DE2704794C3 - Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols - Google Patents

Description

Q-CH₁-A

UD

in denen R einen am zum Stickstoffatom \-ständigen Kohlenstoffatom verzweigten Alkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Aikoxygruppe mit i bis 3 KohieriSioffatomen im Alkylrest substituiert ist. oder den 2-Methyl-3-buiinyl-2-rest bedeutet und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

2. 4 - (2 - Hydroxy - 3 - isopronylamino - propoxy H.2-benzisothiazol.

3. 4 -12 - Hydroxy - 3 - tert. - butylamino - propoxy 1-1.2-benzisothiazol.

4. 4 - (2 - Hydroxy - 3 - sec. - butylamino - propoxy)-1.2-bcnzisothiazol.

5. 4- [2 - Hydroxy - 3 - (2 - methyl - butyl - 2 - aminol-propoxy]-1.2-benzisothiazol.

6. 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-vl-aniino|-propoxy]-1.2-benzisothiu/ol.

7. Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder ihres physiologisch verträglichen Säureadditionssalzes als Wirkstoff neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.

in der A den Rest

OH

Die Fmndung betrifft Aminopropanolderivate des 4-llvdroxv-l .2-ben/isothia/ols und ihre Säiireaddiiionssal/e und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische /.Übereilungen.

Is wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

O NHK

OH

■ N

in der K ..men ;im /um St ick sioll.it ι im >-stand igen Kohlensiiilljiom \er AU'iulen -Mkv !rest nut 3 bis (> Kolilen-Mnl'fjioiMcii. der uegebenenl-.ilU durch !"ine Alko\>•Ji lippe mit I bis 3 kohk-nsioMati'inen im Aikvircsl

-CH CH, oder -CH-CH₂-B

wobei B für eine nukleofuge Abgangsgruppe steht, bedeutet, mit einem Amin der alicemeinen Formel

H₂N-R

in der R die oben angegebenen Bedeutungen hat. zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die Abgangsgruppe B stellt bevorzugt ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, dar. Weiterhin kommen beispielsweise als nukleofuge Abgangsgruppen aromatische oder aliphatische SuI-fonsäurereste in Betracht, wie der p-Toluolsulfonsäure-. der p-Brombenzolsulfonsiiure- oder der Methansulfonsäurerest.

Die Umsetzungen werden bei Raumtemperaturen oder bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen von 50 bis 120 C. durchgeführt. Die Umsetzungen können unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhtem Druck gegebenenfalls unter Frwärmung auf den angegebenen Temperaturbereich durchgeführt wer-'en.

Die Ausgangsverbindungen können direkt, d. h. ohne Zugabe eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels, umgesetzt werden. Zweckmäßigerweise werden die Umsetzungen jedoch in Gegenwart eines inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols mit I bis 4 C-Atomen, wie Methanol. Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Isopropanol oder Äthanol, eines niederen gesättigten Dialkyliithers. Dialkylglykoläthers oder cyclischen \thers. wie Diäthyläther. 1.2-Diinethoxyätlian. Tetrahydrofuran oüer Dioxan, Benzol oder eines Alkylben/ols. wie Toluol oder Xylol, oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie Hexan. Heptan oder Octan, eines niederen aliphatischen Kolons, wie Aceton. Methyläthylketon oder Melhyl-isobutylketon. eines Dialkylformamids. wie Dimethyl- oder Diiiihyllormainid. von Dimethylsiilfo.xid oder in Gegenwart Mm Wasser oder in Mischungen der genannten I.ö-■.iinusmitlel. durcliuefiihrt.

Auch ist das in überschüssiger Menge verwendete Amin der allgemeinen Formel H₂N—R gegebenenfalls als Verdünnungs- oder Lösungsmittel geeignet.

Bevorzugte Lösungsmittel bei der Umsetzung von 1 - (i ,2 - Benzisothiazol - 4 - yl - oxy) - 2,3 - epoxypropan mit einem Amin R—NH₁ sind niedere Alkohole, insbesondere Äthanol oder Isopropanol, wobei die Umsetzung bevorzugt bei Temperaturen von 50° C bis 120" C und bei Normaldruck durchgeführt wird. Bei der nukleophilen Substitution eines Restes B sind als Lösungsmittel ein niederes aliphatisches Keton, ein cyclischer Äther, insbesondere Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein Dialkylformamid, wie Dimethylformamid, und Temperaturen von 90 bis 120° C und gegebenenfalls ist die Gegenwart einer katalytischen Menge Natrium- oder Kaliumiodid bevorzugt.

Es sei erwähnt, daß als Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II gegebenenfalls auch eine Mischung des Epoxids mit einem Halogenhydrin in Betracht komm·.

Bei einer zweckmäßigen Ausführungsform zur nukleophilen Substitution des Restes B durch das verwendete Amin wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel durchgeführt. Bevorzugte Basen sind AlkalimetaUhydroxide, -carbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate oder ein tertiäres organisches Amin, wie Pyridin, oder ein Trialkylamin, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Dabei wird die Base in stödiiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet. Gegebenenfalls ist es zweckmäßig, das zur Umsetzung verwendete Amin Η-,Ν — R in überschüssiger Menge gleichzeitig als säurebindendes Mittel zu verwenden.

