DK145342B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminopropanolderivater af 4-hydroxy-1,2-benzisothiazol eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK (^¾)

|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT <«> 145342B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

..... » " .................... — 1 1 ·'." —1 1 '—" - i 1 "- (21) Ansøgning nr. 500/78 (51) IntCI.3 C 07 D 27 5/04 (22) Indleveringsdag 3* feb. 1978 (24) Løbedag 3- feb. 1978 (41) Aim. tilgængelig 6, aug. 1978 (44) Fremlagt 1 · nov. 1982

(86) International ansøgning nr. T

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 5. feb. 1977, 2704794, DE

(71) Ansøger BASF AKTI^NGESELLSCHAFT, 6700 Ludwigshafer*, DE.

(72) Opfinder Fritz-Frieder Frickel, DE: Helmut Hagen, DE: Ulrich

Ohmsorge, DE: Albrecht Franke, DE: Dieter jbenke, DE: m. fl.

(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.

' ' 1 "» —1 1 ............. ......** 1 n 1' I..... I .1 I '' HI I |1 I I ' " (54) Analoglfremgangsmåde til fremp= stilling af aminopropanolderl« vater af 4-hydroxy-1,2-benzl·* sothiazol eller Byreadditions« salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aminapropanoldepivater af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol med den i kravets indledning angivne almene formel (I) eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf. Det har vist sig at forbindel-® seme med den almene formel (X) og deres syreadditionssalte udviser d værdifulde farmakologiske egenskaber og kan anvendes i farmaceutiske ^ præparater til behandling og profylakse ved hjerte- og kredsløbs- d sygdomme.

t Foretmkne forgrenede alkylgrupper er isopropyl, tert.-butyl, 2- -methylbutyl(2), sek.-butyl, 3-methylpentyl(3) og pentyl(2). På de sopi foretrukne angivne alkylgrupper kommer som alkoxysubstituent 2 145342 med 1-3 carbonatomer især methoxy i betragtning, såsom 1-methoxy--propyl(2).

Fra DE offentliggørelsesskrift nr. 2 318 571 kendes benzothiazol-forbindelser med den almene formel

CCX

^ 0CH2CHCH2NHR OH

hvori R betyder en ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en aralkylgruppe med 7-10 carbonatomer eller en aryl-gruppe med 6-10 carbonatomer, hvilke forbindelser er angivet at have β-blokerende virkning. På trods af sådanne nyere β-blokkere er det kendte middel propranolol [l-(isopropylamino)-3-(l-naph-thyloxy)-2-propanol] stadig det middel, der vælges først inden for dette virkningsområde.

De ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (I) adskiller sig fra de ovennævnte kendte benzothiazolforbindelser ved at være benzisothiazolforbindelser og ved at have aminopro-panol-sidekæden i 4-stilling i stedet for i 6-stilling. Som det fremgår af den efterfølgende tabel 1, har disse hidtil ukendte benzisothiazolforbindelser en overlegen virkning i forhold til propranolol, som ikke kunne forventes ud fra kendskabet til de derfra klart forskellige benzothiazolforbindelser.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Den fraskillelige gruppe B består fortrinsvis af et halogenatom, især chlor, brom eller iod. Endvidere kommer som fraskillelige grupper også aromatiske eller alifatiske sulfonsyrerester i betragtning, såsom p-toluensulfonsyre-, p-brombenzensulfonsyre- eller methansulfon-syreresten.

3 145342

Omsætninger), gennemføres ved temperaturer på 10 - 120°C, dvs. ved stuetemperatur eller ved højere temperaturer, hensigtmæssigt ved temperaturer på 50-120°C. Omsætningen kan gennemføres under atmosfærisk tryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk, eventuelt under opvarmning til det angivne temperaturområde. Især ved letflygtige aminer HgN-R kan det være fordelagtigt at gennemføre omsætningen i et lukket system, dvs. en autoklav.

