FI78479B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. Download PDF

Info

Publication number
FI78479B
FI78479B FI841989A FI841989A FI78479B FI 78479 B FI78479 B FI 78479B FI 841989 A FI841989 A FI 841989A FI 841989 A FI841989 A FI 841989A FI 78479 B FI78479 B FI 78479B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
piperazine
hydroxypropyl
compounds
aminocarbonylmethyl
Prior art date
Application number
FI841989A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI841989A0 (fi
FI841989A (fi
FI78479C (fi
Inventor
Arthur Frederick Kluge
Robin Douglas Clark
Arthur Martin Strosberg
Jean Claude Pascal
Roger Lewis Whiting
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI841989A0 publication Critical patent/FI841989A0/fi
Publication of FI841989A publication Critical patent/FI841989A/fi
Publication of FI78479B publication Critical patent/FI78479B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78479C publication Critical patent/FI78479C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 73479
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksi-hydroksipropyleeni-piperatsinyyliasetanilidien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksihydroksi-propyleeni-piperatsinyyliasetanilidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien esterien ja happoadditio-suolojen valmistamiseksi, 10 R9 r1° oh r1 I ΛΆ H Va
Xr6 h r5/ (I) 20 jossa kaavassa R^ ja merkitsevät alempaa alkyyliä, 6 7 8 9 in ja R , R , R , R ja R ovat kukin itsenäisesti vety, alempi asyyli, aminokarbonyylimetyyli, syano, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli, halogeeni 6 7 tai di-alempi alkyyliamino? tai R ja R yhdessä muo-25 dostavat ryhmän -CH=CH-CH=CH-.
Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat terapeuttisesti kalsiumsalpaajina sydänlihaksessa ja verisuonistossa. Yhdisteiden rakenteelle on ominaista, että piperatsiini on sitoutunut toisen typen välityksellä 30 aryylioksiosaan hydroksipropyleeni- tai alkanoyylioksi-propyleenisidoksella ja toisen typen välityksellä aset-aniliditähteeseen.
Tunnetaan suuri joukko yhdisteitä, jotka vaikuttavat erilaisiin fysiologisiin järjestelmiin, jotka 35 liittyvät adrenergiseen säätelyyn. Esillä olevan keksin- 2 73479 nön mukaisille yhdisteille läheisiä yhdisteitä on julkaistu BE-patenttijulkaisussa 806 380 (US-patenttijulkaisu 3 944 549), ja niihin sisältyy 1-(1,4-bentsodioksan-2-yylimetyyli)-4-(2,6-dimetyylifenyyliasetanilido)piperat-5 siini ZL. Stankeviciene et ai., Mater. Mezhvug. Nauchv.
Konf. Kaunos. Med. Inst. 25 (1976; julkaistu vuonna 1977), ss. 322-323 ZChem. Abstr. 90, 54907c (1979)7; sekä FR-patenttijulkaisu 2 267 1047* Kiinnostavia lisäviitteitä sisältyy US-patenttijulkaisuihin 3 360 529, 3 496 183, 10 3 829 441, 3 879 401, 3 944 549, 4 059 621, 4 302 469, 4 315 939, 4 335 126 ja 4 353 901.
Kalsiumin sisäänpääsyä estäviä yhdisteitä on käytetty sydänverisuonistotautien oireiden, esimerkiksi sydäninfarktin, verentungosta aiheuttavien sydänhäiriöiden, an-15 gina pectoris-kipujen ja rytmihäiriöiden lääkkeenä. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat sydänselektiivisiä yhdisteitä, jotka ovat käyttökelpoisia näiden sydänverisuonitautien hoidossa.
Tekniikan tasoa on kuvattu lisäksi US-patentti-20 julkaisuissa 3 652 568 ja 3 654 277 sekä FR-patenttijulkaisussa 2 267 104. Lisäksi referaatissa Chemical Abstracts 90 (1979) 54907c on kuvattu mm. yhdiste, jolla on kaava CH,. CH-.
ΝτΛ /“Λ 7—\ / Q OCH2CH(OH)CH2N^_^NCH2CONH_/Q\ CH3 Tässä yhteydessä käytettynä: 30 "Aminokarbonyylimetyyli" tarkoittaa ryhmää, jol la on seuraava rakenne: 0 -ch2-c-nh2 35 3 78479 "Aryyli" tarkoittaa valinnaisesti substituoitua fenyyliä tai naftyyliryhmää, jossa R ja R7 yhdessä muodostavat ryhmän -CH=CH-CH=CH-.
"Syano" tarkoittaa ryhmää, jolla on rakenne 5 -C=N.
"Di-alempi alkyyliamino" tarkoittaa ryhmää, jolla on 13 14 13 14 seuraava rakenne R (R )N-, jossa R ja R ovat kumpikin itsenäisesti alempia alkyylejä.
"Halogeeni" viittaa fluoriin, klooriin, bromiin tai 10 jodiin ja tarkoittaa tavanomaista vetyatomin korvautumista halogeenilla orgaanisessa yhdisteessä.
"Isomeria" viittaa yhdisteisiin, joilla on sama atomimassa ja atomiluku, mutta jötka eroavat yhden tai useamman fysikaalisen tai kemiallisen ominaisuuden suhteen.
15 Isomerian eri tyyppeihin sisältyy seuraavat muodot: "Stereoisomeria" viittaa kemialliseen yhdisteeseen, jolla on sama molekyylipaino, kemiallinen koostumus sekä rakenne kuin toisella yhdisteellä, mutta atomit ovat ryhmittyneet eri tavalla. Tämä merkitsee sitä, että tietyillä 20 kemiallisilla osilla on avaruudessa erilainen suuntaus ja sen tähden puhtaalla yhdisteellä on polaroidun valon kierto-kyky. Kuitenkin joillakin puhtailla stereoisomeereillä saattaa olla optista rotaatiota, joka on niin vähäistä, että se ei ole havaittavissa nykyisellä laitteistolla.
25 "Optinen isomeria" kuvaa erästä isomeriatyyppiä, joka ilmenee rotaatiolla, jonka isomeeri, joko puhtaana tai liuoksessa, antaa polaroidun valon tasolle. Monissa tapauksissa se aiheutuu neljän erilaisen kemiallisen atomin tai ryhmän kiinnittymisestä ainakin yhteen molekyylin 30 hiiliatomeista. Näitä isomeerejä voidaan kuvata d-, 1- tai d,l-parina tai D-, L- tai D,L-parina; tai R-, R-, tai R,S-parina riippuen käytetyn järjestelmän nimistöstä.
"Diastereoisomeeri" tarkoittaa stereoisomeereja, joista jotkut tai kaikki ovat disymmetrisiä, mutta jotka 35 eivät ole toistensa peilikuvia. Annettua rakennekaavaa vastaavilla diastereoisomeereillä täytyy olla ainakin kaksi 4 73479 asymmetristä atomia. Yhdiste, jolla on kaksi asymmetristä atomia, on tavallisesti neljässä diastereoisomeerisessä muodossa, se on (-)-erytro-, (+)-erytro-, (-)-treo- ja (+)-treo-muodossa.
5 Kaavan I mukaisessa yhdisteessä yksi asymmetrinen hiiliatomi on propyyliosan hiiliatomi 2. Nämä yhdisteet ovat kahdessa stereokemiallisessa muodossa; ts. (+)- ja (-)- tai R- ja S-muodossa sekä niiden seoksina. Tämän patenttihakemuksen on tulkittava sisältävän yksityiset 10 stereoisomeerit sekä niiden seokset.
"Kaavan I mukainen" rakenne viittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden yleiseen rakenteeseen. Kemialliset sidokset, jotka on kaavassa I merkitty ({):na, ilmaisevat asymmetristen hiiliatomien epäspesifistä stereoke-15 miaa, esim. propyyliketjun asemassa 2, ts. hiilessä, johon hydroksyyli-ryhmä (OH) on kiinnittynyt, sekä hiilessä, joka sijaitsee piperatsiinirenkaan ja karbonyyliryh-män välillä.
"Alempi asyyli" viittaa ryhmään, jolla on seuraa- 20 va rakenne C , jossa R1^ on alempi alkyyli, ja se 15 " R -C- käsittää sellaisia ryhmiä kuten asetyyli, propanoyyli, n-butanoyyli, yms.
"Alempi alkyyli" viittaa haaroittuneeseen tai 25 haaroittumattomaan, tyydyttyneeseen hiilivetyketjuun, jossa on 1-4 hiiltä, kuten esimerkiksi metyyliin, etyyliin, n-propyyliin, i-propyyliin, n-butyyliin, i-butyy-liin, s-butyyliin ja t-butyyliin.
"Alempi alkoksi" viittaa ryhmään -OR, jossa R on 30 alempi alkyyli.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola" viittaa suoloihin, jotka säilyttävät vapaiden emästen biologisen tehon ja ominaisuudet, ja jotka eivät ole biologisesti tai muuten ei-toivottavia, ja jotka on muo-35 dostettu epäorgaanisten happojen, kuten esim. suolahapon, 78479 5 bromivetyhapon, rikkihapon, typpihapon, fosforihapon yms. kanssa, sekä orgaanisten happojen, kuten esim. etikkaha-pon, propionihapon, glykolihapon, palorypälehapon, oksaalihapon, maleiinihapon, malonihapon, omenahapon, fumaa-5 rihapon, viinihapon, sitruunahapon, bentsoehapon, kane-lihapon, mantelihapon, metaanisulfonihapon, etaanisulfo-nihapon, p-tolueenisulfonihapon, salisyylihapon yms. kanssa.
Kaavan I mukaisen yhdisteen "farmaseuttisesti hy-10 väksyttäviin estereihin", joita voidaan käyttää terapiassa, kuuluu estereitä, jotka sisältävät alkanoyylioksi-ryhmän -0-C(=0)-Z, jossa Z on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-12 hiiliatomia ja joka on kiinnittynyt propyleenisidok-sen hiiliatomiin 2 hydroksyyli-ryhmän sijasta, ts. hyd-15 roksiryhmä on esteröity. Ryhmä Z voi olla esimerkiksi metyyli, etyyli, butyyli, heksyyli, oktyyli, dodekyyli yms.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden esterit sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuulu-20 vat keksinnön suojapiiriin.
"Piperatsino"-rakenne kuvaa seuraavaa, tyydyttynyttä, 6-jäsenistä, kahden typen substituoimaa heterosyklis-tä osaa: 25 1 / \ 4 —w— 30
Esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä nimitetään yleisesti IUPAC-nimistöjärjestelmän mukaisesti.
Substituenttien sijainnit keksinnön mukaisten edellä esitettyjen yhdisteiden rengasjärjestelmässä ovat ku- 1 5 35 ten edellä on kuvattu. Esim. kun R ja R ovat metyylejä, 6 78479 on metoksi sekä - R^ ovat vetyjä, kaavan I mukainen yhdiste on nimeltään l-£3-(2-metoksifenoksi-2-hydrok-sipropyyli7-4-,0 2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyy-li.7piperatsiini, ja sen kaava on
5 H C;H3 H
\l_/6 _. H 2)-A
4/χ-Λΐ * 1 / '4 * I 1/
H—2< ( ) )-0-CH_—C—CH_—N N—CM_ C"N-=< ())-¾ H
\-(2 \ N-/ 0 -4
H OCH3 11 CH3 H
jossa kaavassa * merkitsee asymmetrian keskusta tai mahdollista keskusta.
Tätä yhdistettä voidaan myös nimittää l-£3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-(2,6-dimetyylifenyy-15 likarbamoyylimetyyli)piperatsiiniksi; tai 1-^3-(2-metoksi- fenoksi)-2-hydroksipropyyli^-4-(2,6-dimetyyliasetanilido)-piperatsiiniksi. Tämän patenttihakemuksen puitteissa käytetään edellä ensiksi kuvattua IUPAC-nimitystä.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan tässä yhtey-20 dessä nimittää monien sopimusten mukaisesti; ts. Cahn'in ja Prelog'in R- ja S-sääntöjen mukaisesti; erytro- ja treo-isomeereiksi; D- ja L-isomeereiksi; d- ja 1-isomeereiksi; sekä (+)- ja (-)-isomeereiksi, joka ilmaisee kemiallisen rakenteen kiertämän polaroidun valon suunnan, joko puhtaal-25 la yhdisteellä tai sen liuoksella. Nämä sopimukset ovat asiantuntijoille hyvin tunnettuja, ja niitä kuvaa E. L. Eliel yksityiskohtaisesti teoksessa Stereochemistry of Carbon Compounds, jonka on julkaissut McGraw Hill Book Company, Inc.; New York, 1962.
30 Reaktiosekvensseissä: "Ar*" merkitsee aryyliosaa, joka voi olla valinnaisesti substituoitu R^ - Ritilä, jotka on edellä määritelty. Sidoksen molekyylin muihin osiin välittää 1-asemassa sijaiseva hiiliatomi, ts. happeen, ja muut aryyliryhmän nu-35 meroidut asemat ovat seuraavat: R? 10 7 78479 .•45Λ *yiA (Ar 1 5 R6 2 "Ar " merkitsee valinnaisesti substituoitua fenyy- 1.5 liryhmää, ]ossa R ja R ovat edellä määritellyt, ja muut numeroidut asemat ovat seuraavat: 10 R1 15
Esillä olevan keksinnön edullisiin suoritusmuotoihin kuuluvat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa kaksi substituenttia ryhmistä R^ - R^ ovat vetyjä.