Die vollständige Umsetzung hängt von der Reaktionstemperatur ab und ist im allgemeinen innerhalb von 2 bis 15 Stunden beendet. Das Reaktionsprodukt kann in an sich üblicher Weise gewonnen werden, z. B. durch Filtration oder Abdestiilieren des Verdünnungs- oder Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch. Eine Reinigung der erhaltenen Verbindung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, überführen in eine Säureadditionsverbindung oder durch Säulen-Chromatographie.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I I (können durch Alkylierung des4-Hydroxy-1.2-benzisothiazols. das aus dem bekannten 4-Methoxy-1.2-benzisothiazol durch eine Ätherspaltungsreaktion hergestellt werden kann, mit einem Epihalogenhydrin oder einem >.^-Dihalogen-2-propanol erhalten werden.

Als Epihalogenhydrine kommen Epichlorhydrin. Epibromhydrin und Epijodhydrin und als \,ii-Dihalogen-2-propanol kommen insbesondere 1,3-Dichlor-2-propanol und l,3-Dibrom-2-propanol in Betracht.

Die Umsetzungen des 4-Hydroxy-l,2-benzisothia/.ols zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il werden zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50 bis 120 C und unter Normaldruck oder in einem geschlossenen Gefäß unter erhöhten Drucken durchgeführt. Die Umsetzungen werden zweck mäßigerweise in einem inerten Verdünnungsinler Lösungsmittel, z. B. einem niederen aliphalischeii Keton, wie Aceton. Methylethylketon oder Methylisobiitylkcton. einem niederen Alkohol mit I bis 4 C■ Atomen, wie Methanol. Äthanol. Propanol oder Butanol, einem niederen Alkylacetat, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat, einem Dialkylformamid, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid oder Dimethylsulfoxid oder mit überschüssigem Alkylierungsmittel als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt.

Bevorzugt werden die Umsetzungen in Gegenwart einer Base als säurebindendes Mittel vorgenommen. Geeignete Basen sind Alkalimetallcarbonate, -hyarogencarbonate, -hydroxide, oder -alkoholate, insbesondere des Natriums und Kaliums, basische Oxide, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, organische tertiäre Basen, wie Pyridin, Piperidin oder niedere Trialkylamine, wie Trimethyl- oder Triäthylamin. Dabei könren die Basen im Verhältnis zum eingesetzten Alkylierungsmittel in katalytischer Menge oder in stöchiometrischer Menge bzw. in geringem Überschuß verwendet werden.

Bevorzugt wird das 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol mit Epibromhydrin oder I,2-Dibrompropanol-2 in einem niederen aliphatischen Keton, insbesondere Aceton oder Methyl-isobutylketon, in Gegenwart von mindestens einem Moläquivalent Base, insbesondere Kaliumcarbonat, bezogen auf das Alkylie-

2"> rungsmittel, bei Temperaturen von 50 bis 80 C umgesetzt.

Analog des in Liebig. Annalen der Chemie 1976, Seiten 221 bis 224, beschriebenen Verfahrens für die Umsetzung von Phenol mit l,3-DichIor-2-propanol

jo kann auch 4-Hydroxy-I,2-benzisothiazol mit der äquivalenten Menge l,3-Dichlor-2-propanol in wäßriger Natronlauge bei Temperaturen um 50 C umgesetzt werden.

Weiterhin sei erwähnt, daß die Ausgangsverbinduii-

r, gen der allgemeinen Formel II durch einfache Säure-Base-Reaktion ineinander umgewandelt werden können. So läßt sich ein I-(l,2-Bcnzisothiazol-4-yl-oxy)-2.3-epoxypropan mit der entsprechenden Halogenwasserstoffsäure in l-( l.2-Benzisothi"zol-4-yl-oxy)-

K) 3-haIogen-isopropan-2-ol überführen, wobei als Verdünnungs- oder Lösungsmittel neben an sich üblichen Solventien vorzugsweise aliphatische oder cyclische Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein niederer Alkohol, wie Methanol, Atha-

,-, nol oder Propanol, verwendet werden. Andererseits können die l-( l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-haIogenisopropan - 2 - öl - Verbindungen, insbesondere das I -(1,2- Benzisothiazol -4- yl -oxy)- 3 -chlor- isopropan-2-ol und das l-(i,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy-3)-

,0 3-brom-isopropan-2-ol mit einer Base, wie einem Alkalimetall-hydroxid, -carbonat, -hydrogenearbonat. -alkoholat oder -hydrid, einem organischen Amin. wie Pyridin, Piperidin oder einem tertiären aliphatischen Amin. wie Trimethylamin oder Triäthylamin, in

·-,-, I -(1.2- Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan umgewandelt werden. Diese Reaktionen können bei Raumtemperaturen durchgeführt werden oder durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf 60 bis 120 C. beschleunigt oder abgeschlossen werden. Die Reaktion

_hli kann unter Atmosphärcndruck oder in einem geschlossenen CjclaB unter erhöhtem Druck gegebenenfalls bei gleichzeitigem Erwärmen durchgeführt werden. Die Ausgangsstoffe für diese Umwandlung können zuvor isoliert oder im Reaktionsgemisch erzeugt

_h-, und ohne weitere Isolierung und Reinigung unmittelbar weiterverarhcitet werden.

Gemäß einer weiteren Herstellung werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch ΛIk> 1 ic-

rung von 4-Hydroxy-|,2-benzisothiazol mit einer Verbindung der uligemeinen Formel HI oder IV

OH

B-CH₁-CH-CH₁-NH-R (III)

CH₂ CH-CH₂-NH-R (IV)

in denen B und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines säurebindenden Mittels bei Temperaturen von 40 bis i 20 C in an sich üblicher Weise hergestellt.

Diese Umsetzung kann gemäß den in CH-PS 4 51 115 oder den in der DE-OS 20 07 751 beschriebenen Bedingungen erfolgen.

Die A!k^v!ieri!n« des 4-Hydro\y-1.2-benzisothiazols mit einer Verbindung der allgemeine· Formel III wird bevorzugt in Gegenwart eines säurehindenden Mittels, wie einem Alkalimetallhydroxid, -carhonat. -hydrogenearbonat, oder -alkoholat oder einem tertiären organischen Amin. vorzugsweise Pyridin oder einem tertiären aliphatischen Amin. wie Trimcthylamin oder Triäthylamin. durchgeführt. Von den Alkaliverbindungen kommen insbesondere die des Natriums und Kaliums in Betracht. Die Base wird in stöchiometrischer Menge oder in geringem Überschuß verwendet. Ebenso kann das Hvdroxv-be.,zisothiazol in Form des Alkalisalzes, wie des Natriumoder Kalisalzes eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Alkylierung in Gegenwart einer katalytischem Menge eines Amins durchgeführt werden.

Die Alkylicrungsreaktionen werden zweckmäßig in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel. z. B. eir ;m niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol. Äthanol. Propanol. Isopropanol oder einem Butanol. oder einem niederen aliphatischen Keton, wie Aceton. Methylethylketon oder Methylisobutylketon. oder eines Dialkylformamids, wie Dimethylformamid oder Diäthylformamid. durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäUigerweise durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf 40 bis 120 C. bevorzugt 80 bis 100 C. beschleunigt oder abgeschlossen. Von den Lösungsmitteln sind die niederen aliphatischen Ketone. Dialkylformamide und Dimethylsulfoxid bevorzugt.

Nach einer weiteren Herstellung werden erlindungsgemälk Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrogenolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel V oder einer ihrer Säureaddition.sverbinduimen

O N

OH

N J Q
S

(Vi R' eine hydrogenolytisch abtrennbare Gruppe darstellt, erhalten. R' ist dabei zweckmäßigerweisi cm -Arylalkylresi und besonders bevorzugt isi der Benzylrest.

Die Hydrogenolyse kann als katalytisch^' Hydrierung, beispielsweise in Gegenwart eines Ubergangsmetallkatalyisators, vorzugsweise unter Verwendung eines Palladiiim-Kohle-Katalysators. in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, wie Äthanol oder auch wäßrigem Äthanol, bei Raumtemperaturen oder Temperaturen bis zu 100 C, vorzugsweise bei Raumtemperaturen, unter Normaldruck oder Drücken bis 200 bar, vorzugsweise bei Normaldruck, durchgeführt werden. Durch die Anwesenheit einer Säure als Katalysator, wie Chlorwasserstoff. Oxal- oder Maleinsäure, kann die Hydrogenolyse beschleunigt werden, wenn ein Amin der allgemeinen Formel V und nicht dessen Salz verwendet wird.

Die Ausgangsverbindungen für das Hydrogenolysir-Verfahren sind nach den oben an-rgebenen Verfahren erhilltiicb Als Aniinlinmnnnf-nli' '^Vt*rd''n '^tb¹'! -^ΓΠ!Π'_' der allgemeinen Formel HNRR eingesetzt, wobei R die oben angegebenen Bedeutungen hai und für R besonders bevorzugt der Ben/ylrest steht.

Gemäß einem weiteren Herstellungsverfahren können einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch erhalten werden, daß man 4-i2-Hvdroxy- ?-amino-propoxy)-1.2-benzisothiazol der l-ormelVIl oder dessen Säureadditionssalz mit einer (.arbonylverbindung der allgemeinen Formel Viii

O : NH,

OH

(Viii

N ■ O
S

O C

I VIII)

der R die oben aniieüebcnen Bedeutungen hat und in der X und Y Alkylresle mit I bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Summe der C-Atome von X und Y 2 bis 5 beträgt, unter den Bedingungen der reduktiven Aminalkylierung in an sich bekannter Weise umsetzt.

Die reduktive Aininalkylierung wird mit Wassersioft unter den für katalytisch^· Hydrierungen üblichen Reaktionsbedingungen durchgeführt. Geeignete Hydrierkatalysalorcn sind t'beTgangsmeta.lc. wie Palladium. Platin oder Nickel, vorzugsweise Palladium auf einem Kohldräger. in einem inerten Verdünnungsoder Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser und oder einem niederen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol. Äthanol oder Pmp;inül. und oder einen f'berschuß der als Alkylierung:;mittel eingesetzten Carbonylverbindung. Die l'msetzung karn bei Normaldruck oder bis /u 150 bar. vorzugsweise bei 50 bis 1(!O'vjr. und bei Raumtemperaturen oder durch Wärmezufuhr. /. B. durch Erwärmen auf 40 bis 120 C. durchgeführt weiden

Es sei erwähnt, daß die a us dem Amin der l-ormel VII

und tier Carbonylverbindung zunächst cnlslcliemtc Schiffsche Hase auch durch ein Alkalihorhydriil. insbesondere Nat riumtelrahydndoboranal. reduzier! werden kann.

