DK145342B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK145342B DK145342B DK50078AA DK50078A DK145342B DK 145342 B DK145342 B DK 145342B DK 50078A A DK50078A A DK 50078AA DK 50078 A DK50078 A DK 50078A DK 145342 B DK145342 B DK 145342B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- benzisothiazol
- hydroxy
- compounds
- benzisothiazole
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- VLSJPIWHDLNJOP-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1C=NS2 VLSJPIWHDLNJOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- LJAGOFREPKQXID-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-1,2-benzothiazole Chemical compound C=1C=CC=2SN=CC=2C=1OCC1CO1 LJAGOFREPKQXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 1-methoxy-propyl Chemical group 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 7
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- PQMLTCGZCDCYAH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 PQMLTCGZCDCYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WILUPWLPVVSGHY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-1,2-benzothiazole Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C=NS2 WILUPWLPVVSGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical class C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940051269 1,3-dichloro-2-propanol Drugs 0.000 description 2
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical class CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QRRZOBWADKAXKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromopropan-1-ol Chemical compound CC(Br)C(O)Br QRRZOBWADKAXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-ol Chemical compound BrCC(O)CBr KIHQZLPHVZKELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDGAQFKQLFKWFA-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-benzothiazol-4-yloxy)-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C=NS2 VDGAQFKQLFKWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001015038 Albizia kalkora Kunitz-type trypsin inhibitor alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010044 Hernandia moerenhoutiana Nutrition 0.000 description 1
- 244000084296 Hernandia moerenhoutiana Species 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N magnesium sulfide Chemical compound [Mg+2].[S-2] QENHCSSJTJWZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- SSTOCBVXPLEYPB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylformamide;methylsulfinylmethane Chemical compound CS(C)=O.CCN(CC)C=O SSTOCBVXPLEYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003112 potassium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 230000000948 sympatholitic effect Effects 0.000 description 1
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(19) DANMARK (^¾)
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <«> 145342B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
..... » " .................... — 1 1 ·'." —1 1 '—" - i 1 "- (21) Ansøgning nr. 500/78 (51) IntCI.3 C 07 D 27 5/04 (22) Indleveringsdag 3* feb. 1978 (24) Løbedag 3- feb. 1978 (41) Aim. tilgængelig 6, aug. 1978 (44) Fremlagt 1 · nov. 1982
(86) International ansøgning nr. T
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 5. feb. 1977, 2704794, DE
(71) Ansøger BASF AKTI^NGESELLSCHAFT, 6700 Ludwigshafer*, DE.
(72) Opfinder Fritz-Frieder Frickel, DE: Helmut Hagen, DE: Ulrich
Ohmsorge, DE: Albrecht Franke, DE: Dieter jbenke, DE: m. fl.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.
' ' 1 "» —1 1 ............. ......** 1 n 1' I..... I .1 I '' HI I |1 I I ' " (54) Analoglfremgangsmåde til fremp= stilling af aminopropanolderl« vater af 4-hydroxy-1,2-benzl·* sothiazol eller Byreadditions« salte deraf.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminapropanoldepivater af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol med den i kravets indledning angivne almene formel (I) eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf. Det har vist sig at forbindel-® seme med den almene formel (X) og deres syreadditionssalte udviser d værdifulde farmakologiske egenskaber og kan anvendes i farmaceutiske ^ præparater til behandling og profylakse ved hjerte- og kredsløbs- d sygdomme.
t Foretmkne forgrenede alkylgrupper er isopropyl, tert.-butyl, 2- -methylbutyl(2), sek.-butyl, 3-methylpentyl(3) og pentyl(2). På de sopi foretrukne angivne alkylgrupper kommer som alkoxysubstituent 2 145342 med 1-3 carbonatomer især methoxy i betragtning, såsom 1-methoxy--propyl(2).
Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2 318 571 kendes benzothiazol-forbindelser med den almene formel
CCX
^ 0CH2CHCH2NHR OH
hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-10 carbonatomer eller en aryl-gruppe med 6-10 carbonatomer, hvilke forbindelser er angivet at have β-blokerende virkning. På trods af sådanne nyere β-blokkere er det kendte middel propranolol [l-(isopropylamino)-3-(l-naph-thyloxy)-2-propanol] stadig det middel, der vælges først inden for dette virkningsområde.
De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) adskiller sig fra de ovennævnte kendte benzothiazolforbindelser ved at være benzisothiazolforbindelser og ved at have aminopro-panol-sidekæden i 4-stilling i stedet for i 6-stilling. Som det fremgår af den efterfølgende tabel 1, har disse hidtil ukendte benzisothiazolforbindelser en overlegen virkning i forhold til propranolol, som ikke kunne forventes ud fra kendskabet til de derfra klart forskellige benzothiazolforbindelser.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Den fraskillelige gruppe B består fortrinsvis af et halogenatom, især chlor, brom eller iod. Endvidere kommer som fraskillelige grupper også aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester i betragtning, såsom p-toluensulfonsyre-, p-brombenzensulfonsyre- eller methansulfon-syreresten.