Edullisen alaryhmän muodostavan ne yhdisteet, jois-1 5 20 sa substituentit R ja R ovat metyylejä.
Edullisiin yhdisteisiin kuuluu kaavan I mukainen 1 5 yhdiste, jossa substituentit R ja R kumpikin ovat metyylejä, ja R® - R^® ovat kukin vety; ts. l-/C3-fenoksi-2-hyd-roksipropyyli7-4-Z.12,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyyli-25 metyyli?piperatsiini.
Edullisiin yhdisteisiin kuuluu kaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ ja R^ kumpikin ovat metyylejä, R® on metoksi ja R - R ovat kukin vetyjä; ts. l-£3-(2-metoksi-fenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/7(2,6-dimetyylifenyyli) -30 aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini.
Edullisiin yhdisteisiin kuuluu kaavn I mukainen 15 6 yhdiste, jossa R ja R ovat kumpikin metyylejä, R on 7 10 syano ja R - R ovat kukin vetyjä; ts. 1-/3-(2-syano-fenoksi)-2-hydroksipropyyli7~4-02,6-dimetyylifenyyli)-35 aminokarbonyylimetyyljjpiperatsiini.
78479 8
Keksinnön suoritusmuotoihin kuuluvat ne kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa kaksi ei-vetysubstituenttia on 7 9 R - R . Edulliseen alaryhmään kuuluvat ne yhdisteet, joissa R6 ja R^ on alempi alkoksi, erityisesti metoksi.
5 Edullisiin suoritusmuotoihin sisältyvät ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa maksimi yhdestä ei-vetysubs-tituentista on valittu R^ - R^:n joukosta.
Edulliseen alaryhmään kuuluvat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi ei-vetysubstituentti R^ on alem-10 pi alkoksi, erityisesti metoksi.
Edulliseen alaryhmään sisältyvät ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa substituentti R^ on syano tai halogeeni, erityisesti kloori.
Keksinnön mukaisia erityisen edullisia yhdisteitä 6 7 8 9 10 15 ovat ne yhdisteet, joissa R , R , R , R ja R ovat kukin vetyjä.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat seuraavat: 1-Z3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7_4->Tr2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; ja 20 l-£3-(1-naftyyli)-2-hydroksipropyyli7-4~02,6-dimetyyli- fenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini.
Kaikkiin edellä mainittuihin suoritusmuotoihin sisältyy farmaseuttisesti hyväksyttäviä estereitä sekä niiden happoadditiosuoloja, erityisesti mono- ja dihydroklo-25 rideja sekä niiden seoksia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu patenttivaatimuksessa 1.
Reaktiosekvenssit 1 ja 2, jotka on esitetty seuraa-vassa, kuvaavat menetelmiä kaavan I mukaisten yhdisteiden 30 kahden "puoliskon" yhdistämiseksi piperatsiini-renkaan avulla.
Seuraavassa esitetyissä reaktiosekvensseissä X merkitsee poistuvaa ryhmää, kuten esimerkiksi halogeenia tai sulfonyyliesteriryhmää, edullisesti halogeenia. Lähtöaineet 35 näitä reaktiosekvenssejä varten saadaan jatkossa kuvatulla tavalla.
9 78479
Reaktiosekvenssi 1 Arl-O-H + CI-CH2-CH — CH2
5 lA') I N0X
T n H
r—i O I
Ar1— 0-CH2-CH—-CH2 + HN NH X—CH-CC1 + H-N-Ar2 0 \-. -/ £
H
10 (A) (B) (C) (D) ' - ' *
OH H
1 * /—\ {? I
Ar —0 —CHy-C-CH,-N NH + X—CH-C-N—Ar2
15 * '-' I
(E) (F)
T
OH / v O ^ 20 Ar1-0-CH2-C-CH2-N N—CH-C—N—Ar2 H ^^ £
H
(I) 25
Reaktiosekvenssi 1
Kaavan A mukainen yhdiste,jossa esiintyvä Ar^ on edellä kuvattu, saadaan sopivan fenolin ja 2,3-isopropyli-30 dinyyli-l-tosyylipropaanin välisen reaktion, vettä sisältävällä hapolla suoritetun hydrolyysin ja sitten metaani-sulfonyylikloridin tai tolueenisulfonyylikloridin ja pyri-diinin kanssa suoritetun reaktion avulla, jota seuraa reaktio natriumhydroksidin kanssa, sinänsä tunnetulla 25 tavalla (kts., esimerkiksi, Caroon et ai., J. Med. Chem. 24, 1320 (1981).
78479 10
Aryylioksiepoksidi-väliyhdisteet (kaava A) valmistetaan myös siten, että substituoimaton tai substituoitu fenoli tai tiofenoli saatetaan reagoimaan epikloorihydriinin kanssa voimakkaan emäksen, kuten esim. TRIRON B:n, tri-5 alkyyliamiinien, alkalimetallihydroksidien, alkoksidien tai hydridien, kuten esim. natrium- tai kaliumhydroksidin, metoksidin tai hydridin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, kuten esim. metanolissa, etanolissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa yms. ym-10 päristön lämpötilassa noin 20 tunnin ajan £kts. esim. G. Shtacher et ai., J. Med. Chem., osa 16, n:o 5, s. 516 ff (1973)^).
Fenolit ovat helposti saatavissa tai ne voidaan valmistaa alan asiantuntijoiden hyvin tuntemin menetelmin. 15 Esimerkiksi monet substituoiduista fenoleista ovat kaupallisesti saatavissa. Niihin sisältyvät metyyli-, dimetyyli-, trimetyyli-, etyyli-, dietyyli-, propyyli-, butyyli-, me-toksi-. dimetoksi-, trimetoksi-, etoksi-, dietoksi-, prop-oksi-, butoksi-, syano-, kloori-, dikloori-, trikloori-, 20 tetrakloori-, pentakloori-, bromi-, dibromi-, tribromi-, fluori-, difluori-, trifluori-, bromikloori-, bromifluori-ja kloorifluorifenolit sekä edellä mainittujen yhdisteiden seokset /Chemical Sorces, julkaissut Directories Publishing Company, Inc. Flemington, N. J. (1979£7 -25 Nämä kaavan A mukaiset yhdisteet voidaan sitten muuttaa reaktiosekvenssin 1 kaavan E mukaisiksi yhdisteiksi siten, että muodostuvien fenoksisubstituoitujen epoksidi-johdannaisten annetaan reagoida piperatsiinin kanssa (kaava B) kuumentamalla liuottimessa, joka liuottaa molemmat 30 reagoivat aineet, tunnettujen menetelmien mukaisesti (kts. Caroon et ai., supra).
Kaavan F mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaavasta aniliinista, substituoidustaaniliinista, tai kaavan D mukaisista N-substituoiduista aniliini-johdannaisista, 35 joita on kaupallisesti saatavissa, OC -halogeeniasyylihalo-genidin, kuten esim. monoklooriasetyylikloridin tai <X-klooripropionyylikloridin (kaava C) kanssa suoritettavan reaktion avulla.
78479 11
Monet substituoiduista aniliineista ovat kaupallisesti saatavissa (Chemical Sources, Directories Publishing Company Inc., N. J. 1979). Näihin sisältyvät esim. dimetyyli- ja dietyylianilidit.
5 Monia alkyylisubstituoituja aniliineja voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä, kuten esim. tässä yhteydessä kuvattujen substituoimattomien tai aryylisubsti-tuoitujen aniliinien käsittelyllä, jossa käytetään alkyy-lihalogenidia, kuten esim. metyylikloridia, etyyliklori-10 dia, propyylikloridia, butyylikloridia yms. sopivassa liuottimessa, kuten esim. dietyylieetterissä tai metylee-nikloridissa.
Monia oC-halogeenihappohalogenideja on kaupallisesti saatavissa, ja niihin kuuluvat mm. klooriasetyyliklo-15 ridi sekä 2-klooripropionyylikloridi. 2-kloorivoihappo on kaupallisesti saatavissa, ja se voidaan muuttaa hap-pokloridiksi tunnetuin menetelmin, kuten esim. tionyyli-kloridilla tai fosforipentakloridilla suoritetun reaktion avulla. o£- tai 2-kloorihappoklorideja, joita ei ole 20 helposti saatavissa, voidaan valmistaa tavanomaisin menetelmin, kuten esimerkiksi Hell-Volhard-Zelinsky-reaktion avulla, jossa sopiva alkyylikarboksyylihappo reagoi kloorin kanssa fosforin läsnäollessa /kts. Organic Chemistry, julk. R. T. Morrison ja R. N. Noyd, 2. painos, lukun 18, 25 s. 604; sekä Chem. Revs, osa 7 (1930), s. 1807.
Tämän reaktion suorittamiseksi kaavan F mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, liuotetaan aniliinijohdannainen, emäksinen amiini, kuten esim. trietyleeniamiini tai pyridiini, edullisesti trietyleeniamiini, sekä klooriasyy-30 likloridi, inerttiin aproottiseen liuottimeeh, kuten esim. bentseeniin, kloroformiin, hiilitetrakloridiin, metylee-niin tai metyleenikloridiin, edullisesti metyleeniklori-diin. Aniliinia ja tertiääristä amiinia käytetään suunnilleen ekvimolaariset määrät, ja asyylikloridia lisä-35 tään vähäinen molaarinen ylimäärä, noin 1,2 tai 2-molaa- 12 73 479 rinen ylimäärä, edullisesti 1,3-1,5-molaarinen ylimäärä aniliiniin verrattuna. Seos jäähdytetään noin -10°C -+30°C:seen, edullisesti jäähauteella, ennen asyylihaloge-nidin lisäämistä. Seosta pidetään tässä alhaisessa lämpö-5 tilassa noin 0,5-8 tuntia, edullisesti noin 4 tuntia samalla sekoittaen. Syntyvä kaavan F mukainen kondensoitu tuote eristetään sitten tavanomaisesti.
1 2
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ar , Ar ja R^" - R^® ovat edellä esitetyn määritelmän mukaiset, valmis-10 tetaan siten, että kaavan E mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan kaavan F mukaisten yhdisteiden kanssa liuottimen, kuten esim. tolueeni/metanoli-seoksen, etanolin tai dimetyyliformamidin yms. läsnäollessa. Reaktioseosta kuumennetaan noin 60-150°C:ssa, edullisesti noin 70-15 90°C:ssa noin 6-24 tunnin ajan.
Lopputuotteiden sekä kuvattujen välivaiheiden eristys ja puhdistus voidaan haluttaessa suorittaa millä tahansa sopivalla eristys- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esim. suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväskro-20 matografian avulla, ohutkerroskromatografiän avulla tai paksukerroskromatografiällä tai näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivien eristysmenetelmin yksityiskohtaiseksi valaisemiseksi viitataan jäljempänä esitettyihin esimerkkeihin. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita samanarvoi-25 siä eristysmenetelmiä.
Suolan muodossa olevat tuotteet eristeätän myös tavanomaisin keinoin. Esimerkiksi voidaan reaktioseokset haihduttaa kuiviksi, ja suolat voidaan edelleen puhdistaa tavanomaisin menetelmin.
30 Millä tahansa tässä yhteydessä kuvatulla menetel mällä valmistetut, kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla R- tai S-isomeereinä (tai erytro- jatreo-isomeereinä). Sen mukaisesti kyseessä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa joko R- tai S-muodossa tai nii-35 den seoksena. Ellei erityisesti mainita, kyseessä olevan 78479 13 keksinnön mukaiset yhdisteet ovat R- ja S-muotojen seoksia. Kuitenkaan ei kyseessä olevan keksinnön piirin ajatella rajoittuvan R-/S-seokseen, vaan se sulkee yhtä hyvin sisäänsä keksinnön mukaisten yhdisteiden yksityiset 5 isomeerit.
Haluttaessa voidaan välivaiheiden seos, jota on käytetty kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen, tai lopullinen tuote erottaa esim. uudelleenkiteytyksen ja kromatografian avulla. On edullista valmistaa kaavan 10 I mukaisen yhdisteen isomeerivälivaiheista yksityisiä isomeerejä.
Reaktiosekvenssi 2
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistaa reaktiosekvenssin 2 mukaan, jossa Ar\ 15 Ar^ ja R^ - R^ merkitsevät edellä kuvattua.
78479 14
Reaktiosekvenssi 2
Yhdiste (B) + yhdiste (F) 5
/-\ ' 0 H
. 1 Λ / \ Il I o
Ar - O-CH.-CH—CH- + HN N—CH-C-N—Ar^ 2 \ / 2 \_/ e
0 H
10 (A) (G)
OH /" \ O H
1 * / \ H I 2
Ar -0-CH--CH—CH_-N N—CHC—N—Ar 2 2 W f
H
15 (I)
Kaavan F mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan C mukaisen yhdisteen ja kaavan D mukaisen yhdisteen välisen 20 reaktion avulla reaktiosekvenssissä 1 kuvatulla tavalla.
Kaavan G mukaiset yhdisteet valmistetaan kaavan F
mukaisista vastaavista valmisteista piperatsiinin kanssa (kaava B) tapahtuvan reaktion avulla, tunnetuin menetelmin, jotka ovat samankaltaiset kuin menetelmät, joita on käytetty 25 hyväksi muutettaessa kaavan E ja F mukaisia yhdisteitä kaavaa I vastaaviksi yhdisteiksi. Tässä menetelmässä, kummassakin tapauksessa halogenidi sekoitetaan piperatsiinin tai piperatsiinin ylimäärän kanssa, erityisesti noin 3-5 moolin ylimäärän kanssa, edullisesti noin 4 moolin ylimäärän kanssa polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi etanolissa tai propanolissa, edullisesti etanolissa tai etanoli/vedessä (50/50) ja seosta kuumennetaan 50-100°C:seen, edullisesti liuottimen palautusjäähdytyslämpötilassa 1-4 tunnin ajan, edullisesti noin 2 tunnin ajan. Kaavan G mukainen o c tuote voidaan eristää tavanomaisin keinoin.
15 Π Λ Α Γ\ / ο 4 / 9
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan sitten ja eristetään samalla tavalla kuin on kuvattu reaktiosekvens-sin 1 mukaisten kaavojen A ja B välisen reaktion suhteen, yhdistämällä kaavojen (A) ja (G) mukaiset yhdisteet.
5 Kytkentävaihe, tavallisesti reaktiosekvenssien 1 ja 2 mukaisten valmistusten viimeinen vaihe, suoritetaan oleellisesti toisiaan vastaavalla tavalla. Kaavojen E ja F mukaisia yhdisteitä tai vaihtoehtoisesti kaavojen A ja G mukaisia yhdisteitä yhdistetään olennaisesti ekvimolaariset 10 määrät jossakin aproottisessa, orgaanisessa, polaarisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa, tet-rahydrofuraanissa yms., edullisesti dimetyyliformamidissa. Reaktioseosta kuumennetaan noin 50 - 100°C:seen, edullisesti noin 60 - 70°C:seen, ja sitten lämpötila kohotetaan noin 15 70 - 110°C:seen, edullisesti noin 85 - 95°C:seen, ja sen an netaan reagoida noin 1-24 tunnin ajan, edullisesti yön yli. Kaavan I mukainen kondensoitu tuote eristetään sitten tavanomaisin keinoin.
Tässä yhteydessä kuvatut, kaavan I mukaiset yhdis-20 teet voivat olla optisten isomeerien seoksina kahden mahdollisen asymmetrisen hiiliatomin vuoksi. Sen mukaisesti esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa joko optisesti aktiivisessa muodossa tai rasemisina seoksina. Jollei muuta ole mainittu, kaikki tässä yhteydessä 25 kuvatut yhdisteet ovat raseemisessa muodossa. Kuitenkaan esillä olevan keksinnön piirin ei ajatella rajoittuvan raseemisten muotojen seokseen, vaan sulkevan piiriinsä myös kaikki yksityiset optiset isomeerit.
Haluttaessa kaavojen A, A', C, E, F tai G (supra) 30 mukaisten yhdisteiden raseemiset välivaiheet tai lopullinen tuote, ts. tässä yhteydessä kaavan I mukainen yhdiste, voidaan erottaa optisiksi antipodeikseen tavanomaisin, tunnetuin erotuskeinöin, esim. erottamalla (esim. jakokiteytyksen avulla) diastereomeeriset suolat, jotka 35 ovat muodostuneet esim. kaavan I mukaisten raseemisten yhdisteiden tai kaavojen A, A', C, E, F tai G (supra) väli- 78479 16 vaiheyhdisteiden reaktion avulla optisesti aktiivisen hapon kanssa. Sellaisten optisesti aktiivisten happojen esimerkkejä ovat kamferi-10-sulfonihapon, #-bromikamferi-/?-sulfoni-hapon, kamferihapon, metoksietikkahapon, viinihapon, omenaha-5 pon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidoni-5-karboksyylihapon yms. optisesti aktiiviset muodot ja kun on välttämätöntä, emäkset, kuten esimerkiksi kinkonidiini, brusiini yms. Erotetut, puhtaat diastereomeeriset suolat voidaan sitten pilkkoa tavanomaisin keinoin, jotta saadaan kaavan I mu-10 kaisten yhdisteiden vastaavia optisia isomeerejä tai kaavojen A, A', C, E, F tai G (supra) mukaisia välivaiheita.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan eristää vapaina emäksinä, mutta tavallisesti on mukavampaa eristää esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet happoadditiosuoloi-15 loina. Nämä suolat valmistetaan tavanomaisella tavalla, ts. siten että vapaa emäs reagoi sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon, esimerkiksi yhden yllä kuvatun, farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan kanssa. Kaavan I mukainen emäs liuotettuna johonkin reagoimattomaan liuot-20 timeen, kuten esimerkiksi alkoholiin, esim. metanoliin tai etanoliin, tai johonkin eetteriin, esim. dietyylieetteriin yms. liuotettuna tehdään happameksi hapolla, joka on liuotettu sellaiseen liuottimeen. Hapanta liuosta lisätään, kunnes suolan saostuminen on täydellinen. Reaktio suorite-25 taan 20-50°C:n lämpötilassa, edullisesti huoneen lämpötilassa» Haluttaessa suola voidaan helposti muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä sitä vapaalla emäksellä, kuten esimerkiksi kalium- tai natriumkarbonaatilla tai ammonium-, kalsium-tai natriumhydroksidillä.
30 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat vapaan emäksen muodossa, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä niitä sopivalla orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, kuten esimerkiksi fosfori-, palorypäle-, suola- tai rikkihapolla yms. Tyypillistä on liuottaa vapaa 35 emäs polaariseen orgaaniseen liuottimeen, kuten esimerkiksi etanoliin tai metanoliin ja lieätä happo siihen. Lämpötila 78479 17 pidetään noin 0-100°C:n välillä. Syntyvä happoadditiosuola saostuu spontaanisti, tai se voidaan saada liuoksesta vähemmän polaarisen liuottimen avulla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat 5 voidaan hajottaa vastaaviksi vapaiksi emäksiksi sopivan emäksen, kuten esimerkiksi kaliumkarbonaatin tai natrium-hydroksidin kanssa tyypillisesti vesiliuottimen läsnäollessa sekä noin 0-100°C:n lämpötilassa. Vapaa emäsmuoto eristetään tavanomaisin keinoin kuten esimerkiksi uuttamalla or-10 gaanisella liuottimena.
Kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit ja näiden estereiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan käsittelemällä ylimäärällä, noin 1,1-2 ekvivalentilla vastaavaa happo-15 anhydridiä tai asyylihalogenidia jonkin katalysaattorin, kuten esimerkiksi pyridiinin läsnä ollessa, noin -10 - +10°C:n lämpötilassa noin 0,5 - 12 tunnin ajan, olosuhteissa, jotka ovat asiantuntijain tuntemia ja jotka on kuvattu esitetyissä esimerkissä. (Katso esim. sopivat kappaleet Morrisonin ja 20 Boydin julkaisusta, supra, sekä Fieserin ja Fieserin kirjasta, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc. New York, julkaistu vuonna 1967). Valmistettaviin sopiviin estereihin kuuluvat asetaatit, propionaatit, butano-aatit, heksanoaatit, oktanoaatit, dodekanoaatit yms. Kaavan 25 I mukaisen yhdisteen estereiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja valmistetaan sitten, kuten alla on kuvattu esimerkeissä 6, 8 tai 9.
Kaavan I mukaisia suoloja voidaan vaihtaa käyttämällä hyväksi erilaisia liukoisuuksia ja haihtuvuuksia tai 30 käsitellä sopivasti kuormitetulla ioninvaihtohartsilla.
Tämä muuntaminen suoritetaan noin 0°C:n ja valmistuksen väliaineena käytettävän liuottimen kiehumispisteen välisessä lämpötilassa.
Yhteenvetona, kaavan I mukaiset yhdisteet valmis-35 tetaan seuraavasti: substituoimaton tai substituoitu aryyli-oksi-2-hydroksipropyylipiperatsiini (kaava E) 78479 18 oka erään vaihtoehdon mukaan voidaan valmistaa kytkemällä l-aryylioksi-2,3-epoksipropaani (kaava A) piper-atsiinin kanssa (kaava B) N-substituoidun piperatsiinin muodostamiseksi (kaava E?» ja substituoitu halogeenialkyyli-5 anilidi (kaava F) /Joka voidaan yhden vaihtoehdon mukaisesti muodostaa kytkemällä 2-halogeenialkyylikarboksyylihalo-genidi (kaava C) tyydyttymättömän tai tyydyttyneen anilii-nin (kaavan D) kanssa? saatetaan reagoimaan keskenään.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukaiset yhdisteet valio mistetaan seuraavasti: substituoimaton tai substituoitu 1-(aryylioksi)-2,3-epoksipropaani (kaava A) sekä N-substituoitu piperatsiini (kaava G) /joka erään vaihtoehdon mukaisesti voidaan valmistaa kytkemällä 2-halogeenialkyylikarboksyylihalogenidi (kaava C) substituoi-15 mattoman tai substituoidun aniliinin (kaava D) kanssa, jotta valmistetaan kaavan F mukainen yhdiste, joka kytketään piperatsiinin kanssa (kaava &)_/ saatetaan reagoimaan keskenään.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen yhdiste valmistetaan muuttamalla kaavan I mukainen suola vapaaksi emäkseksi 20 käyttämällä emäksen stökiömetristä ylimäärää.
Vaihtoehtoisesti kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi käyttämällä stökiömetristä ylimäärää hyväksyttävää happoa.
Vaihtoehtoisesti muutetaan kaavan I mukainen yhdis-25 te kaavan I mukaisen yhdisteen eri suolaksi käyttämällä hyväksyttävän eri hapon stökiömetristä ylimäärää.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden on osoitettu estävän kalsiumin sisäänpääsyä sekä aikaansaavan /3-sal-pauksen kokeellisissa eläinpreparaateissä, joissa on käy-30 tetty in vitro-valmisteita sekä eläinkudosviljelmiä /kts. esim. Kent et ai., Federation Proceedings, osa 40, s. 724 (1981), Killam et ai., Federation Proceedings, osa 42, s. 1244 (1983) sekä Cotten et ai. Journal Pharm. Exp. Therap., osa 121, ss. 183-190 (1957J?. Yhdisteiden on osoitettu ole-35 van eläimillä tehokkaita sydänverisuonisairauksien suhteen, kuten esim. rytmihäiriöiden, angina pectoris-rintakipujen 19 78 479 sekä sydäninfarktin suhteen. Tästä syystä nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia nisäkkäillä, erityisesti ihmisellä sydänverisuonitauteja, erityisesti sydäninfarktia, eri syistä aiheutuvia ja rasituksen aikaansaamaa angina pecto-5 ris-rintakipuja sekä rytmihäiriöitä hoidettaessa.
Tässä yhteydessä kuvattujen aktiivisten yhdisteiden sekä suolojen antaminen voidaan suorittaa millä tahansa terapeuttisten aineiden hyväksytyllä antamistavalla. Näihin menetelmiin kuuluvat suun kautta tapahtuvat, parenteraali-10 set, ihon läpi suoritettavat, ihonalaiset sekä muut systeemiset antotavat. Edullinen antamistapa on suun kautta tapahtuva, paitsi niissä tapauksissa, joissa hoidettava ei itse pysty nielemään mitään lääkettä. Noissa tapauksissa saattaa olla tarpeen antaa koostumus parenteraalisesti.
15 Aiotusta antamistavasta riippuen koostumukset voivat olla kiinteässä, puolikiinteässä tai liuosmaisessa annosmuodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, kapseleina, jauheina, liuoksina, suspensioina tai yms. mieluummin yksikköannoksen muodossa, joka sovel-20 tuu tietyn annoksen yksinkertaiseen antamiseen. Koostumukset sisältävät tavanomaisen farmaseuttisen täyteaineen sekä kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan ja lisäksi ne saattavat sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kanta-25 ja-aineita, adjuvantteja, laimennusaineita jne.
Annettavan aktiivisen yhdisteen määrä riippuu tietenkin hoidettavasta kohteesta, tämän painosta, kipujen voimakkuudesta, antamistavasta sekä määräävän lääkärin harkinnasta. Kuitenkin tehokas annos on alueella 0,1-10 mg/kg/ 30 päivä, edullisesti 0,5-5 mg/kg/päivä. Keskimäärin 70 kg:n painoiselle henkilölle tämä määrä olisi 7-700 mg päivässä tai edullisesti 35-350 mg päivässä.
78479 20
Keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologinen vaikutus
Yhdiste 1-/5-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7 -4-(2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsii-5 nin dihydrokloridisuola tutkittiin angina pectoris-rinta-kipujen vastaisen aktiivisuuden suhteen.
Menetelmä perustui L. Szekeresin esittämään menetelmään, J. Pharm. Exp. Ther., osa 196, ss. 15-28, 1976 ja se oli seuraava: 10 Täysikasvuisia jäniskoiria, kumpaakin sukupuolta (11-16 kg) lääkittiin etukäteen asetyylipromatsiinilla i.m. (0,2 mg/kg),ja ne nukutettiin natriumbentobarbitaa-lilla i.v. (30 mg/kg), niille asetettiin kurkkuputki, annettiin happea keinotekoisesti ja niiden rintaontelo avat-15 tiin vasemmalta viidennen ja kuudennen kylkiluun välistä. Vasen etummainen, laskeva sydänvaltimo (LAD) sidottiin löyhästi polyyppi silmukalla vetäen sidelanka nailonisen ohjausputken läpi veren virtauksen estämiseksi keskimmäisen etukammion seinän läpi.
20 Luotiin ohimenevä, kriittinen ahtautumavaikutus LAD:n alapuolella virtaavaan valtimosuonipatjaan LAD:n ajoittaisen (aika säädetty 12 minuutin jaksoin), täydellisen tukkeutumisen avulla, siten että sydämen lyöntinopeut-ta lisättiin 50-70 lyöntiä/min sen leponopeuden yli. Tässä 25 tapauksessa kutakin verettömyyskohtausta kohti, yhden minuutin ajan tahdistuksen käynnistyksen jälkeen, LAD oli täysin tukittu reversiibelin polyyppisilmukan avulla. Tukkeuman avulla aikaansaatua tahdistusta jatkettiin vielä 3 minuutin ajan. S-T-välin kohoamiset saatiin aikaan 30 g EKGrssä kunkin verettömyystilan seurauksena, ja nämä vaikutukset olivat oleellisesti 5-10 minuutissa palautuvia, kun sydämen annettiin palautua spontaaniin lyönti-nopeuteen. Nämä S-T-välin muutokset toimivat elektrofysiologisena indikaattorina happi/metabolisen vajauksen palau-35 tumisvaiheen aikana. Sen jälkeen kun hylättiin ensimmäinen liioiteltu vaste, seuraavat 4-5 toistettua kuormitussyk-liä, siten että tahdistettiin 12 minuutin välein, tarvittiin kunkin sydämen säätämiseksi antamaan toistettavia 78479 21 kontrollikäyriä. Näin aikaansaadut S-T-välin kohoamat olivat aina suurempia kuin yksinkertaisen tukkeuman yksinään aikaansaamat. Kokeet suoritettiin sen seikan määrittämiseksi, voiko lääkkeen kumulatiivisilla i.v. annoksil-5 la, jotka annettiin 5 minuuttia ennen tahdistusta, inhiboida S-T-välin muutokset.
Koeyhdiste, annoksena 5 ug/kg i.v., aikaansai sta-tistisesti merkittävän laskun S-T-välin kohoamisessa.
Toisessa kokeessa osoitettiin samalla yhdisteellä 10 hyvä selektiivisyystaso sydänlihaksen suhteen verisuoni-lihakseen nähden, mikä on toivottu ominaisuus angina pec-toris-kipujen vastaiselle yhdisteelle.
Toksiuuden tutkimiseksi l-£3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyy11^-4-^(2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyy-15 limetyyli^piperatsiinin dihydrokloridisuolaa ja sen S-iso-meeriä annettiin molempia erikseen rotille 7 päivän mittaisessa annostelututkimuksessa, jossa käytettiin suun kautta annettavia annoksia, joiden suuruus oli 250 mg/kg päivässä. Ei saatu mitään todisteita kummankaan yhdisteen 20 myrkyllisestä vaikutuksesta.
Lisäksi tutkittiin keksinnön mukaisten yhdisteiden biologista aktiivisuutta suolilievevaltimotestillä ja sy-dänlihastestillä, joista edellinen kuvaa tutkittavien yhdisteiden vaikutusta vaskulaariseen kalsiumin salpaukseen 25 ja jälkimmäinen kuvaa yhdisteiden kalsiumsalpausvaikutusta sydänlihaksen suhteen.
A. Sydänlihastesti
Yhdisteiden teho estää kalsiumin pääsy sydänlihakseen arvioitiin testillä, jossa käytettiin oikean kammion 30 nystylihasta. Oikean kammion nystylihakset leikattiin irti 200 - 300 g painavien marsujen sydämistä ja ripustettiin tuetun neulan ja isometrisen jännitteen muuntimen väliin nopeasirtauksiseen perfuusiokammioon. Preparaattia käsiteltiin jatkuvasti 30°C:ssa fysiologisella suolaliuoksella.
35 Tasapainotuksen jälkeen lihassolujen kalvopotentiaali de- polarisoitiin natriumvirran inaktivoinnin edistämiseksi nostamalla superfusaatin kaliumkonsentraatiota arvoon 20 mmol/1. Näissä olosuhteissa kasvanut kentän stimulaatio 22 73479 sai aikaan hitaasti vaikuttavan potentiaalin, joka on riippuvainen kalsiumista ja kuvaa hidasta sisään tulevaa kal-siumvirtaa. Tutkittavien yhdisteiden teho estää kalsiumin sisäänpääsyä hitaan sisään tulevan virran välityksellä 5 määritettiin mittaamalla hitaasti vaikuttavaan potentiaa liin liittyvän supistuksen esto. Yhdisteitä lisättiin su-perfusaattiin eri konsentraatioina, ja kunkin konsentraa-tion vaikutusta seurattiin yli 15 minuutin ajanjakson ajan. Teho laskettiin sen konsentraation negatiivisena logarit-10 minä, joka aiheutti 50 %:n estovaikutuksen (plCj-g) lihas-kuitujen supistukseen, joissa natriumvirta oli inaktivoitu. pICgQ-arvot laskettiin kolmesta rinnakkaiskokeesta saatujen tietojen lineaatisen regressioanalyysin avulla.
B. Suolilievevaltimotesti 15 Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaskulaarinen kal siumin salpausteho määritettiin käyttäen suolilievevalti-mo(MA)kaistaletta, joka edustaa perifeerisiä verisuonia. Spiraalin muotoisia kaistaleita leikattiin 200 - 300 g painavien marsujen ylemmästä suolilievevaltimosta, ja ne 20 ripustettiin tuetun neulan ja isometrisen jännitteen muun-timen väliin nopeavirtauksiseen superfuusiokammioon. Valmistetta käsiteltiin jatkuvasti fysiologisella suolaliuoksella. Kouristuksen kaltaisia supistuksia aiheutettiin su-perfuusiolla 4 minuutin ajan 15 minuutin syklissä kalium-25 suolaliuoksella, jonka väkevyys oli 120 mmol/1 ja jossa normaalin superfusaatin kaliumkloridipitoisuuttaa oli nostettu natriumkloridin kustannuksella. Vaskulaaristen sileiden lihasssolujen depolarisaatio saa aikaan kalsiumkanavien avautumisen ja tästä aiheutuvan, solujen ulkopuolisen kal-30 siumista riippuvan supistuksen. Tutkittavien yhdisteiden teho estää kalsiumin sisäänpääsyä tähän sileään verisuoni-lihakseen määritettiin näiden supistusten inhiboinnista. Yhdisteitä lisättiin superfusaattiin ja supistusten voimakkuus mitattiin 30 minuutin kuluttua. Eri konsentraatioita 35 testattiin kullakin kudoksella ja inhibointiarvot %:eina laskettiin vertaamalla kontrollisupistusten voimakkuuteen.
23 78479 pIC,-0-arvot laskettiin kaliumilla indusoitujen supistusten inhiboinnista käyttäen lineaarista regressioanalyysiä, jossa tiedot oli kerätty neljästä rinnakkaiskokeesta.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
24 78479 a I I ~ β tn ·η ad <d -P &>o ί* ·*τ ro o r- oo m r-~ 73 xl tn o m ιο ro «j· o oo r\j m ^ >ι·Η ® P| O · ......Il - Il -P tn h +J i h in m in m «r m i i m i | Q) v Ό 3 3 tn
•H I
td a) β >
•H <ϋ I
e -h o g O -h g —
H -H -H
rH +j +j cp o io ο<Όοιηοι-ι<Νΐηιη·-ΐο -P OH to om v Γ'-Ί'ΟΓ^οιηι-ιοοοοο äo d ιβ o pu ...........
tn co > -p i h toro^^^^^in^in^
-H V V V
O
* ΓρΊ s
β . « ® KKSKUEMXtCBK
a i\ 0) cc -g w
P I
tn f •h u = o 73 I ro X! σ. g >i «CC ΚΚΚΚΚΚΚΚΚΕϋ I o
c B
0) U^K tN
-P I ®
tn I Z
•H JiL· O
(0 \ U r~ ro
P4 oo ro EC CC
C3 « ® BaK-HBaZEC® ro U
gL^J uuuuo β z
iO
β
β -P
•H (d ro tn ™ Γ" > ro ® m * « rdaaaaaaafustcu 0) u -P u o « " I r* tn i
P B «OK
α) Ο^λλΟιλοΚ Id O V r- σι P -n 3 ® ro ro® ® tn I . EU K ®ro"t
•H ™ iO VO lUECBBUUECKUBB
73 F, « « »d ® O OO O
Λ u tn U
>1 I tn il ® ®
P Λ Ό U
52 °i VO £' -H « 1 « * \/\ / 4J ro rororororororororororo 3 /~\ m ® ®a®a®®®M®a®
Eh lw I OS o uuuuuuuuuuo o, / T \
Oi r-· ro rororororororororororo °°J a h a aaaaaaaaaaa K a u uuuuouuuuuu 25 78479
S
I I —
C, W -H
OTJ (β -P Cjio O
Ό Λ W O in 00
>ι·Η «UJO · I I
COH+J I Η (Ί I I
a) > a) I — o a --1 g ~ -Η ·Η ·Η rH 4J -P &>o i- r» h
Ort in Oin in in rH
3 ιβ <D PI U · · · CO >41 I Η Ί· in 'S' o
rH
Pi re re a σι pi a re as
ID
X
oo M
Pi X 33 O
a t-
Pi tC H K
m
X
<D U
oi o x x u • • mmm
in re SB X
(Ö Pi u u u 0 M •μ (0 mmm τι h re re re -- Pi u u u 26 78479
Keksinnön mukaisten yhdisteiden edullisten ominaisuuksien osoittamiseksi tunnettuihin rakenteeltaan läheisiin yhdisteisiin nähden suoritettiin lisäksi terapeuttisia vertailukokeita/ joissa vertailuyhdisteina käytettiin 5 referaatista Chemical Abstracts 90 (1979) 54907c tunnettu ja 2,5-dimetyyliyhdisteitä. Kokeessa määritettiin tutkittavien yhdisteiden sydänlihas/verisuonilihas-seketiivisyys jakamalla IC^Q-moolikonsentraatio kalsiumin pääsylle sydänlihakseen (CM) IC^Q-moolikonsentraatiolla kalsiumin pääsyl-10 le suolilievevaltimoon (MA). Jos tämä suhde on pienempi kuin 1, yhdistettä voidaan pitää sydänselektiivisenä kalsiumsalpaajana, ja mitä pienempi tämä suhde on, sitä korkeampi on yhdisteen sydänselektiivisyys. Jos suhde on suurempi kuin 1, yhdiste on vaskulaari(verisuoni)selektiivi-15 nen kalsiumsalpaaja.
Sydän/vaskulaari-selektiivisyystestin tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa. Yhdisteet (I), (II) ja (III) ovat edellä mainitusta referaatista tunnettuja ver-tailuyhdisteitä, ja yhdisteet (IV) ja (V) ovat esillä ole-20 van keksinnön mukaisia yhdisteitä. Tulokset osoittavat, että esillä olevan keksinnön mukaiset 2,6-dimetyyliyhdis-teet (IV) ja (V) ovat huomattavasti kardioselektiivisempiä kuin vastaavat tunnetut 2,5-dimetyyliyhdisteet. Tietyn yhdisteen selektiivisyyden sydänlihaksen suhteen on havaittu 25 olevan merkittävä etu ei-selektiivisiin yhdisteisiin nähden .
78479 27
Kardioselektiivisten ominaisuuksien määritys
Sydän- Suoli- Sydän/ lihas vaskulaari- valtimo
Yhdiste (CM) (MA) suhde ___________(a)____(a)__(b)_ dt 1-/3- (fenoksi) -2- hydroksipropyyli7~ 4,64 4,37 0,54 4-/Γ( 2,5-dimetyyli-fenyyli)aminokarbonyylime tyyli7piperatsiini (II) 4»85 4,56 0,51 1- /5-(2-metyylifenoksi)- 2- hydroksipropyyli7- 4-/(2,5-dimetyylifenyyli)- aminokarbonyylimetyyli7~ piperatsiini (IIi) V6 4,62 0,11 1- /.3- (2-metoksifenoksi) - 2- hydroksipropyyli7~ 4-/(2,5-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli/-piperatsiini (IV) (vaatimuksen 4 c ·*,. , „ mukainen yhdiste) * f 0,02 1- /5-(2-metoksifenoksi)- 2- hydroksipropyyli7-4-/1 2,6-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7~ piperatsiini (V) (vaatimuksen 3 5,43 3,43 0 01 mukainen yhdiste) r 1-/5-(fenoksi)-2-hydroksi-propyyli7~4-/( 2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyyli-metyyli7piperatsiini (a) -Log IC50-moolikonsentraatiosta (b) CM:n ja MA:n IC50-moolikonsentraatioiden suhde 28 7 Ο λ n r\ / υ s- / >
Seuraavat valmistukset ja esimerkit esitetään keksinnön valaisemiseksi.
Valmistus A
(Kaavan A mukaisten yhdisteiden valmistus) 5 (a) 2-metoksifenoliin (76 g), joka on liuotettuna noin 60 ml:aan vettä, sekä 200 ml:aan dioksaania, joka sisältää noin 29 g natriumhydroksidia, lisätään hitaasti suuri ylimäärä epikloorihydriiniä (80 g). Liuosta sekoitetaan palautusjäähdytyslämpötilassa 3 tunnin ajan. Seos 10 laimennetaan eetterillä, pestään kahdella erällä vettä ja kuivataan käyttämällä vedetöntä magnesiumsulfaattia. Kuivatun tuotteen haihduttaminen ja sitä seuraava jäännöksen tislaus antoi tuotteen, 1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipro-paanin.
15 (b) Samalla tavalla jatkamalla kuten kohdassa (a) yllä, mutta korvaamalla 2-metoksifenoli stökiömetri-sellä määrällä 2- metyylifenolia, 3- metyylifenolla, 20 4-metyylifenolia, 4- n-butyylifenolia, 2-metoksifenolia, 4-metoksifenolia, 2-isopropoksifenolia, 25 2-n-butoksifenolia, 2- kloorifenolia, 4-kloorifenolia, 4-bromifenolia, 2,4-dimetyylifenolia, 30 2,4-dikloorifenolia, 4-metyyli-5-kloorifenolia, 3.4.5- trikloorifenolia, 3.4.5- trimetoksifenolia, 3- metyyli-4,5-dikloorifenolia, 35 3-metyyli-4-kloori-5-metoksifenolia, 2.3.4.5- tetrabromifenolia, 3,6-dimetyyli-4,5-dikloorif enolia, 4- trif luorimetyylifenolia, 78479 29 2-syanofenolia, 2-asetyylifenolla, 4-n-butanoyylifenolla, 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)fenolia, 5 4-(N,N-di-n-butyyliamino)fenolia tai 1-naftolia, saadaan seuraavat kaavan A mukaiset epoksidi-yhdisteet: 1-(2-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(3-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 10 1-(4-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-n-butyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(2-isopropoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 15 1-(2-n-butoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(2-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaan, 1-(4-bromifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(2,4-dimetyylifenoksi)-2,3-epoksippopaani, 20 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-metyyli-5-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(3,4,5-trikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(3-metyyli-4,5-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 25 1-(3-metyyli-4-kloori-5-metoksifenoksi)-2,3-epoksipro paani , 1-(2,3,4,5-tetrabromifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(3,6-dimetyyli-4,5-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaani , 30 1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-metyylitiofenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-n-butyylitiofenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-metyylisulfinyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-n-butyylisulfinyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 35 1-(4-metyylisulfonyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1-(4-n-butyylisulfonyyHienoksi)-2,3-epoksipropaani, 30 78479 1-(2-syanofenoksi)-2,3-epoksipropaani, 1“(2-asetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaani, l-/T4-n-butanoyylifenoksi|7-2,3-epoksipropaani, 1-/2-(Ν,Ν-dimetyyliamino)fenoksi7“2,3-epoksipropaani, 5 1-/4-(N,N-di-n-butyyliamino)fenoksi7~2,3-epoksipro paani tai 1-(l-naftoksi)-2,3-epoksipropaani.
Nämä yhdisteet ovat riittävän puhtaita käytettäviksi reaktiosekvensseissä 1 ja 2.
10 (c) Samalla tavalla, jatkamalla kuten tämän valmistus menetelmän alakohdassa (a) , mutta korvaamalla epikloorihydrii-ni stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä S-epikloorihyd-riiniä, saadaan R-l-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksi-propaania hyvä saanto.
15 (d) Samalla tavalla, jatkamalla kuten tämän valmistus menetelmän alakohdassa (c), mutta korvaamalla 2-metoksi-fenoli stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä substi-tuoitua fenolia, saadaan vastaavia R-substituoituja fenoksi-epoksidi-yhdisteitä, jotka ovat kaavan A mukaisia.
20 (e) Samalla tavalla, jatkamalla kuten tämän valmistus- mentelmän alakohdassa (a), mutta korvaamalla epikloorihydriini stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä R-epikloorihyd-riiniä, saadaan vastaavaa (S)-1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epok-sipropaania hyvä saanto.
25 (f) Samalla tavalla, jatkamalla kuten tämän valmistus- mentelmän alakohdassa (e), mutta korvaamalla epikloorihydriini stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä R-epikloo-rihydriiniä sekä 2-metoksifenoli substituoidulla fenolilla, saadaan vastaavaa (S)-l-substituoitu-fenoksi-2,3-epoksipro- 30 päänia hyvä saanto.
(g) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdissa (a), (b), (c), (d), (e) tai (f), mutta korvaamalla 2-metoksifenoli stökiömetrisellä määrällä valinnaisesti substituoitua fenyylitio-johdannaista, saadaan vastaava R-, 35 S-, tai R,S- 1-(valinnaisesti substituoitu-fenyylitio)-2,3- epok s ipropa an i.
31 78479
Valmistus B
/7(2,6-dimetyylifenyyli) -aminokarbonyylimetyvli7-kloridin valmistus (kaavan F mukainen yhdiste) 5 2,6-dimetyylianiliinia (96 g, 793 mmoolia) sekä trietyyliamiinia (TEA) (96 g 130 ml) liuotetaan yhteen litraan metyleenikloridia. Seos jäähdytetään jäissä ja kloo-riasetyylikloridia (89,6 g 800 mmoolia lisätään hitaasti. Seosta sekoitetaan 4 tunnin ajan ja se tulee väriltään 10 hyvin tummaksi. Sitten seos pestään laimealla suolahapolla ja väkevöidään tyhjössä. Heksaania lisätään tuotteen, d2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7-kloridin saostamiseksi, ja raaka tuote suodatetaan, pestään ja kuivataan. Saadaan 130 g:n suuruinen saanto, joka on riittä-15 vän puhdas käytettäväksi reaktiosekvensseissä 1 tai 2.
Valmistus C
1-/.(2,6-dimetyylifenyyli) -aminokarbonyylimetyyljj-pipe-ratsiinin valmistus (Kaavan G mukainen yhdiste) 20 Raakaa /7(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylime- tyyli7 kloridia, joka on valmistettu valmistusmenetelmän B mukaisesti (50 g, 0,25 moolia) sekä piperatsiinia (86 g, 1 mooli) liuotetaan 500 mlraan etanolia. Seosta palautusjäähdytetään 2 tunnin ajan, ja sitten se jäähdy-25 tetään ja haihdutetaan. Tuote kootaan lisäämällä vettä sisältävää ammoniakkia jäännökseen, ja sitä uutetaan mety-leenikloridillä. Käytetään kolme osaa metyleenikloridia, jotka kootaan, pestään vedellä sekä haihdutetaan puoli-kiinteäksi aineeksi. Tuote kiteytetään lisäämällä eette-30 riä sekä suodatetaan. Syntyvä raaka seos keitetään eetterin kanssa ja haihdutetaan sitten jäännökseksi sekä hierretään kuivana heksaanin kanssa, jotta saadaan puhdasta ainetta, 1-/72,6-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyy-lijpiperatsiinia. Tämä materiaali on riittävän puhdasta 35 käytettäväksi reaktiosekvensseissä 1 tai 2.
32 78479
Valmistus D
1-/3- (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyli[7pipe- ratsiinin valmistus_ (Kaavan E mukainen yhdiste) 5 (a) samalla tavalla kuin on kuvattu valmistusmene telmän C alakohdassa (a), mutta korvaamalla lähtöaineena käytetty kloridi 1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaanilla sekä pitämällä ympäristön lämpötilassa kahden päivän ajan, saadaan kaavan E mukainen vastaava yhdiste, nimittäin 10 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperat- siini.
(b) Toistamalla yllä esitetty menetelmä /alakohta (a)7 samalla tavalla sekä korvaamalla 1-/72,6-dimetyylifenyyli) minokarbonyylimetyyli/-kloridi stökiömetrisesti ekvivalent-15 tisella määrällä 1-(2-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2-bromifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 20 1-(4-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(4-metyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(4-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2-isopropoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2-n-butoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 25 1-(4-kloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2,4-dimetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(3,4,5-trikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 30 1-(3-metyyli-4-kloori-5-metoksifenoksi)-2,3-epoksipro paania , 1-(2,3,4,5-tetrabromifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(2,6-dimetyyli-3,4-dikloorifenoksi)-2,3-epoksipropaania , 35 1-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 33 78 479 1-(2-asetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(4-n-butanoyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(4-aminokarbonyylimetyylifenoksi)-2,3-epoksipropaania, 5 1-(4-N,N-dimetyyliaminofenoksi)-2,3-epoksipropaania, 1-(4-N,N-di-n-butyyliaminofenoksi)-2,3-epoksipropaania tai 1-(1-naftoksi)-2,3-epoksipropaania saadaan seuraavat piperatsiinit: 1-/3-(2-metyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 10 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 1-/3-(2-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 1-/3-(2-bromifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 1-/3-(4-metyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 1-/3-(4-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 15 1-/3-(2-isopropoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperat- siini, 1-/3-(2-n-butoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperat-siini, 1-/3-4-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini, 20 1-/3-(2,4-dimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7pi- peratsiini, 1-/3-(2,4-dikloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7pipe-ratsiini, 1-/3-(3,4,5-trikloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~ 25 piperatsiini, 1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7 piperatsiini, 1-/3-(3-metyyli-4-kloori-5-metoksifenoksi)-2-hydrok-sipropyyli7piperatsiini, 1-/3-(2,3,4,5-tetrabromifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-piperatsiini, 1-/3-(2,6-dimetyyli-3,4-dikloorifenoksi)-2-hydroksi-propyyli7piperatsiini, 1-/3-(4-trifluorimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-piperatsiini, 1-/3-(4-metyylitiofenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperat-siini, 34 78479 1-/3-(2-asetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli?piperat-siini, 1-/3-(4-n-butanoyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~ piperatsiini, 5 1-/3-(4-aminokarbonyylimetyylifenoksi)-2-hydroksipro- pyyli7piperatsiini, 1-/3-(4-N,N-dimetyyliaminofenoksi)-2-hudroksipropyyli7~ piperatsiini, 1-/3-(4-N,N-di-n-butyyliaminofenoksi)-2-hydroksipro- 10 pyyli7piperatsiini 1-/3-(1-naftoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini.
(c) Toistamalla yllä esitetty menetelmä/alakohta (a]/ samalla tavalla sekä korvaamalla 3-(2-metoksifenoksi)- 2,4-epoksi stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä 15 R-3-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksidia saadaan vastaava R-l- 3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli piperatsiini.
(d) Toistamalla yllä esitetty menetelmä^lakohta (a/7 samalla tavalla eekä korvaamalla 1-(2-metoksifenoksi)- 2,3-epoksipropaani stökiömetrisesti ekvivalentilla määräl- 20 lä R-substituoituja fenoksi-2,3-epoksideja, jotka on saatu valmistuksesta A /alakohta (h)J saadaan vastaava R-/3-(substituoitu-fenoksi)-2-hydroksipropyyli7piperatsiini.
(e) Toistamalla yllä esitetty menetelmä /alakohta (a)} samalla tavalla sekä korvaamalla 1-(2-metoksifenoksi)- 25 2,3-epoksipropaani stökiömetrisellä ekvivalentilla S-l- (2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania saadaan vastaava S-1-/3- (2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7pipearatsiini.
(f) Toistamalla yllä esitetty menetelmä /^alakohta (a) samalla tavalla sekä korvaamalla Ι- ΙΟ (substituoitu fenoksi)-2,3-epoksipropaani stökiömetrisesti ekvivalentilla jotain valmistusmenetelmällä A /alakohta (d^7 saatua S-l-(substituoitu-fenoksi)-2,3-epoksipropaania saadaan vastaava S-l-(substituoitu-fenoksi)-2-hydroksi-propyyli7piperatsiini.
35 78479 (g) Toistamalla yllä esitetty menetelmä /alakohta (a)1 samalla tavalla sekä korvaamalla 1-(2-metoksifenoksi)- 2,3-epoksipropaani stökiömetrisesti ekvivalentilla määrällä joidenkin, valmistusmenetelmällä A saatujen R- ja S-substi-5 tuoimattomien tai aryyli-substituoitu-fenoksi-2,3-epoksidien seosta, saadaan R- ja S-substituoimaton tai aryyli-substi-tuoitu-fenoksi-2-hydroksipropyyli7piperatsiinin seos.
Esimerkki 1 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7"4-/72,6-dime-10 tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinin valmistus_ (Reaktiosekvenssi 1) (a) /72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7 kloridia, joka on saatu valmistusmenetelmästä B (12,9 g, 15 65 mmoolia), sekä 1-/3“(2-metoksifenoksi)-2-hydroksi- propyylf/piperatsiinia, joka on saatu valmistusmenetelmästä D /alakohta (a]/(15 g, 65 mmoolia), sekoitetaan 199 ml:ssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 65°C:ssa aineosien liuottamiseksi sekä sitten 90°C:ssa 20 yli yön. Koko seos lisätään veteen ja tehtään happameksi suolahapolla. Syntyvä homogeeninen seos pestään eetterillä ja tehdään sitten emäksiseksi ammoniakilla sekä uutetaan kolmella erällä metyleenikloridia. Metyleenikloridi-uut-teet, jotka sisältävät tuotteen, pestään kaksi kertaa ve-25 dellä ja haihdutetaan sitten 28 g:ksi öljyä, öljy puhdistetaan kromatografoimalla 500 g:11a piihappogeelia käyttämällä 5-%:sta metanolia, joka on metyleenikloridissa. 20 g keltaista öljyä, joka saadaan, liuotetaan metanoliin sekä kiteytetään lisäämällä suolahappoa. Saostuminen tehdään 30 täydelliseksi lisäämällä eetteriä, ja 16 g tuotetta, 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7“4- (2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatslinia, saadaan öljynä.
36 78479
Koska 1—ΖΓ( 3— (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyy-li7piperatsiinin, joka on saatu valmistusmenetelmän D avulla, stereokemia hiiliatomissa ketjun 2-asemassa on tuntematon, saadaan tämä yhdiste sekä alla esitettyjen 5 alakohtien (b) ja (c) mukaiset substituoidut yhdisteet R- ja S-isomeerien seoksena.
(b) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a), mutta korvaamalla 2-/7fenoksi)-2-hydroksi-propyyli7piperatsiinia stökiömetrisesti ekvivalenttisel-10 la määrällä jotain substituoiduista piperatsiiniyhdis-teistä, joita on kuvattu edellä valmistusmenetelmässä D /alakohta (b), saadaan vastaava 1-/3-(substituoitu-fenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)amino-karbonyylimetyyli.7piperatsiini.
15 Esimerkkiyhdisteisiin sisältyvät seuraavat: 1-/3- (4-metyylifenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/j2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyylx7piperatsiini, 1-/3“(4-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyljJ-4-/32,6-dime-tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 20 1-/3- (4-kloorifenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/_72,6-dime- tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyliTpiperatsiini, 1-/3-(3-metyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-(2,6-dime-tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 1-/3- (3-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyylj7-4-/32,6-di-25 metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 1-/3-(3-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyy147-4-/72,6-dime-tyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 1-/3-(2,4-dimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 30 1-/3-(2-asetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/J2,6-dime- tyylifenyyli)aminokarbonvvlimetyvli7piperatsiini, 1-/3“(4-aminokarbonyylimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyy-lj7-4-/T(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7pipe-ratsiini tai 35 1-/3- (1-naftoksi) -2-hydroksipropyyli?-4-//f2,6-dimetyyli fenyyli) aminokarbonyylimetyyli7pipetatsiini.
37 78479 (c) Samalla tavalla, kuten edellä /alakohta (a)_7: ssa, mutta korvaamalla 1-/1-(2-metoksifenoksi)-2-hydrok-sipropyyll/piperatsiini stökiömetrisesti ekvivalentti-sella määrällä joitakin subsituoiduista piperatsiini-yh- 5 disteistä, joita on kuvattu edellä valmistusmenetelmässä D /jtalakohta (b)7, saadaan vastaava l-/3-(substituoitu-f enoksi-2-hydroksipropyyli7“ 4-//(subs ti tuoitu-fenyyli) ami-nokarbonyylialkyyl_f/piperatsiini.
Esimerkkiyhdisteitä ovat seuraavat: 10 1-/3-(2-metyyli-3,4-dikloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7- 4-/J2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperat-siini, 1-/3-(2,3,4,5-tetrakloorifenoksi)-2-hydroksipropyyl£7-4-/J 2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyl£7piperatsiini, 15 1-/3-(2-metyyli-5-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyylf/-4- /12,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 1-/3-(2,4-dimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/32,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini, 1- /3-(1-naftoksi)-2-hydroksipropyyl_i7-4-/l2,6-dimetyyli-20 fenyyli)aminokarbonyylimetyylipiperatsiini.
(d) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a), mutta korvaamalla 1-/13-(2-metoksifenoksi)- 2- hydroksipropyyli/piperatsiini stökiömetrisellä ekvivalentilla R- tai jotain substituoitua R-1-fenoksi-2-hyd- 25 roksipropyyli/piperatsiini-yhdistettä, joka on kuvattu edellä valmistusmenetelmässä D /alakohta (dJ7, saadaan vastaava R-1-/3-(substituoitu-fenoksi-2-hydroksipropyy-li7-4-/Jsubstituoitu-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli/pipe-ratsiini.
30 (e) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä ala kohdassa (a), mutta korvaamalla l-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyylf/piperatsiini sopivasti substituoidul-la R-isomeeri-piperatsiinilla, valmistetaan seuraavat yhdisteet, joilla on R-konfiguraatio: 38 78479 1-/3-(2-metyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/T, 6-dime-tyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini, 1-/3-(2-etoksifenoksi)-2-hydroksipropyy l£l-4-L2,6-dimetyy-lifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini, 5 1-/1-(2-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/2,6-dimetyy- lif enyyli) -aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini, 1-/3-(3-metyylifenoksi)-2-hydroksipropyy117-4-/2,6-dime-tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini, 1-/3-(3-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/3,6-dime-10 tyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7 piperatsiini, 1-/1- (3-kloorifenoksi)-2-hydroksipropyylj7-4-/(2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini sekä 1-/3- (2,4-dimetyylifenoksi) -2-hydroksipropyy1Ϊ7-4-/Τ2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyylx/piperatsiini.
15 Muita esimerkkiyhdisteitä, joilla saattaa olla R- muoto, on mainittu tämän esimerkin alakohdassa (c), (d), (e) sekä (f).
(f) Samalla tavalla jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a), korvaamalla 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hyd-20 roksipropyyli/piperatsiini stökiömetrisesti ekvivalentilla määrällä S-isomeeriä tai valmistuskohdassa D kuvattujen 3-(substituoitu-fenoksi)-2-hydroksipropyyli piperat-siiniyhdisteiden jotain substituoitua S-isomeeriä saadaan vastaava S-1-/3-(substituoitu-fenoksi)-2-hydroksipropyy-25 l£7-4-(substituoitu-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli7pipe- ratsiini.
Muita esimerkkiyhdisteitä, joilla saattaa olla R-ja S-muotoja seoksena, on mainittu tämän esimerkin alakohdissa (c) , (d) , (e) , (f) sekä (g) .
30 (g) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä ala kohdassa (a), korvaamalla 1-/J-(2-metoksifenoksi)-2-hyd-roksipropyyli7piperatsiini stökiömetrisesti ekvivalentilla määrällä R- ja S-isomeerien seosta tai jotain substituoitua R- ja S- 1-/3-(substituoitu-fenoksi)-2-hydroksi-35 propyyli7piperatsiini-yhdistettä, joita on kuvattu vai- 39 78479 mistusmenetelmässä D ^alakohta (g)7, saadaan vastaava R-ja S-1-Z3-(substituoitu-fenoksi-2-hydroksipropyyli/-4-ZKsubstituoitu-fenyyli) aminokarbonyylimetyylf7piperatsii-nin seos.
5 Muita esimerkkiyhdisteitä, joilla saattaa olla R- ja S-muotoja seoksena, on mainittu tämän esimerkin alakohdissa (c), (d), (e), (f) ja (g).
Esimerkki 2 1-Z3- (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyl£7-4-Zr(2,6-di-10 metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyylX7piperatsiinin valmistus (Reaktiosekvenssi 2) (a) 1-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaania (2,0 g), joka oli saatu valmistusmenetelmästä A, sekä 4-15 Z"(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatsii- nia (2,5 g) liuotettiin 20 ml:aan metanolia sekä 40 ml:aan tolueenia. Liuosta palautusjäähdytettiin 5 tunnin ajan, ja se haihdutettiin sekä kromatografoitiin piihappogee-lin päällä käyttäen 5 % metanolia/metyleenikloridia 20 eluenttina. Lisättiin ylimäärä suolahappoa metanolissa, ja dihydrokloridisuola muodostui ja kerättiin takaisin metanoli/eetteristä valkoisena jauheena, 3 g, sp. 164-166°C /hydraatti (11^017.
(a)' Vaihtoehtoisessa menetelmässä, 1-(2-metoksi-25 fenoksi)-2,3-epoksipropaania (3,78 g), joka oli saatu valmistusmenetelmästä A, sekä 4-^(2,6-dimetyylifenyyli) ami-nokarbonyylimetyyli/piperatsiinia (4,94 g) liuotettiin isopropanoliin (25 ml), ja syntyvää liuosta palautusjäähdytettiin 3 tunnin ajan. Kuuma liuos suodatettiin ja teh-30 tiin sitten happamaksi metanolia sisältävällä kloorivedyllä. Seosta kuumennettiin höyryhauteella ja kiteytyminen saatiin aikaan raaputtamalla pullon sisäpinnalta. Jäähdyttämisen jälkeen dihydrokloridisuola poistettiin suodattamalla, 7,3 g, sp. 224-225°C.
35 Analyysi C24H35N3°4C12 (0'5 H20):lle 40 78479
Laskettu: C, 56,58; H, 7,12; N, 8,25 Määritetty: C, 56,38; H, 7,27; N, 8,11.
1H NMR (DMSO-Dg)52,19 (S, 6H), 3,30-3,55 (m, 2H, CH2N), 3,78 (S; 3H, OCH^), 3,60-3,85 (m, 8H, piperatsiini CH2)/ 5 3,90-4,08 (m, 2H, OCH2), 4,35 (S, 2H, NCH2CO), 4,45 (m, 1H, CHOH), 6,85-7,08 (m, 3H), 7,10 (S, 4H), 10,32 (S, 1H, NH) .
Koska valmistusmenetelmä A /[alakohta (a)~7 saadun l-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaanin stereokemia ren-10 kaan 2-asemassa sijaitsevassa hiiliatomissa on määrittelemätön, tätä yhdistettä sekä alla esitetyn alakohdan (b) mukaisia substituoituja yhdisteitä saadaan R- ja S-muoto-jen seoksena.
(b) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä ala-15 kohdassa (a), mutta korvaamalla epoksidi stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä jotain, edellä valmistuskohdas-sa A /alakohta (bl7 kuvattua, substituoitua fenoksiepok-sidia, saadaan vastaava 1-/3-(substituoitu-fenoksi)-2-hyd-roksipropyyli7-4-/T(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyyli-20 metyyli7piperatsiini.
Esimerkkiyhdisteitä on mainittu yllä esimerkissä 1.
(c) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a), mutta korvaamalla 1-/1(2,6-dimetyylifenyyli) -aminokarbonvvlimetyyli7piperatsiini stökiömetrisesti ekvi- 25 valentilla R- tai jotain substituoitua R-/JL-(fenoksi)-2,3-epoksipropaania saadaan vastaava R-/3-(substituoitu-fenoksi) -2-hydroksipropyyli7“4-/Jsubstituoitu-fenyyli)aminokar-bonyylimetyyli7piperatsiini R-muodon esimerkkiyhdisteitä on mainittu edellä 30 esimerkissä 1 alakohdassa (c), (d) sekä (f).
(d) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a), mutta korvaamalla 1-(2-metoksifenyyli)-2,3-epoksipropaani stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä S- tai jotain, valmistusmenetelmässä D edellä kuvattua 35 S-ZJ.- (valinnaisesti subs tituoitu-f enoksi £7“ 2 r 3-epoksipro- 4i 78479 paani-yhdistettä, saadaan vastaava S-£2-(substituoitu fenoksi) -2-hydroksipropyylj7-4-Zjlsubstituoitu-fenyyli) ami-nokarbonyy1imetyy1£7piperats i ini.
(e) S-muodon esimerkkiyhdisteitä kuvataan edellä 5 esimerkissä 1, alakohdassa (b).
Esimerkki 2A
(i) S-1-/1-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-£j2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiinin valmistus 10 (a) S-l-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaanin valmistus (R)-2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanolia (Aldrich) (10 g) muutettiin tosylaatiksi p-tolueenisulfo-nyylikloridillä pyridiinissä tavalliseen tapaan. Tosylaa-ni lisättiin liuokseen, jossa oli 2-metoksifenolia (15 g) 15 sekä kalium-tert.-butoksia (13,4 g) DMF:ssä (100 ml), ja syntyvää seosta sekoitettiin 3 tunnin ajan 70°C:ssa. Jäähdytetty seos laimennettiin vedellä, ja tuote saatiin takaisin eetteriuuton avulla. Tämä tuote liuotettiin 50 ml:aan vettä, 50 ml:aan asetonia sekä 5 ml:aan suola-20 happoa, ja syntyvää seosta palautusjäähdytettiin 30 minuutin ajan. Seos haihdutettiin vähennetyssä paineessa, jotta saatiin kiinteä aine, joka pestiin eetterillä ja suodatettiin, jolloin saatiin 12 g diolia - 9,17°, CH3OH), sp. 96-97°.
25 Tämän diolin (11,3 g) liuos, joka oli 80 ml:ssa pyridiiniä, jäähdytettiin -5°C:seen, ja metaani-sulfonyy-likloridia (4,6 ml) lisättiin pisaroittaan. Seos lisättiin veteen sekä uutettiin eetterillä. Eetteri pestiin 5-%:sella HCL:llä, vedellä sekä keittosuolaliuoksella ja 30 haihdutettiin jäännökseksi, joka liuotettiin 50 ml:aan THF. Kalium-tert.-butoksidia lisättiin pienissä erissä, kunnes TLC-analyysi ilmaisi reaktion olevan täydellisen. Vettä lisättiin ja eetterillä suoritettu uuttaminen antoi raa'an tuotteen, joka puhdistettiin piihappogeelikromatogra-35 fiän avulla (50-% eetteri-heksaani), jotta saatiin S-epok-sidi, 4,9 g U3i7p = 12,2°, CH3OH).
42 78479 (b) S-1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/12,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini valmistettiin S-epoksidista samalla tavalla kuin edellä esimerkissä 2(a)' raseemisen yhdisteen ollessa kysymyksessä, 5 sp. (dihydrokloridina) 226-230°C, /a7^ = -10,3° (CH3OH).
Analyysi C24H35N3°4CL2:lie
Laskettu: C, 57,60; H, 7,05; N, 8,39.
Määritetty: C, 57,68; H, 7,05; N, 8,22.
(ii) R-1-/3- (2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7**4-/l2, δ-ΙΟ dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinin val mistus (a) R-l-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaanin valmistus R-l-(2-metoksifenoksi)-2,3-epoksipropaani valmistettiin samalla tavalla kuin Caroon et ai. ovat kuvanneet 15 julkaisussa J. Med. Chem. 24, 1320 (1981).
(b) R-1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7**4-/12,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini valmistettiin R-epoksidista samalla tavalla kuin raseemi-nen seos edellä esimerkissä 2(a)', sp. (dihydrokloridina) 20 220-222°C, /ä7D25 = +9,84 (CH3OH).
Esimerkki 2B
1-/3-(4-dimetyyliaminofenoksi)-2-hydroksipropyyli7”4-/l2,6-dimetyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinin valmistus (a) 1-(4-nitrofenoksi)-2,3-epoksipropaania valmistet-25 tiin 4-nitrofenolista samalla tavalla kuin valmistusmenetelmässä A (a).
(b) 1-/3-(4-nitrofenoksi)-2-hydroksipropyyli7~4-/12,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini valmistettiin 1-(4-nitrofenoksi)-2,3-epoksipropaanista 30 - - sekä 4-/(2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/pipe- ratsiinista samalla tavalla kuin esimerkissä 2(a).
(b) Tämä 4-nitro-yhdiste pelkistettiin sitten vastaavaksi 4-amino-yhdisteeksi pelkistämällä PtOjsn läsnä ollessa metanolilla. Reaktio oli täydellinen yhden tunnin kulut-35 tua, sitten formaldehydiä lisättiin ylimäärin väliainee- 43 78479 seen, jota kuumennettiin vedyn alla 40°C:ssa kahden tunnin ajan. Sitten liuottimet haihdutettiin, jäännös puhdistettiin pylväskromatografialla (piihappogeeli) käyttämällä MeOH/CHjC^ (1/9) eluenttina, jotta saatiin otsikon mu-5 kainen yhdiste. Otsikon mukaisen yhdisteen trikloridisuo-la valmistettiin sitten samalla tavalla kuin esimerkissä 2(a), sp. 192°C.
(d) Vaihtoehtoisesti saadaan otsikon mukainen yhdiste samalla tavalla, mutta käyttämällä 4-dimetyyliamino-10 fenolia lähtöaineena.
Esimerkki 3 (kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen)
Liuosta, jossa oli 0,70 g l-/~(2,6-dimetyylifenyy-li)aminokarbonyylimetyylf/piperatsiinia sekä 0,71 g R-l-15 fenoksi-2,3-epoksipropaania 20 ml:ssa tolueenia sekä 20 ml:ssa metanolia, palautusjäähdytetään 12 tunnin ajan. Jäännöksen haihduttaminen ja kromatografia piihappogeelil-lä 10-%:sella metanoli-metyleenikloridilla antaa 0,5 g R-l-/T-fenoksi-2-hydroksipropyyli7-4-02,6-dimetyylifenyyli)-20 aminokarbonyylimetyylf7piperatsiinia, joka sitten liuotetaan metanoliin, joka sisältää ylimäärän HC1, ja saoste-taan eetterillä, jotta saadaan di-HCl-suola.
Esimerkki 4
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolojen valmistus 25 Liuos, jossa on 0,70 g 1-/3,6-dimetyylifenyyli)- aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinia sekä 9,71 g 1-fenok-si-2,3-epoksipropaania 20 ml:ssa tolueenia, sekä 20 ml metanolia yhdistetään ja palautusjäähdytetään 12 tunnin ajan. Jäännöksen haihduttaminen sekä kromatografia piihappogee-30 Iillä 10-%:sella metanoli-metyleenikloridilla antaa 0,5 g l-Z3-fenoksi-2-hydroksipropyyl£7-4“£] 2,6-dimetyylifenyy-li)aminokarbonyylimetyyli7piPeratsiinia, joka sitten liuotetaan metanoliin, joka sisältää ylimäärin HC1, sekä saos-tetaan eetterillä, jotta saadaan di-HCl-suola, sp. 193-5°C.
44 78479
Esimerkki 5 (a) Samalla tavalla valmistetaan kaavan I mukaisia yhdisteitä käyttämällä jotain edellä esitetyissä esimerkeistä 1, 2, 3 tai 4, ja seuraavia yhdisteitä voidaan val-5 mistaa hydrokloridi- tai dihydrokloridisuoloina käyttämällä esimerkin 4 tai 6 mukaista menetelmää. Haluttaessa voidaan seuraavat esimerkkiyhdisteet muuttaa vapaan emäksen muotoon esimerkkien 7 ja 10 mukaisella menetelmällä tai muuksi suolaksi esimerkin 8 mukaisella menetelmällä.
10 1-/3“(2-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyl£7-4-(2,6-dimetyy- lifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini sekä dihydrokloridi, di-HCl, sp. 213-215°C; 1-/3- (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/H[2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini sekä 15 dihydrokloridi-suola, R- di-HCL, sp. 220-222°C; 1-/3- (4-kloorifenoksi) -2-hydroksipropyyli/-4-/j[2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli)piperatsiini sekä dihydrokloridi, R,S- di-HCl, sp. 205°C; 1-/3-(fenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/l2,6-dimetyylife-20 nyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini sekä dihydrokloridi, R,S- di-HCl, sp. 195°C; 1-/3-(3,4,5-trimetoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/.12,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatsii-ni sekä dihydrokloridi, R,S-di-HCl, sp. 210°C; 25 l-/3-(2-asetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyl_i7“4-/j2,6-di-metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini sekä dikloridisuola, R,S- di-HCl, sp. 195°C; 1-/3“(4-aminokarbonyylimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyy-li7-4-/l2,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7pipe-30 ratsiini sekä dihydrokloridisuola, R,S-di-HCl, sp. 148-150°C? 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/j2,6-di-metyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini sekä dihydrokloridi, R,S- di-HCl, sp. 155°C; 35 1-/3“(2-isopropoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/j2,6- 45 78479 dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini sekä dihydrokloridi, R,S-di-HCl, sp. 180°C; 1-/3-(naftoksi)-2-hydroksipropyyl_i7-4-/l2,6-dimetyylife-nyyli)aminokarbonyylimetyylf/piperatsiini sekä dihydro-5 kloridi, R,S- di-HCl, sp. 154-156°C; 1-/3- (2,6-dimetoksifenoksi) -2-hydroksipropyy117-4-/^2, 6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini; sp. 190°C; 1-/3-(4-syanofenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/72,6-dime-10 tyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; sp. 180°C? 1-/3-(3-trifluorimetyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli/-4-C(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatsii-ni; sp. 175°C; 15 1-/3“(4-propyylifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/T, 6-di- metyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini; sp. 148°C; 1-/3-(3-jodifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/j2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; sp.
20 190°C; (b) Samalla tavalla, jatkamalla kuten edellä alakohdassa (a) edellä, mutta korvaamalla 1-(2-metoksifenok-si)-2,3-epoksipropaani ekvivalenttisella määrällä R- tai S-l-(fenoksi)-2,3-epoksipropaania, saadaan vastaavat 25 suolajohdannaiset, joilla on vastaavasti R- tai S-konfi-guraatio.
(c) Samalla tavalla, jatkamalla kuten alakohdassa (a) edellä, mutta korvaamalla R-l-(2-metoksifenoksi)- 2,3-epoksipropaani stökiömetrisesti ekvivalenttisella 30 määrällä R- tai S-l-(valinnaisesti substituoitu-fenyyli-tio)-2,3-epoksipropaanilla, saadaan vastaavia suolajohdannaisia, joilla on vastaavasti R- tai S-orientaatio.
46 7847S
Esimerkki 6
Vapaan emäksen muuttaminen suolaksi 8,0 g 1-/J-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyy-U7-4-/J2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyl£7pi-5 peratsiinia liuotetaan metanoliin sekä tehdään happamek-si metanolia sisältävällä suolahapolla. Saostuma pestään eetterillä, jotta saadaan 7,0 g 1-/T- (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/j2,6-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinia, sp. 224-225°C.
10 Samalla tavalla voidaan kaikki kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka ovat emäsmuodossa ja ovat valmistetut esimerkkien 1, 2, 3 tai 3 mukaisesti, muuttaa vastaaviksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi käsittelemällä niitä sopivalla hapolla, esim. bromivety-, 15 rikki-, typpi-, fosfori-, etikka-, propioni-, glykoli-, palorypäle-, oksaali-, maloni-, meripihka-, omena-, ma-leiini-, fumaari-, viini-, sitruuna-, bentsoe-, kaneli-, manteli- metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, p-tolueenisul-foni- yms. hapolla.
20 Esimerkki 7
Vapaan emäksen muuttaminen suolaksi 1,0 g 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli/piperatsiini •2HC1 lietettynä 50 ml:aan eetteriä sekoitetaan ylimäärän 25 kanssa laimeaa kaliumkarbonaatin vesiliuosta, kunnes suola on täydellisesti liuennut. Sitten orgaaninen kerros erotetaan, pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja haihdutetaan, jotta saadaan 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hyhdroksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylife-30 nyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini vapaana emäksenä.
Samalla tavalla muutetaan esimerkin 6 mukaan valmistetut happoadditiosuolat vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
47 78479
Esimerkki 8
Happoadditiosuolojen suora vaihto 1-/3- (2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyli7-4-/"(2,6-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetyyli7piperatsiiniase-5 taattia (1,0 g) liuotetaan 50 ml:aan 50-%:sta vettä sisältävää rikkihappoa, ja liuos haihdutetaan kuivaksi. Tuote lietetään etanoliin ja suodatetaan, kuivataan ilmassa sekä kiteytetään metanoli/asetonista, jotta saadaan 1-/3-(2-me-toksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~4-/T2,6-dimetyylifenyyli) 10 aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini .2HSO4.
Esimerkki 9
Kaavan I mukaisten estereiden sekä dihydrokloridisuolojen valmistus______________ (a) Yksi g 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli? Ib -4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsii-nia liuotetaan 25 ml:aan pyridiiniä ja jäähdytetään jää-hauteella 0-5°C:seen. Etikkahappoanhydridiä (0,6 g) lisätään hitaasti ja reaktioseosta sekoitetaan 2 tunnin ajan.
Sen jälkeen kun on lisätty 100 ml vettä, reaktioseosta 20 uutetaan kaksikertaa 100 ml:n erällä dietyylieetteriä. Yhdistämisen jälkeen eetteriuute pestään kahdesti 100 ml:11a vettä ja haihdutetaan kuivaksi, jotta saadaan 1-/3-(2-me-toksifenoksi)-2-asetoksipropyyli-4-(2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyylimetyyli piperatsiini öljynä.
25 (b) Toistamalla yllä esitetty tämän esimerkin mene telmä /alakohta (aj/ sekä korvaamalla etikkahappoanhydridi stökiömetrisesti ekvivalenttisella määrällä propionihappo-i anhydridiä, n-butaanihappo-, heksaanihappo-, n-oktaanihappo-tai n-dodekaanihappoanhydridiä, saadaan seuraavat piperat-30 siinit: 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-propanoyylioksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-n-butanoyylioksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; 35 l-/3-(2-metoksifenoksi)-2-n-heksanoyylipropyyli7~4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini; 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-n-dodekanoyylioksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini tai 48 78479 1- /3-{2-metoksifenoksi)-2-n-dodekanoyylioksipropyyli7~4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiini.
(c) Toistamalla tämän esimerkin edellä esitetty menetelmä /alakohta (a]J samalla tavalla sekä korvaamalla 5 etikkahappoanhydridistökiömetrisesti ekvialenttisella määrällä alkyylianhydridiä ja korvaamalla 1-/3-(2-metoksifenoksi) -2-hydroksipropyyli7“4-/72,6-dimetyylifenyyli)ami-nokarbonyylimetyyli7piperatsiini 1-/3-(valinnaisesti subs-tituoitu-fenyylioksi)-2-hydroksipropyyli/-4-/7valinnaisesti 10 substituoitu-fenyyli)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinilla, saadaan vastaava l-/3-(valinnaisesti-substituoitu-fenoksi)- 2- alkanoyylioksi-propyyliJ>7~4-/7valinnaisesti-substituoitu-fenyyli)-aminokarbonyyli-metyyli7piperatsiini.
(d) Tämän esimerkin alakohdissa (a), (b) tai (c) kuva-15 tut yhdisteet, kun niitä käsitellään ylimäärällä suolahappoa, kuten on kuvattu esimerkissä 8, tuottavat vastaavan 1-/3-(valinnaisesti substituoitu-fenoksi)-2-alkanoyyliok-sipropyyli7”4-/7valinnaisesti substituoitu-fenyyli)amino-karbonyylimetyyli7piperatsiinin dihydrokloridi.
20 Esimerkki 10
Liuos, jossa on 3,5 g 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyyli-metyyli7piperatsiinin hydrokloridisuolaa vedessä (50 ml), säädetään pH 12:een ammoniumhydroksidiliuoksella ja uute-25 taan metyleenikloridilla. Metyleenikloridi haihdutetaan, jotta saadaan 3 g 1-/3-(2-metoksifenoksi)-2-hydroksipro-Pyyli7-4-/72,6-dimetyylifenyyli)aminokarbonyylimetyyli7- piperatsiinia vapaana emäksenä.
Samalla tavalla, happoadditiosuolat, jotka on val-30 mistettu esimerkkien 6 ja 8 mukaisesti, muutetaan vastaaviksi hapoiksi.