Udgangsforbindelserne kan omsættes direkte, dvs. uden tilsætning af et fortyndings- eller opløsningsmiddel, fiensigtmæssigt gennemføres omsætningerne dog i nærvær af et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, ethanol eller propanol, fortrinsvis isopropanol eller ethanol, en lavere mættet dialkylether, dialkylglycolether eller cyclisk ether, såpom diethylether, 1,2-dimethoxyethan, te-trahydrofuran eller dioxan, benzen eller en alkylbenzen, såsom toluen eller xylen, eller et alifatisk carbonhydrid, såsom he-xan, heptan eller octan, en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methylethylketpn eller methylisobutylketon, et dialkylformamid, såsom dimethyl- eller diethylformamid» dimethylsulfoxid eller vand eller i blandinger af de nævnte opløsningsmidler.

Også overskud af den anvendte amin med formlen er eventuelt egnet som fortyndings- eller opløsningsmiddel.

Foretrukne opløsningsmidler ved omsætningen af l-(l,2-benziso-thiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan med en amin, fMNKU,, er lavere alkoholer, især ethanol eller isopropanol, hvorved omsætningen fortrinsvis gennemføres ved temperaturer på 50-120°C og ved normalt· tryk.

Ved den nucleophile substitution af en gruppe B foretrækkes som opløsningsmiddel en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methyl-ethylketon eller methylisobutylketon, en cyclisk ether, især te-trahydrofuran eller dioxan, eller et dialkylformamid, såsom dime-thylformamid, og temperaturer på 90-120°0.

Eventuelt gennemføres reaktionen i nærvær af en katalytisk mængde natrium- eller kaliumiodid.

4 145342

Det akal nævnes, at der som udgangsforbindelse med formel II e-ventuelt også kan anvendes en blanding af epoxidet med en halo-genhydrin, da der ved den tekniske fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen (II) sommetider kan dannes sådanne blandinger.

Ved en hensigtsmæssig udførelsesform til nucleophil substitution af gruppen B med den anvendte amin gennemføres omsætningen i nærvær af en base som syrebindende middel. Foretrukne baser er alka-limetalhydroxider, -carbonater, -hydrogencarbonater, -alkoholater eller en tertiær organisk amin, såsom pyridin eller en trialkyl-amin, f.eks. trimethylamin eller triethylamin. Af alkalimetalforbindelserne kommer især natrium- og kaliumforbindelserne i betragtning. Derved anvendes basen i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud. Eventuelt er det hensigtsmæssigt, samtidigt at anvende den til omsætningen anvendte amin I^N-R i overskydende mængde som syrebindende middel.

Den fuldstændige omsætning afhænger af reaktionstemperaturen og er i almindelighed afsluttet inden for 2-15 timer. Reaktionsproduktet kan udvindes på sædvanlig måde, f.eks. ved filtrering eller ved afdestillation af fortyndings- eller opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. En rensning af den opnåede forbindelse foregår på sædvanlig måde, f.eks. ved omkrystillation fra et opløsningsmiddel, overførelse i en syreadditionsforbindelse eller ved søjlekromatografi .

Udgangsforbindelserne med formlen (II) kan fremstilles ved alkyle-ring af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol med en epihalogenhydrin eller en oc, ui-dihalogen-2-propanol. 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazolet kan fremstilles ud fra det kendte 4-methoxy-l,2-benzisothiazol ved en.etherspaltningsreaktion.

Som epihalogenhydriner kommer epichlorhydrin, epibromhydrin og epiiodhydrin i betragtning, og som oc,ta-dihalogen-2-propanol kommer især l,3-dichlor-2-propanol og l,3-dibrom-2-propanol i betragtning .

5 145342

Omsætningerne af 4-hydroxy-l,2-benzisothiazolet til fremstilling af udgangsforbindelserne med formlen II gennemføres hensigtsmæssigt ved temperaturer på 50-120°C og under normaltryk eller i en lukket beholder under forhøjet tryk. Omsætningerne gennemføres hensigtsmæssigt i et inert fortyndings- eller opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alifatisk keton, såsom acetone, methylethylketon eller methylisobutylketon, en lavere alkohol med 1-4 carbonatomer, såsom methanol, ethanol, propanol eller butanol, et lavere alkylace-tat, såsom methyl-, ethyl- eller propylacetat, et dialkylformamid, såsom dimethylformamid eller diethylformamid, eller dimethylsulfo-xid eller med overskydende alkyleringsmiddel som fortyndings- eller opløsningsmiddel.

