DK161317B

DK161317B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(1-(1-imidazolyl)vinyl)-phenoxypropanolderivater

Info

Publication number: DK161317B
Application number: DK216282A
Authority: DK
Inventors: Masaru Ogata
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1981-05-14
Filing date: 1982-05-13
Publication date: 1991-06-24
Also published as: NZ200471A; DK161317C; EP0066144B1; EP0066144A3; DK216282A; HU188059B; IE52989B1; PH17989A; KR860001580B1; GB2103600B; JPS6325583B2; DE66144T1; US4430331A; ZA823207B; AU554243B2; IL65735A; AU8318082A; ES8303400A1; GB2103600A; ES512151A0

Description

i

DK 161317B

Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-[l-(l-imidazolyl)vinyl]-phenoxy-propanol-amin-derivater, der er nyttige som antiarrhythmica. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

5 I DK patentansøgning nr. 1879/80 beskrives i eksempel 1 2-[4-(3- isopropylamino-2-hydroxypropoxy)phenyl]benzimidazol og lignende som værende nyttige midler med antihypertensiv aktivitet, /Mytisk virkning eller antispasmodi sk aktivitet.

I DK fremlæggelsesskrift nr. 150.602 B beskrives i eksempel 1 ΒΙΟ methyl-5-[2-(2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropoxy)styryl]isoxazol og lignende som værende nyttige ved hjertearrhytmi.

I CH patentskrift nr. 584.695 A5 beskrives i krav 2 3-ethylthio-2-(3'-isopropylamino-2,-hydroxypropoxy)pyrazin som værende nyttig som kardio-selektiv blokker eller kardio-selektiv stimulant.

15 I EP patentskrift nr. 6.614 Bl beskrives i eksempel 1(b) 2-[3-(1,1-d i methyl-3-phenyl propyl amino)-2-hydroxy-1-propoxy] pyri d i n,maleat som værende nyttig til behandling af kardiovaskulære tilstande, såsom angina pectoris.

I US patentskrift nr. 4.134.983 beskrives 3-amino-2-OR-propoxyaryl 20 substituerede imidazoler, der har antihypertensiv aktivitet og β-adrenergisk blokerende aktivitet.

De fra ovennævnte patentskrifter kendte forbindelser er ikke kemisk nært beslægtet med de forbindelser, som fremstilles ifølge den foreliggende opfindelse. Blandt de nævnte patentskrifter omtaler kun DK 25 fremlæggelsesskrift nr. 150.602 B en antiarrhytmisk aktivitet, der i øvrigt er udokumenteret.

Det er på denne baggrund uventet, at 2-[l-(l-imidazolyl)vinyl]-phenoxypropanolaminderivaterne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er nyttige antiarrhytmica. De om-30 handlede forbindelser har den almene formel: °h i t-£T r (i) 35

DK 161317B

2 hvori A betegner 1-imidazolyl, B betegner^C=CR^R^ . 4 5 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner 5 hydrogen eller Cj-C4 al kyl, R1 betegner Cj-C4 al kyl, R^ betegner hydrogen eller C,-C. al kyl eller 12 ^ * R -N-R betegner pyrrolidinyl, piperidino, piperazino eller morpho-lino og 10 X, Y og Z, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen,

Cj-C4 al kyl, Cj-C4 alkoxy eller halogen, eller er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

De i ovenstående definition anvendte udtryk er eksemplificeret nedenfor: 15 Cj-C4 al kyl omfatter methyl, ethyl, propyl, i-propyl, butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl,

Cj-C4 alkoxy omfatter methoxy, ethoxy, propoxy, i-propoxy, butoxy, i-butoxy,

Cg-Cg alkoxycarbonyl omfatter methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxy-20 carbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, halogen omfatter fluor, chi or, brom, iod.

De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen I omfatter eksempelvis salte med uorganiske syrer, såsom svovlsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre eller phosphorsyre eller sådanne med 25 organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, maleinsyre, æblesyre, ravsyre, vinsyre, kanelsyre, benzoesyre, methansulfonsyre eller ascorbin-syre.

Forbindelserne med formlen I fremstilles i henhold til følgende reaktionsskema: 30

DK 161317B

3

Xv

—OH

β^^Έ-Α (III) τ'

Trin (a) /°v . , Q-CH2-/- (V) \ X>?Y0-ch2-Z\ Y^1b-a (XX) z ^

Trin (b) R^NH-R2 (IV) V R1 x ?H / ...

4

DK 161317B

1 2 hvori A, B, R , R , X, Y og Z har de ovenfor anførte betydninger og Q betegner halogen (f.eks. chlor, brom, iod) eller en anden fraspaltelig gruppe (f.eks. tosyloxy).

I overensstemmelse hermed fremstilles forbindelserne med formlen I 5 ved at man omsætter phenolderivatet (III) med en epihalogenhydrin eller 2.3- epoxypropyl ester (V) og omsætter det resulterende epoxid (II) med en primær eller sekundær amin (IV). De ovennævnte trin er forklaret i detaljer nedenfor:

Trin (a) 10 Phenolderivatet (III) omsættes med en epihalogenhydrin (f.eks. epibromhydrin, epichlorhydrin) eller en 1,2-epoxypropyl ester (f.eks.

2.3- epoxypropyltosylat) (V) i nærværelse af en base, såsom alkalihydroxid, alkalihydrogencarbonat, alkalicarbonat, alkalialkoxid eller alkalihydrid i et passende opløsningsmiddel, såsom methanol, ethanol, 15 benzen, toluen, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet for det anvendte opløsningsmiddel (f.eks. 15 til 120°C).

Trin (b)

Det resulterende epoxid (II) omsættes med en primær eller sekundær 20 amin (IV), såsom methylamin, ethylamin, i-propylamin, butylamin, i- butylamin, s-butylamin, t-butylamin, dimethylamin, methyl ethylamin, diethylamin, dipropyla'min, di-i-propyl amin, methyl butyl amin, methyl-i- butylamin eller ethyl butylamin i nærværelse eller fravær af et passende opløsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. methanol, ethanol), en ether 25 (f.eks. ether, tetrahydrofuran) eller et carbonhydrid (f.eks. benzen, toluen, xylen) ved en temperatur mellem stuetemperatur og kogepunktet o for det anvendte opløsningsmiddel (f.eks. ca. 25 til ca. 100 C). I almindelighed kan en overskydende mængde af aminen (IV) virke som opløsningsmiddel.

30 Udgangsphenol (III) fremstilles i henhold til følgende skema: 35 5

DK 161317 B

Χ"^τ^τ—0H k y—- Il .R (vi)

->V^COCH -5 V

A-SO-A, A-CO-A or A—SO—W (Vil) ^ίό; .»·) I 'R5

A

15 4 5 hvori W betegner halogen (f.eks. chlor, brom, i od), og A, R , R , 20 X, Y og Z har de ovenfor anførte betydninger.

Forbindelsen IIla fremstilles ved at man omsætter et acetophenon- derivat (VI) med en thionyl- eller carbonyl forbi ndel se (VII) i et passende opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, dimethyl sul foxid, acetonitril, dimethyl formamid) ved stuetemperatur o 25 eller under afkøling eller opvarmning, fortrinsvis ved 10 til 60 C. For eksempel er 2-[1-(1-imidazolyl)vinyljphenol beskrevet af Ogata et al. [Tetrahedron Letters, 52, 5011 (1979)] og 2-[l-(l-benzimidazolyl)-vinyl]phenol er beskrevet af Ogata et al. [Synthetic Communications, 10 (7), 559 (1980)].