3 145342
Omsætninger), gennemføres ved temperaturer på 10 - 120°C, dvs. ved stuetemperatur eller ved højere temperaturer, hensigtmæssigt ved temperaturer på 50-120°C. Omsætningen kan gennemføres under atmosfærisk tryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt under opvarmning til det angivne temperaturområde. Især ved letflygtige aminer HgN-R kan det være fordelagtigt at gennemføre omsætningen i et lukket system, dvs. en autoklav.
Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, dvs. uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel, fiensigtmæssigt gennemføres omsætningerne dog i nærvær af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, en lavere mættet dialkylether, dialkylglycolether eller cyclisk ether, såpom diethylether, 1,2-dimethoxyethan, te-trahydrofuran eller dioxan, benzen eller en alkylbenzen, såsom toluen eller xylen, eller et alifatisk carbonhydrid, såsom he-xan, heptan eller octan, en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methylethylketpn eller methylisobutylketon, et dialkylformamid, såsom dimethyl- eller diethylformamid» dimethylsulfoxid eller vand eller i blandinger af de nævnte opløsningsmidler.
Også overskud af den anvendte amin med formlen er eventuelt egnet som fortyndings- eller opløsningsmiddel.
Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af l-(l,2-benziso-thiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan med en amin, fMNKU,, er lavere alkoholer, især ethanol eller isopropanol, hvorved omsætningen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer på 50-120°C og ved normalt· tryk.
Ved den nucleophile substitution af en gruppe B foretrækkes som opløsningsmiddel en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methyl-ethylketon eller methylisobutylketon, en cyclisk ether, især te-trahydrofuran eller dioxan, eller et dialkylformamid, såsom dime-thylformamid, og temperaturer på 90-120°0.
Eventuelt gennemføres reaktionen i nærvær af en katalytisk mængde natrium- eller kaliumiodid.
4 145342
Det akal nævnes, at der som udgangsforbindelse med formel II e-ventuelt også kan anvendes en blanding af epoxidet med en halo-genhydrin, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen (II) sommetider kan dannes sådanne blandinger.
Ved en hensigtsmæssig udførelsesform til nucleophil substitution af gruppen B med den anvendte amin gennemføres omsætningen i nærvær af en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alka-limetalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -alkoholater eller en tertiær organisk amin, såsom pyridin eller en trialkyl-amin, f.eks. trimethylamin eller triethylamin. Af alkalimetalforbindelserne kommer især natrium- og kaliumforbindelserne i betragtning. Derved anvendes basen i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud. Eventuelt er det hensigtsmæssigt, samtidigt at anvende den til omsætningen anvendte amin I^N-R i overskydende mængde som syrebindende middel.
Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er i almindelighed afsluttet inden for 2-15 timer. Reaktionsproduktet kan udvindes på sædvanlig måde, f.eks. ved filtrering eller ved afdestillation af fortyndings- eller opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. En rensning af den opnåede forbindelse foregår på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystillation fra et opløsningsmiddel, overførelse i en syreadditionsforbindelse eller ved søjlekromatografi .
Udgangsforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ved alkyle-ring af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol med en epihalogenhydrin eller en oc, ui-dihalogen-2-propanol. 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazolet kan fremstilles ud fra det kendte 4-methoxy-l,2-benzisothiazol ved en.etherspaltningsreaktion.
Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin i betragtning, og som oc,ta-dihalogen-2-propanol kommer især l,3-dichlor-2-propanol og l,3-dibrom-2-propanol i betragtning .
5 145342
Omsætningerne af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolet til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer på 50-120°C og under normaltryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk. Omsætningerne gennemføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, propanol eller butanol, et lavere alkylace-tat, såsom methyl-, ethyl- eller propylacetat, et dialkylformamid, såsom dimethylformamid eller diethylformamid, eller dimethylsulfo-xid eller med overskydende alkyleringsmiddel som fortyndings- eller opløsningsmiddel.
Fortrinsvis udføres omsætningerne i nærvær af en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetalcarbonater, -hydrogen-carbonater, -hydroxider eller -alkoholater, især af natrium og kalium, basiske oxider, såsom aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære baser, såsom pyridin, piperidin eller lavere tri-alkylaminer, f.eks. trimethyl- eller triethylamin. Derved kan baserne i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel anvendes i katalytisk mængde eller i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud.
Fortrinsvis omsættes 4-hydroxy-l,2-benzisothlazol med epibromhy-drin eller l,2-dibrompropanol-(2) i en lavere alifatisk keton, især acetone eller methylisobutylketon, i nærvær af mindst ét mol ækvivalent base, især kaliumcarbonat, beregnet på alkyleringsmid-let, ved temperaturer på 50-80°C.
Analogt med den i Liebigs Annalen der Chemie 197^, side 221-224 beskrevne fremgangsmåde til omsætning af phenol med 1,3-dichlor- 2-propanol kan også 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol omsættes med den ækvivalente mængde l,3-dichlor-2-propanol i vandig natriumhydroxidopløsning ved temperaturer omkring 50°C.