49 78479
Esimerkki 11
Seuraavat esimerkit valaisevat tyypillisten farmaseuttisten formulaatioiden valmistusta, jotka sisältävät kaavan I mukaista aktiivista yhdistettä, se on 1-/3-(2-5 metoksifenoksi)-2-hydroksipropyyli7~4-/T2,6-dimetyylifenyy- li)aminokarbonyylimetyyli7piperatsiinia.
i. v. -formulaatio
Aktiivinen yhdiste 0,14 g
Propyleeniglykoli 20,0 g 10 Polyetyleeniglykoli 400 20,0 g
Tween 80 1,0 g 0,9 % keittosuolaliuos 100,0 g
Esimerkeissä 11-17 aktiivinen aineosa on l-/l-(fe-15 noksi)-2-hydroksipropyyli7~4-(2,6-dimetyylifenyyli)amino- karbonyylimetyyli7piperatsiinin dihydrokloridi. Saatetaan käyttää muita kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
Esimerkki 12 20 Aineosat Määrä tablettia kohti milli grammo ina_
Aktiivinen aineosa 25 maissitärkkelys 20 laktoosi, sumutuskuivattu 153 25 magnesiumstearaatti 2
Yllä mainitut aineosat sekoitetaan perusteellisesti ja puristetaan yksinkertaisiksi, lovitetuiksi tableteiksi. Esimerkki 13
Aineosat Määrä kapselia kohti 3Q milligrammoina_
Aktiivinen aineosa 100 laktoosi, sumutuskuivattu 148 magnesiumstearaatti 2
Aktiiviset aineosat sekoitetaan ja viedään kovakuori- 35 seen gelatiinikapseliin.
so 78479
Esimerkki 14
Aineosat Määrä tablettia kohti milligrammoina_
Aktiivinen aineosa 1 5 massitärkkelys 50 laktoosi 145 magnesiumstearaatti 5
Yllä mainitut aineosat sekoitetaan välittömästi ja puristetaan yksinkertaisiksi,lovitetuiksi tableteiksi.
Esimerkki 15
Aineosat Määrä kapselia kohti milligrammoina_
Aktiivinen aineosa 108 15 laktoosi 15 maissitärkkelys 25 magnesiumstearaatti 2
Yllä esitetyt aineosat sekoitetaan ja viedään kovakuoriseen gelatiinikapseliin.
20 Esimerkki 16
Aineosat Määrä kapselia kohti milligrammoina_
Aktiivinen aineosa 150 laktoosi 92 25 Yllä mainitut aineosat sekoitetaan ja pannaan kova kuoriseen gelatiinikapseliin.
Esimerkki 17
Valmistetaan ruiskutettava, pH 7:ään puskuroitu valmiste, jolla on seuraava koostumus: 30 Aineosat
Aktiivinen aine 0,2 g K^PO^-puskuri (0,4 M liuos) 2 ml KOH (1H) q.s. pH 7:ksi vettä (tislattua, steriiliä) q.s. 20 ml:ksi 51 78479
Esimerkki 18
Valmistetaan suun kautta annettava suspensio, jolla on seuraava koostumus:
Aineosat 5 Aktiivinen aineosa 0,1 g fumaarihappo 0,5 g natriumkloridi 2,0 g metyylibarabeeni 0,1 g rakeistettu sokeri 25,5 g 10 sorbitoli (70 %:nen liuos) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co) 1,0 g mauste 0,035 ml väriaine 0,5 mg tislattua vettä q.s. 100 ml:ksi

Claims (4)

52 78479
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylioksihydroksipropyleeni-piperatsi-5 nyyliasetanilidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien estereiden ja happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R9 R10 0H 10 r8 °"CH2_ I—01,2—NCZ^"lH—s-” \2) (I) 1 5 15 jossa kaavassa R ja R merkitsevät alempaa alkyyliä, ja 6 7 8 9 10 R , R , R , R ja R ovat kukin itsenäisesti vety, alempi asyyli, aminokarbonyylimetyyli, syano, alempi alkyyli, alempi alkoksi, trifluorimetyyli, halogeeni tai di-alempi 6 7 alkyyliamino; tai R ja R yhdessä muodostavat ryhmän 20 -CH=CH-CH=CH-; tunnettu siitä, että kaavan (E) mukaisen yhdisteen r9 R10 R K OH 8 f
25 R—/ O )- 0-CH2-9-CH2-(E) 6 7 8 9 10 jossa symbolit R , R , R , R ja R merkitsevät samaa 30 kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (F) mukaisen yhdisteen kanssa R1 O H N-v
35 X-fB-C-i-(O) (F> 53 78479 jossa kaavassa X on poistuva ryhmä ja R^ ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, tai kaavan (A) mukaisen yhdisteen R9 R10 * yy R8-( O >-0-CHo-CH-CH. 6 7 8 9 10 10 jossa symbolit R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida kaavan (G) mukaisen yhdisteen kanssa R1 w l R ' 20 jossa symbolit R^ ja R"* merkitsevät samaa kuin edellä, ja sen jälkeen haluttaessa kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola konvertoidaan vapaaksi emäkseksi; tai kaavan (I) mukainen vapaa emäs konvertoidaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi; tai konvertoidaan jokin 25 kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola toiseksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi, kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolaksi; tai konvertoidaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai sen suola farmaseuttisesti hyväksyttäväksi esteriksi; tai jaetaan kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola tai 30 esteri isomeereikseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ ja R^ ovat kukin metyyle- 6 7 8 9 10 jä ja kaksi substituenttia ryhmästä R , R , R , R ja R ovat vetyjä.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 54 78479 tunnettu siitä, että valmistetaan l-/3-fenoksi-2-hydroksipropyyli,7-4-/j2,6-dimetyylifenyyli) aminokarbonyy-limetyyli7piperatsiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-/3-(2-metoksi-fenoksi)-2-hydroksipropyylx7-4-Q2,6-dimetyylifenyyli)-aminokarbonyylimetvyli7piperatsiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 55 78479
FI841989A 1983-05-18 1984-05-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider. FI78479C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49590483 1983-05-18
US06/495,904 US4567264A (en) 1983-05-18 1983-05-18 Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI841989A0 FI841989A0 (fi) 1984-05-17
FI841989A FI841989A (fi) 1984-11-19
FI78479B true FI78479B (fi) 1989-04-28
FI78479C FI78479C (fi) 1989-08-10

Family

ID=23970461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI841989A FI78479C (fi) 1983-05-18 1984-05-17 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider.

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4567264A (fi)
EP (1) EP0126449B1 (fi)
JP (1) JPS59219271A (fi)
KR (1) KR890000020B1 (fi)
AT (1) ATE31533T1 (fi)
AU (1) AU566489B2 (fi)
BR (1) BR1100474A (fi)
CA (1) CA1256874A (fi)
CS (1) CS246080B2 (fi)
DE (1) DE3468215D1 (fi)
DK (1) DK168535B1 (fi)
ES (1) ES8601947A1 (fi)
FI (1) FI78479C (fi)
HK (1) HK91989A (fi)
HU (1) HU192404B (fi)
IE (1) IE57487B1 (fi)
IL (1) IL71863A (fi)
MX (1) MX9203001A (fi)
NO (1) NO163618C (fi)
NZ (1) NZ208188A (fi)
PH (1) PH20016A (fi)
PL (2) PL142760B1 (fi)
PT (1) PT78604B (fi)
RU (2) RU2071471C1 (fi)
SG (1) SG25086G (fi)
ZA (1) ZA843746B (fi)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
US5359097A (en) * 1988-12-26 1994-10-25 Kowa Company Ltd. Process for preparation of glycidyl ether
ATE142497T1 (de) * 1989-06-23 1996-09-15 Syntex Inc Ranolazin und verwandte piperazine zur behandlung von geweben, von physischen oder chemischen schäden betroffen
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
WO1996040664A2 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
BR0108452A (pt) * 2000-02-18 2003-04-01 Cv Therapeutics Inc Inibidores da oxidação parcial de ácido graxo no tratamento de insuficiência cardìaca congestiva
EP1259493A2 (en) * 2000-02-22 2002-11-27 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
WO2001062749A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
AU2001239827A1 (en) * 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
WO2002007716A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6573264B1 (en) * 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
CA2454059A1 (en) * 2001-07-19 2003-01-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
KR101030943B1 (ko) 2002-05-21 2011-04-28 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 당뇨병 치료를 위한 라놀라진 등의 부분적 지방산 산화저해제 투여
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
DE60327765D1 (de) 2002-06-24 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Verfahren zur herstellung von n-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperazin-1-ylacetamid
US7056924B2 (en) * 2002-07-18 2006-06-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
CA2508608A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
AU2003303676A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-10 Gilead Palo Alto, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2006515891A (ja) * 2003-01-17 2006-06-08 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 循環器疾患の処置に有効な置換ヘテロ環化合物
JP2007518677A (ja) * 2003-06-23 2007-07-12 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪酸酸化インヒビターとしてのピペラジンおよびピペリジンのウレア誘導体
AU2004303882A1 (en) 2003-12-18 2005-07-07 Gilead Palo Alto, Inc. 1-akan-2-ol substituted piperazine and piperidine compounds
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
WO2006029179A2 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
RU2384332C2 (ru) * 2005-01-06 2010-03-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20080248112A1 (en) * 2007-02-13 2008-10-09 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
WO2008100992A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Intravenous solutions comprising ranolazine
EP2117550A1 (en) * 2007-02-13 2009-11-18 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
JP2010520291A (ja) * 2007-03-07 2010-06-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体
WO2008116083A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
CA2689633A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
AU2008266124A1 (en) * 2007-06-13 2008-12-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazines
US20090247535A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Duke University Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders
US20090318697A1 (en) * 2008-06-19 2009-12-24 Medichem, S.A. Process for preparing a piperazine derivative
WO2010023687A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof
WO2010025370A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ranolazine
WO2010029436A2 (en) * 2008-09-09 2010-03-18 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
WO2010043976A2 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
WO2010137040A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
US20120177729A1 (en) 2009-09-25 2012-07-12 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) * 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
NO3175985T3 (fi) 2011-07-01 2018-04-28
EP2758053A1 (en) 2011-09-21 2014-07-30 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
CN103570645A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
EP3233814A4 (en) 2015-03-10 2018-07-18 Unichem Laboratories Limited Novel process for the preparation of ranolazine
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829441A (en) * 1962-01-29 1974-08-13 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3496183A (en) * 1964-11-19 1970-02-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2154493B1 (fi) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
GB1332008A (en) * 1971-09-28 1973-10-03 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
EP0025111B1 (en) * 1979-08-10 1984-07-25 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2941597A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
GR71991B (fi) * 1980-01-21 1983-08-26 Delalande Sa
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
PL143558B1 (en) 1988-02-29
FI841989A0 (fi) 1984-05-17
SG25086G (en) 1989-12-29
PL252856A1 (en) 1985-11-19
RU2083570C1 (ru) 1997-07-10
DK168535B1 (da) 1994-04-18
NZ208188A (en) 1987-10-30
NO163618C (no) 1990-06-27
MX9203001A (es) 1992-07-01
NO163618B (no) 1990-03-19
PT78604A (en) 1984-06-01
RU2071471C1 (ru) 1997-01-10
IL71863A0 (en) 1984-09-30
ES532565A0 (es) 1985-12-01
ZA843746B (en) 1986-01-29
DE3468215D1 (en) 1988-02-04
CS246080B2 (en) 1986-10-16
PL142760B1 (en) 1987-11-30
IL71863A (en) 1987-10-30
IE841224L (en) 1984-11-18
US4567264A (en) 1986-01-28
HU192404B (en) 1987-06-29
EP0126449B1 (en) 1987-12-23
KR850002475A (ko) 1985-05-13
FI841989A (fi) 1984-11-19
IE57487B1 (en) 1993-02-10
FI78479C (fi) 1989-08-10
HK91989A (en) 1989-11-24
ATE31533T1 (de) 1988-01-15
PL247722A1 (en) 1985-08-13
DK248384A (da) 1984-11-19
DK248384D0 (da) 1984-05-17
BR1100474A (pt) 2000-03-14
KR890000020B1 (ko) 1989-03-06
EP0126449A1 (en) 1984-11-28
PH20016A (en) 1986-09-01
NO841968L (no) 1984-11-19
PT78604B (en) 1986-07-15
JPS59219271A (ja) 1984-12-10
HUT34177A (en) 1985-02-28
ES8601947A1 (es) 1985-12-01
AU566489B2 (en) 1987-10-22
CA1256874A (en) 1989-07-04
AU2834684A (en) 1984-11-22
JPH0469151B2 (fi) 1992-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78479B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider.
FI80018C (fi) Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat.
FI70406B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva karbazolyl-(4)-oxi-propanolamin-derivat
FI66371B (fi) Foerfarande foer framstaellning av heterocykliska oxipropanolaminderivater
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
FI91634B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
EP0483932A1 (en) Process for the preparation of piperazine derivatives
JPS6215062B2 (fi)
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
HU176533B (en) Process for preparing o-alkylated hydroxylamines
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
EP0054304B1 (en) Alkylenedioxybenzene derivatives, acid addition salts thereof and a method for their preparation
US4849423A (en) Purine derivatives, medicaments containing them and methods of treating cardiac insufficiencies and irregularities with them.
DK149847B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxyphenyl-derivater af isoquinolinoner eller napthyridinoner
US4868332A (en) Circulation-active novel substituted aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthyloxy-acetic acids and intermediates therefor
LV11030B (en) Novel morpholinol compounds, their preparation and use
US4857536A (en) Antihistaminic benzimidazole derivatives
JPH05221938A (ja) 置換アミノプロパン、それらの製造方法およびそれらの使用
JP3135170B2 (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
EP0333938A1 (en) 2-Hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity
US4020071A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same
US3781432A (en) Coronaro-dilating and antianoxemic medicines
HU186488B (en) Process for producing pyridine derivatives and pharmaceutival compositions containing them as active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC.