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Aminoderivate des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols,
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Verfahren zu ihrer Herstellung und ihrer Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminopropanolderivate des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols
und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen.
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Es wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der R1 einen Alkylrest von 1 bis 8 C-Atomen, der gegebenenfalls durch Hydroxy,
Alkoxy mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkylthio mit 1 bis 3 C-Atomen, Dialkylamino mit jeweils
1 bis 5 C-Atomen im Alkyl oder einem cyclischen Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern substituiert
ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen, einen Cycloalkyl- oder
Cycloalkenyl-Rest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring, einem Bicycloalkylrest mit 5 bis
8 C-Atomen im Ring, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls durch niedere Alkylreste
mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, bedeutet, und ihre Säureadditionssalze wertvolle
pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
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Als Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen, geradkettig oder verzweigt, seien
Methyl, Methyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl-2,
2-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-butyl-2, 2-Methyl-butyl-2, 3-Methyl-pentyl-3, 2,3-Dimethyl-butyl-2,
3-Äthylpentyl-3, 2,4-Dimethyl-pentyl-3, 2,4,4-Trimethyl-pentyl, und als substituierte
Alkylreste 1-Methylthio- 2-methyl-propyl- 2, 1-Methoxy
-propyl-2,
2-Hydroxy-äthyl-1, 1-Hydroxy-butyl- 2, 3-Hydroxy-3-methyl-butyl-1, 3-Piperidino-propyl-2,
1-Cyclopropyl-äthyl-1, 2-Cyclopropyl-äthyl-2 genannt.
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Von den Alkylresten sind solche mit 3 bis 6 C-Atomen und mit einer
Verzweigung am zum Aminostickstoff w-ständigen Kohlenstoffatom bevorzugt. Bevorzugte
Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 2-Methyl-butyl-2, sek.-Butyl, 3-Methyl-pentyl-3
und Pentyl-2.
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Als Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 8 C-Atomen seien 1-Propen-3-yl,
3-Butin-2-yl, 2-Methyl-3-butin-2-yl und 3-Äthyl-1-pentin-3-yl genannt.
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Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Bicycloalkylreste sind beispielsweise
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Bicyclo- 3.3.0 -octyl, 3-exo-Norbornanyl,
Cyclooctenyl-5 und Dimethylcyclohexyl, wobei als Alkylsubstituent fur die genannten
cyclischen Reste insbesondere Methyl in Betracht kommt und der Cyclopropylrest bevorzugt
ist.
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Dementsprechend sind als erfindungsgemäße Verbindungen der Formel
I beispielsweise zu nennen: 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-C2-hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol
3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(1-cyclopropyl-äthyl-amino)-propoxy]-1 ,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-E2-hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol
3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-b
enzisoxazol
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt
werden, indem man ein 4-substituiertes 1,2-Benzisoxazol der allgemeinen Formel II
in der A den Rest
wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen
Formel H2N-R¹, in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere
Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangsgruppen
aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-,
der p-Bromsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.
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Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen,
zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 1200C, durchgeführt. Die Umsetzungen können
unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls
unter Erwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich, durchgeführt werden. Die
Ausgangsverbindungen der Formel II können direkt, d.h. ohne Zugabe eines Verdünnungs-
oder Lösungsmittels,
umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden
die Umsetzungen jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol
oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten
Dialkyläthers, Dialkylglykoläthers oder cyclischen Ähters, wie Diäthyläther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffs, wie Hexan, Heptan
oder Octan, eines niederen aliphatischen Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder
Methylisobutylketon, eines Dialkylformamids, wie Dimethyl- oder Diäthylformamid,
oder Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart von Wasser oder in Mischungen der genannten
Lösungsmittel durchgeführt. Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin
der Formel H2N-R1 als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet. Die Beendigung der
Reaktion ist von der Reaktionstemperatur abhängig und im allgemeinen sind die Umstetzungen
nach ca. 6 Stunden beendet.
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Die bevorzugten Reaktionsbedingungen sind bei den Umsetzungen eines
1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2'3-epoxy-propans mit einem Amin H2N-R1 insbesondere
in Äthanol oder Isopropanol als Verdünnungs- oder Lösungsmittel 1- bis 3-stündiges
Erhitzen auf 80 bis 1200C, insbesondere auf Rückflußtemperaturen, unter Normaldruck.