Bei der redukliven Aminalkylierung wird die ( 'arhonylverbindung der allgemeinen Formel VIII zu dem Rest R umgewandelt, und es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhallen, bei denen das zu dem N-Atom \-ständige ('-Atom ein Wasserstoffalom trägt. Bevorzug! verwendete Kelone für die reduktive Aminalkylierung sinil beispielsweise Aceton. MeIhoxyaeclon. Methyliithylketon oder Methvl-propylketon.

Das 4-(2-l lvdio\y-3-amino-piopo\y)-l .2-henziso-Ihia/ol der I oimel VII wird zweckmäßigerweise nach den oben angegebenen Verfahren aus einer Verhinilung der allgemeinen I ormel Il mit Ammoniak erhallen. Hevorzugl ist die Umsetzung von I-(I.2-Uenzisot h ia/ol-4-yl-oxy 1-2.3-epo\y propan mit wäßriger Ammoniak-Lösung oder in alkoholischer Lösung, bevorzugt in Äthanol oder Isopropanol. mit gasförmigem Ammoniak

Oie erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen lormel (Il besitzen am Kohlenstoffatom 2 der aliphatischen Seitenkette ein ( hiralitätszentn:m und werden als Racemate erhalten, die durch bekannte Methoden, beispielsweise durch Bildung diastereomerer Salze mit optisch aktiven I lilfssäuren. wie Diben zoy I wein sä ure. Cu m plier-10-su I fonsäure. Ditoluvlweinsäure oder 3-Brom-campher-X-sulfonsäure. in die optisch aktiven Antipoden getrennt werden können.

Gegebenenfalls werden die erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen in das Säureadditionssalz einer physiologisch verträglichen Säure überführt. Als übliche physiologisch verir:¹'»liehe organische oder anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht Salzsäure. Bromwasserstoffuru. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und als organisch'· Säuren beispielsweise Oxalsäure. Maleinsäure. Fumaisäure. Milchsäure. Weinsäure. Apfelsäure. Zitronensäuie. Salicylsäure. Adipinsäure oder Benzoesäure oder können aus ionschnue der Arzneimiueiiotscnuiii: nanu 10. Seiten 224 bis 215. Birkhäuser Verlag. Basel und Stuttgart. 1966 entnommen werden.

Die Säureadditionssalze werden in dei Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol. Äthanol oder Propanol. oder einem niederen Keton, wie Aceton. Methyläthylketon oder Mcthylisohutylkcion. oder einem Äther, wie Diäthyläther. Tetrahydrofuran oder Dioxan. erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können pharmazeutisch vertretbare wäßrige Lösungen von Säure-Additionsverbindungen der Aminopropanol-Derivate der allgemeinen Formel (I (durch Auflösen der freien Basen der allgemeinen Formel (Il in einer wäßrigen Säurelösung hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie können zur Behandlung und Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen verwendet werden.

Aufgrund ihrer ,,'-sympatholvtischen Wirkung eignen sie sich besonders zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, ller/rhythmusstörungen und Hypertonie.

Wie aus der folgenden Libelle hervorgeht, wurde die ,»'-sympatholytisehe Wirkung im Vergleich mit dem bekannten ,,'-Sympalholytieum Propranolol an Ratten gelestet.

Dazu wurden folgende Methoden benutzt:

I. .ι',-sMiipalliolytische Wirkung

Isoprenalin (0.1 ig kg i. \.l verursach! an despinalisieiten Ratten (Stamm: Sprague-Dawles. Mus ratlus: < iewicht 230 bis 2X0 g) Heizfreqiienzsteigeningen um durchschnitt lieh 45" ι,. /.'-Swnpatholwica hemmen diese Tacliycnrdieii. Isoprenalin wurde vor und 5 nun nach der i. v. Applikation der Prüfsubslanzeu appliziert. /wischen den Logarithmen der applizierten Dosen (mg kgl der Prülsiibstanzcn und der Hemmung tier Isoprenalin-Tacln cardie ("nl bestehen lineare Beziehungen. Aus diesen Beziehungen werden als I I) 5(1"Μ die Dosen ermittelt, welche die Isoprenalm-Tachveardie um 50",, hemmen.

2 ,;_:-N_\iiipatliol\tisehe Wirkung

\ü Ratten in I'icthan-Narkose (l.~Sgkg inlraperitoneaii. im (iewichl \ou 230 bis 2X0 g. wurde die Hemmung der durch Isoprenalin induzierten Blutdrucksenkung durch ,;-S\ mpathohlica geprüft. Isoprenalin (0.215 ig kg i. \.l senkt den Mitteldruck in der A. carotis um durchschnittlich .Wn. ,/-Swiipatholytica hemmen these Wirkung.

