

Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B sind als Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, ein cy-clischer Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und Temperaturen von 90 bis 120°C bevorzugt.

Gegebenenfalls wird die Reaktion in Gegenwart einer katalytischen Menge Natrium- oder Kaliumjodid durchgeführt.

Es sei erwähnt, dass als Ausgangsverbindung der Formel II gegebenenfalls auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin in Betracht kommt, da bei der technischen Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II derartige Gemische unter Umständen entstehen können.

Bei einer zweckmässigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind Alkali-metallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoho-late oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base im allgemeinen in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet. Gegebenenfalls ist es zweckmässig, das zur Umsetzung verwendete Amin H2N-R in überschüssiger Menge gleichzeitig als säurebindendes Mittel zu verwenden.

Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z.B. durch Filtration oder Abdestillier en des Verdünnungs- oder Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Überführen in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Alkylierung des 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols, das aus dem bekannten 4-Methoxy-l,2-benzisothiazol durch eine Ätherspaltungsreaktion hergestellt werden kann, mit einem Epihalogenhydrin oder einem a,a)-Dihalogen-2-pro-panol erhalten werden.

Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epi-bromhydrin und Epijodhydrin und als a,a)-Dihalogen-2-pro-panol kommen insbesondere l,3-Dichlor-2-propanol und 1,3--Dibrom-2-propanol in Betracht.

Die Umsetzungen des 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II werden zweckmässigerweise bei Temperaturen von 50 bis 120°C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäss unter erhöhten Drucken durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweckmässigerweise in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen Alkylacetat, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat, einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid oder Dimethylsulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt.

Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate, -hy-droxide, oder -alkoholate, insbesondere des Natriums und Kaliums, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calcium-

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oxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, Piperidin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Dabei können die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchio-metrischer Menge bzw. in geringem Überschuss verwendet werden.

Bevorzugt wird das 4-'Hydroxy-l,2-benzisothiazol mit Epibromhydrin oder l,2-Dibrompropanol-2 in einem niederen aliphatischen Keton, insbesondere Aceton oder Methyl--isobutylketen, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Kaliumcarbonat, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen von 50 bis 80°C umgesetzt.

Analog des in Liebigs Annalen der Chemie 1976, Seiten 221 bis 224, beschriebenen Verfahren für die Umsetzung von Phenol mit l,3-Dichlor-2-propanol kann auch 4JHy-droxy-1,2-benzisothiazol mit der äquivalenten Menge 1,3--Dichlor-2-propanol in wässriger Natronlauge bei Temperaturen um 50°C umgesetzt werden.

Weiterhin sei erwähnt, dass die Ausgangsverbindungen der Formel II durch einfache Säure-Base-Reaktion ineinander umgewandelt werden können. So lässt sich ein 1-(1,2--Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in l-(l,2-Benzisothiazol--4-yl-oxy)-3-halogen-isopropan-2-ol überführen, wobei als Verdünnungs- oder Lösungsmittel neben an sich üblichen Solventien vorzugsweise aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein niederer Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, verwendet werden. Andererseits können die 1-(1,2-Benz-isothiazol-4-yl-oxy)-3-halogen-isopropan-2-ol-Verbindungen, insbesondere das l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-iso-propan-2-ol und das l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy-3)-3-brom--isopropan-2-ol mit einer Base, wie einem Alkalimetall--hydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat, -alkoholat oder -hydrid, einem organischen Amin, wie Pyridin, Piperidin oder einem tertiären aliphatischen Amin, wie Trimethyl-amin oder Triäthylamin, in l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)--2,3-epoxypropan umgewandelt werden. Diese Reaktionen können bei Raumtemperaturen durchgeführt werden oder durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 60 bis 120°C, beschleunigt oder abgeschlossen werden. Die Reaktion kann unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Ge-fäss unter erhöhtem Druck gegebenenfalls bei gleichzeitigem Erwärmen durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe für diese Umwandlung können zuvor isoliert oder im Reaktionsgemisch erzeugt und ohne weitere Isolierung und Reinigung unmittelbar weiter verarbeitet werden.

Gemäss eines weiteren Herstellungsverfahrens können die Verbindungen der Formel (I) durch Alkylierung von 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol mit einer Verbindung der Formel III oder IV

Diese Umsetzung kann beispielsweise analog den in der Schweizer Patentschrift 451 115 oder den in der DE-OS 2 007 751 beschriebenen Bedingungen erfolgen.

Die Alkylierung des 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols mit j einer Verbindung der Formel III wird bevorzugt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einem Alkalimetall-hydroxid, -carbonat, -hydrogencarbonat, oder -alkoholat oder einem tertiären organischen Amin, vorzugsweise Pyridin oder einem tertiären aliphatischen Amin, wie Trime-10 thylamin oder Triäthylamin, durchgeführt. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Die Base wird zweckmässigerweise in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuss verwendet. Ebenso kann beispielsweise das Hydroxy-benz-15 isothiazol in Form des Alkalisalzes, wie des Natrium- oder Kalisalzes, eingesetzt werden.

Die Alkylierungsreaktionen werden zweckmässig in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie 20 Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder einem Bu-tanol, oder einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, einem cy-clischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder eines Dialkylformamids, wie Dimethylformamid oder Di-25 äthylformamid, durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 40 bis 120°C, bevorzugt 80 bis 100°C, beschleunigt oder abgeschlossen. Von den Lösungsmitteln sind die niederen aliphatischen Ketone, cyclische Äther, Dialkylformamide 30 und Dimethylsulfoxid bevorzugt. Es können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel, auch Mischungen mit Wasser, wie Dioxan/Wasser, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel III und IV sind bekannt oder können beispielsweise nach in der Literatur beschrie-35 benen Verfahren hergestellt werden, z.B. gemäss Tetrahedron 1967, S. 2123-2136, oder der GB-PS 1 269 776. Im übrigen können die Ausgangsverbindungen der Formel III in Form eines Salzes, insbesondere des Hydrochlorids, verwendet werden.

40 Nach einer weiteren Herstellung können die erfindungs-gemässen Verbindungen der Formel (I) durch Hydrogeno-lyse einer Verbindung der Formel V oder einer ihrer Säureadditionsverbindungen

OH O

I / \

B-CH2-CH-CH2-NH-R oder CH2-CH-CH2-NH-R

III IV

in denen B und R die oben angegebenen und bevorzugten Bedeutungen haben, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 40 bis 120°C in an sich üblicher Weise hergestellt werden und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das Säureadditionssalz einer vorzugsweise physiologisch verträglichen Säure überführt werden.

55 in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R'

eine hydrogenolytisch abtrennbare Gruppe darstellt, erhalten werden. R' ist dabei zweckmässigerweise ein a-Arylalkyl-rest und besonders bevorzugt ist der Benzylrest.

Die Hydrogenolyse kann als katalytische Hydrierung, 60 beispielsweise in Gegenwart eines Übergangmetallkatalysators, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladium-Koh-le-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol oder auch wässrigem Äthanol, bei Raumtemperaturen oder Temperaturen bis zu 100°C, vor-65 zugsweise bei Raumtemperaturen, unter Normaldruck oder Drucken bis 200 bar, vorzugsweise bei Normaldruck, durchgeführt werden. Durch die Anwesenheit einer Säure als Katalysator, wie Chlorwasserstoff, Oxal- oder Maleinsäure,

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kann die Hydrogenolyse beschleunigt werden, wenn ein Amin der Formel V und nicht dessen Salz verwendet wird.

Die Ausgangsverbindungen für das Hydrogenolyse-Ver-fahren sind nach den oben angegebenen Verfahren erhältlich. Als Aminkomponente werden dabei Amine der Formel HNRR' eingesetzt, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hat und für R' besonders bevorzugt der Benzyl-rest steht.

Gemäss einem weiteren Herstellungsverfahren können die Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten werden, dass man 4-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-l,2-benzisothiazol der Formel VII oder dessen Säureadditionssalz mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel VIII, in der X und Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei die Summe der C-Atome für (X+Y) höchstens 7 beträgt und die Alkylreste in der für R oben angegebenen Weise substituiert sein können, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bedeuten oder X und Y bilden zusammen mit dem sie verbindenden C-Atom einen Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloalkylrin-ge gegebenenfalls durch niedere Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, unter den Bedingungen der redukti-ven Aminalkylierung

CC°]

VII VIII

in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die reduktive Aminalkylierung kann mit Wasserstoff unter den für katalytische Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt werden. Geeignete Hydrierkatalysatoren sind z.B. Übergangsmetalle, wie Palladium, Platin oder Nickel, vorzugsweise Palladium auf einem Kohleträger, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser und/oder einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, und/oder einen Überschuss der als Alkylierungsmittel eingesetzten Carbonylverbindung. Die Umsetzung kann im allgemeinen bei Normaldruck oder bis zu 150 bar, vorzugsweise bei 50 bis 100 bar, und bei Raumtemperaturen oder durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen auf 40 bis 120°C, durchgeführt werden.

Es sei erwähnt, dass die aus dem Amin der Formel VII und der Carbonylverbindung zunächst entstehende Schiff'-sche Base auch durch ein Alkaliborhydrid, insbesondere Natriumtetrahydridoboranat, reduziert werden kann.

Bei der reduktiven Aminalkylierung wird die Carbonylverbindung der Formel VIII zu dem Rest R umgewandelt, und es werden Verbindungen der Formel I erhalten, bei denen das zu dem N-Atom a-ständige C-Atom wenigstens ein Wasse.stoffatom trägt. Bevorzugt verwendete Ketone für die reduktive Aminalkylierung sind beispielsweise Aceton, Methoxyaceton, Methyläthylketon oder Methyl-propyl-keton.

Das 4-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-l ,2-benzisothiazol der Formel VII wird zweckmässigerweise nach den oben angegebenen Verfahren aus einer Verbindung der Formel II mit Ammoniak erhalten. Bevorzugt ist die Umsetzung von l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan mit wäss-riger Ammoniak-Lösung oder in alkoholischer Lösung, bevorzugt in Äthanol oder Isopropanol, mit gasförmigem Ammoniak.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) besitzen am Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch 5 Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure, Campher-10-sulfonsäure, Di-toluylweinsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure, in die optisch aktiven Antipoden getrennt werden können.

Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäs-io sen Verbindungen in das Säureadditionssalz einer vorzugsweise physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, 15 und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225, Birkhäuser Verlag, Basel und 20 Stuttgart, 1966 entnommen werden.

Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise 25 einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, oder einem niederen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der 30 genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wässrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminopropanol-Derivate der Formel (I) durch Auflösen der freien Basen der Formel (I) in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden. 35 Die erfindungsgemässen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können daher zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden.

40 Aufgrund ihrer ß-sympatholytischen Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie.

Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, wurde die ß-sympatholytische Wirkung im Vergleich mit dem be-45 kannten ß-Sympatholyticum Propanol an Ratten getestet.

Dazu wurden folgende Methoden benutzt:

1. ß-sympatholytische Wirkung:

Isoproterenol (0,1 ixg/kg i.v ) verursacht an despinali-sierten Ratten (Stamm: Sprague-Dawley, Mus rattus; Ge-50 wicht 230 bis 280 g) Herzfrequenzsteigerungen um durchschnittlich 45%. ß-Sympatholytica hemmen diese Tachy-cardien. Isoproterenol wurde vor und 5 min nach der i.v. Applikation der Prüfsubstanzen appliziert. Zwischen den Logarithmen der applizierten Dosen (mg/kg) der Prüfsub-55 stanzen und der Hemmung der Isoproterenol-Tachycardie (%) bestehen lineare Beziehungen. Aus diesen Beziehungen werden als ED 50% die Dosen ermittelt, welche die Isopro-terenol-Tachycardie um 50% hemmen.

2. ß2-sympatholytische Wirkung:

60 An Ratten in Urethan-Narkose (1,78 g/kg intraperitoneal), im Gewicht von 230 bis 280 g, wurde die Hemmung der durch Isoproterenol induzierten Blutdrucksenkung durch ß-Sympatholytica geprüft. Isoproterenol (0,215 f-g/kg i.v.) senkt den Mitteldruck in der A. carotis um durchschnittlich 65 30%. ß-Sympatholytica hemmen diese Wirkung.

Zwischen den Logarithmen der verwendeten Dosen und der Hemmung der Isoproterenol-Blutdracksenkung bestehen lineare Beziehungen, aus denen als ED 50% die Dosen er-

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mittelt wurden, welche die Isoproterenol-Blutdrucksenkung um 50% hemmen.

3. Akute Toxizität:

. Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei in- 5 terperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 24 Stunden starben.

Die Tabelle 1 zeigt, dass die pharmakotherapeutisch wichtige ßj-sympatholytische Aktivität der erfindungsgemäs- 10 sen Verbindungen 2,5- (Beispiel 29) bis 8mal (Beispiel 14) stärker als die der Vergleichssubstanz Propranolol ist.

Darüber hinaus besitzen die Substanzen eine im Vergleich zu Propranolol höhere Cardioselektivität; d.h. die pharmakotherapeutisch wünschenswerte Wirkung an cardia- ]5 len ßj-Rezeptoren tritt in kleineren Dosen auf als die Beeinflussung der ß2-Rezeptoren an den Blutgefässen. Von Propranolol werden für beide Hemmeffekte etwa gleich grosse Dosen benötigt. Die Prüfsubstanzen blockieren ßRezeptoren am Herzen in 2- (Beispiel 1) bis limai (Beispiel 35) 2o niedrigeren Dosen als ß2-Rezeptoren.

Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50) und der ß1-blockierenden Dosis (ED 50%) ist 3- (Beispiel 35) bis 1 lmal (Beispiel 2) grösser als beim Propranolol.

TABELLE 1

ß-sympatholytische Wirkung und akute Toxizität

Beispiel Nr.

ßi-Sympatholytische

Wirkung1' ED50%2> R.W.3>

ß2-Sympatholytische

Wirkung4' ED 50%5> R.W.3'

Q6>

Akute Toxizität LD 50 7>

Therapeutische Breite8' absolut relativ9'

1

0,00190

6,47

0,00420

2,71

2,21

62,1

32700

3,72

2

0,00163

7,55

0,00402

2,84

2,47

154

94500

10,76

14

0,00153

8,04

0,0106

O

00

6,93

96,4

63000

7,18

15

0,00184

6,68

0,00824

1,38

4,48

144

78300

8,92

16

0,00328

3,75

0,0121

0,94

3,69

128

39000

4,44

27

0,00230

5,35

0,00575

1,98

2,50

00

80000

9,11

29

0,00495

2,48

0,0440

0,26

8,90

135

27300

3,11

35

0,00252

4,88

0,0270

0,42

10,70

60,3

23900

2,72

Propranolol

0,0123

1,00

0,0114

1,00

0,93

108

8780

1,00

Hemmung der Isoproterenol-Tachycardie (IT). Despinalisierte Ratte. Appi. i.v.

Dosis (mg/kg), welche die IT um 50% hemmt.

Relative Wirksamkeit. Propranolol = 1,00.

Hemmung der Isoproterenol-Blutdrucksenkung (IBP). Ratte

Urethan-Narkose. Appi. i.v.

Dosis (mg/kg), welche die IBP um 50% hemmt.

ED 50% ß2-Sympatholyse

6) Q =

ED 50% ßi-Sympatholyse 7> Maus. Appi. i.p.

LD 50 8)

ED 50% IT 9> Propranolol = 1,00

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthalten.

Die Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.

60 Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichunsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Dabei ist die orale Ap-65 plikation bevorzugt.

Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

635086

8

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose, Zuk-ker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Cellulose-acetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Dragéehûlle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemässen Wirkstoffen können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natrium-carboxymethylcellulose, oder Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln, können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten, herstellen.

Als Einzeldosis der erfindungsgemässen Verbindungen kommen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, am Menschen in Betracht.

Bezüglich ihrer Wirksamkeit sind besonders hervorzuheben:

4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol, 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol,

4-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-l,2-

-benzisothiazol und 4-(2-Hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-l, 2-benzisothiazol 4-[2-Hydroxy-3-( 1 -methoxy-propyl-2-amino)-propoxy] -1,2-

-benzisothiazol und 4- [2-Hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol.

Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Herstellung von Ausgangsverbindungen.

Beispiel I

50 g 4-Methoxy-l,2-benzisothiazol werden in 700 ml Essigsäure suspendiert, die 10 Gew.-% Bromwasserstoff und 5 g roten Phosphor enthalten, und in einem Tantal-Autoklaven 30 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavenaustrag im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylenchlorid/2 N Natronlage verteilt. Die Wasserphase wird von Ungelöstem abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und abschliessend mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingeengt. Man erhält 32 g (65% d. Theorie) 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol vom Schmp. 133-134°C.

CvH5ONS (151)

Ber.: 55,6 C 3,3 H 10,6 O 9,3 N 21,2 S

Gef.: 56,1 C 3,4 H 10,5 O 9,1 N 20,8 S

Aus den mit 2 N Natronlauge gewaschenen Methylenchlorid-Phasen können bei üblicher Aufarbeitung noch 20-25% des eingesetzten 4-Methoxy-l,2-benzisothiazols zurückgewonnen werden, das einer weiteren Ätherspaltung zurückgeführt werden kann.

Beispiel II

l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan

29 g 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol, 36 g Epibromhydrin und 93 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 300 ml Aceton 11 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten giesst man die gesamte Reaktionsmasse auf 1 Liter Eiswasser, extrahiert viermal mit jeweils 150 ml Diäthyl-äther, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 30 g (75% der Theorie) 1-(1,2--Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan vom Schmp. 85 bis 87°C, das ohne Reinigimg weiterverwendet werden kann.

Analysenreines l-(l,2-BenzisothiazoI-4-yl-oxy)-2,3-epoxy--propan vom Schmp. 90 bis 91°C erhält man durch Sublimation bei 0,2 Torr und 110 bis 130°C.

C10H9O2NS (207)

Ber.: 58,0 C 4,4 H 15,4 O 6,8 N 15,5 S

Gef.: 57,7 C 4,6 H 15,4 O '6,8 N 15,1 S

Beispiel III

l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol a) 2,0 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yI-oxy)-2,3-epoxy-pro-pan werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 30 ml Diäthyläther suspendiert und unter Rühren mit 100 ml einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach dreitägigem Stehen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Äther neutral gewaschen.

Ausbeute: 2,2 g (91% d. Theorie) vom Schmp. 90 bis 92°C. NMR-spektroskopisch reines l-(l,2-Benzisothiazol-4--yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol vom Schmp. 104 bis 106°C erhält man durch Umkristallisieren aus Methanol.

^-NMR-Spektrum (d6-DMSO, TMS intern):

x = 0,82 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,62 (s, OH), 5,73 (m, 3 H), 6,11 (m, 2 H).

b) 15,0 g 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol und 100 mg 2,2,6,6-Tetra-methylpiperidin werden zusammen mit 30 ml Epichlorhydrin 6 Stunden auf 100 bis 110°C erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum von überschüssigem Epichlorhydrin befreit und der Rückstand dreimal mit jeweils 100 ml Methanol digeriert. Die vereinigten Methanolextrakte werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 10,4 g eines halbkristallinen Rückstandes, dessen 1H-NMR-Spektrum mit dem des l-(l,2-Benzisothia-zol-4-yl-oxy)-3-chlorpropan-2-ol aus a) übereinstimmt.

c) 30,0 g 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol werden in 26,0 g l,3-Dichlor-propanol-2 suspendiert und bei 60 bis 80°C innerhalb von 4 Stunden mit einer Lösung von 8,5 g Natrium5

10

15

20

2S

30

35

40

45

50

55

60

65

9

635086

hydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Nach vierstündiger Nachreaktionszeit bei gleicher Temperatur wird die organische Phase in Methylenchlorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand (35 g) wird aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3--chlor-propan-2-oI ist identisch mit der nach a) hergestellten Probe.

Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen Beispiel 1

50 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan und 25 ml Isopropylamin werden in 50 ml Äthanol 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der nach dem Abde-stillieren von Lösungsmittel und überschüssigem Amin verbleibende Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-l,2-benziso-thiazol-hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 6,0 g (83 % der Theorie) vom Schmp. 158 bis 160°C.

CI3H1902N2SC1 (303)

Ber.: 51,6 C 6,3 H 10,6 O 9,3 N 10,5 S 11,7 Cl Gef.: 51,4 C 6,5 H 11,4 O 9,4 N 10,2 S 11,5 Cl

Beispiel 2

Aus 50 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-pro-pan und 25 ml tert.-Butylamin werden gemäss Beispiel 1 6,3 g (80% der Theorie) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino--propoxy)-l,2-benzisothiazol-hydrochlorid vom Schmp. 190-192°C erhalten.

C14H2102N2SC1 (317)

Ber.: 53,1 C 6,7 H 10,1 O 8,8 N 10,1 S 11,2 Cl Gef.: 52,7 C 6,5 H 10,5 O 8,7 N 10,0 S 11,3 Cl

Beispiel 3

50 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit tert.-Butylamin umgesetzt und anschliessend mit ätherischer Maleinsäure in 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-l,2-benzisothia-zol-hydrogenmaleinat überführt.

Ausbeute: 5,4 g (55 % der Theorie) vom Schmp.

158-161°C.

C18H2406N2S (396)

Ber.: 54,5 C 6,1 H 24,2 O 7,1 N 8,1 S Gef.: 54,0 C 6,2 H 24,6 O 6,7 N 7,9 S

5 Beispiel 4

In gleicher Weise werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, durch Ausfällen mit ätherischer Oxalsäure 5,1 g (55% der Theorie) 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-l,2--benzisothiazol-hydrogenoxalat vom Schmp. 158-160°C er-10 halten.

C16H2206N2S (370)

Ber.: 51,9 C 6,0 H 25,9 O 7,6 N 8,7 S Gef.: 51,5 C 6,0 H 25,9 O 7,4 N 8,3 S

15

Beispiel 5

In einem Autoklaven werden 2,4 g l-(l,2-Benzisothiazol--4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol, 10 ml (1,2-Dimethylpropyl)--amin in 50 ml Dioxan 10 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach 20 dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile im Vakuum wird der hochviskose Rohaustrag in Äther-4 n-Schwefelsäure verteilt, die Wasserphase vorsichtig mit 4 n-Natronlauge alkalisch gestellt und abschiessend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat 25 wird vom Lösungsmittel befreit und der verbleibende Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben in 4-[2-Hydroxy-3-(3--methyl-butyl-2-amin)-propoxy]-l,2-benzisothiazol-hydro-chlorid übergeführt.

C15H20N2O2SCl (331)

Ber. 54,5 C 7,0 H 9,7 O 8,5 N 9,7 S 10,7 Cl 35 Gef.: 54,0 C 6,8 H 10,5 O 8,2 N 9,4 S 10,7 Cl

Beispiel 6

Ausgehend von Isopropylamin und l-(l,2-Benzisothia-zol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol werden, wie in Beispiel 6 40 beschrieben, 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-l,2--benzisothiazol-hydrochlorid erhalten. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

In der gleichen Weise wird mit tert.-Butylamin das 4-(2--Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol-45 -hydrochlorid erhalten, identisch mit der Verbindung des Beispiels 2.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen werden aus l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy--propan und den entsprechenden Aminen, wie in Beispiel 1 50 beschrieben, erhalten.

30 Ausbeute: 1,8 g (54% d. Theorie), Schmp. 161 bis 164°C.

CH3

-CH^ / V HOOC-COOH 95-97 4-[2-Hydroxy-3-(3-piperidino-propyl-2-amino)-

CH2-N ) -propoxy]-l,2-benzisothiazol

-CH3 HCl 186-190 4-(2-Hydroxy-3-methylamino-propoxy)-l,2-

-benzisothiazol

Nr.

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

10

-R

-11C4H9

Salzform

HCl

Schmp. °C

163-165 4-(2-Hydroxy-3-butylamino-propoxy-l,2-

-benzisothiazol ch-,

-ch2-ch:

CH,

-ch:

CH,

C,HS

COOH

I.

COOH

94-97 4-(2-Hydroxy-3-isobutylamino-propoxy)-l,2-

-benzisothiazol

146-148 4-(2-Hydroxy-2-sec.-butylamino-propoxy-1,2-

-benzisothiazol ch,

-c-ch2-ch3

ch3

c2h5 -c-ch,

c2h5

HCl ch,

-C-CH;

CH,

ch.,

ch,

-c(c2h5)3

ch3 chc; / ch3

-ch

\

CH;

4

ch.,

ch,

HCl

HCl

HCl

HCl

182-184 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-prop-

oxy] -1,2-benzisothiazol

180-182 4-[2-Hydroxy-3-(3-methyI-pentyl-3-amino)-prop-

oxy]-l,2-benzisothiazol

214-216 4-[2-Hydroxy-3-(2,3-dimethyl-butyl-2-amino)-

-propoxy] -1,2-benzisothiazol

125 4-[2-Hydroxy-3-(3-äthyl-pentyl-3-amino)-prop-

oxy]-l,2-benzisothiazol

175-178 4- [2-Hydroxy-3-(2,4-dimethyl-pentyl-3-amino)-

-propoxy] -1,2-benzisothiazol

186-190 4-(2-Hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-l,2-

-benzisothiazol

COOH

I.

COOH HCl

HCl

168-170 4-(2JHydroxy-3-cyclopentylamino-propoxy)-l,2-

-benzisothiazol

160-162 4-(2-Hydroxy-3-cycloheptylamino-propoxy)-l,2-

-benzisothiazol

201-203 4- { 2~Hydroxy-3 -(bicyclo [3.3.0] octyl-1 -amino)-

-propoxy}-!,2-benzisothiazol vi^7

COOH

l

COOH

202-203 4-[2-Hydroxy-3-(2-exo-norbornanylamino)-

-propoxyl] -1,2-benzisothiazol ch3 ch3

-c-ch,-c-ch,

ch3 ch3

COOH

I

COOH

161-163 4- [2-Hydroxy-3 -(2,4,4-trimethyl-pentyl-2-amino)--propoxy] -1,2-benzisothiazol

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

11

635 086

-R

Salzform

Schmp. °C

ch3

I

-c-ch2-s-ch3

I

ch3

ch3

I

-c-=ch

I

CHj

-ch;

-ch;

-CH;

CH,

c=ch

CH2OCH3

ch3

_chs ch,

O

COOH

i

COOH HCl

HCl

COOH COOH COOH COOH COOH

I

COOH HCl

154-156 4- [2-Hy droxy-3 -( l-thiomethyl-2-methyl-propyl-

-2-amino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol

151-153 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-

-propoxy ] -1,2-benzisothiazol

178-181 4- [2-Hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy] -

-1,2-benzisothiazol

152-156 4-[2-Hydroxy-3-(l-methoxy-propyl-2-amino)--propoxy] -1,2-benzisothiazol

159-161 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy-l ,2-

-benzisothiazol

179-183 4-[2-Hydroxy-3-(cyclooctenyl-4-amino)-prop-

oxy] -1,2-benzisothiazol

193-197 4-[2-Hydroxy-3-(2,6-dimethyl-cyclohexyl-l-ami-no)-propoxy] -1,2-benzisothiazol c2h5

-c-c=ch i

c2h5

-ch2-ch=ch2

HCl

177-179

83-85

4-[2-Hydroxy-3-(3-äthyI-l-pentin-3-ylamino)--propoxy] -1,2-benzisothiazol

4- [2-Hydroxy-3-(l-propen-3-ylamino)-propoxy] --1,2-benzisothiazol

-CH;

ch,

ch2-ch2-ch3

HOOC-COOH 154-156

4- [2-Hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy] -1,2--benzisothiazol

-CH:

ch3

V

HOOC-COOH 162-134

4-[2-Hydroxy-3-(l-cyclopropyl-äthyl-l-amino)--propoxy] -1,2-isothiazol

-CH2-CH2-OH

HCl

131-133 4-[2-Hydroxy-3-(2-hydroxy-äthylamino)-prop-oxy] -1,2-benzisothiazol

-CH;

ch2oh

CH2-CH3

HOOC-COOH 136-138

4-[2-Hydroxy-3-(l-hydroxy-butyl-2-amino)--propoxy] -1,2-benzisothiazol ch3

-ch2-ch2-c^oh ch.,

HOOC-COOH 182-184

4-[2-Hydroxy-3-(3-hydroxy-3-methyl-butyl-2--amino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol

635086

12

Die Verbindungen der vorstehenden Tabelle werden in gleicher Weise erhalten, wenn man l-(l,2-Benzisothiazol-4--yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol mit den entsprechenden Aminen gemäss Beispiel 5 umsetzt.

Formulierungsbeispiele, die in üblicher Weise hergestellt werden:

1. Tabletten:

a) Ein Wirkstoff der Formel I 5 mg

Lactose 200 mg

Methylcellulose 15 mg

Maisstärke 50 mg

Talkum 11mg

Magnesiumstearat 4 mg

Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon in 10%iger wässriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite 1,0 mm getrieben und bei 50°C getrocknet. Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 5 4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten à 280 mg verpresst.

2. Beispiel für Dragées:

Verbindung der Formel I 3 mg io Lactose 90 mg

Maisstärke 60 mg

Polyvinylpyrrolidon 6 mg

Magnesiumstearat 1 mg

15 160 mg

Die Mischung der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8% igen wässrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 50°C getrocknet und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpresst. Die erhaltenen Dragée-kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.

3. Kapselformulierung:

Verbindung der Formel I 5,0 mg

Magnesiumstearat 2,0 mg

Milchzucker 19,3 mg

4. Injektionslösung:

Verbindung der Formel I 10 mg

Natriumchlorid 9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml

285 mg

Ein Wirkstoff der Formel I

20 mg

Lactose

178 mg

Avicel

80 ml

Polywachs 6000

20 mg

Magnesiumstearat

2 mg

300 mg

Verbindung der Formel I

50 mg

Polyvinylpyrrolidon (mittl. M. G. 25 000)

170 mg

Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000)

14 mg

Hydroxypropylmethylcellulose

40 mg

Talkum

4 mg

Magnesiumstearat

2 mg

280 mg v

Claims (3)

1. 635086
2. 2. Verbindungen der Formel I, in denen R einen am zum Stickstoffatom a-ständigen Kohlenstoffatom verzweigten Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl substituiert ist, oder den 2-Methyl-3-bu-tinyl-2-rest bedeutet, als Verbindungen nach Anspruch 1.

   3. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-l,2-benziso-thiazol, als Verbindung nach Anspruch 1.

   4. 4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-l,2-benziso-thiazol als Verbindung nach Anspruch 1.

   5. 4-(2-Hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-l,2-benziso-thiazol, als Verbindung nach Anspruch 1.

   6. 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-propoxy]--1,2-benzisothiazol, als Verbindung nach Anspruch 1.

   7. 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-yl-amino)-prop-oxy]-l,2-benzisothiazoI, als Verbindung nach Anspruch 1.

   8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I

   NH-R

   OH

   in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Alk-oxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 C-Atomen im Ring, cyclisches Amino mit 5 bis 7 Ringgliedern oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring oder einen Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloal-kylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, sowie von deren

   Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-Benzisothiazol der Formel II

   in der A den Rest

   O OH

   / \ I

   -CH—CH2 oder CH—CHß

   wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der Formel

   H2N—R

   bei Temperaturen von 10 bis 120aC umsetzt und die erhaltenen Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch umsetzt.

   10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, das man in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt.

   11. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin R einen zum Stickstoffatom a-ständigen Kohlenstoffatom verzweigten Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkyl substituiert ist, oder den 2-Methyl-3-butinyl-2-rest bedeutet, herstellt.

   12. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Hydroxy-3-isopro-pylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol oder dessen Säureadditionssalz herstellt.

   13. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Hydroxy-3-tert.-bu-tylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol oder dessen Säureadditionssalz herstellt.

   14. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-(2-Hydroxy-3-sec.-bu-tylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol herstellt.

   15. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-[2-Hydroxy-3-(2-me-thylbutyl-2-amino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol herstellt.

   16. Verfahren nach einem der Patentansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 4- [ 2^Hydroxy-3-(2-me-thyl-3-butin-2-yl-amino)-propoxy] -1,2-benzisothiazol herstellt.

   17. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der Formel I oder eines physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes davon, als Wirkstoff neben Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

   18. Therapeutisches Mittel nach Patentanspruch 17, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(2JHydroxy-3-isopro-pylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon.

   19. Therapeutisches Mittel nach Patentanspruch 17, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 4-(2-Hydroxy-3-tert.-bu-tylamino-propoxy)-l,2-benzisothiazol oder einem physiologisch verträglichen Säureadditionssalz davon.

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   PATENTANSPRÜCHE 1. 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazolderivate der Formel I

   NH-R

   OH

   in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy, Al-koxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Ato-men, Dialkylamino mit jeweils 1 bis 5 C-Atomen im Alkyl, Cycloalkylamino mit 5 bis 7 C-Atomen im Ring, cyclisches Amino mit 5 bis 7 Ringgliedern oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder Cycloalkenylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring oder einen Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloal-kylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
3. 3

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