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Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B in einer Verbindung
(II) wird zweckmäßigerweise in einem niederen aliphatischen Keton, einem cyclischen
Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan1 oder in einem Dialkylformamid,
wie Dimethylformamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer katalytischen Menge Natrium-
oder Kaliumjodid 4 bis 20 Stunden auf 90 bis 1200C erhitzt.
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Es sei erwähnt, daß als Ausgangsverbindung der Formel (II) gegebenenfalls
auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin
in Betracht
kommt, da sich Epoxide und Halogenhydrine leicht ineinander überführen lassen.
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Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution
des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base
als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallhydroxide,
-carbonate, -hydrogencyrbonate, -alkoholate oder ein tertiäres organisches Amin,
wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Von den
Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht.
Dabei wird die Base in stöchiometrischer Menge oder in geringem überschuß verwendet.
Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, das zur Umsetzung verwendete Amin H2n-R¹ in überschüssiger
Menge gleichzeitig als säurebidendes Mittel zu verwenden.
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Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und
ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet.
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Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden,
z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs-oder Lösungsmittel aus
dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher
Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, überführen
in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können durch Alkylierung
des im Journal of the Chemical Society (London), Perkin Transaction I, 1973 auf
den Seiten 2220 bis 2222 beschriebenen 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol mit einem
Epihalogenhydrin oder einem s»W-Dihalogen-2-propanol erhalten werden. Als Epihalogenhydrine
kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin und als ,W-Dihalogen-2-propanol
kommen 1,3-Dichlor-2-propanol und bevorzugt 1,3-Dibrom-2-propanol in Betracht.
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Die Umsetzungen des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols zur Herstellung
der Ausgangsverbindungen der Formel (II) werden
zweckmäßigerweise
bei erhöhten Temperaturen von 50 bis 1200C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen
Gefäß unter erhöhten Drucken durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweckmäßig in
einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen
Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, einem niederen Alkohol
mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen
Alkylacetat, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat, einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid
oder Diäthylformamid, oder in Dimethylfulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel
als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt.
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Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes
Mittel vorgenommen. Geeignete Basen hierfür sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate,
-hydroxide, -hydride oder -alkoholate, insbesondere des Natriums oder Kaliums, basische
Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin,
Piperidin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Dabei können
die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge
oder in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet werden.
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Vorzugsweise werden die Alkylierungen in Aceton oder Methylisobutylketon
mit Epibromhydrin oder 1,3-Dibrompropanol-2 bei Anwesenheit von mindestens einem
Moläquivalent Kalziumcarbonat bei 50 bis 800C durchgeführt. Darüber hinaus ist die
in Liebigs Annalen der Chemie 1976, auf Seite 221 beschriebene Verfahrensweise zur
Reaktion von Phenol mit 1,3-Dichlor-2-propanol in analoger Weise geeignet. Entsprechend
wird 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol mit der äquivalenten Menge 1,3-Dichlor-2-propanol
in wässriger Natronlauge über 4 Stunden bei 60 bis 800C umgesetzt.
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Selbstverständlich kann auch ein Amin der allgemeinen Formel H2N-R¹
als Lösungsmittel und Reaktionspartner verwendet werden.
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In ausreichender Menge, d. h. in einem Überschuß von mehr als
1
Mol, verwendet, können dann unmittelbar und ohne Isolierung von Zwischenprodukten
die Aminopropanolderivate der allgemeinen Formel (I) erhalten werden. Die bevorzugte
Ausführungsform für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist jedoch
die Herstellung über eine Verbindung der Formel (II).
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Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung von 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder (IV)
in denen B und R1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßigerweise in Gegenwart
eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen
von 40 bis 800C in an sich üblicher Weise hergestellt werden.
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Diese Umsetzung kann beispielsweise gemäß den in der schweizer Patentschrift
451 115 und der DT-OS 20 07 751 beschriebenen Bedingungen erfolgen.
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Die Alkylierung des 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazols wird bevorzugt
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carbonat,
-hydrogencarbonat oder -alkoholat oder einem tertiären organischen Amin, vorzugsweise
Pyridin oder einem tertiären aliphatischen Amin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin,
durchgeführt. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums oder
Kaliums in Betracht.
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Die Base wird in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß
verwendet. Ebenso kann das 4-Hyaroxy-benzisoxazol in Form eines Alkalisalzes, wie
des Lithium-, Natrium- oder Kaliumsalze^, eingesetzt werden. Gegebenenfalls kann
die Alkylierung in Gegenwart einer katalytischen Menge eines Amins, wie Piperidin,
durchgeführt werden.
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Die Alkylierungsreaktion wird zweckmäßig in einem inerten VerdUnnungs-
oder Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen,
wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder einem Butanol, oder einem niederen
aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder
einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid, oder Dimethylsulfoxid
durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise durch Wärmezufuhr, z.B. durch
Erwärmen auf 40 bis 1000C, beschleunigt oder abgeschlossen. Besonders geeignet als
Verdünnungs- und Lösungsmittel sind niedere aliphatische Ketone, wie Aceton, Methylisobutylketon,
Diäthylformamide, wie das Dimethylformamid, und Dimethylsulfoxid.
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In einer weiteren Ausführungsform werden erfindungsgemäße Aminopropanole
der allgemeinen Formel (I) durch Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen
Formel (V) oder ihrer Säureadditionsverbindung,
in der R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat und R' eine hydrogenolytisch abtrennbare
Gruppe darstellt, erhalten. R' ist zweckmäßigerweise ein s-Arylalkylrest, besonders
bevorzugt ist der Benzylrest.
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Die Hydrogenolyse kann als katalytische Hydrierung, beispielsweise
durch Hydrierung in Gegenwart eines Obergangsmetallkatalysators, vorzugsweise unter
Verwendung eines Palladium-Kohle-Katalysators, in einem inerten Verdünnungs- oder
Lösungsmittel, wie Ethanol oder auch wäßrigem äthanol, bei Raumtemperaturen oder
Temperaturen bis zu 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen, unter Normaldruck
oder Drucken bis 200 bar, vorzugswiese bei Normaldruck, durchgeführt werden. Durch
die Anwesenheit
einer Säure als Katalysator, wie Chlorwasserstoff,
Oxal- oder Maleinsäure, kann die Reaktion beschleunigt oder abgeschlossen werden.
Die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren sind nach den oben angegebenen Verfahren
erhältlich.
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Als Aminkomponente werden Amine der Formel HNR1R' eingesetzt, die
am Stickstoffatom zusätzlich mit der Schutzgruppe des i-Arylalkylrests substituiert
sind und wobei R1 die oben angegebenen Bedeutungen hat.
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Gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren werden die erfindungsgemäßen
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch verhalten, daß man 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
der Formel (VI) oder dessen Säureadditionssalz mit einer Carbonylverbindung der
allgemeinen Formel VIII
in der X und Y Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, wobei die Summe
der C-Atome für (X + Y) höchstens 7 beträgt und die Alkylreste in der für R1 oben
angegebenen Weise substituiert sein können, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen
im Ring bedeuten oder X und Y bilden zusammen mit dem sie verbindenden C-Atom einen
Bicycloalkylrest mit 5 bis 8 C-Atomen, wobei die Cycloalkylringe gegebenenfalls
durch niedere Alkylreste mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert sind, unter den Bedingungen
der reduktiven Aminalkylierung in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Dabei werden X und Y zusammen mit dem C-Atom zu dem Rest R1 umgewandelt
und die erhaltene Verbindung weist am zum Aminstickstoff «-ständigen C-Atom wenigstens
ein Wasserstoffatom auf.
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Die verwendete Ausgangsverbindung der Formel (VI), aas 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propyl)-1,2-benzisoxazol,
kann nach den oben angegebenen Verfahren aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
(II) und Ammoniak hergestellt werden. Vorteilhaft ist die Umsetzung von 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan
mit wäßriger Ammoniaklösung oder mit gasförmigem Ammoniak in Alkoholen, vorzugsweise
Äthanol oder Isopropanol.
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Die reduktive Aminalkylierung wird mit Wasserstoff unter den für katalytische
Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Geeignete Hydrierkatalysatoren
sind Obergangsmetalle, wie Palladium, Platin oder Nickel, vorzugsweise Palladium
auf einem Kohleträger, in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie beispielsweise
Wasser und/oder einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol,
Äthanol oder Propanol, und/oder einem Überschuß der als Alkylierungsmittel eingesetzten
Carbonylverbindung. Die Umsetzung kann in einem Druckbereich bis 100 bar vorzugsweise
bei 1 bis 5 bar und bei Raumtemperaturen oder durch Wärmezufuhr, z.B. durch Erwärmen
auf 40 bis 1200C, durchgeführt werden.
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Es sei erwähnt, daß die aus dem Amin der Formel (VI) und der Carbonylverbindung
zunächst entstehende Schiff'sche Base auch durch ein Alkaliborhydrid, insbesondere
Natriumtetrahydroboranat, reduziert werden kann.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen am Kohlenstoffatom
2 der aliphatischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum auf und werden als Racemate
erhalten die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer
Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure,
Campher-10-Sulfonsäure,
Ditoluylweinsäure oder 3-Brom-campher-8-sulfonsäure, in die optisch aktiven Antipoden
getrennt werden können.
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Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen
in ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure überführt.
Als übliche physiologisch verträgliche anorganische oder organische Säuren kommen
beispielsweise in Betracht Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure,
und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure,
Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure oder Benzoesäure
oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10, Seiten 224 bis 225,
Birkhäuser Verlag Basel und Stuttgart, 1966, entnommen werden.
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Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise
durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder
deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen
Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol oder einem niederen Keton wie Aceton,
Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, oder einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran
oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der
genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare
wäßrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminopropanol-Derivate der
allgemeinen Formel (I) durch Auflösen der freien Basen der allgemeinen Formel (I)
in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können
daner zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet
werden. Aufgrund ihrer ß-sympatholytischen Wirkung eignen sie sich besonders zur
Behandlung der coronaren Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie.
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Die ß-sympatholytische Wirkung wurde im Vergleich mit dem bekannten
ß-Sympatholyticum Propranolol an Ratten, Katzen und isolierten Herzen von Meerschweinchen
getestet und in der Tabelle 1 werden die Ergebnisse zusammengefaßt.
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Dazu wurden folgende Methoden benutzt: 1. ß1-Sympatholytische Wirkung
1.1. Versuche an der Ratte Isoproterenol (O,11ug/kg i.v.) verursacht an despinalisierten
Ratten (Stamm Sprague Dawley, Mus Rattus; Gewicht 230 bis 280 g) Herzfrequenzsteigerungen
um durchschnittlich 45 %.
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Intravenös applizierte ß-Sympatholytica hemmen diese Tachyeardien.
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Als ED 50 % wurden die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie
um 50 % hemmen.
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1.2. Versuche am isolierten Meerschweinchenherz An isolierten mit
Tyrodelösung perfundierten Meerschweinchenherzen nach Langendorff (mischrassige
Tiere, Gewicht 250 bis 350 g) bewirken Injektionen von 0,0464/ug Isoproterenol Herzfrequenzsteigerungen
um durchschnittlich 50 %.
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Diese Frequenzerhöhungen können durch Verabfolgung (Perfusion) von
ß-sympatholytisch wirkenaen Substanzen antagonistisch beeinflußt werden. Als EC
50 % wurden die Konzentrationen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie
um 50 % hemmen.
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1.3 Versuche an der Katze An der mit Hexobarbital narkotisierten Katze
steigern 1,0/ug/kg Isoproterenol die Herzfrequenz um 45 %. ß-Sympatholytica hemmen
diesen Effekt dosisabhängig.
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Als ED 50 % wurden die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie
um 50 % hemmen.
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2. ß2-Sympatholytische Wirkung An Ratten in Urethan-Narkose (1,78
g/kg i.p. = intraperitoneal), im Gewicht von 230 bis 280 g, wurde die Hemmung der
durch Isoproterenol induzierten Blutdrucksenkung durch ß-Sympatholytica
geprüft.
Isoproterenol (0,215ug/kg i.v.) senkt den Mitteldruck in der Arteria carotis um
durchschnittlich 30 a.
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ß-Sympatholytica hemmen diese Wirkung. Als ED 50 Z wurden die Dosen
ermittelt, welche die Isoproterenol-Blutdrucksenkung um 50 X hemmen.
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3. Negativ inotrope Wirkung An isolierten Meerschweinchenherzen, die
in gleicher Weise wie oben (1.2) 30 min lang mit substanzhaltigcr Lösung perfundiert
werden, wird die Abnahme der Kontraktionskraft in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration
festgestellt.
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Als EC 50 % wurden die Konzentrationen ermittelt, welche die Kontraktionskraft
um 50 7 herabsetzen.
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4. Akute Toxizität Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je 10
oder 20 weiblichen NMRI-f4äusen, Gewicht: 20 bis 26 g, bei intraperitonealer Applikation
ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50 % der
Tiere innerhalb von 24 h starben.
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Aus den Untersuchungsergebnissen geht hervor, daß von den erfindungsgemäßen
Verbindungen I solche ganz besonders bevorzugt sind, in denen R1 einen Alkylrest
mit 3 bis 6 C-Atomen mit einer Verzweigung am zum Aminstickstoff o-ständigen C-Atom
bedeutet.
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Die Verbindung von Beispiel 2 (3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol)
hemmt die Isoproterenoltachycardie an der Ratte 3 mal, an der Katze 4 mal und am
isolierten Meerschweinchenherz 30 mal stärker als Propranolol.
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Die Blutdrucksenkung nach Isoproterenol wird durch 2 mal kleinere
Dosen als beim Propanolol antagonisiert.
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Die negativ inotrope Wirkung beträgt 27 % der Propranololwirkung.
Der Abstand zwischen der negativ inotropen Wirkung und der
ß1-sympatholytisch
wirksamen Konzentration von Beispiel 2 ist mit 7865 außerordentlich groß und mehr
als 100 mal größer als bei der Vergleichssubstanz Propranolol, Beispiel 2 ist Uberdies
nur ca. halb so toxisch wie Propranolol.
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Tabelle 1
| ED/EC 50 % Beispiel 2 Propranolon |
| Test Tierart |
| Applikation mg/kg R.W. 1) mg/kg R.W. |
| ß1-Blockade 0,00377 3.26 0,0123 1,00 |
| Ratte i.v. |
| ß2-Blockade 0,00480 2,38 0,0114 1,00 |
| ß1-Blockade Coronar- 0,00126 30,63 0,0386 1,00 |
| Meer- perfusion 9,91 0,27 2,7 1,00 |
| Negativ inotrope Wirkung schwein- |
| EC 50% Neg.inotr.Wirkung chen |
| EC 50% ß1-Blockade Q 7865 70 |
| ß1-Blockade Katze i.v. 0,0316 4,46 0,141 1,00 |
| Toxizität LD 50 Maus i.p. 197 108 |
1) R.W. Relative wirksamkeit (Propranol = 1,00)
Gegenstand der
vorliegenden Erfindung sind demnach auch therapeutische Mittel oder Zubereitungen,
die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel (I)
als Wirkstoff enthalten, sowie die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen
Zwecken.
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Die Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen
Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung
in bekannter Weise hergestellt.
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Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,
die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen
oder Depotformen. Dabei ist die orale Applikation bevorzugt.
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Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen,
in Betracht, Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien
genannt.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Milchzucker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie
Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln
zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
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Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten
hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schelllack,
Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder
Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten
bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten flilfsstoffe verwendet werden
können.
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Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungs'-'emäßen Wirkstoffen
können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker
sowie z.. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können au1derdem
Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder Konservierun£sstoffe,
wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. Wirkstoffe enthalterlde Kapseln, können beispielsweise
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger, wie Milchzucker
oder Sorbit, mischt und in Gelatinkapseln einkapselt.
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Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen
mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw.
deren Derivaten, herstellen.
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Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen 1 bis 100
mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, an Menschen in Betracht.
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Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
erläutert.
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A. iierstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel I - 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan
12 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol, 33 g Epibromhydrin und 28 g trockenes
Kaliumcarbonat werden in 200 ml Aceton 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Nach dem Erkalten gießt man die gesamte Reaktionsmasse auf 1 Liter Eiswasser, extrahiert
viermal mit jeweils 150 ml Diäthyläther, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser
und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben
15,8 g (95 % d. Theorie)
1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan
vom Schmp.
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45 bis 47°C, das ohne Reinigung weiterverarbeitet werden kann.
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Die analysenreine Verbindung vom Schmp. 52 bis 54°C erhält man durch
Sublimation bei 0,1 Torr und 120 bis 130°C.
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OHO 11 3 (205) Ber. 64,4 C 5,4 H 23,4 0 6,8 N Gef. 63,8 C 5,4 H 23,1
0 6,7 N 1 H-NMR-Spektrum (CDCl3, TMS intern): 2 = 2,63 (t, 1 H), 2,95 (d, I = 7,5
Hz, 1 H), 3,50 (d, I 7,5 Hz, 1 H), 5,65 (m, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H),
7,07 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,40 (S, 3 H) Beispiel II - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
4,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan werden in 100 ml wäßrigem
Ammoniak und 300 ml Äthanol 5 Stunden bei 45°C belassen. Nach dem Einengen wird
der halb kristalline Rückstand in Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer
Salzsäure versetzt. Das angefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther
gewaschen und getrocknet.
-
Ausbeute: 4,1 g (79 % d. Theorie), Schmp. 232 bis 23400 C11H15O3N2Cl
(259) Ber. 51,1 C 5,8 H 18,6 0 10,8 N 13,7 Cl Gef. 50,6 C 5,9 H 19,2 0 11,2 N 13,6
C1 Beispiel III - 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy3 -1,2-benzisoxazol
2,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan und 1,5 g N-Benzylisopropylamin
werden in 75 ml Äthanol 2,5 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das nach dem
Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibende 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(N-benzyl
isopropylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol
kann in dieser Form direkt zur Debenzylierung eingesetzt werden. Zur Charakterisierung
wird in wenig Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Oxalsäure versetzt.
So erhält man 3,2 g (73 % d. Theorie) 3-Methyl-11-fl2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy-1,2-benzisoxazol-hydrogenoxalat
vom Schmp. 157 bis 16000.
-
C23H28O7N2 (444) Ber. 62,2 C 6,3 H 2,52 0 6,3 N Gef. 61,8 C 6,6 H
25,5 0 6,2 N Beispiel IV - 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlorpropanol-2
a) 2,0 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan werden in einem
Gemisch aus 50 ml Äthanol und 50 ml Diäthyläther gelöst und unter gutem Rühren mit
200 ml einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach 10-stündigem Stehen
wird vom gebildeten Niederschlag abgegossen und das verbleibende hochviskose, gelbe
Öl mit Diäthyläther neutral gewaschen.
-
Ausbeute: 2,1 g (87 % d. Theorie) 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy
)-3-chlor-propanol-2 1 H-NMR-Spektrum (CDCl3> TMS intern): T = 2,66 (m, 1 H),
3,00 (d, I = 7,5 Hz, 1 H), 3,45 (d, I = 7,5 Hz, 1 H), 5,22 (S, OH), 5,62 (m, 1 H),
5,78 (m, 2 H), 6,15 (m, 2 H), 7,41 (S, 3 H) b) 40,1 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol
und 0,3 g Piperidin werden in 150 ml Epichlorhydrin 10 Stunden auf 120°C erhitzt.
Danach wird das Gemisch im Vakuum von überschüssigem Epichlorhydrin befreit und
der Rückstand dreimal mit jeweils 100 ml Methanol digeriert. Die vereinigten Methanolextrakte
werden unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 42 g eines
gelben Cls, dessen 1H-NMR-
Spektrum mit dem des unter a) erhaltenen
1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlorpropanol-2 übereinstimmt.