30 Den således opnåede forbindelse med formlen I og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf udviser fremragende antiarrhythmisk aktivitet. Resultater af farmakologiske forsøg er vist nedenfor: 1. Testmetode: 35

DK 161317B

6 a) Antiarrhythmisk aktivitet (cardiomuskulsr virkning på den maksimale stimulus-frekvens):

Et vist antal atrium-dextrum-prøver fremstilledes ved udtagning af hjertet fra han- og hunmarsvin, som i gennemsnit vejede 50 til 600 g, 5 hvorefter de suspenderedes og fikseredes i en glasbeholder fyldt med o

Krebs-Ringer-natriumcarbonatopløsning (30 C), hvori der kontinuert indførtes en blanding af 95% oxygen og 5% carbondioxid.

Prøvernes automatisme registreredes på osci11 ograf. Maksimal stimulusfrekvens bekræftedes ved at frembringe en stimulus af atrium-dextrum 10 fra en til en holder fastgjort aktiveret elektrode.

Efter foregående behandling med en testforbindelse i 10 minutter beregnedes reduktionsprocenten (%) af den maksimale stimulusfrekvens ved at iagttage reduktionen i den maksimale frekvens [Dawes, G.S.: Brit. J. Pharmacl., 1, 90 (1946)].

15 b) Akut toksicitet

Den lethale dosis bestemtes ved at administrere en testforbindelse

i form af en physiol ogi sk saltopløsning til halevenerne på SLC-DDY

hanmus, der vejede fra 25 til 35 g og beregne LD -værdien ved "up and 50 20 down"-metoden [Brownlee, K.A. et al.: J. Am. Stat. As., 48, 262 (1953)].

2. Resultater:

Tabel I viser resultatet af forsøgene, idet testforbindelsernes numre svarer til eksempel numrene hvor forbindelsen fremstilles.

25

Tabel I

Test Reduktionsprocent forbindelse (%) af maksimal Akut toksicitet 30 nr. stimulusfrekvens (mg/kg) 7 38,1 19,8 12 34,5 15,5 15 35,8 33,9 35 18 29,0 30,0 19 50,6 28,5

Quinidin 22,8 53,6 7

DK 161317B

Som det klart fremgår af de ovenstående forsøgsresultater udviser de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med formlen I fremragende antiarrhythmisk aktivitet og de er værdifulde til behandling af arrhythmi eller til prophylaxis af angina pectoris.

5 Endvidere kan forbindelsen med formlen I anvendes til behandling af thrombosis eller lignende sygdomme, idet den udviser piadeagregerende inhibitor!sk aktivitet.

En forbindelse med formlen I kan administreres enteralt eller parenteralt og formuleres i kombination med passende bærere, fortyn-10 dingsmidler og/eller excipienter. Sædvanlige præparater, såsom pulvere, granulater, tabletter eller kapsler til oral administrering kan fremstilles i kombination med farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler, bærere og/eller excipienter, såsom lactose, saccharose, stivelse, cellulose, talkum, magnesiumstearat, magnesiumoxid, calciumsulfat, 15 gummi arabicum, gelatine, natriumarginat, natriumbenzoat eller stearinsyre. Injektionsvæsker kan fremstilles i kombination med destilleret vand, fysiologisk saltvand eller Ringer opløsning. Passende dosinger af forbindelsen med formlen I til voksne mennesker er dagligt ca. 5 til ca.

500 mg pr os og ca. 20 til ca. 400 mg på én gang til intravenøs admini-20 strering.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

Eksempel 1 25 l-2,4-dichlor-6-ri-(l-imidazolyl)vinvnphenoxy -3-isopropylamin-2-propanol 91 OH j1 O o

Li Li (HI1) i11!) 35

DK 161317 B

8

ci <?H

X^°\^k/NH'CH(CH3)2

Cl^^j=CH2

5 r-N

O

<v 2,4-dichlor-6-[l-(l-imidazolyl)vinyl]phenol (II1^) (3,9 g) opløses 10 i tør dimethyl formamid (47 ml), hvortil der sættes 5% natriumhydrid (1,10 g) og dernæst tilsættes dråbevis en opløsning af epibromhydrin (3,14 g) i tør dimethylformamid (2 ml). Opløsningen omrøres ved 60°C i 1,5 time, hældes dernæst i vand og ekstraheres med benzen. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af 15 benzenen. Den olieagtige remanens (11^) blandes med isopropylamin (20 ml), omrøres ved 50°C i 19 timer og inddampes til fjernelse af isopropyl aminen. Til remanensen sættes vand og natriumhydrogencarbonat og dernæst ekstraheres blandingen med methylenchlorid. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af 20 opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på aluminiumoxid (aktivitet II). De med 2-3% methanol-methylenchlorid eluerede fraktioner opsamles og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remansen vaskes med ether-isopropyl ether og filtreres til opnåelse af titel forbindel sen (2,1 g) som farveløse prismer, smeltepunkt 88-90°C.

25 Omkrystallisation fra ethyl acetat-isopropyl ether giver farveløse prismer (1,78 g), smeltepunkt 88,5-90°C.

Analyse beregnet for C Η 0 N C · 17 21 2 3 2*

Beregnet: C, 55,14; H, 5,72; N, 11,3δ] Cl, 19,15 Fundet: C, 55,31; H, 5,67; N, 11,33; Cl, 18,89 30

Eksempel 2-30

Samme fremgangsmåde som i eksempel 1 giver de i tabel II anførte forbindelser med formlen I.

De anvendte forkortelser har følgende betydninger.

35 Im = 1-imidazolyl

Me ® methyl .........

Et = ethyl

DK 161317 B

9 i-Pr = isopropyl i-Bu - isobutyl t-Bu = t-butyl d » dekomponer!ng 5

DK 161317 B

10 ΟΜΓ'-ΙΛΜΟ 0\ ΙΛ C"\ .

O CM-3· ^ Γί 1 11 'oosooooooon d) ° tn------------ CM ΙΛ Η >Λ00ΕΜΕΛΗΗσ\ιηΓ~ r-ι1 ΟΟθ£Λ θ\00Γ«-Ο\σ\·Λ0^ιΙΛπ c! 2 γλνπ Nrl!i2222i^H (3 ηηη ηηηηηηηη η Μ---

fB ffv Ν 1Λ rv-=i-0\riejO »ACMH

4J a σ\ CM 00 Γ- CO t^- Ο o p ^ r7 ? C n o t' rlvovovovoovomm g------— ft J-HO οΟίΛΟνΟΟΙΛ-^Η _i π Ό r· Γ^Ο CM N 10 CO Ή 0\ „ Γ5 · · * ·······"* W w co co J· -^-r^coovoo o^n~- \OOVO \D ιΓ\>Λ»Λ>ΛΌ^ΟΆιΓ' Η Η H i-f'1 . o 0.0 u '1 c~i ri r> r\ n ^ev I 2cm 2cm cm cm « « >,H °r* °CM °« °CM ^ ·

X Φ _CM „CM _N -N

® S "co o ”[>. o "“co in r>-

HM H H CM H CM Η H H

00 o O s. o a ,o o o S 4-1 * ir\ ir\ ^ I o r- cm 7 0) η o cm

2 H -¾ CO I 1Λ I

7. m Ή U -i i «Λ · p*

\ BPO-i o\ η ο H

-. / ffl ft ^ O = Γ-- H O *-

> i n~----~T

H°ya/ to a a a a a a « 4 o 5

Wf /A I 1 o//~\ * a = a -J- a «η

<J j \1 r-l Η Η H

* J, Ν ο Ο Ο o

^ Η _ I I 1 I

53 a ΓΛ CM -=Τ CM

0_______ M 3 + h 3 + (·< H k a. o< 1¾ n &i 1¾ φ I I Ί i I ' 1¾ -p -rl T-ι +5 ·Η Ή ti_________ •H cm Λ a ti o o o II = = = = ^ o < Η Η Η Η H_H_ ^ cm γί -=· m m5 e' en H · nt%\ 11111

DK 161317 B

11 COO ^ ϋ ^ ^ m 1 if —IV*} CM -3" L'"' «τ — — rsi % ,

1 1 1 » e » « SS

“ h 2 ^ _ h π - - H ..^L

(0 Λι^ιηΗΝΟ\ΝΗ ΛΝΠΝ 1Λ-3· pj ommcnHvosoCMC^'^'C^'·^ · ·

^^cnCMHHC-iCMCMNOOOO SS

ShHHHHHHHHHH _ «_________“ ” § mmr'-r'-'ÉoococD-omOMO ^ Q) ----__------0 ^ M "or-rir-O'inoocv^iV cm .

^ \Q \0 tv CM r-00 COCO 'O 'J ^?. S Ό ίΓνΙΛνΟΌΌΌ^Ό m m m m ----- CM CM .

r_i r-( »“l r\ • u · · O O ΓΛ

*, cn cm r\ n /1 Z

H 2 H 2 5 Z Z » cM

>,H CM O CM N N _ -04 O

V* (U O NO O o ®Λ, N

*55 S CO S vo cv ^ ^ Γ? N

Φ S So CM CM 2^ CM S CM K

r*H iJ ^ ^ E -m *—« 0 O “m ve ^ ^ “ S S' 5*14-4 -1-^ Η H H^. Η H y

S O HO OHOH O_ O_ U

iΛ m o\ m h 1 o 1 \n $ ^ g- -r ^ s JS o ® = ^ t i

Sl o s S u 3 Η ό VI o* o O _ __ n 2 2 s s - 53 a

I« 2 2 2 2 O O

I * M

mm “ W o o 7 V ^ h Λ Jr 2 2 cm cJ___ s $ V~ f ? i i h a -η h *> ^ ^ <u · __ rpj---—- -- r< ®

•S „« CM S

“ 2 - 2 m Λ o V o “ . - = g « il 5 il = il &. ό -1Z O o - II- o____._____ g

H

"* Η Η Η Η H H

. 00 ·* S 3 3 Ώ 13 (llrl 1 “ 3 s, a I l

DK 161317B

12 .. κ> ri >Λ Ό Γ*- Η 2> “} Μ νορίΗΟχσνΟ ,,?.

rn ,_ι « · · · · · II’ S^OCMCMOnMOTO) f- Γ* ,![ Η Η Η Η Η Η Π3_______----- S ss r s ; s$ 8 s s +1__t_______

m cDr^onr>-nOcMH'H

Si vo in t'- r>. co η σ\ >n 'O

£j » ,·** *···· O) ^ 1Λ m >Λ Ά αΟ t'- m *n I—I ___ _________ _______ _. ----- - ..

H ONHJ-nHn^-jnvot^ OH HCOVO J- caf-CMt^ h « · · · · · · · * *

1Λ if\ ir\ ^ -i* -d* H O

ΙΓ\ Ι·"ι >Λ ΙΛ Ό VO *Π

- -CM

Vi W cm n H CM f-ί Η τί tv i O S O U · ϋ Ch Λ "η η η cn n ri^ M *2L · £ ¢5 2 S . 55 >lH CM CM CM CM _ _,w 0Ng

il (1) O'—-o o o o °^.S

MS H a Η H CM jn -~3.

η η ^ g aN aN s a a ^ O O 5 r- n- m co o e\ ^ cp* oH oH> oHaN oHl0

-S -p '-s O

g B o -t H = = W ft - N 2 3 t .

si a s a a a Η HH ® ο α , ο _ -? η m -s· rv Η Η Η ο Η Ο ο ο S Ο

ΚΙ I I Ο I

cm η η ι cm CM _ Η ΤΙ £ ^ 1 1 g s i 4 Λ -i -i Η Μ·--------- Ό 83 «Ν Η Ο s w y ο ο ft

< - =5 Ξ S

Η Η Η Η Η ^ LO 1£> Γ— 00 ΟΊ ΜΗ. Η Η Η Η Η

a 8,¾ I

DK 161317 B

n

, rj so CO cC ·£ ΐΛ CO «Ϊ , i * i i I I I

d s S I I

M ^ cA Ό Ό Ό M5 ^^---- ^ ^ 'g CM ηΗθΓί 5Ϊ42θί«Ν^ν^® S » ^‘o'iOHHHocvswaaaiia +j 7»7 3 £ « ® 3' S « i: ? ? S «. ^ ? 4 ? 5 Φ flrlr^-vo iAlA 1ΑΙΛ r- r^t^.r- =o oo <o 00 30 00__ 1 FFF'F FT s ΓΓΓ ?????????] -----— ~- o

CM

- M

• * I I

d . °cm o U \ O o ^ „ n ^ sn S 2 *T ^ ? a a" ZCM Zcm 2* « H o" O j»MnOa- °^9“ °va °«0 S £ s & jJ'm ^ nSO cm O cm O CM CM „cm cm a -¾ S? „N κ o a o s o a s ~ o c*

® g ~crv *<* § « 0> O ” 3 3 ' N H CM H

Η P Π U \ "i „H ^ ,,H Γ5 ϋ o o w OO Γ-. u^HOCMOCMO o w ____ 2 Ή _____ ^ o — — “> _ h o cm k 3 ? •P -P i —^ r'- i r1 * \n σ\ ή i

_j ij ^ \ .-. i ς*\ i 0\ j: λ ^ VO

al -¾ n £ 2 soc?pvcm^°hco

Ho^H H i- - <*__2_____

_______——------ 9 O

Σ S

„ 1 ' ~ S s K

NS W S S «Π « -_~__ - --—-------- m _ Φ 9 ® ® * J! Ηίοίίγίΐί f - i i i i " "_f_* — -- , φ φ ® s

Æ H® ^^do^SSS

W r*> !£ Λ A ^ V I I I *

? I I i t ' CM CM N CM

CM CM N CM CM CM ™____

H---:--—--—---3 ' * U 3 U

Φ « H « ® ^ ^ ® I I * .i

« il ± -i -i -i 44 -H

0) _____:__ rø -._=------- cm 5 7 ? . . .

8 b»·« = = = s i o &|

- s s S

«***“5 S £* S — i*~1 WJ h-i M

| * j5_j5_H_η_H_ H_ϋ_-Π---- S '^o oo σ»

Si . . O rH CN CO -¾1 LD ΓΜ OM IfM CN

H Sj ^ ™ M M cs I CM OM J

DK 161317B

14

Referenceeksempel 1

Fremstilling af 2-ri-(l-pyrazolyl)vin.ynphenol 5 oh oh rji S0C12 U coch3 ^ UjL^Ot, H * ^0 Λ Gj

10 n__U

Pyrazol (9 g) suspenderes i methylenchlorid (45 ml), hvortil thionylchlorid (3,93 g) sættes dråbevis ved 0°C under omrøring.

15 o-hydroxyacetophenon (3 g) tilsættes også efter 10 minutter. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer, hvorpå isvand tilsættes og der ekstraheres med methylenchlorid efter neutralisering med en vandig opløsning af natriumhydrogencarbonat. Ekstrakten vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Rema-20 nensen kromatograferes på silicagel og elueres med 1-2% methanol - methylenchlorid til opnåelse af titel forbindel sen (198 mg). Omkrystalli-sation fra ethylacetat-petroleumsether giver krystaller, der smelter fra 107,5-109°C.

Analyse beregnet for cuhioON2 25 Beregnet: C, 70,95; H, 5,41; N, 15,05 Fundet: C, 71,25; H, 5,34; N, 15,24

Udgangsmaterialer, hvor pyrazolringen er erstattet af en imidazolring, fremstilles på samme måde. Smeltepunkter for hidtil 30 ukendte forbindelser er vist nedenfor: 35

DK 161317B

15

X 3 OH

, 5 -----------------Γ-

Beslæg- Forbindelse III Smeltepunkt tet - 1 ,o v eksempel A B__x Y__z___( _ 1,5 Im G»CH2 2-Cl 4-C1 H 216-217 4,8 Im " 3-C1 Η H 175-178 6 Im " 4-C1 Η H 182-183 7,12,13 Im " 2-Cl 5-C1 H 182-184 9 Im C=C( Me)2 4-C1 Η H 190-194 1Q,U Im C —CHMe Η Η H 182-186,5 14 Im C=CH2 2-Cl Η H 149-151.5

15 Im " 2-Cl I 3-C1 H 207-209 I

16 Im " 3-Cl 5-C1 H 193-194 17 Im " 3-Cl 4-C1 H 252-253.5 18 · Im " 2-OMe Η H 153-154 19,20 im " 2-Cl 5-Me H 152.5-153.5 21 Im rt 2-Μβ Η H l4l-l43 22, 23 Im η 2-Me 4-ci h 160-161.5 24 , 25 Irn " 2-Cl 4-Me 5-Me 152-153 26 ,27 Im » 2-Me 5-Me H 130-131 28 , 29 Im " 2-Me 4-Me H 134-135

DK 161317 B

16

Eksempel 30 1- 2-ri-(l-imidazo1.yl)vin.ynphenoxy -3-(l-p,yrrolidon)-2-propanol

OH

5 fY'™ U> Br-CH2_ZA

Lv^L^__cir_ ~~ > ώ (2) φ cli 10

En blanding af 2-[l-(l-imidazolyl)vinyl]phenol (4 g), 50% natriumhydroxid (1,55 g), dimethyl formamid (20 ml) og epibromhydrin (4,41 g) o opvarmes ved 50 C i en time under omrøring. Reaktionsblandingen behandles på samme måde som i eksempel 1. Det resulterende epoxid holdes 15 ved stuetemperatur i 20 timer efter tilsætning af pyrrol idin (6 ml) og inddampes dernæst til fjernelse af pyrrol idinen. Remanensen blandes med benzen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen kromatograferes på aluminiumoxid. Eluaterne med 2% methanol-methylen-chlorid opsamles og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet.

20 Remanensen omkrystalliseres fra ethyl acetat-isopropylether til opnåelse af titel forbindel sen (720 mg), smeltepunkt 74-76°C.

Analyse beregnet for C Η 0 N :

Beregnet: C, 68,94; H, 7,40; N, 13,41

Fundet: C, 69,00; H, 7,44; N, 13,37 25

Eksempel 31 l-2-ri-(l-imidazo1yl)vinynphenoxy -3-dimethylamin-2-propanol OH CH_ 3° ζΤ° N"CH3

>=CH

N

tf 11 li—-N 35

Ved anvendelse af fremgangsmåden i eksempel 30 opnås titelforbin- o del sen, smeltepunkt 62,5-63,5 C.

DK 161317B

17

Analyse beregnet for C Η 0 N : „ 16 21 2 3

Beregnet: C, 66,87; H, 7,37; N, 14,62

Fundet: C, 66,73; H, 7,33; N, 14,66

Claims

1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af et 2-[1-(1-imidazolyl)-vinyl]-phenoxypropanolaminderivat med formlen I 0H R1 (I) hvori A betegner.1-imidazolyl 10. betegner ^C=CR*R® 4 5 hvori R og R , som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen eller Cj-C^ al kyl, R1 betegner C^-C^ al kyl, R2 betegner hydrogen eller 0,-0« al kyl eller 12 i ‘t

15 R -N-R betegner pyrrolidinyl, piperidino, piperazino eller morpholino og X, Y og Z, som kan være ens eller forskellige, betegner hydrogen, Cj-C4 al kyl, Cj-C4 alkoxy eller halogen, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved,

20 AT man omsætter en forbindelse med formlen 25 hvori A, B, X, Y og Z har de ovenfor anførte betydninger med en forbindelse med formlen R1— NH-R2 1 2 hvori R og R har de ovenførte anførte betydninger i nærvær eller fravær af et opløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. 25°C til ca. 30 100°C, hvorefter man om ønsket omdanner forbindelsen med formlen I til et salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den fremstillede forbindelse er l-{2,5-dichlor-6-[l-(l-imidazolyl)vinyl]phenoxy}-3-isopropylamin-2-propanol. 35