Fortrinsvis udføres omsætningerne i nærvær af en base som syrebindende middel. Egnede baser er alkalimetalcarbonater, -hydrogen-carbonater, -hydroxider eller -alkoholater, især af natrium og kalium, basiske oxider, såsom aluminiumoxid eller calciumoxid, organiske tertiære baser, såsom pyridin, piperidin eller lavere tri-alkylaminer, f.eks. trimethyl- eller triethylamin. Derved kan baserne i forhold til det anvendte alkyleringsmiddel anvendes i katalytisk mængde eller i støkiometrisk mængde eller i ringe overskud.

Fortrinsvis omsættes 4-hydroxy-l,2-benzisothlazol med epibromhy-drin eller l,2-dibrompropanol-(2) i en lavere alifatisk keton, især acetone eller methylisobutylketon, i nærvær af mindst ét mol ækvivalent base, især kaliumcarbonat, beregnet på alkyleringsmid-let, ved temperaturer på 50-80°C.

Analogt med den i Liebigs Annalen der Chemie 197^, side 221-224 beskrevne fremgangsmåde til omsætning af phenol med 1,3-dichlor- 2-propanol kan også 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol omsættes med den ækvivalente mængde l,3-dichlor-2-propanol i vandig natriumhydroxidopløsning ved temperaturer omkring 50°C.

6 145342

Endvidere akal det nævnes, at udgangsforbindelserne med formlen II kan omdannes til hinanden ved enkel syre-base-reaktion. Således kan en 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan overføres i l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-halogen-isopropan-2-ol med den tilsvarende hydrogenhalogenidsyre, hvorved der som fortyndings- eller opløsningsmiddel ved siden af i sig selv sædvanlige opløsningsmidler fortrinsvis anvendes alifatiske eller cyc-liske ethere, såsom diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol.

På den-anden side kan l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-halogen-isopropan-2-ol-forbindelserne, især 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)- 3-chlor-isopropan-2-ol og 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy-3)-3-brom-isopropan-2-ol, med en base, såsom et alkalimetalhydroxid, -car-bonat, -hydrogencarbonat, -alkoholat eller -hydrid, en organisk amin, såsom pyridin, piperidin eller en tertiær alifatisk amin, f.eks. trimethylamin eller triethylamin, omdannes til et 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan. Disse reaktioner kan gennemføres ved stuetemperatur eller fremskyndes eller afsluttes ved varmetilførsel, f.eks. ved opvarmning til 60-120°C. Reaktionen kan gennemføres under atmosfærisk tryk eller i en lukket beholder under for højt tryk, eventuelt under samtidig opvarmning. Udgangsstofferne for denne omdannelse kan isoleres i forvejen eller frembringes i reaktionsblandingen og umiddelbart videre forarbejdes uden isolering og rensning.

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen (i) har på carbonatom 2 i den alifatiske sidekæde et chiralitetscentrum, og opnås som racemater, der kan adskilles i de. optisk aktive antipoder ved kendte metoder, f.eks. ved dannelse af diastereomere salte med optisk aktive hjælpesyrer, såsom dibenzoylvinsyre, campher-10-sulfonsyre, ditoluylvinsyre eller 3-bromcampher-8-sulfonsyre.

Eventuelt overføres de opnåede forbindelser i syreadditionssaltet af en fysiologisk acceptabel syre. Som sædvanlige fysiologisk acceptable uorganiske syrer kommer f.eks. saltsyre, hydro-genbromidsyre, phosphorsyre eller svovlsyre, og som organiske syrer f.eks. oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, mælkesyre, vinsyre, æblesyre, citronsyre, salicylsyre, adipinsyre eller benzoesyre i betragtning, eller sådanne syrer kan tages fra " Fortschritte der Arzneimittelforschung" Band 10, side 224-225, Birkhåuser Verlag,

Basel und Stuttgart.

7 145342

Syreadditionssaltene opnås i regelen på kendt måde ved blanding af den frie base eller en opløsning deraf med den tilsvarende hyre eller en opløsning deraf i et organisk opløsningsmiddel, f. eks. en lavere alkohol, såsom methanol, ethanol eller propanol, eller en lavere keton, såsom acetone, methylethylketon eller methyliso-butylketon, eller en ether, såsom diethylether,. tetrahydrpfyran eller dioxan. Til bedre krystaludskillelse kan også anvendes.blandinger af de nævnte opløsningsmidler,. Derudover kan farmaceutisk acceptable vandige opløsninger af syreadditionsforbindelser- af. a-minopropanolderivaterne med den almene formel (I) fremstilles,. , ved opløsning af de frie baser med den almene formel (I) i en vandig syreopløsning. ,

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, idet de kan anvendes til. behandling og profylakse ved hjerte- og kredsløbssygdomme.

På grund af deres β-sympatholytiske virkning egner de sig særligt til behandling af den coronare hjertesygdom, hjertearrhytmi og. hypertoni. ......

Som det fremgår af de følgende tabeller, blev den 8-sympathply.tj.s-ke virkning prøvet på rotter i sammenligning, med det kendte β- , sympatholyticum propranolol.

Dertil benyttedes følgende metoder: 1. β^-sympatholytisk virkning:

Isoproterenol (0,1 jug/kg i.v.) forårsager på despinaliserede rotter (Mus rat tus, Sprague-Dawley-stamme, vægt 230-280 g) ^ hjertefrekvensstigninger på gennemsnitlig 4596, β-sympatholyti-^ ca hæmmer disse tachycardier. Isoproterenol blev indgiVet før rr og 5 minutter efter indgivelsen i.v. af prøvestofferne. Mellem logaritmerne af de indgivne doser (mg/kg) af prøvestofferne og hæmningen af isoproterenol-tachycardien (96) består lineære forhold. Af disse forhold beregnes som ED 5096 de doser, som hæmmer isoproterenol-tachycardien med 5096.

8 145342 2. β 2~ sympatholyti sk virkning: På rotter (vægt 230-280 g) i urethan-narkose (1,78 g/kg in-traperitonealt) prøvedes hæmningen af den af isoproterenol inducerede blodtrykssænkning ved hjælp af β-sympatholytica. Isoproterenol (0,215 jug/kg i.v.) sænker middeltrykket i A. carotis med gennemsnitligt 30%. β-sympatholytica hæmmer denne virkning. Mellem logaritmerne af de anvendte doser og hæmningen af isoproterenol-blodtrykssænkningen består lineære forhold, hvoraf der som ED 50% blev beregnet de doser, som hæmmer isoproterenol-blodtrykssænkningen med 50%.

3. Akut toksicitet:

Den akutte toksisitet blev bestemt på grupper med hver 10 eller 20 Swiss-hunmus (vægt 20-26 g) ved interperitoneal indgivning. Som LD 50 blev beregnet (probit-analyse) den dosis, hvorefter 50% af dyrene døde inden for 24 timer.

Tabel 1 viser, at den farmakoterapeutisk· vigtige β-j-sympatho-lytiske aktivitet af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er fra 2,5 (eksempel 15) til 8 (eksempel 7) gange stærkere end aktiviteten af sammenligningsstoffet propranolol. Derudover har stofferne i sammenligning med propranolol højere cardioselektivitet, dvs. den farmako-terapeutisk ønskelige virkning på cardiale β^-receptorer optræder i mindre doser end β2-ΓβοβρΐθΓβΓηβ5 indflydelse på blodkarrene. Af propranolol kraves til begge hæmningsvirkninger omkring lige store doser. Prøvestofferne blokerer β^-re-ceptorer ved hjertet i fra 2 (eksempel 1) til 11 (eksempel 18) gange lavere doser end β2-ΓθθθρΐθΓθη.

Den terapeutiske bredde som kvotient af den letale dosis (LD 50) og den β^-blokerende dosis (ED 50%) er fra 3 (eksempel 18) til 11 (eksempel 2) gange større end hos propranolol.

σ> Η C\l\X)(DW-iHHtMO ^ 145342

ρ ^-NHff'-iHrlNO

(¾ ***·>.«*·»*·»·*

H CO H fOOI>-00<tChf^(MH

ρ φ H

P CD S-i Φ Ti ftP cO Φ U k Φ P P

OOOOOOOOO O OOOOOOOOCO

m iNinornoorftcno- > o CM-ilOCOtT'Ot'-tOOO ·

α) ΙΟ(Τ\ΦΝΙΟ®(\Ι(\Ι P

•h o : o m ft OP^ H -4 <f ^ fe ^ ·: ^ p'P oT^vd'^oocoioo® p ·

+3φ coinw-iWH^ccO 2J

3-p HHHHH ·

.MP n S

*° a u c g

• I

φ fl s s HNt°iC003000tO -P 2 \o <M<ro3<j-v£)ir\cr\i>-(Ti +3 p

********* O "P

G NWiDsftONOOO £h p

H 4, S

ω k <u

0) -P

^£j ✓"s W -P

CQ s—s |O\ *H O

•HO- Hsl-COCO-iOOvOWO Η oi p · MDOm03(nW40 d >,bjOi> ********* B ·

Hd· (MCMHHOHOOH Ρ ‘Τ'

OtIOJ S1 m p p d CQ m

Φ p p <0 H

P CO P p W

'H B-T1 . C! ϋ P * §

•H 5¾ Lf\ N V

XCQ 0<M<J-Lf\ M bp

OI^CMOCDCVJHtNOO-d-H S

P C\l O 44O01)WiA4iSH ^ * P

a in oOHOHO-icvjH _ Og· p ooooooooo A * ° -¾ ^

r-< Q ********* Φ 'ςΚ * H O

X Ξ OOOOOOOOO P o h æ m ^ Ό in to

® U II X P

hn CO P !>> 2 o o ω h u a fe» a ° £ „ hn srf pQ Η ό P-t d o h o o m •h riHib ism40!)inini5coo cohøhh d p 4inou)Ntn<ffflO r ? *? r SI £

v] b^M· ·.·.·.·»«»·>·»·>·* 1 ftt fti i ί-t ® JQ

d Ηΰ> cONO!)CDtOinCM4rl Η Φ ft H 35 >> S

>rj η ·Η · O g O O g Η H

► iiå* S . £ S i I I

^ ϊ £ Ά . fe * S ΐ $ th -s i s s i i i § >> w onKi<fæoinw ^ m p k α *

H i ^2 O3iDiAC0Wibcnir\ic\ ft g ft cam· H

0 ΗΟ rlHHHIC\t\l4NN 0*00* I I ft S'^ggggggggg .3 $ |! 3 » «Τ' P3 ^ 1 Θ o o o o o o o o o ^55¾ ^ Bh bh

| 3 »3 > »J> ? g ” S

i ΗβΡίΗΩΩ*3! ^® m 0·ΗΜΡ·ΗΙΒ|χ|ΗΟΟ?η d Pi p cd ti p -irMAft ,.,-ι cogcQHgcaiiccio -s,. k issss α i®£.

H §d o ni Ϊ» ti ΗΜΝΙΟ^^^ΦΙη ^

^ dj HHHft rlWtb4iA CO NCOW

CO X

H W

10 145342

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan anvendes i terapeutiske midler eller præparater, som udover bære- og fortyndingsmidler indeholder en forbindelse med formlen (I) som aktivt stof.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de efterfølgende udførelseseksempler.

FREMSTILLING AF UDGANGSFORBINDELSER EKSEMPEL I

50 g 4-methoxy-l,2-benzisothiazol suspenderes i 700 ml eddikesyre, som indeholder 10 vægtpct. hydrogenbromid og 5 g rødt phosphor, og opvarmes i en Tantal-autoklav til 100°C i 30 timer. Efter afkøling inddampes det fra autoklaven udtagne materiale i vacuum, og remanensen fordeles i methylenchlorid/2 N natriumhydroxidopløsning. Vandfasen filtreres fra uopløst materiale, vaskes med methylenchlorid, symes med saltsyre og extraheres til slut flere gange med methylenchlorid. De forenede extrakter inddampes efter tørring over magnesiumsulfid i vacuum. Der opnås 32 g (6590) 4-hydroxy-l, 2-benzisothiazol med smp. 133 - 134°C.

C?H50NS (151)

beregnet: 55,6 C 3,3 H 10,6 0 9,3 N 21,2 S

. fundet: 56,1 C 3,4 H 10,5 0 9,1 N 20,8 S

Fra de med 2 N na'triumhydroxidopløsning vaskede methylenchlorid-faser kan ved sædvanlig oparbejdning endnu tilbagevindes 20-25% af det anvendte 4-methoxy-l,2-benzisothiazol, som kan tilbageføres til en yderligere etherspaltning.

EKSEMPEL II

1-(1,2-benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan 29 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol, 36 g epibromhydrin og 93 g tørt kaliumcarbonat i 300 mg acetone opvarmes i 11 timer til 11 145342 tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling hælder man den samlede reaktionsmasse i en liter isvand, extraherer fire gange med hver gang 150 ml diethylether, vasker de samlede extrakter med vand og tørrer over natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet bliver der 30 g (7596) l-(l,2-benzlsothiazol-4-yloxy)-2,3 epoxypropan med smp. 85 - 87°C tilbage, som kan videreanvendes uden rensning.

Analyse-rent l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan med smp. 90 - 91°C opnår man ved sublimation ved 0,2 mmHg og 110 -130°C.

C10H9°2NS (207)

beregnet: 58,0 C 4,4 H 15,4 0 6,8 N 15,5 S

fundet: 57,7 C 4,6 H 15,4 0 6,8 N 15,1 S.

EKSEMPEL III

1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol a) 2,0 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan suspenderes i en blanding af 30 ml ethanol og 30 diethylether og tilsættes under omrøring 100 ml af en etherisk hydrogenchlo-ridopløsning. Efter 3 dages henstand frasuges det dannede bundfald og vaskes neutralt med ether.

Udbytte: 2,2 g (91%) med smp. 90 - 92°C. NMR-spektroskop!sk rent l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol med smp. 104 - 106°C opnår man ved omkrystallisation fra methanol.

^H-NMR-spektrum (dg-DMS0, TMS intern): Z= 0,82 (s, 1 H), 2,22 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 2,42 (m, 1 H), 2,99 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,62 (s, OH), 5,73 (m, 3 H), 6,11 (m, 2 H).

145342 12 b) 15,0 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol og 100 mg 2,2,6,6-tetra-methylp.iperid.in opvarmes sammen med 30 ml epichlorhydrin i 6 -timer til 100-110°C. Derpå befries blandingen i vakuum for 0-verskydende epichlorhydrin, og remanensen udrøres 3 gange med hver gang.100 ml methanol. De forenede methanolekstrakter inddampes i vakuum til tørhed. Der bliver 10»4 g af en halvkrystallinsk remanens tilbage, hvis ^H-NMR-spektrum stemmer overens med l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpropan-2-olet fra a).

c) 30,0 g 4-hydroxy-l,2-benzisothiazol suspenderes i 26,0 g 1,3-dichlorpropanol-(2) og tilsættes ved 60-80°C i løbet af 4 timer en opløsning af 8,5 g natriumhydroxid i 60 ml vand. Efter 4 timers efterreaktionstid med samme temperatur optages den organiske fase i methylenchlorid, tørres over magnesiumsulfat og inddampes til tørhed. Remanensen (35 g) omkrystalliseres fra methanol. Det således opnåede l-(l,2-benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlorpropan-2-ol er identisk med den ifølge a) fremstillede forbindelse.

FREMSTILLING AF FORBINDELSER MED DM ALMENE FORMEL (i) VED

FREMGANGSMÅDEN IFØLGE OPFINDELSEN

EKSEMPEL 1 50 g l-(l,2-benzisothiazol-4-ylxoy)-2,3-epoxypropan og 25 ml isopropylamin i 50 ml ethanol opvarmes i 2 timer til tilbagesvalingstemperatur. Den efter afdestillering af opløsningsmidlet og overskydende amin tilbageværende remanens opløses i 5 ml ethanol og tilsættes dråbevis etherisk saltsyre. Det udfældede 4-(2-hydroxy-3-is opropylaminoprop oxy)-1,2-benzisothiazol-hydrochlorid frasuges, vaskes med tør ether og tørres.

Udbytte: 6,0 g (Q3%) med smp. 158-l6Q°C C13H19°2W2SC1 (3°3)

Beregnet: 51,6 c 6,3 H 10,6 0 9,3 N 10,6 S 11,7 Cl

Fundet: 51,4 C 6,5 H 11,4 0 9,4 N 10,2 S 11,5 Cl 13 145342 EKSEMPEL 2

Ud fra 50 g 1-(1,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan og 25 ml tert.-butylamin opnås ifølge eksempel 1 6,3 g (80%) 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisothiazol-hydro-chlorid med smp.. 190-192°C

C14H21°2N2SC1 (317)

Beregnet: 53,1 C 6,7 H 10,1 0 8,8 N 10,1 S 11,2 Cl

Fundet: 52,7 C 6,5 H 10,5 0 8,7 N 10,0 S 11,3 Cl EKSEMPEL 3 50 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan omsættes på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 1 med tert.-butylamin og overføres derpå med etherisk maleinsyre i 4-(2-hydroxy--3-tert.-butylaminopropoxy)-1,2-benzisothiazol-hydrogenmaleinat.

Udbytte: 5,4 g (55%) med smp. 158-l6l°C C18H24°6N2S (396)

Beregnet: 54,5 C 6,1 H 24,2 0 7,1 N 8,1 S

Fundet: 54,0 C 6,2 H 24,6 0 6,7 N 7,9 S

EKSEMPEL 4 På samme måde som beskrevet i eksempel 1 og ved udfældning med etherisk oxalsyre opnås 5,1 g (55%) 4-(2-hydroxy-3-tert.-butylaminopropoxy )-l,2-benzisothiazol-hydrogenoxalat med smp. 158-l60°C. cl6H22°6N2S (370)

Beregnet: 51,9 C 6,0 H 25,9 0 7,6 N 8,7 S

Fundet: 51,5 C 6,0 H 25,9 0 7,4 N 8,3 S

EKSEMPEL 5 I en autoklav opvarmes 2,4 g l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3- ******* U 145342 chlorpropan-2-ol og 10 ml (l,2-dimethylpropyl)amin i 50 ml dioxan i 10 timer til 100°C. Efter afdestillering af de flygtige andele i vakuum, fordeles det højviskose råprodukt i ether/4 N svovlsyre, vandfasepr indstilles forsigtigt alkalisk med 4 N natriumhydroxid-opjløsning, og ekstrahere s til slut med ether. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat "befries den for opløsningsmiddel, og remanensen overføres som beskrevet i eksempel 1 i 4-[2-hydr oxy-3- (3-methylbutyl-2-amino) -propoxy] -1,2-benzisothiazol-hy-drochlorid. -·-

Udbytte: 1,8 g (54%) med smp. l6l-l64°C.

C15H20N2°2SC1 ^331)

Beregnet: 54,5 C 7,0 H 9,7 0 8,5 N 9,7 S 10,7 Cl

Fundet: . 54,0 C 6,8 H 10,50 8,2 M 9,4 S 10,7 Cl EKSEMPEL 6

Ud fra isopropylamin og l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-3-chlorpro-pan-2-ol opnås på tilsvarende måde som beskrevet i eksempel 5 4--(2-hydroxy-3-i sopropylaminp-pr opoxy)-1,2-benzisothiazol-hydro-chlorid. Forbindelsen er identisk med den ifølge eksempel 1 opnåede forbindelse.

På samme måde opnås med tert.-butylamin 4-(2-hydroxy-3-tert.-bu-tylaminopropoxy)-l,2-benzisothiazol-hydrochloridet, som er identisk med ’forbindeisen ifølge eksempel 2.

De i den efterfølgende tabel angivne forbindelser opnås ud fra l-(l,2-benzisothiazol-4-yloxy)-2,3-epoxypropan og de tilsvarende aminer som beskrevet i eksempel 1.

( g 145342

I ~ Η I

i^o a ^ o d cd o >> d rj ' 5

X H a CM -H

o a ώ i g o, cd l H cd

0 I CO I

d CM I -P CO

P I H 3 I

1 H >> d H

0 >1 -P I >> ΰ -P a H £

•H drl Drl I>jH d H

a p 0 po do φ 0

Cd IN IN -P N p N

H H cd .Htd 03 cd I®

>> >vH >>H a ·Η Η H

-P Λ d Hd >»d

3 +3+j -p -p d -P d -P

ο ΦΟ φ Ο ΙΟ -ΡΟ . am a® co m ω ® OH I ·Η IH "Η I Η ΦΟ CM Ν CO Ν CM N ΙΛΝ mN ^ d ^ d ^ d ^ d

1 Cd I Φ I Φ I CD t CD

KVH CO d CO d CO d CO d

li! 11 II II II

>vP !>>CM >?CM >>CM >,CM

Xo X~ & T· X “ ^ _T

om OH OH OH OH

d H d I d I d I d I

fg rjjl-1 Xjl-1 Tjl-1 Ό»-> >»d >>>? br? bb bb

d 03 iX AN . d X Λ X

IP I 0 IO IO IO

CM I CM ft CMP, CMp CMP

wCM 1 iO 1—' O 1—O 1—iO

I ·> Id Id I d Id -cf Η H-P ·ί P 4 ft <f ft CD <f CM M3

o <f co go H

ο Η Η H CM

I I I

. v£) CM O <f Ii>

p <J· CD CO H CM

Β Η Η H CM H

M

i a K d s 0

/ H

/ -P ffi K , ,

/ Η Ο Ο Η Η H

\ cd 0 0 0 0 0 1

\ id co o -o id W X

U

/ \ co co /v co cd m co id !d 1 κλ trj id 00 co K CM O \ / ^ O o I _ \ /

Wcm co id id mid m Id cm coo co x 0 Id coo ro 0 X Slid cm 1 cm id 1 Id — 0 0-0-0 0-0-0 0-0-0 0

1 1 I I I

I—I

<D

& ·

CD d 0- CO <73 O H

rap H H

d w 1 i 16

o >> i 2 14534J

ϋ x ^ g ' Η Ο Ο ·Η "Τ' s ad i s fe

i cO O *r4 ^"*· Φ rS

Λ H UB fe H O

i fe Ph CO H fe P.

Η I I I O I O

>,H C\l —n CM Pi fP £ -POI O I pip,

£ N £ £ Η £ ά I

Q) £ fe H fe Pi fe

p,® -P a Ρι I ti O

I £ £ O O £ £

HH Π Η £ £ P -H

fe O IH fe ΡιΗ H ftH S

rttQ roo I IO & 10 p

HH I N CM feN CO HN I

CD IM HcO I M £ H * Gj ^

B £ feH £ OH fe HH I

HQ) ,£,£ fe Λ in Pi fe Λ H

Tj o HH H HH O Η-P fe

II (DO £ 0) O £ -P O -P

<f(M S ca p ara p, pra £

λ λ IH IH IH OH IH p H

t\IH CM NI IOO HN MO ION Pi O

W| —£ V-HS1 £ HN — £ ^ N

I , IO ICO 10) ICO IO ICO

ro fe ron ioh ron ιοη mn ioh i w ii lin i· i il ii til

fe o fe CM fe-P fen) fe-P fen) fe-P

ω ρ, X» M Q M - Ko M * Ko 00 oh ora oh ora oh pra

£ £ £ I £ Η £ I £ Η £ i £ H

Tj o. Hi—I Ti N Tir—1 Ti N O'—i T) N

fel fefe fe £ fefe fe £ fefe fe Pi p.^ HK H <D ,3 K ilp Pi K HQ)

IO IO Ifl IO 1,0 1,0 IH

CM £ CM Q, CM I CM Pt CM I CM Pi CMl

, I I O 1 (CM 1 I O wCM I—I O 1—I CM

IS I £ I ·> I £ I ·* I £ I ·*

<fcO O"pi -PH -P Pi -PH -P Pi -PH

CO IO H H H O) CO

u fe to CO IO CO fe IO

oH HHHHHH

1 i i I I I i

• m η ω cm σ\ fe -P

p. fe in fe m m fe in

g H HHHHHH

CO

S

S O

£ O

O U

H W Pi S S o

Η Η Η Η O O O O H O

ti O O OOO O O O O

CO K Pi tti O -O 0-0 W Pi ro

Pi o ro ro ro io

Pi Wffi PS- jn S* o o o o K Ph * \/ V/ Pi o Ϊ \/\/ roocMiomro io cm pj p| ps in Pi iti Pi Pi .. PiPi u o pj oooooo Pi o o \/ „s ^ \ / \ / \ / af S af \/ K Pi i M Pi Pi Pi cm i cm pi

O 0-0-0 O O O 0-0-0 O

i i i i i · 1

H

<D

g·.

ø £ cm to -p m n fe ω

Μ £ Η Η Η Η Η Η H

,K

H

17 145342

Forbindelserne i den ovenstående tabel opnås på samme måde, når man omsætter 1-(1,2-benzisothiazol--4-yloxy)-3-chlorpropan-2-ol med de tilsvarende aminer ifølge eksempel 6.