6 145342
Endvidere akal det nævnes, at udgangsforbindelserne med formlen II kan omdannes til hinanden ved enkel syre-base-reaktion. Således kan en 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan overføres i l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-halogen-isopropan-2-ol med den tilsvarende hydrogenhalogenidsyre, hvorved der som fortyndings- eller opløsningsmiddel ved siden af i sig selv sædvanlige opløsningsmidler fortrinsvis anvendes alifatiske eller cyc-liske ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol.
På den-anden side kan l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-halogen-isopropan-2-ol-forbindelserne, især 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)- 3-chlor-isopropan-2-ol og 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy-3)-3-brom-isopropan-2-ol, med en base, såsom et alkalimetalhydroxid, -car-bonat, -hydrogencarbonat, -alkoholat eller -hydrid, en organisk amin, såsom pyridin, piperidin eller en tertiær alifatisk amin, f.eks. trimethylamin eller triethylamin, omdannes til et 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan. Disse reaktioner kan gennemføres ved stuetemperatur eller fremskyndes eller afsluttes ved varmetilførsel, f.eks. ved opvarmning til 60-120°C. Reaktionen kan gennemføres under atmosfærisk tryk eller i en lukket beholder under for højt tryk, eventuelt under samtidig opvarmning. Udgangsstofferne for denne omdannelse kan isoleres i forvejen eller frembringes i reaktionsblandingen og umiddelbart videre forarbejdes uden isolering og rensning.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (i) har på carbonatom 2 i den alifatiske sidekæde et chiralitetscentrum, og opnås som racemater, der kan adskilles i de. optisk aktive antipoder ved kendte metoder, f.eks. ved dannelse af diastereomere salte med optisk aktive hjælpesyrer, såsom dibenzoylvinsyre, campher-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-bromcampher-8-sulfonsyre.
Eventuelt overføres de opnåede forbindelser i syreadditionssaltet af en fysiologisk acceptabel syre. Som sædvanlige fysiologisk acceptable uorganiske syrer kommer f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre, og som organiske syrer f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre i betragtning, eller sådanne syrer kan tages fra " Fortschritte der Arzneimittelforschung" Band 10, side 224-225, Birkhåuser Verlag,
Basel und Stuttgart.
7 145342
Syreadditionssaltene opnås i regelen på kendt måde ved blanding af den frie base eller en opløsning deraf med den tilsvarende hyre eller en opløsning deraf i et organisk opløsningsmiddel, f. eks. en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol, eller en lavere keton, såsom acetone, methylethylketon eller methyliso-butylketon, eller en ether, såsom diethylether,. tetrahydrpfyran eller dioxan. Til bedre krystaludskillelse kan også anvendes.blandinger af de nævnte opløsningsmidler,. Derudover kan farmaceutisk acceptable vandige opløsninger af syreadditionsforbindelser- af. a-minopropanolderivaterne med den almene formel (I) fremstilles,. , ved opløsning af de frie baser med den almene formel (I) i en vandig syreopløsning. ,
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, idet de kan anvendes til. behandling og profylakse ved hjerte- og kredsløbssygdomme.
På grund af deres β-sympatholytiske virkning egner de sig særligt til behandling af den coronare hjertesygdom, hjertearrhytmi og. hypertoni. ......
Som det fremgår af de følgende tabeller, blev den 8-sympathply.tj.s-ke virkning prøvet på rotter i sammenligning, med det kendte β- , sympatholyticum propranolol.
Dertil benyttedes følgende metoder: 1. β^-sympatholytisk virkning:
Isoproterenol (0,1 jug/kg i.v.) forårsager på despinaliserede rotter (Mus rat tus, Sprague-Dawley-stamme, vægt 230-280 g) ^ hjertefrekvensstigninger på gennemsnitlig 4596, β-sympatholyti-^ ca hæmmer disse tachycardier. Isoproterenol blev indgiVet før rr og 5 minutter efter indgivelsen i.v. af prøvestofferne. Mellem logaritmerne af de indgivne doser (mg/kg) af prøvestofferne og hæmningen af isoproterenol-tachycardien (96) består lineære forhold. Af disse forhold beregnes som ED 5096 de doser, som hæmmer isoproterenol-tachycardien med 5096.
8 145342 2. β 2~ sympatholyti sk virkning: På rotter (vægt 230-280 g) i urethan-narkose (1,78 g/kg in-traperitonealt) prøvedes hæmningen af den af isoproterenol inducerede blodtrykssænkning ved hjælp af β-sympatholytica. Isoproterenol (0,215 jug/kg i.v.) sænker middeltrykket i A. carotis med gennemsnitligt 30%. β-sympatholytica hæmmer denne virkning. Mellem logaritmerne af de anvendte doser og hæmningen af isoproterenol-blodtrykssænkningen består lineære forhold, hvoraf der som ED 50% blev beregnet de doser, som hæmmer isoproterenol-blodtrykssænkningen med 50%.
3. Akut toksicitet:
Den akutte toksisitet blev bestemt på grupper med hver 10 eller 20 Swiss-hunmus (vægt 20-26 g) ved interperitoneal indgivning. Som LD 50 blev beregnet (probit-analyse) den dosis, hvorefter 50% af dyrene døde inden for 24 timer.
Tabel 1 viser, at den farmakoterapeutisk· vigtige β-j-sympatho-lytiske aktivitet af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er fra 2,5 (eksempel 15) til 8 (eksempel 7) gange stærkere end aktiviteten af sammenligningsstoffet propranolol. Derudover har stofferne i sammenligning med propranolol højere cardioselektivitet, dvs. den farmako-terapeutisk ønskelige virkning på cardiale β^-receptorer optræder i mindre doser end β2-ΓβοβρΐθΓβΓηβ5 indflydelse på blodkarrene. Af propranolol kraves til begge hæmningsvirkninger omkring lige store doser. Prøvestofferne blokerer β^-re-ceptorer ved hjertet i fra 2 (eksempel 1) til 11 (eksempel 18) gange lavere doser end β2-ΓθθθρΐθΓθη.
Den terapeutiske bredde som kvotient af den letale dosis (LD 50) og den β^-blokerende dosis (ED 50%) er fra 3 (eksempel 18) til 11 (eksempel 2) gange større end hos propranolol.
σ> Η C\l\X)(DW-iHHtMO ^ 145342
ρ ^-NHff'-iHrlNO
(¾ ***·>.«*·»*·»·*
H CO H fOOI>-00<tChf^(MH
ρ φ H
P CD S-i Φ Ti ftP cO Φ U k Φ P P
OOOOOOOOO O OOOOOOOOCO
m iNinornoorftcno- > o CM-ilOCOtT'Ot'-tOOO ·
α) ΙΟ(Τ\ΦΝΙΟ®(\Ι(\Ι P
•h o : o m ft OP^ H -4 <f ^ fe ^ ·: ^ p'P oT^vd'^oocoioo® p ·
+3φ coinw-iWH^ccO 2J
3-p HHHHH ·
.MP n S
*° a u c g
• I
φ fl s s HNt°iC003000tO -P 2 \o <M<ro3<j-v£)ir\cr\i>-(Ti +3 p
********* O "P
G NWiDsftONOOO £h p
H 4, S
ω k <u
0) -P
^£j ✓"s W -P
CQ s—s |O\ *H O
•HO- Hsl-COCO-iOOvOWO Η oi p · MDOm03(nW40 d >,bjOi> ********* B ·
Hd· (MCMHHOHOOH Ρ ‘Τ'
OtIOJ S1 m p p d CQ m
Φ p p <0 H
P CO P p W
'H B-T1 . C! ϋ P * §
•H 5¾ Lf\ N V
XCQ 0<M<J-Lf\ M bp
OI^CMOCDCVJHtNOO-d-H S
P C\l O 44O01)WiA4iSH ^ * P
a in oOHOHO-icvjH _ Og· p ooooooooo A * ° -¾ ^
r-< Q ********* Φ 'ςΚ * H O
X Ξ OOOOOOOOO P o h æ m ^ Ό in to
® U II X P
hn CO P !>> 2 o o ω h u a fe» a ° £ „ hn srf pQ Η ό P-t d o h o o m •h riHib ism40!)inini5coo cohøhh d p 4inou)Ntn<ffflO r ? *? r SI £
v] b^M· ·.·.·.·»«»·>·»·>·* 1 ftt fti i ί-t ® JQ
d Ηΰ> cONO!)CDtOinCM4rl Η Φ ft H 35 >> S
>rj η ·Η · O g O O g Η H
► iiå* S . £ S i I I
^ ϊ £ Ά . fe * S ΐ $ th -s i s s i i i § >> w onKi<fæoinw ^ m p k α *
H i ^2 O3iDiAC0Wibcnir\ic\ ft g ft cam· H
0 ΗΟ rlHHHIC\t\l4NN 0*00* I I ft S'^ggggggggg .3 $ |! 3 » «Τ' P3 ^ 1 Θ o o o o o o o o o ^55¾ ^ Bh bh
| 3 »3 > »J> ? g ” S
i ΗβΡίΗΩΩ*3! ^® m 0·ΗΜΡ·ΗΙΒ|χ|ΗΟΟ?η d Pi p cd ti p -irMAft ,.,-ι cogcQHgcaiiccio -s,. k issss α i®£.
H §d o ni Ϊ» ti ΗΜΝΙΟ^^^ΦΙη ^
^ dj HHHft rlWtb4iA CO NCOW
CO X
H W
10 145342
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i terapeutiske midler eller præparater, som udover bære- og fortyndingsmidler indeholder en forbindelse med formlen (I) som aktivt stof.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.