/wischen den Logarithmen der verwendeten Dosen und tier I iemmung tier Isoprenalin-Blutdrucksenkimg bestehen lineare Beziehungen, aus denen als J-D 50" n die Dosen ermittelt w unten, welche die Isoprenalin-Blutdrucksenkunsi um 5(1"« hemmen.

Die akute Toxizität wurde an Gruppen von je K) oder 20 weiblichen Swiss-Miiuscn. Gewicht 20 bis 2(i g. bei interperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Prohit-Anahsel. nach der 50" ο der Tiere innerhalb von 24 Stunden starben.

Die Tabelle I zeigt, daß die pharmakotherapeutisch wichtige ,;,-s> mpathoh tische Aktivität der erfindiingsgemäßen Verbindungen 2.5 (Beispiel 29) bis 8maI !Beispiel 14) stärker als die der Vergleichssubstanz Propanolol ist.

Darüber hinaus besitzen die Substanzen eine im Vergleich 711 Propranolol höhere Cardioselekiiviiüi: d. h. die pharmakotherapeutisch wünschenswerte Wirkung an cardialen ..'-Rezeptoren tritt in kleineren Dosen auf als die Beeinflussung der ./^-Rezeptoren an den Blutgefäßen. Von Propanolol werden für beide Hemmeffekte etwa gleich große Dosen benötigt. Die Prüfsubstanzen blockieren ;i,-Rezeptoren am Herzen in 2- (Beispiel Il bis llmal (Beispiel 35) niedrigeren Dosen als ,,'^-Rezeptoren.

Die therapeutische Breite als Quotient aus der letalen Dosis (LD 50| und der ,,',-blockierenden Dosis IED 50°oi ist 3- !Beispiel 351 bis llmal (Beispiel 2) größer als beim Propranolol.

Tahellt

,.'-sympatholytische Wirkung und akute Toxi/ilat

Beispiel Si ;,-S\ mp.itlii<l\ ti , Ik· ,--S\ inp.ithfh (ι^ΐκ·

Wirkung¹ I Üiikiini;-¹!

I I) My,,') R V '< I I) ΜΡ/ι K W ι

I	0.(K)190	6.47	O,(K)42O	2.71
2	0,(K)I ()3	7,55	O.(K)4()2	184
IO	0.(K)I 53	8.04	0.0106	1.08
1 I	0.(K)184	6.68	O.OOX24	1.38
12	().(K)328	3.75	0.0121	0.94
14	O.(K)23()	5.35	().(K)575	1.98
ι >	O(K)495	2.48	0.0440	0.26
16	0.00252	4.88	0.0270	0.42
!'fv.pninolol	0.0123	1.00	t\ i\i I ι	1.00

IO

	Unk·	llk-i-.ipciit	M-IlU HlL-Il.
	I n\i/itiil
	I I) -I)",, I
		.,hs„l„t	ivl;ili\
2.21	62.1	32 7(K)	3.72
2.47	154	94 5(K)	10.76
6.93	96.4	63 (KK)	7.18
4.48	144	78 300	8.92
3.69	128	39 (KK)	4.44
2.50	181	80 (K)O	9.1 1
8.90	135	27 3(K)	3.11
10.70	60.3	23 900	2.72
0.93	108	8 780	1.00

') Hemmung der Isoprenalin-Tachycardie (IT). Despinalisicrte Kane. Appl. i. v.

²I Dosis (mg, kg), welche die IT um 50% hemmt.

') Relative Wirksamkeil. Propranolol = 1,00.

⁴) Hemmung der Isoprenaün-Blutdrucksenkung (IBP). Ratte Urethan-Narkose. Appl. i. v.

^!) Dosis (mg/kgi, weiche die IBP um 50% hemmt.

₆. „ _ ED 50% /Jj-Sympatiiclyse
' ^v ED" 5Ö%^-Sympatriölyse '

⁷I Maus. Appl. i. p.

„> LD 50

¹ ED 5WTT '

¹I Propranolol = 1,00.

Die therapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharma/eutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hemestelli.

I .-.L „.,

4-(2-Hydro\y-3-sec.-butylamino-propoxv)-1.2-benzisothiazol.

Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Ausfuhrungsbeispiele naher erläutert.

IVlC UCVLM .'U^tClI Λ-111»1_Ι Cllli

Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet i.-i. Solche Darreiehungsfoiuien sind beispielsweise Tabletten. Filmtabletten. Dragees. Kapseln. Pillen. Pulver. Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen. Dabei ist die orale Applikation bevorzugt.

Selbstverständlich kommen auch parenteral Zubereitungen, wie Injektionslösungen, in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.

Als Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kommen 1 bis 100 mg. vorzugsweise 3 bis 50 mg. am Menschen in Betracht.

Bezüglich ihrer Wirksamkeit sind besonders hervorzuheben:

4-(2-Hydrox\-3-isoprop\himino-propo\y)-1.2-benzisothiazol.

4-(2-H\drox\-3-tert.-but_\lamino-propox\ i-1.2-benzisüthiazol.

4-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-aminolpropo.xy]-l.2-benzisothiazol.
4-[2-i!\droxy-3-(2-rne!hy!-biity!-2-amini)!-
propoxy ]-1.2-benzisothiazol.
4-[2-Ftvdroxy-3-!2-meth\l-3-butin-2-\iamino|-
pn>po\\]-l.2-benzisothiazol iinil Herstellung von Ausgangsverbindungen

I. 50 g 4-Methoxy-l.2-benzisothiazol werden in 7(K) ml essigsäure suspendiert, die 10 Ciew.-% Bromwasserstoff und 5 g roten Phosphor enthalten, und in einem Tantal-Autoklav 30 Stunden auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavaustrag im Vakuum eingeengt und der Rückstand in McthyIenchlorid/2n-Natronlauge verteilt. Die Wasserphase wird von Ungelöstem abiiltriert. mit Methylenchlorid gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und abschließend mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat i;n Vakuum eingeengt. Man erhält 32 g (65% der Theorie) 4-Hydroxy-l.2-benzisothiazol vom Schmp. 13? bis 134 C.

_w, C-H₅ONS (151).

Berechnet ... C 55.6. H }3. O 10.6. N 9.3. S 21.2: gefunden .... C 56.1. H 3.4. O 10.5. N 9.1. S 20.8.

Aus den mit 2n-Natronlauge gewaschenen Methyr,s lenchlorid-Phasen können bei üblicher Aufarbeitung noch 20 bis 25% des eingesetzten 4-Methoxy-1.2-benzisothiazols zurückgewonnen werden, das einer weiteren Atherspaltung zurückgeführt werden kann.

Il

M. l-( l,2-Ucii/is()thia/.ol-4-yl-oxy)-2,.Vcpoxy-prop;iii

29 g 4-llydroxy-l,2-bcn/.isothia/o!, 36 g Epibromhytlrin tiricl 93 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 3(M) tn! Aceton I I Stunden auf Rückriußlemperatut erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man die gesamte Reaktionsmasse auf I Liter Eiswasser, extrahiert viermal mit jeweils LiO ml Diäthyläthcr, wäscht die gesammelten Extrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdcstillicren des Lösungsmittels verbleiben 30 g(75% der Theorie) I-(1,2-Benzisolhiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan vom Schmp. 85 bis 87 C, das ohne Reinigung wcitcrverwcndct werden kann.

Analysenreines I -(1,2 - Benzisolhiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan vom Schmp. 90 bis 9IC crhiilt man durch Sublimation bei 0,2 Torr und IK) bis 130 C.

(•_inH.,(),NS (207):

Berechnet ... C 58,0, Il 4,4, O 15,4, N 6,8, S 15,5; gefunden .... C 57,7, Il 4,6, O 15,4, N 6,8, S 15,1.

III. 4-(2-Hydroxy-3-amino-propoxy)-1,2-benzisothiazol

4.0g I-(I,2-BenzisothiazoI-4-yI-oxy)-2,3-cpoxy-propan werden in KX) ml wäßrigem Ammoniak und 3(X) ml Äthanol 3 Stunden bei 35"C belassen. Nach dem Einengen wird der halbkristalline Rückstand in Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 3,1 g (60% der Theorie), Schmp. 240 bis 243 C.

C₁₁₁Hk₁O₂N₂SCI (261):

Berechnet:

P4AI η sn η in tj in 7 S 12.3. Cl 13.6: gefunden:

C 45,3, H 5,0. O 12,9, N 10,3, S 11,7, Cl 13,9.

V. l-(l.2-P°nzylisothiazol-4-\l-o\\)-3-chlor-propan-2-ol

a) 2,0 g I-I l.2-ijcnzisothiazol-4-yl-ox\ 1-2.3-epoxypropan werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 30 ml Diäthyläthcr suspendiert und unter Rühren mit KK) ml einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach dreitägigem Stehen wird tier gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Äther neutral gewaschen.

Ausbeute: 2,2 g (9I¹Vn der Theorie) vom Schmp. 90 bis 92 C. NMR-spektroskopisch reines I-(I.2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol vom Schmp. 104 bis 106 C erhalt man durch I'mkristallisieren aus Methanol.

Ή-NMR-Spektrum Id_n-I)MSO. IMS intern):

τ O.82(s, 1 H 1,2.22 kl..I -4.5 Hz. I Hl. 2.42 Im. I H), 2,¹H)I₁J₁J - 3,0 M-/. i II) If,"»!·; OHl. S.7Km. Uli. 6.11 (m. 2H).

b) 15.0 g 4-Hvdro\\-l.2-benzisothiazol und 100 mg 2,2,6,6-Telra-mcthvlpiperidin werden zusammen mit 30 ml Epichlorhydrin 6 Stunden auf K)O bis IK) 'C erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum von überschüssigem Epichlorhydrin befreit und der Rückstand dreimal mit jeweils K)OmI Methanol digeriert. Die vereinigten Methanolextrakte werden im Vakuum zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 10.4 g eines halbkristallinen Rückstandes, dessen 'H-NMR-Spcktrum mit dem des l-(l.2-Benzisothiazol-4-vl-oxy)-3-chlorpropan-2-ol aus a) übereinstimmt.

c) 30.0 g 4-Hydrox\-l.2-benzisothiazol werden in 26.Og 1.3-Dichlor-propanol-2 suspendiert und bei 60 bis 80 C innerhalb von 4 Stunden mit einer Lösung von 8.5 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Nach vierstündiger Nachreaktionszeit bei gleicher Temperatur wird die organische Phase in Mcthylcnchlorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand (35 g) wird aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-( 1.2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol ist identisch mit der nach a) heruestellten Probe.

IV. 4-[2-Hydroxy-3-(N-benzyl-isopropylamino)-propoxy]-1,2-benzisothiazol

2.0 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan und 1,5 g N-Benzylisopropylamin werden in 50 ml Äthanol 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das nach dem Abdesiiiliereu des Lösungsmittels verbleibende 4 - [2 - Hydroxy - 3 - (N - benzylisopropylamino) - propo.xy] - 1,2 - benzisothiazol kann in dieser Form direkt zur Debenzylierung verwendet werden. Zur Charakterisierung wird in wenig Methanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Oxalsäure versetzt. Das ausgefallene 4-[2-Hydroxy-3-(N-benzylisopropylamino) - propoxy] - 1,2 - benzisothiazol - hydrogenoxalat wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet. Schmp. 176 bis 178 C.

iH₂₀N₂(^S (446):

Berechnet ... C 59,2, H 5,8, N 6,3, O 21.5 S / 2-gefunden .... C 58,9, H 5,7, N 6.2, O 21.3. S 7Λ Erfindimgsge näße Verbindungen
Beispiel i

5,0 g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan und 25 ml Isopropylamin werden in 50 ml Äthanol 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel und überschüssigem Amin verbleibende Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 4-(2-Hydroxy-3-isopri.ipylamino-propoxy)-l.2-benzisolhiazol-hydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 6.0 υ (83% der Theorie) vom Schmp. 158 bis 160 C.

₁₃H₁Oi)₂N₂SCl (303):
Berechnet:

C 51.6. H 6.3. O iO.6. N 9.3. S iü.6. Ci i i.7:
gefunden:

C 51.4. H 6.5. O 11.4. N 9.4. S 10.2. Cl 11.5.

Beispiel 2

Aus 5.(ί g l-( l^-BenzisothiazoM-yl-oxyl^J-cpoxypropan und 25 ml tcrt.-Biit>lamin werden analog Heispiel 1 6.3 g (KO",, der thcoriel 4-(2-Hulroxy-3 - teil. - buulamino - propox\ ) - 1.2 - hen/isolhia/olhydrochlorid vom Schmp. 190 bis 192 C erhallen.

C₁₄II₂₁O₂N₂SCI (3171:

Berechnet:

C 53.1. Π d.7. O Kl.I. N O. S 10.1. Cl 1 1.2: gefunden;

C 52.7. Il fi.5. O 10.5. N X.7. S 10.0. Cl 11.3.

Beispiel 3 5.0 g l-( l.2-Bcn/isothia/.ol-4-yl-oxy)-2.3-epoxypro-

pan uciucii. wie in licispici ! beschrieben. ΪΊΊϊϊ iert.

Biit>lamin umgeset/l und anschließend mil ätherischer Maleinsäure in 4-12-1 lulro\>-3-terl.-buIn laniinopropo\\ I- U-ben/isothia/ol-lmlrogennialcinat übermiirl.

Ausbeute: 5.4 g [>>"» der Theorie) umi Schmp. 158 bis IM C.

C_1MII₂₄O_1-N₂S 13961.

Berechnet ... C 54.5. 11 d. I. O 24.2. N 7.1. S N. 1: gefunden .... C 54.0. 11 .'-.2. O 24.6. N 6.7. S 7.9.

methyl-propyiiimin in 50 ml Dioxan 10 Stunden auf 1(X)' C erhitzt. Nach dem Abdestillieren der flüchtigen Anteile im Vakuum wird der hochviskose Rohaustrag in AtheMn-Schwefelsäurc verteilt, die Wasserphase

■') vorsichtig mit ^-Natronlauge alkaliseh gestellt und abschließend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird vom Lösungsmittel befreit und der verbleitem e Rückstand wie in Beispiel I beschrieben in 4-[ 2 hy-

I» droxy - 3 - (3 - methyl - butyl - 2 - amin) - propc<y]-I ^-benzisothiazol-hydrochlorid übergeführt.

Ausbeute: 1,8 g (54% der Theorie), Schmp. 161 bis 164 C.

; C₁₅II₂₀N₂O₂SCI (331):

Berechnet:

C 54,5, H 7,0, O 9,7, N 8.5, S 9.7. Cl 10.7:
gefunden:

C 54,0. ti 6,8. O i0.5. N 8,2, S 9.4. Ci i0.7.

?l)

Beispiel 7

Ausgehend von Isopropylainin und l-( 1.2-Benziso-•Ί thi<izol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol werden, wie in Beispiel 6 beschrieben, 4-(2-llydroxy-3-isopropvlamino - propoxyI - 1,2 - benzisothiazol - hydrochlorid erhalten. Die Verbindung ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 4

In gleicher Weise nnerden. N\ie in Beispiel 1 beschrieben, durch AiIsPaIIeH mit ätherischer Oxalsäure π 5.Ί g 155"., der Theorie) 4-12-1 lvdro\y-3-tert.-bul>lamino - propoxx) - 1.2 - bcn/isothiazol - lndrogenoxalat vom Schmp. 15S bis 160 C erhalten.

C₁₁Jl₂₂(VN₂S (370):

Berechnet

C 51.9. 116.0. O 25.9. N 7.6. S S.7: ; Ii au M i5i) \ 7.4. S 8.3.

Beispiel 5

3.6 g 4-[2-HydroxN-3-(N-bcnzylisoprop\lamino)-propo\y]-i.2-henzisothiazol werden in HX) ml Äthanol gelöst und in Gegenwart von 0,7 g Palladium-Katalssator (5"_n auf Kohle) bis zur Sättigung in einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach dem Abliltriercn des Katalysators werden Äthanol und das entstandene Toluol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in K)OmI 10'Oiger wäßriger Salzsäure suspendiert und dreimal mit Äther gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 5n-Natronlauge unter F.iskühlung alkalisch gestellt und viermal mit jeweils 100 ml Äther extrahiert. Diese Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 1 besehrieben in das 4-(2-Hydroxy - 3 - isopropylamino - propoxy) - 1.2 - benzisothiazol-hydroehlorid überführt. Ausbeute 1.8 g (60% der Theorie). Schmp. 156 bis 160 C.

B j i s ρ i e 1 6

In einem Autoklaven werden 2.4 g 1-(1.2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol. 10 ml 1.2-Di-

Beispiel 8

3.0 g 4 - Hydroxy - 1.2-benzisothiazol und 5.0 g 1 - Chlor - 3 - iso - propylaminopropan - 2 - öl - hydrochlorid werden in 100 ml Wasser - Dioxan (20 VoI :80 VoI) mit 2 g Natriumhydroxid H) Stunden auf RückfluGtemperatur erhitzt. Nach dem Erkalten wird fünfmal mil jeweils ICO ml Chloroform extrahiert, die gesammelten Hxtraktc mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zur Trockene eingedampft. Ein Teil des verbleibenden Rückstandes wird an einer Kicselgel-Trockensaure mit Methanol-Methylenchlorid (VoIi)O : VoI 40) chromatographiert. Der nach dem Eindampfen des Eluats verbleibende hochviskosc, hellgelbe Rückstand Nvird wie in Beispiel 1 beschrieben in 4-(2-Hydroxy-3-isopropyl - amino - propoxy) - 1.2 - benzisothiazol - hydrochlorid überführt. Die Substanz ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch.

Beispiel 9

4.4 g 4-(2-Hydroxy-3-amino-propox\ l-l .2-benzisothiazol werden mit 0.1 g Palladium-Katalysator (10% auf Kohle) in einem Gemisch aus 50 ml Methanol und 100 ml Aceton bei 60" C und 100 bar Wasserstoffdruck 24 Stunden belassen. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird wie in Beispiel i beschrieben in 4-(2-Hydroxy - 3 - iso - propylamino - propoxy) - 1.2 - benzisothiazcl-hydrochlorid überführt. Die Substanz ist mit der nach Beispiel 1 erhaltenin Verbindung identisch.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen werden aus i-(i.2-Benzisolhia/oi-4-yloxy)-2.3-epoxy-propan und den entsprechenden Aminen, wie in Beispiel ! beschrieben, erhalten.

15 16

Nil R ΟΙ!

liciipiel K S.il/form Schmelzpunkt

\r.

I Cl

Im Cl! COOH 14(. bis I4S 4-i2-H>droxy-3-scL\-biityIaii

propoxy)-1.2-bcn/isotliia/ol

C_:Ü,

Il C C\l₂ CH, HCI IS2 bis 1X4 4-[2-H>droxy-3-(2-meth\l-

btit\l-2-amino)-propox\ ]-(II, 1.2-ben/isothia/ol

C₂IU

!2 C CH₁ HCI ISO his 1X2 4-[2-l l\droxy-3-(3-mclh\l-

pv.-nlyl-3-amiiio)-propox\]-CIU 1.2-bcn/isolhia/ol

CH, CH,

13 ( CII HCi 214 bis Hh 4-[2-liydroxy-3-l2.3-_tlimcth

biit\l-2-aniino)-prop\> ]-CHs CH, 1.2-ben/isolhiazol

CII:

14 C C CII HCI 151 bis 153 4-( 2-llvdroxv-3-(2-iiictbsl-

3-buiin-2-yl-aniinoi-piopox (H, 1.2-bcM/isolhia/ol

CIM)CII,

|s (H CMOIl 152 his I5ii 4-( 2-1 l>dro\y-3-( I -nicthow

propyl-2-iimino|-pmnow |- CII, COOII 1.2-hcn/isnthiii/ol

CII,

Ii, CII IK)OC (OMlI 154 his 15fi 4-| 2-ll>drox>-3-lpcnl\l-

2-ainiiio|-propox\ ]-1.2-bcii/ (H. CII- (Wy isolhia/ol

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy ,2-benzisothiazole der allgemeinen Formel I

NH-R

substituiert ist, oder den 2-Methyl-3-butinyl-2-rest bedeutet und ihre Siiureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.

Bevorzugte Alkylreste sind der Isopropyl-, tert.-Buiyl-, 2-Methyl-butyl-2- und sek.-Butylrest.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein 1,2-Benzisothiazol der allgemeinen Formel II