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Aminoderivate von substituierten Hydroxy-thiophenen
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arainopropanolderivate von
cyansubstituierten Hydroxythiophenen und ihre Säureadditionssalze, ihre Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
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Es wurde gefunden, daß Thiophen-Verbindungen der allgemeinen Formel
I,
in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, einen Phenylrest,
der gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom
oder Jod, einen Alkyl-, Alkoxy- und/oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl,
einen Trifluermethyl-, ,lethylendioxy-, Carboxy-, Hydroxy-und/oder Aminorest substituiert
ist, oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 C-Atomen, wie den Benzyl-, ß-Phenyläthyl-
oder ß-Phenylpropyl, und R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen,
der gegebenenfalls durch Hydroxy, einen Alkoxy- oder Alkylthiorest mit jeweils 1
bis 3 G-Atomen substituiert ist, einen Alkenyl- oder Alkinylrest mit 2 bis 8 C-Atomen
oder einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 C-Atomen im Ring bedeuten, und ihre Siureadditionssalze
wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
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Von den Resten R1 sind Wasserstoff und Methyl und von R2 sind Alkylreste
mit 3 bis 6 C-Atomen, die eine Verzweigung am zum Aminstickstoff --ständigen Kohlenstoffatom
aufweisen, bevorzugt. Bei den bevorzugten Verbindungen befindet sich die Cvangruppe
in 2-oder 3-, die Ätherbrücke in 3- oder 2- und R¹ in 4- oder 5-Stellung.
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2-Cyano-3-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-thiophen 2-Cyano-3-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-thiophen
2-Cyano-3- [2-hydroyx-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-propoxy]-thiophen 4-Methyl-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-thiophen
4-Methyl-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-ispropylamino-propoxy)-thiophen 4-Methyl-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-cyclopropyl-amino-propoxy)-thiophen
4-Methyl-3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-prop-7 -thiophen 4-Methyl-3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-yl-amino)-propoxy
-thiophen 4-Methyl-3-cyano-2-[2-hydroxy-3-(3-butin-2-ylamino)-propoxy] -thiophen
Weiterhin seien beispielsweise genannt: 5-Methyl-2-cyano-2-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-thiophen
4-Phenyl-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-tert.-butyl-amino-propoxy)-thiophen 4-p-Fluorphenyl-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-thiophen
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-cyano-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-thiophen Die
erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man beispielsweise
ein Cyano-thiophen der Formel II
in der R die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, A den Rest
wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen
Formel H211-R2, in der R2 die für Formel I angegebenen Bedeutungen hat, zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels
in an sich bekannter Weise umsetzt.
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Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere
Chlor, Brom oder Jod, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangs
gruppen aromatische oder aliphatische Sulfonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-,
der p-Bromsulfonsäure- oder der Methansulfonsäurerest.
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Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen,
zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 1200C, durchgeführt. Die Umsetzungen können
unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck, gegebenenfalls
unter Frwarmlsng auf den angegebenen Temperaturbereich, durchgeführt werden.
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Die Ausgangsverbindungen können direkt, d. h. ohne Zugabe eines Verdünnungs-
oder Lösungsmittels, umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen
jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs-oder Lösungsmittels, beispielsweise
eines niederen Alkohols mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol,
vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyläthers,
Dialkylglykoläthers oder cyclischen Äthers, wie DiätllylSther, 1,2-Dimethoxyäthan,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, wie Benzol
oder
eines Alkylbenzols, wie Toluol oder Xylol, oder eines gesättigten aliphatischen
Kohlenwasserstoffes, wie Hexan, Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen
Ketons, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-isobutylketon, eines Dialkylformamids,
wie Dimethyl- oder Diäthylformamid, oder von Dimethylsulfoxid oder in Gegenwart
von Wasser oder in Mischungen der genannten Lösungsmittel, durchgeführt.
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Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der Formel H2N-R²
gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.
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Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung eines Epoxids der Formel
I, beispielsweise 1-(2-Cyano-thienyl-5-oxy)-2,3-epoxypropan oder 1-(14-Methyl-3-cyano-thienyl-2-oxy)-2,3-epoxypropan,
mit einem Amin R2-NH sind niedere Alkohole, insbesondere Äthanol 2 oder Isopropanol,
wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 500 bis 1200C und bei Normaldruck
durchgeführt wird.
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Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B in einer Verbindung
der Formel II sind als Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keton, wie Aceton,
Diäthylketon, Methylisopropylketen oder Methylisobutylketon, ein cyclischer gesättigter
Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid,
und Temperaturen von 90 bis 1200C und gegebenenfalls die Gegenwart einer katalytischen
Menge Natrium-oder Kaliumjodid bevorzugt.
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Es sei erwähnt, daß als Ausgangsverbindung der Formel II gegebenenfalls
auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin in Betracht kommt.
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Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution
des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base
als säurebindendes Mittel durchgeführt.
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Bevorzugte Basen sind Alkalimethallhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate,
-alkoholate
oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin
oder Triäthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums
und Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base in stöchiometrischer Menge oder in
geringem Überschuß verwendet. Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, das zur Umsetzung
verwendete Amin H2N-R2 in überschüssiger Menge gleichzeitig als säurebindendes Mittel
zu verwenden.
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Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und
ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet.
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Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden,
z.B. durch Filtration oder Abdestillieren des Verdünnungs-oder Lösungsmittels aus
dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher
Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, Überführen
in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulenchromatographie.
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Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch Sauerstoffalkylierung
der im Journal für praktische Chemie, Band 317 (1975), Heft 5, auf den Seiten 861
bis 866 beschriebenen 2-Hydroxy-3-cyano-4-phenyl(oder methyl)-thiophene oder des
in den Comptes Rendus Hebdomadaires des Seauces de l'Académie des Sciences, Serie
C (1975), auf den Seiten 39 ois 41 erwähnten 2-Cyano-3-hydroxy-thiophen oder des
in Tetrahedron, Band 27 (1971) auf den Seiten 2853 bis 3859 beschriebenen 2-Cyano-3-hydroxy-5-methylthiophen,
mit einem Epihalogenhydrin oder einem oCZ-Dihalogen-2-propanol erhalten werden.
Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin, Epibromhydrin und Epijodhydrin und
als , , 4J-Dihalogen-2-propanol kommen insbesondere 1,3-Dichlor-2-propanol und 1,3-Dibrom-2-propanol
in Betracht.
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Die Umsetzung eines Hydroxy-cyano-thiophens zur Herstellung der Ausgangsverbindungen
der Formel II wird zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50 bis 1200C und unter
Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck durchgeführt.
Die Umsetzungen
werden zweckmKiP,igerlJeise in einem inerten Verdünnungs-oder
Lösungsmittel, z.B. einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton, Methyläthylketon
oder ilethylisobutylketon, einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol,
äthanol, Propanol oder Butanol, einem niederen Alkylacetat, wie Methyl-, Athyl-oder
Propylacetat, einem Dialkylformamid, wie Dimethvlformamid oder Diäthylformamid,
oder Dimethylsulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel als Verdünnungs-
oder Lösungsmittel durchgeführt.
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Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes
Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hydrogencarbonate,
-hydroxide oder -alkoholate, insbesondere des Natriums und Kaliums, basische Oxide,
wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin oder
niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin, oder Piperidin. Dabei können
die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge
oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.
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Bevorzugt werden die Hydroxy-cyano-thiophene wit Epibromhydrin oder
1,2-Dibrompropanol-2 in einem niederen aliphatischen Keton, insbesondere Aceton
oder Methyl-isobutylketen, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base,
insbesondere Kaliumcarbonat, bezogen auf das Alkylierungsmittel, bei Temperaturen
von 50 bis 800C umgesetzt.
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Die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen werden gegebenenfalls
nach bekannter Verfahrensweise in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen
Säure überführt. Als übliche physiologisch verträgliche organische oder anorganische
Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure
oder Schwefelsäure und als organische Säuren beispielsweise Oxalsäure, Maleinsäure,
Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure
oder Benzoesäure oder können aus Fortschritte der Arzneimittelforschung Band 10,
Seiten 224 bis 225, Birkhäuser-Verlag, Basel und Stuttgart, 1966 entnommen werden.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I besitzen am die Hydroxygruppe
tragenden Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein Chiralitätszentrum
und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch
Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven Hilfssäuren, wie Dibenzoylweinsäure,
Campher-10-Sulfonsäure, Ditoluylweinsäure oder 3-Bromcampher-8-sulfonsäure, in die
optisch aktiven Antipoden getrennt werden können.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen
Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf und können
zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz-und Kreislauferkrankungen verwendet werden.
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Aufgrund ihrer ß-sympatholytischen Wirkung eignen sie sich besonders
zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch Mittel oder Zubereitungen,
die neben üblichen Träger-und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I oder
deren physiologisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten, sowie
die Verwendung der neuen Verbindungen zu therapeutischen Zwecken.
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Die Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen
oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen
Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung
in bekannter Weise hergestellt.
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Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform,
die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise
Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen
oder Depotformen.
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Dabei ist die orale Applikation bevorzugt.
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Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen, wie Injektionslösungen,
in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien
genannt.
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Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Dextrose,
Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder
Milchzukker, Sprengmitteln, wie Mais, Stärke oder Alginsäure, Bindemittees, wie
Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln
zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose,
Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen
von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk,
Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus
mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe
verwendet werden können.
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Lösungen oder Suspensionen mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können
zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.
Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe, wie Natriumcarboxymethylcellulose, oder
Konservierungsstoffe, wie p-Hydroxy-benzoate, enthalten. Wirkstoffe enthaltende
Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem
inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen
Trägermitteln, wie Neutral fetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
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Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen 1 bis 100
mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg, am Menschen in Betracht.
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Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausführungsbeispiele
näher erläutert.
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Herstellung von Ausgangsverbindungen Beispiel I 1-(4-Methyl-3-cyano-thienyl-2-oxy)-2,3-epoxypropan
68 g 2-Hydroxy-3-cyano-14-methyl-thiophen, 136 g Epibromhydrin und 138 g trockenes
Kaliumcarbonat werden in 250 ml Methyl-isobutylketon 3 Stunden auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man die gesamte Reaktionsmasse auf 1 Liter Eiswasser,
extrahiert mit Diäthyläther, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser und trocknet
über Magnesiumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand
fraktioniert destilliert.
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Man erhält 58 g (60 % d. Theorie) 1-(4-Methyl-3-cyano-thienyl-2-oxy)-2,3-epoxypropan,
Siedepunkt bei 0,03 Torr 115 - 120°C.
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CgH902NS (195) Ber.: 55,4 C 4,6 H 16,4 0 7,2 N 16,4 S Gef.: 55,7 C
4,7 H 16,4 0 7,1 N 16,0 S Beispiel II 1-(2-Cyano-thienyl-3-oxy)-2,3-epoxypropan
In gleicher Weise, wie in Beispiel I beschrieben, erhält man aus 22 g 2-Cyano-3-hydroxy-thiophen
16 g (50 % d. Theorie) 1-(2-Cyano-thienyl-3-oxy)-2,3-epoxypropan, Siedepunkt bei
0,20 Torr 127 - 130°C.
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C8H7O2NS (181) Ber.: 53,0 C 3,9 H 17,7 O 7,7 N 17,7 S Gef.: 52,7 C
4,2 H 17,2 0 7,7 N 17,6 S
Erfindungsgemäße Verbindungen Beispiel
1 18 g 1-(2-Cyano-thienyl-3-oxy)-2,3-epoxypropan und 40 ml tert.-Butylamin werden
in 100 ml Äthanol bei Raumtemperatur 10 Stunden belassen. Der nach dem Abdestillieren
von Lösungsmittel und überschüssigem Amin verbleibende Rückstand wird in 5 ml Äthanol
gelöst und langsam mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 2-Cyano-3-(2-hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-thiophen-hydrochlorid
wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
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Ausbeute: 21 g (72 % d. Theorie) vom Schmp. 150 - 15200 C12H19O2N2SCl
(291) Ber.: 49,6 C 6,6 H 11,0 0 9,6 N 11,0 S 12,2 Cl Gef.: 49,5 C 6,5 H 11,0 0 9,7
N 11,5 S 12,1 C1 Die in den nachfolgenden Tabellen angegebenen Verbindungen werden
gemäß Beispiel 1 hergestellt.
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Tabelle 1
| Beispiel Nr. R² Salzform Schmp. °C Analyse (Ber.: |
| Gef.:) |
| #CH3 |
| 2 -CH# HCl 143 - 146 47,7 C 6,2 H 11,6 O 10,1 N 11,6 S 12,8
Cl |
| #CH3 47,9 C 6,2 H 11,9 O 10,2 N 11,7 S 12,8 Cl |
| #CH3 |
| 3 -C# HCl 155 - 157 51,9 C 5,7 H 10,6 O 9,3 N 10,7 S 11,8 Cl |
| #CH3 51,9 C 5,7 H 10,8 O 9,2 N 10,8 S 11,6 Cl |
| #C2H5 |
| 4 -C# CH3 HCl 165 - 167 52,9 C 7,0 H 10,1 O 8,8 N 10,1 S 11,2
Cl |
| #C2H5 52,7 C 7,2 H 10,2 O 8,8 N 10,1 S 11,1 Cl |
Tabelle 2
| Beispiel Nr. R² Salzform Schmp. °C Analyse (Ber.: |
| Gef.:) |
| 5 -C(CH3)3 HCl 190 - 192 51,2 C 6,9 H 10,5 O 9,2 N 10,5 S 11,6
Cl |
| 51,2 C 6,9 H 10,7 O 9,3 N 10,4 S 12,0 Cl |
| 6 -CH(CH3)2 HCl 151 - 153 49,6 C 6,6 H 11,0 O 9,6 N 11,0 S
12,2 Cl |
| 50,0 C 6,5 H 11,3 O 9,6 N 10,9 S 12,4 Cl |
| 7 -# HCl 175 - 177 49,9 C 5,9 H 11,1 O 9,7 N 11,1 S 12,3 Cl |
| 50,3 C 6,1 H 11,6 O 9,8 N 10,9 S 11,9 Cl |
| #CH3 |
| 8 -C# HCl 136 - 138 53,4 C 6,1 H 10,2 O 8,9 N 10,2 S 11,3 Cl |
| #CH3 53,8 C 6,1 H 10,5 O 8,9 N 10,0 S 11,3 Cl |
| #C2H5 |
| 9 -C# CH3 HCl 170 - 172 54,1 C 7,6 H 9,6 O 8,4 N 9,6 S 10,6
Cl |
| #C2H5 54,6 C 7,4 H 9,7 O 8,4 N 9,6 S 10,6 Cl |
| #CH3 |
| 10 -CH# HCl 128 - 130 52,3 C 5,1 H 10,7 O 9,4 N 10,7 S 11,9
Cl |
| 51,7 C 5,8 H 12,1 O 9,6 N |