FREMSTILLING AF UDGANGSFORBINDELSER EKSEMPEL I
50 g 4-methoxy-l,2-benzisothiazol suspenderes i 700 ml eddikesyre, som indeholder 10 vægtpct. hydrogenbromid og 5 g rødt phosphor, og opvarmes i en Tantal-autoklav til 100°C i 30 timer. Efter afkøling inddampes det fra autoklaven udtagne materiale i vacuum, og remanensen fordeles i methylenchlorid/2 N natriumhydroxidopløsning. Vandfasen filtreres fra uopløst materiale, vaskes med methylenchlorid, symes med saltsyre og extraheres til slut flere gange med methylenchlorid. De forenede extrakter inddampes efter tørring over magnesiumsulfid i vacuum. Der opnås 32 g (6590) 4-hydroxy-l, 2-benzisothiazol med smp. 133 - 134°C.
C?H50NS (151)
beregnet: 55,6 C 3,3 H 10,6 0 9,3 N 21,2 S
. fundet: 56,1 C 3,4 H 10,5 0 9,1 N 20,8 S
Fra de med 2 N na'triumhydroxidopløsning vaskede methylenchlorid-faser kan ved sædvanlig oparbejdning endnu tilbagevindes 20-25% af det anvendte 4-methoxy-l,2-benzisothiazol, som kan tilbageføres til en yderligere etherspaltning.
EKSEMPEL II
1-(1,2-benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan 29 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol, 36 g epibromhydrin og 93 g tørt kaliumcarbonat i 300 mg acetone opvarmes i 11 timer til 11 145342 tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling hælder man den samlede reaktionsmasse i en liter isvand, extraherer fire gange med hver gang 150 ml diethylether, vasker de samlede extrakter med vand og tørrer over natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet bliver der 30 g (7596) l-(l,2-benzlsothiazol-4-yloxy)-2,3 epoxypropan med smp. 85 - 87°C tilbage, som kan videreanvendes uden rensning.
Analyse-rent l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan med smp. 90 - 91°C opnår man ved sublimation ved 0,2 mmHg og 110 -130°C.
C10H9°2NS (207)
beregnet: 58,0 C 4,4 H 15,4 0 6,8 N 15,5 S
fundet: 57,7 C 4,6 H 15,4 0 6,8 N 15,1 S.
EKSEMPEL III
1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol a) 2,0 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan suspenderes i en blanding af 30 ml ethanol og 30 diethylether og tilsættes under omrøring 100 ml af en etherisk hydrogenchlo-ridopløsning. Efter 3 dages henstand frasuges det dannede bundfald og vaskes neutralt med ether.
Udbytte: 2,2 g (91%) med smp. 90 - 92°C. NMR-spektroskop!sk rent l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol med smp. 104 - 106°C opnår man ved omkrystallisation fra methanol.
^H-NMR-spektrum (dg-DMS0, TMS intern): Z= 0,82 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,62 (s, OH), 5,73 (m, 3 H), 6,11 (m, 2 H).
145342 12 b) 15,0 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol og 100 mg 2,2,6,6-tetra-methylp.iperid.in opvarmes sammen med 30 ml epichlorhydrin i 6 -timer til 100-110°C. Derpå befries blandingen i vakuum for 0-verskydende epichlorhydrin, og remanensen udrøres 3 gange med hver gang.100 ml methanol. De forenede methanolekstrakter inddampes i vakuum til tørhed. Der bliver 10»4 g af en halvkrystallinsk remanens tilbage, hvis ^H-NMR-spektrum stemmer overens med l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-olet fra a).
c) 30,0 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol suspenderes i 26,0 g 1,3-dichlorpropanol-(2) og tilsættes ved 60-80°C i løbet af 4 timer en opløsning af 8,5 g natriumhydroxid i 60 ml vand. Efter 4 timers efterreaktionstid med samme temperatur optages den organiske fase i methylenchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen (35 g) omkrystalliseres fra methanol. Det således opnåede l-(l,2-benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlorpropan-2-ol er identisk med den ifølge a) fremstillede forbindelse.
FREMSTILLING AF FORBINDELSER MED DM ALMENE FORMEL (i) VED
FREMGANGSMÅDEN IFØLGE OPFINDELSEN
EKSEMPEL 1 50 g l-(l,2-benzisothiazol-4-ylxoy)-2,3-epoxypropan og 25 ml isopropylamin i 50 ml ethanol opvarmes i 2 timer til tilbagesvalingstemperatur. Den efter afdestillering af opløsningsmidlet og overskydende amin tilbageværende remanens opløses i 5 ml ethanol og tilsættes dråbevis etherisk saltsyre. Det udfældede 4-(2-hydroxy-3-is opropylaminoprop oxy)-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid frasuges, vaskes med tør ether og tørres.