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c) 40,1 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisoxazol werden in 36 g 1,3-Dichlorpropanol-2
suspendiert und bei 60 bis 800C innerhalb von 4 Stunden unter Rühren mit einer Lösung
von 12 g Natriumhydroxid in 70 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 4 Stunden bei diesen
Temperaturen wird mit Methylenchlorid versetzt und die organische Phase abgetrennt,
über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand
(35 g) wird aus Methanol umkristallisiert. Das sich ölig abscheidende Produkt ist
identisch mit der nach a) hergestellten Verbindung.
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B. Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
5,5 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan werden mit 20 ml Isopropylamin
in 50 ml Äthanol umgesetzt. Nach 14-stündigem Stehen werden das Lösungsmittel und
das überschLissige Amin abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst und tropfenweise
mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazolhydrochlorid
wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,4 g (67
s d. Th.) vom Schmp. 160 bis 16200.
-
C14H2l03N2Cl (301) Ber. 55,9 C 7,0 H 16,0 0 9,3 N 11,8 Cl Gef. 55,8
C 6,9 H 16,1 0 9,3 N 12,0 Cl
Beispiel 2 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
Gemäß Beispiel 1 werden 10,3 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-2,3-epoxy-propan
mit 30 ml tert.-Butylamin in 100 ml Isopropanol umgesetzt. Nach dem Einengen und
Umkristallisieren des verbleibenden farblosen Rückstandes werden aus Toluol 12,1
g (86 % d.Th.) 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
vom Schmp. 120 bis 12300 erhalten.
-
15 22 3 2 (278) Ber. 64,7 C 8,0 H 17,2 0 10,1 N Gef. 64,6 C 7,9 H
16,7 0 10,0 N Das Hydrochlorid vom Schmp. 219 bis 2220C wird gemäß Beispiel 1 erhalten.
-
Beispiel 3 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
3,5 g 3-Methyl-4-E2-hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino)-propoxy 1,2-benzisoxazol
werden in 300 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,5 g Palladium-Katalysator
(5 % auf Kohle) bis zur Sättigung in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach
dem Abfiltrieren des Katalysators werden Äthanol und das entstandene Toluol im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in 100 ml 10 %-iger wäßriger Salzsäure suspendiert
und dreimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 5 n-Natronlauge unter
Eiskühlung alkalisch gestellt und viermal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Die
Atherauszüge werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand,
wie in Beispiel 1 beschrieben, in das 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol-hydrochlorid
überführt.
-
Ausbeute: 2,1 g (70 % d.Th.)
Beispiel 4 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
In einem Autoklaven werden 2,4 g 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yloxy)-3-chlor-propanol-2,
10 ml tert.-Butylamin in 75 ml Dioxan 10 Stunden auf 11000 erhitzt. Nach dem Abdestillieren
der flüchtigen Anteile im Vakuum bei 50°C und 20 Torr wird der hellgelbe, viskose
Rohaustrag in Äther-4-n-Schwefelsäure verteilt, die Wasserphase vorsichtig mit 4
n-Natronlauge alkalisch gestellt und abschließend mit Äther extrahiert. Nach dem
Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert
und der verbleibende Rückstand gemäß Beispiel 2 umkristallisiert.
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Ausbeute: 1,3 g (47 % d.Th.) 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
vom Schmp. 120 bis 13300.
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Beispiel 5 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1,2-benzisoxazol
15 g 3-Methyl-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol und 30 g 1-Chlor-3-isopropylaminopropan-2-ol-hydrochlorid
werden in 100 ml Wasser-Dioxan (20 Vol : 80 Vol) mit 4 g Natriumhydroxidpulver 10
Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird fünfmal mit jeweils
100 ml Chloroform extrahiert, die gesammelten Chloroformauszüge mit Wasser gewaschen
und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Der verbleibende
Rückstand wird an einer Kieselgel-Trockensäure mit Methanol-Methylenchlorid (Vol
50 : Vol 50) chromatographiert. Aus dem nach dem Eindampfen des Eluats verbleibenden
semikristallinen Rückstand wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy
)-1,2-benzisoxazol isoliert.
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Beispiel 6 - 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
4,4 g 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisoxazol werden mit 0,1 g Palladium-Katalysator
(10 % auf Kohle) in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 150 ml Aceton bei 600C
und 75 bar Wasserstoffdruck 24 Stunden belassen. Die Mischung wird vom Katalysator
abfiltriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird wie in Beispiel 1 beschrieben
in 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-isopropyl-amino-propoxy)-1 , 2-benzisoxazolhydrochlorid
überführt.
-
Die in der nachfolgenden Tabelle 2 zusammengestellten Verbindungen
werden aus 1-(3-Methyl-1,2-benzisoxazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan und den entsprechenden
Aminen analog der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise erhalten.
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Tabelle 2
| R² Name Salzform Schmp. (°C) |
| 7 -# 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-cyclopropylamino-propoxy) 1 COOH
157-160 |
| 2 #COOH |
| #C2H5 |
| 8 -C-CH3 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-
COOH 173-176 |
| #C2H5 1,2-benzisoxazol #COOH |
| #CH3 |
| 9 -CH 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(phenyl-2-amino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol
HCl 141-143 |
| #CH2-CH2-CH3 |
| #CH3 |
| 10 -CH 3-Methyl-4-(2-hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisoxazol
HCl 143-144 |
| #CH2-CH3 |
| #CH3 |
| 11 -CH 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-benzisoxazol
HCl 201-203 |
| ## |
Tabelle 2
| CH3 |
| # |
| 12 -C-# 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-
HCl 197-200 |
| # 1,2-benzisoxazol |
| CH3 |
| C2H5 |
| # |
| 13 -C-# 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-äthyl-1-pentin-3-ylamino)-propoxy]-
1 COOH 156-158 |
| # 1,2-benzisoxazol 2 # |
| C2H5 COOH |
| C2H5 |
| # |
| 14 -C-C2H5 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(3-äthyl-pentyl-3-amino)propoxy]-
HCl 214-216 |
| # 1,2-benzisoxazol |
| C2H5 |
| CH3 |
| # |
| 15 -C-C2H5 3-Methyl-4-[2-hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-propoxy]-
1 COOH 213-215 |
| # 1,2-benzisoxazol 2 # |
| CH3 COOH |
Formulierungsbeispiele: 1. Tabletten: a) Verbindung Beispiel 2
5 mg Lactose 200 mg Methylcellulose 15 mg Maisstärke 50 mg Talkum 11 mg Magnesiumstearat
4 mg 285 mg b) Verbindung Beispiel 2 20 mg Lactose 178 mg Avicel 80 mg Polywachs
6000 20 mg Magnesiumstearat 2 mg 300 mg c) Verbindung Beispiel 2 50 mg Polyvinylpyrrolidon
(mittl. M.G. 25 000) 170 mg Polyäthylenglykol (mittl. M.G. 4 000) 14 mg Hydroxypropylmethylcellulose
40 mg Talkum 4 mg Magnesiumstearat 2 mg 280 mg Der Wirkstoff wird mit Polyvinylpyrrolidon
in 10 %-iger wäßriger Lösung befeuchtet, durch ein Sieb mit der lichten Maschenweite
1,0 mm getrieben und bei 500C getrocknet.
-
Dieses Granulat wird mit Polyäthylenglykol (mittl. M.G.
-
4 000), Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und Magnesiumstearat
vermischt und zu Tabletten à 280 mg verpreßt.
-
2. Beispiel für Dragees: Verbindung Beispiel 2 3 mg Lactose 90 mg
Maisstärke 60 mg Polyvinylpyrrolidon 6 mg Magnesiumstearat 1 mg 160 mg Die Mischung
der Wirkstoffsubstanz mit Lactose und Maisstärke wird mit einer 8 %-igen wäßrigen
Lösung des Polyvinylpyrrolidons durch Sieb 1,5 mm granuliert, bei 500C getrocknet
und nochmals durch Sieb 1,0 mm gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat
gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die erhaltenen Drageekerne werden in üblicher
Weise mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht.
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3. Kapsel formulierung: Verbindung Beispiel 2 5,0 mg Magnesiumstearat
2,0 mg Milchzucker 19,3 mg 4. Injektionslösung: Verbindung Beispiel 2 10 mg Natriumchlorid
9 mg destilliertes Wasser, q.s. auf 1,0 ml