Udbytte: 6,0 g (Q3%) med smp. 158-l6Q°C C13H19°2W2SC1 (3°3)
Beregnet: 51,6 c 6,3 H 10,6 0 9,3 N 10,6 S 11,7 Cl
Fundet: 51,4 C 6,5 H 11,4 0 9,4 N 10,2 S 11,5 Cl 13 145342 EKSEMPEL 2
Ud fra 50 g 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan og 25 ml tert.-butylamin opnås ifølge eksempel 1 6,3 g (80%) 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisothiazol-hydro-chlorid med smp.. 190-192°C
C14H21°2N2SC1 (317)
Beregnet: 53,1 C 6,7 H 10,1 0 8,8 N 10,1 S 11,2 Cl
Fundet: 52,7 C 6,5 H 10,5 0 8,7 N 10,0 S 11,3 Cl EKSEMPEL 3 50 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan omsættes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 med tert.-butylamin og overføres derpå med etherisk maleinsyre i 4-(2-hydroxy--3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisothiazol-hydrogenmaleinat.
Udbytte: 5,4 g (55%) med smp. 158-l6l°C C18H24°6N2S (396)
Beregnet: 54,5 C 6,1 H 24,2 0 7,1 N 8,1 S
Fundet: 54,0 C 6,2 H 24,6 0 6,7 N 7,9 S
EKSEMPEL 4 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 og ved udfældning med etherisk oxalsyre opnås 5,1 g (55%) 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy )-l,2-benzisothiazol-hydrogenoxalat med smp. 158-l60°C. cl6H22°6N2S (370)
Beregnet: 51,9 C 6,0 H 25,9 0 7,6 N 8,7 S
Fundet: 51,5 C 6,0 H 25,9 0 7,4 N 8,3 S
EKSEMPEL 5 I en autoklav opvarmes 2,4 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3- ******* U 145342 chlorpropan-2-ol og 10 ml (l,2-dimethylpropyl)amin i 50 ml dioxan i 10 timer til 100°C. Efter afdestillering af de flygtige andele i vakuum, fordeles det højviskose råprodukt i ether/4 N svovlsyre, vandfasepr indstilles forsigtigt alkalisk med 4 N natriumhydroxid-opjløsning, og ekstrahere s til slut med ether. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat "befries den for opløsningsmiddel, og remanensen overføres som beskrevet i eksempel 1 i 4-[2-hydr oxy-3- (3-methylbutyl-2-amino) -propoxy] -1,2-benzisothiazol-hy-drochlorid. -·-
Udbytte: 1,8 g (54%) med smp. l6l-l64°C.
C15H20N2°2SC1 ^331)
Beregnet: 54,5 C 7,0 H 9,7 0 8,5 N 9,7 S 10,7 Cl
Fundet: . 54,0 C 6,8 H 10,50 8,2 M 9,4 S 10,7 Cl EKSEMPEL 6
Ud fra isopropylamin og l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpro-pan-2-ol opnås på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 5 4--(2-hydroxy-3-i sopropylaminp-pr opoxy)-1,2-benzisothiazol-hydro-chlorid. Forbindelsen er identisk med den ifølge eksempel 1 opnåede forbindelse.
På samme måde opnås med tert.-butylamin 4-(2-hydroxy-3-tert.-bu-tylaminopropoxy)-l,2-benzisothiazol-hydrochloridet, som er identisk med ’forbindeisen ifølge eksempel 2.
De i den efterfølgende tabel angivne forbindelser opnås ud fra l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan og de tilsvarende aminer som beskrevet i eksempel 1.
( g 145342
I ~ Η I
i^o a ^ o d cd o >> d rj ' 5
X H a CM -H
o a ώ i g o, cd l H cd
0 I CO I
d CM I -P CO
P I H 3 I
1 H >> d H
0 >1 -P I >> ΰ -P a H £
•H drl Drl I>jH d H
a p 0 po do φ 0
Cd IN IN -P N p N
H H cd .Htd 03 cd I®
>> >vH >>H a ·Η Η H
-P Λ d Hd >»d
3 +3+j -p -p d -P d -P
ο ΦΟ φ Ο ΙΟ -ΡΟ . am a® co m ω ® OH I ·Η IH "Η I Η ΦΟ CM Ν CO Ν CM N ΙΛΝ mN ^ d ^ d ^ d ^ d
1 Cd I Φ I Φ I CD t CD
KVH CO d CO d CO d CO d
li! 11 II II II
>vP !>>CM >?CM >>CM >,CM
Xo X~ & T· X “ ^ _T
om OH OH OH OH
d H d I d I d I d I
fg rjjl-1 Xjl-1 Tjl-1 Ό»-> >»d >>>? br? bb bb
d 03 iX AN . d X Λ X
IP I 0 IO IO IO
CM I CM ft CMP, CMp CMP
wCM 1 iO 1—' O 1—O 1—iO
I ·> Id Id I d Id -cf Η H-P ·ί P 4 ft <f ft CD <f CM M3
o <f co go H
ο Η Η H CM
I I I
. v£) CM O <f Ii>
p <J· CD CO H CM
Β Η Η H CM H
M
i a K d s 0
/ H
/ -P ffi K , ,
/ Η Ο Ο Η Η H
\ cd 0 0 0 0 0 1
\ id co o -o id W X
U
/ \ co co /v co cd m co id !d 1 κλ trj id 00 co K CM O \ / ^ O o I _ \ /
Wcm co id id mid m Id cm coo co x 0 Id coo ro 0 X Slid cm 1 cm id 1 Id — 0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0
1 1 I I I
I—I
<D
& ·
CD d 0- CO <73 O H
rap H H
d w 1 i 16
o >> i 2 14534J
ϋ x ^ g ' Η Ο Ο ·Η "Τ' s ad i s fe
i cO O *r4 ^"*· Φ rS
Λ H UB fe H O
i fe Ph CO H fe P.
Η I I I O I O
>,H C\l —n CM Pi fP £ -POI O I pip,
£ N £ £ Η £ ά I
Q) £ fe H fe Pi fe
p,® -P a Ρι I ti O
I £ £ O O £ £
HH Π Η £ £ P -H
fe O IH fe ΡιΗ H ftH S
rttQ roo I IO & 10 p
HH I N CM feN CO HN I
CD IM HcO I M £ H * Gj ^
B £ feH £ OH fe HH I
HQ) ,£,£ fe Λ in Pi fe Λ H
Tj o HH H HH O Η-P fe
II (DO £ 0) O £ -P O -P
<f(M S ca p ara p, pra £
λ λ IH IH IH OH IH p H
t\IH CM NI IOO HN MO ION Pi O
W| —£ V-HS1 £ HN — £ ^ N
I , IO ICO 10) ICO IO ICO
ro fe ron ioh ron ιοη mn ioh i w ii lin i· i il ii til
fe o fe CM fe-P fen) fe-P fen) fe-P
ω ρ, X» M Q M - Ko M * Ko 00 oh ora oh ora oh pra
£ £ £ I £ Η £ I £ Η £ i £ H
Tj o. Hi—I Ti N Tir—1 Ti N O'—i T) N
fel fefe fe £ fefe fe £ fefe fe Pi p.^ HK H <D ,3 K ilp Pi K HQ)
IO IO Ifl IO 1,0 1,0 IH
CM £ CM Q, CM I CM Pt CM I CM Pi CMl
, I I O 1 (CM 1 I O wCM I—I O 1—I CM
IS I £ I ·> I £ I ·* I £ I ·*
<fcO O"pi -PH -P Pi -PH -P Pi -PH
CO IO H H H O) CO
u fe to CO IO CO fe IO
oH HHHHHH
1 i i I I I i
• m η ω cm σ\ fe -P
p. fe in fe m m fe in
g H HHHHHH
CO
S
S O
£ O
O U
H W Pi S S o
Η Η Η Η O O O O H O
ti O O OOO O O O O
CO K Pi tti O -O 0-0 W Pi ro
Pi o ro ro ro io
Pi Wffi PS- jn S* o o o o K Ph * \/ V/ Pi o Ϊ \/\/ roocMiomro io cm pj p| ps in Pi iti Pi Pi .. PiPi u o pj oooooo Pi o o \/ „s ^ \ / \ / \ / af S af \/ K Pi i M Pi Pi Pi cm i cm pi
O 0-0-0 O O O 0-0-0 O
i i i i i · 1
H
<D
g·.
ø £ cm to -p m n fe ω
Μ £ Η Η Η Η Η Η H
,K
H
17 145342
Forbindelserne i den ovenstående tabel opnås på samme måde, når man omsætter 1-(1,2-benzisothiazol--4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol med de tilsvarende aminer ifølge eksempel 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2704794A DE2704794C3 (de) | 1977-02-05 | 1977-02-05 | Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols |
| DE2704794 | 1977-02-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK50078A DK50078A (da) | 1978-08-06 |
| DK145342B true DK145342B (da) | 1982-11-01 |
| DK145342C DK145342C (da) | 1983-03-28 |
Family
ID=6000408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK50078A DK145342C (da) | 1977-02-05 | 1978-02-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4168317A (da) |
| JP (1) | JPS5398962A (da) |
| AT (1) | AT360525B (da) |
| AU (1) | AU516500B2 (da) |
| BE (1) | BE863622A (da) |
| CA (1) | CA1103680A (da) |
| CH (1) | CH635086A5 (da) |
| CS (1) | CS202007B2 (da) |
| DD (1) | DD133948A5 (da) |
| DE (1) | DE2704794C3 (da) |
| DK (1) | DK145342C (da) |
| ES (1) | ES466627A1 (da) |
| FI (1) | FI780199A7 (da) |
| FR (1) | FR2379529A1 (da) |
| GB (1) | GB1595383A (da) |
| GR (1) | GR65963B (da) |
| HU (1) | HU175881B (da) |
| IE (1) | IE46322B1 (da) |
| IL (1) | IL53889A (da) |
| IT (1) | IT1104142B (da) |
| LU (1) | LU78999A1 (da) |
| NL (1) | NL7801106A (da) |
| NO (1) | NO147384C (da) |
| SE (1) | SE433848B (da) |
| SU (1) | SU697052A3 (da) |
| ZA (1) | ZA78652B (da) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1058822A (en) * | 1963-07-30 | 1967-02-15 | Ici Ltd | 3-amino-2-hydroxypropoxy heterocyclic derivatives |
| US3997548A (en) * | 1973-12-19 | 1976-12-14 | Gulf Research & Development Company | Hydroxy-2,1-benzisothiazoles |
-
1977
- 1977-02-05 DE DE2704794A patent/DE2704794C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-01-04 GR GR55098A patent/GR65963B/el unknown
- 1978-01-23 FI FI780199A patent/FI780199A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1978-01-25 IL IL53889A patent/IL53889A/xx unknown
- 1978-01-27 GB GB3342/78A patent/GB1595383A/en not_active Expired
- 1978-01-27 AU AU32793/78A patent/AU516500B2/en not_active Expired
- 1978-01-30 US US05/873,546 patent/US4168317A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-01-31 IE IE207/78A patent/IE46322B1/en unknown
- 1978-01-31 NL NL7801106A patent/NL7801106A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-02-01 IT IT47866/78A patent/IT1104142B/it active
- 1978-02-03 LU LU78999A patent/LU78999A1/de unknown
- 1978-02-03 ES ES466627A patent/ES466627A1/es not_active Expired
- 1978-02-03 DK DK50078A patent/DK145342C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 BE BE184874A patent/BE863622A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 CA CA296,200A patent/CA1103680A/en not_active Expired
- 1978-02-03 SE SE7801303A patent/SE433848B/sv unknown
- 1978-02-03 HU HU78BA3627A patent/HU175881B/hu unknown
- 1978-02-03 NO NO780388A patent/NO147384C/no unknown
- 1978-02-03 AT AT75678A patent/AT360525B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 DD DD78203554A patent/DD133948A5/xx unknown
- 1978-02-03 CH CH122478A patent/CH635086A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-02-03 FR FR7803021A patent/FR2379529A1/fr active Granted
- 1978-02-03 ZA ZA00780652A patent/ZA78652B/xx unknown
- 1978-02-03 SU SU782573149A patent/SU697052A3/ru active
- 1978-02-03 CS CS78734A patent/CS202007B2/cs unknown
- 1978-02-06 JP JP1156078A patent/JPS5398962A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO814239L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidinon-derivater | |
| FI91751B (fi) | Menetelmä oksatsolidiinifenolieetterin valmistamiseksi | |
| HU179245B (en) | Process for preparing 1-aryloxy-3-nitrato-alkylamino-2-propanol derivatives | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| DK149847B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner | |
| DK145342B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf | |
| DK152426B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkoxyphenylpyrrolidoner eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| PT94535B (pt) | Processo para a preparacao de novas azetidinas apropriadas como intermediarios para a preparacao de compostos com actividade antimicrobiana | |
| CZ74894A3 (en) | Thiaxanthene antitumor-active preparations | |
| DK149888B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(1,3,4-oxadiazolyl-2-phenoxy)-3-(4-phenylpiperazinyl)-propan-2-oler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| DK152491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af esterholdige phenoxypropanolaminer eller farmaceutisk anvendelige salte deraf | |
| FI70013B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-lkyl-5-metyl-3-(omega-piperidinylalkoxi)pyrrol-2-karboxyl syaestrar | |
| DK150602B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoderivater af 3-alkyl-5-(2-hydroxy-styryl)-isoxazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf | |
| IE49113B1 (en) | Aminopropanol derivatives of 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1-benzazepin-2-one,their preparation,and pharmaceutical formulations containing the said compounds | |
| US4353917A (en) | Amino derivatives of 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazole, their preparation, and formulations containing these compounds | |
| DK146741B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylaminopropanolderivater af 2-methyl-5-(2-hydroxystyryl)-1,3,4-thiadiazoler eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte eller diastereomere salte deraf | |
| FI57930C (fi) | Nytt saett att framstaella bensamider | |
| US3524851A (en) | 1-phenoxy-3-morpholino alkylamino-2-propanols | |
| DK145225B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-(3-trimethoxyphenoxy-2-hydroxy-propyl)-4-phenyl-piperazinderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US4305951A (en) | Novel amino derivatives of 5-(2-hydroxystyryl)-isoxazole, their preparation and therapeutic formulations containing these compounds | |
| DK161317B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-(1-imidazolyl)vinyl)-phenoxypropanolderivater | |
| DK156652B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridinyloxypropanolamin-derivater eller farmaceutiske acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO167974B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aminopropanolderivater av 3-(2-hydroksyfenyl)-1-propanonforbindelser. | |
| SU814275A3 (ru) | Способ получени аминопроизводных3-АлКил-5-(2-ОКСиСТиРил)-изОКСАзОлАили иХ СОлЕй | |
| SE411900B (sv) | Nytt 1,3-disubstiturerat azetidinderivat till anvendning sasom mellanprodukt vid framstellning av ett 1-aryloxi-3-aminopropanolderivat och framstellning derav |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |