CS246080B2 - Method of piperazine derivatives production - Google Patents

Method of piperazine derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS246080B2
CS246080B2 CS843680A CS368084A CS246080B2 CS 246080 B2 CS246080 B2 CS 246080B2 CS 843680 A CS843680 A CS 843680A CS 368084 A CS368084 A CS 368084A CS 246080 B2 CS246080 B2 CS 246080B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
piperazine
formula
aminocarbonylmethyl
hydroxypropyl
methoxyphenoxy
Prior art date
Application number
CS843680A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur F Kluge
Robin D Clark
Arthur M Strosberg
Jean C Pascal
Roger L Whiting
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Priority to CS853492A priority Critical patent/CS246099B2/cs
Publication of CS246080B2 publication Critical patent/CS246080B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Description

(54) Způsob výroby derivátů piperazinu
Předložený vynález se týká sloučenin, přípravků a vhodných způsobů léčení lidí, kteří jsou postiženi blokádou příjmu vápníku, zejména se týká těch sloučenin, kde je piperazin vázán přes jeden dusík к aryloxynebo arylthio-části molekuly pomocí hydroxypropylenového nebo alkanoyloxypropylenového řetězce a přes další dusík к acetanilidovému zbytku, a které jsou pro tento účel vhodné.
Je znám značný počet sloučenin, které ovlivňují různé fyziologické systémy týkající se adrenergních kontrol. Sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou uvedeny v belgickém patentu č. 806 380 (US patent č. 3 944 549) a zahrnují l-(l,4-benzodioxan-2-ylmethyl) -4- (2,6-dimethylf enylacetanilido)piperazin; v L. Stankeviciene a kol. v Mater. Mezhvug. Nauchv. Koní. Kaunos. Med. Inst., 25 (1976), publikováno v roce 1977, str. 322 až 323 (Chem. Abstr., 90, 54 907c /1979/); a franc. patentu č. 2 267 104.
Další odkazy v tomto oboru zahrnují US patenty č. 3 360 529, 3 496 183, 3 829 441,
879 401, 3 944 549, 4 059 621, 4 302 469,
315 939, 4 335 126 a 4 353 901.
Sloučeniny působící blokádu příjmu vápníku byly použity к ovlivňování symptomů kardiovaskulárních chorob jako je infarkt myokardu, kongestivní selhání srdce, srdeční angína a arytmie. Předložený vynález se týká skupiny kardioselektivních sloučenin, které jsou vhodné pro léčení těchto kardiovaskulárních chorob.
Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů plperazinu obecného vzorce I
246060
0) ve kterém
Ar2 znamená skupinu obecného vzorce
v němž
R1, r2, r3, r4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_4alkyl, Ciualkoxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethyl-ov-ou skupinu, atom halogenu, Ci_4alkylthioskupinu, Ci_4alkylsulfinylovou skupinu, Ci_4alkylamidovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku C1_4alkylem, nebo Ci_4alkylsulfonylovou skupinu, s tou podmínkou, že když
R1 znamená methyl,
R4 má jiný význam než methyl, nebo
R2 a R3 tvoří spolu skupinu —OCH2O—, Ari znamená skupinu obecného vzorce
v němž
R6, R7, R8, R® a Ri® znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, C^acyl, aminokarbonylmethyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, jestliže R6 a R7 tvoří spolu skupinu vzorce —C = CH—CH = CH—, kyanoskupinu, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, Ci_4alkylthioskupinu, C^alkylsulfinylovou skupinu, Ci_4alkylsulfonylovou skupinu, -di-Ci_4alkylaminoskupinu, nebo R6 a R7 tvoří spolu skupinu vzorce —C = CH—-CH = CH— a R7 a R8 tvoří spolu skupinu vzorce —OCH2O—,
Rii a R12 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo Ci_4alkyl a
W znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, adičních solí s kyselinami a stereoisomerů.
Tyto kardioselektivní sloučeniny jsou vhodné k léčení kardiovaskulárních chorob zahrnujících arytmii, anginu a infarkt myokardu.
V popise pokud není uvedeno jinak:
„Aminokarbonylmethyl“ znamená skupinu vzorce
O
II —CH2—C—NH2.
„Kyan-o“ znamená skupinu vzorce — C=N. „Di-Ci_4alkylamino“ znamená skupinu vzorce R13(R14)N-, kde R13 a RM znamenají nezávisle na sobě Ci_4alkyl.
„Halo“ nebo „halogen znamenají ' fluor, chlor, brom nebo jod -obvyklé ,pro substituci atomu vodíku halogenem v -organických sloučeninách.
„Iso-merie“ zahrnuje sloučeniny, které mají stejnou atomovou hmotnost a atomové číslo, ale jsou rozdílné v jedné nebo více fyzikálních nebo chemických vlastnostech. Různé typy isomerie zahrnují:
„stereoisomery“, které zahrnují chemické sloučeniny, mající stejnou molekulovou hmotnost, chemické složení a vzorec, ale různé umístění atomových skupin. To znamená, že stejné chemické skupiny jsou v prostoru různě orientovány - a tak, jsou-li čisté, mají schopnost otáčet rovinu polarizovaného světla. Nicméně některé čisté stereoisomery mají -optickou rotaci tak malou, že není detekovatelná současnými přístroji.
„optické isomery“ zahrnují takové typy stereoisomerů, které se projevují rotací, buď čisté nebo v roztoku, vzhledem k rovině polarizovaného světla. V mnoha případech je to způsobeno připojením čtyř různých chemických atomů nebo skupin k jednomu atomu uhlíku v molekule. Isomery se mohou označovat jako d-, 1- nebo d,l- nebo D-, Lnebo DL-; nebo R-, S- nebo R,S- podle používané nomenklatury.
„diastereoisomery“ jsou takovými stereoisomery, které jsou disymetrické, ale které nejsou zrcadlovým obrazem. Diastereoisomery odpovídající strukturnímu vzorci musí mít -alespoň dva asymetrické atomy. Sloučeniny mající dva asymetrické atomy mohou existovat ve čtyřech -diastereomerních formách, tj. (—j-erythro, (+)-erythro, (—)-threo a (-)-threo.
Určité sloučeniny -obecného vzo-rce I, kde R12 znamená atom vo-díku mohou mít asymetrický atom uhlíku, tj. -druhý -atom uhlíku v propylové skupině. Tyto sloučeniny mohou existovat ve dvou stereochemických formách, tj. (+) a (—) nebo R a S- -a jejich směsích. Sloučeniny Obecného vzorce I, kde R12 znamená jinou skupinu než atom vodíku mohou mít dva asymetrické atomy uhlíku, tj. atom uhlíku v poloze 2 ipr-opylové skupiny a atom uhlíku, ke kterému je připojen substituent R12. Tyto sloučeniny mohou existovat ve čtyřech stereochemických formách (+)-erythro-, ( — )-erythro-, (+)-threo, (-)-threo a jejich směsi. - Cahn-Pre216080 logova konvence označuje tyto čtyři isomery jako R—R, R—S, S—R a S—S, čímž je zachycena stereochemie každého z asymetrických uhlíkových atomů. R a S označení bude použito v tomto popise. Podstata vynálezu musí být chápána tak, že zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery, tak jejich směsi.
„Struktura vzorce I“ znamená generický vzorec sloučenin podle vynálezu, Chemické vazby označované jako. (ř) ve vzorci I znamenají nespecifickou stereochemii na asymetrickém atomu uhlíku, tj. v poloze 2 propylového řetězce, tj., atom uhlíku, ke kterému je připojena hydroxylová skupina (—OH) a tom uhlíku, ke kterému je připojen substituent R12 mezi piperazinovým kruhem a karbonylovou skupinou.
„Ci_4 acylová skupina“ znamená skupinu obecného vzorce
O
R15— C—, kde R15 znamená Ci_4 alkyl, který je zde definován a představuje takové skupiny jako je acetyl, propanoyl, n-butanoyl a podobně.
„Ci_4alkyl“ znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku jako například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl- n-butyl, i-butyl, s-butyl a terc.butyl.
„Ci_4alkoxyskupina“ představuje skupinu —OR, kde R znamená Ci_4alkyl, jehož význam je uveden v popise.
„Ci_4alkylthioskupina“ představuje skupinu vzorce —SR, kde R znamená Ci_4alkyl, jehož význam je uveden v popise.
„C^alkylsulfinylová skupina“ představuje skupinu vzorce
O
II —S—R, kde R znamená Ci_4alkyl, jehož význam je uveden v popise.
„C1_4alkylsulfonylová skupina“ představuje skupinu vzorce
O
II —S—R,
II o
kde R představuje Ci_4alkyl, jehož význam je uveden v popise.
„Alkylamidová skupina, popřípadě substituovaná na atomu dusíku Ci_4alkylem“ znamená skupinu následujícího obecného vzorce
O —N(R16)—C—R17, kde R16 znamená vodík nebo Ci_4alkyl a R17 znamená Ci_4alkyl, jehož význam je uveden v popise.
„Popřípadě“ nebo „případný“ znamená, že uvedené skutečnosti se mohou nebo nemusí vyskytovat. Například „popřípadě substituovaný fenyl“ znamená, že fenyl může nebo nemusí být substituován a že popis zahrnuje jak fenyl nesubstituovaný, tak fenyl substituovaný; „popřípadě s následujícím převedením volné báze na adiční sůl s kyselinou“ znamená, že uvedený převod může a nemusí být uskutečněn v postupu podle vynálezu a vynález zahrnuje jak postup, kde je volná báze převedena na adiční sůl s kyselinou a rovněž postup, kde tato sůl připravena není.
„Farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou“ zahrnuje takové sole, které si ponechávají biologické účinky a vlastnosti volných bází a které nejsou biologicky nebo jinak nežádoucí, vytvořené s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a další, a s organickými kyselinami, jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina hroznová, kyselina šťavelová, kyselina jablečná, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina skořicová, kyselina mandlová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, p-toluensulfonová kyselina, kyselina salicylová a podobně.
„Farmaceuticky přijatelný ester“ sloučeniny obecného vzorce I, který může být použit při léčení, obsahuje alkanoyloxyskupinu obecného vzorce —O—C( = O)—Z, kde Z znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, která je připojena ke druhému atomu uhlíku v propylenovém řetězci místo hydroxylové skupiny, tj. hydroxyskupina je esterifikována. Skupinou Z může být například methyl, ethyl, butyl, hexyl, oktyl, dodecyl a podobně. Tento vynález tedy zahrnuje jak sloučeniny obecného vzorce I, které jsou estery, tak farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.
„Piperazino“ skupina představuje nasycený šestičlenný kruh obsahující dva atomy dusíku následujícího vzorce:
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou pojmenovány podle nomenklatury IUPAC. Lok-anty substituentů kruhového systé mu ve sloučeninách podle vynálezu jsou umístěny jak je uvedeno v obecném vzorci I. Například, jestliže R1 a R5 znamenají methyl, R6 znamená methoxyskupinu, R2 až R4 a R7 až R12 znamenají vodík a W znamená kyslík, nazývá se sloučenina obecného vzorce I 1- [ 3- (2-methoxyfenoxy-2-hydroxypropyl ] -4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl jpiperazin a má následující vzorec:
kde x označuje centrum nebo možné centrum asymetrie.
Tato sloučenina může být také označena jako l-[ 3- (2-methoxyfenoxy )-2-hydroxypropyl ] -4- (2,6-dimethylfenylkarbamoylmethyljpiperazin nebo l-[3-(2-methoxyfenoxyJ-2-hydroxypropyl ] -4- (2,6--Hmethylacetanilidojpiperazin. Pro účely tohoto vynálezu bude používáno· označení, které je v souladu s nomenklaturou IUPAC a je uvedeno· jako první.
Opticky aktivní sloučeniny mohou být poznačeny různě: například R- a S- sekvence podle Cahna a Preloga; erythro· a threo isomery; D- a L-isomery; d- a 1-isomery; a ( + ) a (—) isomery, které označují směr otáčení roviny polarizovaného světla vyvolaný chemickou strukturou, bud v · · ' čistém stavu nebo v roztoku. Tato označení jsou dobře známá v oboru a detailně popsána například
E. L. Elielem v Stereochemistry of Carbon Compounds, vydané McGraw Hlll Book Com- , pany, lne. of New York v roce 1962 a v odkazech tam uvedených.
V reakčních schématech dále znamená:
„Ar1“ arylovou skupinu, která může být popřípadě substituována substituenty R' až R1°, které mají výše uvedený význam. Připojení k další části molekuly je přes atom uhlíku v poloze 1, tj. k atomu kyslíku nebo atomu síry, a další polohy arylové skupiny jsou číslovány následovně:
„Ar2“ znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, kde R1 až r5 mají výše uvedený význam a označení poloh je následující:
Výhodné provedení podle vynálezu zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde dva substituenty ze skupiny R1 až R5 znamenají vodík a dva substituenty ze skupiny R' až R1° znamenají vodík. Jejich výhodnou podskupinu tvoří sloučeniny, kde W znamená v obecném vzorci I kyslík, tj. O.
Výhodnou podskupinu těchto sloučenin obecného· vzorce I tvoří ty sloučeniny, kde substituenty R2, r3 a R4 znamenají vodík.
Výhodnou podskupinou jsou ty sloučeniny, kde dva substituenty R1 a R5 znamenají každý Ci_4alkyl, výhodně methyl.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty sloučeniny . obecného vzorce I, kde substituenty R1 a R5 znamenají každý methyl, R2, r3, r4 a R' až Rn znamenají každý vodík a W znamená · O; tj. l-(3-fenoxy-2-hydroxypropyl) -4-[ (2,6-dimethylfenyl) amino· karbonylmethyl ] piperazin.
Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu zahrnují tu sloučeninu obecného· vzorce
I, kde R1 a R5 znamenají každý methyl, R' znamená methoxyskupinu, R2, R3, r4 a R7 až
R12 znamenají každý vodík a W znamená O, tj. 1- [3- (2-methoxyfenoxy) -2-hydroxypro-
pyl]-4- [ (2,6-dimethylfenyl (aminokarbonylmethyl ] piperazin.
Zvláště výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R5 znamenají každý methyl, R6 znamená kyanoskupinu, R2, r3, r4 a R7 až R12 znamenají každý vodík a W znamená O, tj. l-[ 3-(2-kyanofenoxy]-2-hydroxypropyl ]-4-[ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethyl l piperazin.
Zejména jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty R1, R4 a R5 znamenají vodík.
Výhodné jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce I, kde dva substituenty R2 a R3, které neznamenají vodík, znamenají každý atom halogenu, zejména chloru.
Výhodné provedení zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde nejvíce ze substituentů Ri až R5 neznamená vodík. Zejména je výhodná ta skupina sloučenin obecného vzorce I, kde substituentem, který neznamená vodík je Ri. Zvláště výhodnou podskupinu těchto sloučenin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden substituent znamená Ci_4 alkoxyl, zejména methoxyskupinu.
Vynález dále zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, kde dvěma substituenty, které neznamenají vodík, jsou R7 až R9. Výhodnou podskupinou jsou takové sloučeniny, kde R6 a R10 znamenají Ci alkoxylovou skupinu, výhodně methoxylovou.
Výhodnou · podskupinou těchto sloučenin obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, kde substituent R6 znamená kyanoskupinu 'nebo halogen, zejména chlor.
Výhodná podskupina zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde substituentem, který neznamená atom vodíku je R8, který představuje Ci_4 alkoxylovou skupinu, výhodně methoxylovou, nebo chlor.
Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Ru znamená vodík.
Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri·2 znamená vodík.
Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde Rn a Ri2 znamenají oba vodík.
Vynález zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde W znamená síru, tj. S.
Zvláště výhodnou podskupinu představují ty sloučeniny, kde Rn znamená C1-4 alkyl, výhodně methyl a Rn a Ri2 znamenají každý Cj_, alkyl, výhodně methyl. Zvláště výhodnými sloučeninami obsahujícími síru jsou: 1- [ 3- (f enylthio ] -2-hydroxypropyl ] -4- (f enyl) aminokarbonylll-ethyl ] piperazin a 1-(3-(f enylthio ] -2-hydroxypr opyl ] -4- [ N-methy]-N-feny]laminokaгbonyl·-.-ethyl]piperazin.
Zejména výhodné jsou ty sloučeniny podle vynálezu, kde R6, R7, r8, r9 a R10 znamenají každý vodík. Zvláště je výhodná ta podskupina sloučenin, kde R1 až R1° znamenají každý vodík.
Dalšími zvláště výhodnými sloučeninami jsou takové sloučeniny, kde Ru znamená vodík. Z této podskupiny jsou zvláště výhod10 né ty sloučeniny, kde R1 až R1° znamenají vodík. Výhodné jsou sloučeniny, kde R14 znamená také vodík.
Zejména výhodné z těchto sloučenin, kde R11 znamená vodík, jsou následující sloučeniny:
1-(3-( 2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl jaminokarbonylmethy 1 ] piperazin,
1-[3- (2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4- ( f enylaminokar bonylmethyl j piperazin,
1- [ 3- (2-methoxyf enoxy ] -2-hydrrxypгopyl ] -4- [ (4-chlorf enyl ] aminokarbonylmethyl ] piperazin,
1- [ 3- (2-methoxyfenoxy j -2-hydroxypr· opyl ] -4- [ (4-methy lf enyl) aminokarbonylmethyl] piperazin,
1-(3-( 2-methoxyfenoxy ] -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (4-methoxyfenoxyfenyl jaminokarbony lme thyl ] piperazin,
1-(3-( 2-methoxyfenoxy ] -2-hydroxypr opyl ] -4- [ (2,6-dichlorfenyl] aminokarbonylmethyl (piperazin,
1-(3-( 2-methoxyfenoxy) -2-hy^roxypropyl ] -4- [ (4-trifluormethylfenyl ] aminokarbonylmethyl ] piperazin,
1-(3-( 2-ethylsulf inylf enoxy) -2-hydroxypropyl ] -4-[ (fenyl ] aminokarbonylme ehyl ]piperazin,
1-(3-( 2-methoxyf enoxy ] -2-hydroxypropyl ] -4- [ (3,4-methylendioxyf enyl ] aminokarbonylmethyl (piperazin nebo
1-(3-( 1-inaf tyl ] -2-hydroxy propyl ] -4- [ (2,6-dimethylfenyl ] aminokarboxylmethyl ] piperazin.
Dále jsou výhodné ty sloučeniny podle vynálezu, kde Ru a R12 znamenají methyl, zvláště výhodnou z těchto sloučenin je l-[3- (2-methoxyf enoxy ] -2-hydrrxypropyl ] -4[ (2,6-dimethylfenyl ] -N- (methyl Jaminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin.
Farmaceutické prostředky používané pro léčení jedné nebo více kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, infarkt myokardu a angína, u savců, zvláště u lidí, obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou ve směsi s farmaceuticky · vhodnými excipienty.
Způsob léčení kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, infarkt myokardu a angíny u savců, zejména u lidí, zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, nemocnému.
Předložený vynález se také týká optických isomerů (+) a (—) a R- a S-isomerů a jejich směsí. Tento vynález zahrnuje individuální isomery a všechny jejich možné směsi.
Dále jsou zde zahrnuty vždy farmaceuticky přijatelné estery a adiční soli s kyselinami, zejména mono- a dihydrochloridy a jejich směsi.
Deriváty piperazinu obecného vzo-rce I se podle vynálezu vyrábějí tak, že se nechá re agovat derivát piperazinu obecného vzorce E
OH
Ar1 - w- C C H-iCNh
I \__/
H (c) v němž AR1 a W mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce F
O R11 11 I ,
X—CH—C—N—Ar2 ξ
R12 (F), v němž Ar2, R11 a R12 mají shora uvedený význam a
X znamená odštěpitelnou skupinu, jako je halogen nebo sulfonylesterová skupina.
Reakční schéma dále uvedeného představuje úplný proces pro spojení dvou „polovin“ sloučenin obecného vzorce I přes piperazinový kruh. Výchozí látky pro toto reakční schéma se získají následujícím postupem.
Reakční schéma
Ar-W-H t
Hh '4NH
XT (B) o II X-CH-CCt *· i I (0 r
I 2
H-N-Ar (O)
Ar~W-C hfC-CH£tQ|H (E) ([)
Sloučenina obecného vzorce A, kde Ar1 znamená výše uvedený význam, se získá reakcí vhodného fenolu a 2,3-isopropylidinvl-1-tosyIpropanu, hydrolýzou vodnou kyselinou, pak reakcí s methansuifonylchloridem nebo toluensulfonylchloridem a pyridinem, následující reakcí s hydroxidem sodným, jak je známo v oboru (viz například Caroon a kol., J. Med. Chem. 24,1320/1981/).
Mezirodukty — aryloxy a arylthioepoxido vé sloučeniny (vzorec A) se také připraví reakcí nesubstituovaného nebo substituovaného fenolu nebo thiofenolu s epichlorhydridem v přítomnosti silné báze jako je TRITON B, trialkylamíny, hydroxidy alkalických kovů, alkoxidy nebo hydridy, naoříklad hydroxid sodný nebo draselný, methoxid nebo hydrid. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle jako je methanol, ethanol,
4 S О 8 О dimethylformainid, dimethylsulfoxid a podobně při teplotě místnosti asi 20 hodin (viz například G. Shtacher a kol., J. Med. Chem., Vol. 16, No. 5, 516ff /1973/).
Fenoly a thiofenoly jsou běžně -dostupné, nebo pokud nejsou dostupné, mohou být připraveny způsobem známým v oboru. Například je mnoho substituovaných fenolů obchodně dostupných. Tyto zahrnují methyl-, dimethyl-, trimethyl, ethyl-, diethyl-, propyl-, butyl-, methoxy-, dimethoxy-, trimethoxy-, ethoxy, diethoxy-, propoxy-, butoxy-, kyano, chlor-, dichlor-, trichlor-, tetrachlor-, pentachlor-, brom-, dibrom-, tribrom-, fluor-, difluor-, trifluor-, bromchlor-, bromfluor-, chlorfluor-, methylthio-, methylendioxy- fenoly a směsi uvedených sloučenin, podle Chemical Sources, publikováno Directories Publishing Company, lne., Flemington, New Jersey v roce 1979.
Methylsulfinyl a methylsulfonyl substituované fenoly se připraví běžným postupem známým v oboru z příslušného methylthiofenolu, který je dostupný z obchodních zdrojů nebo může být popřípadě připraven. Například, o-methylsulfinylfenol se připraví reakcí o-methylthiofenolu s acetanhydridem za vzniku odpovídajícího esteru, který se pak zpracuje s jodistanem sodným v methanolu. К hydrolýze, kterou se odstraní acetylová skupina se použije kyselých nebo bazických podmínek, po této hydrolýze se získá o-methylsulfinylfenol. o-Methylsulfonylfenol se získá zpracováním výše připraveného esteru peroxidem vodíku nebo kyselinou 2-chlorperbenzoovou ve vodném methanolu. Hydrolýzou acetylové skupiny se získá o-methylsulfonylfenol v dobrém výtěžku. Odpovídající m- a p-substituované methylsulfinylfenoly a methylsulfonylfenoly se připraví nahrazením o-methylthiofenolu m-methyl- a p-methylthiofenolem.
Sloučeniny vzorce A mohou být převedeny na sloučeniny vzorce E v reakčním schématu reakcí vzniklého fenoxy-substituovaného epoxidu s piperazinem (vzorec В), zahříváním v rozpouštědle, které rozpouští oba reaktanty, použitím postupu známého v oboru (viz Caroon a kol., viz dříve).
Sloučeniny vzorce F se připraví z odpovídajících anilinů, substituovaných anilinů nebo N-substituovaných anilinů vzorce D, které jsou obchodně dostupné, reakcí s #-halogenacylhalogenidem, jako je monochloracetylchlorid nebo a-chlorpropionylchloridem (sloučeniny vzorce C).
Mnohé ze substituovaných anilinů jsou obchodně dostupné. Zahrnují methyl-, dimethyl-, trimethyl-, ethyl-, diethyl-, propyl-, butyl-, methoxy-, dimethoxy-, trimethoxy-, ethoxy-, diethoxy-, propoxy-, butoxy-, chlor-, dichlor-, trichlor-, tetrachlor-, pentachlor-, brom-, dibrom-, tribrom-, fluor-, difluor-, trifluor-, bromchlor-, bromfluor-, chlorfluor-, methylthio-, methylendioxy-aniliny a směsi těchto sloučenin. Mnohé N-alkylované aniliny jako je N-methyl-, Ν-ethyl-, N
-propyl- a N-butyl-aniliny a substituované aniliny jsou také obchodně dostupné podle Chemical Sources, publ. Directories Publishing Сощрапу, lne., Flemingtan, Ne,w Jersey r. 1979.
Methylsulfinyl a methylsulfonyl substituované aniliny se připraví běžným postupem známým v oboru za použití odpovídajících methylthioanilinů jako výchozích látek, které jsou obchodně dostupné. Například o-methylsulfinylanilin se připraví zpracováním o-methylthioaniliinu s acetanhydridem za vzniku odpovídajícího acetanilidu, který se pak zpracuje s jodistanem sodným v methanolu. Odstraněním acetylové skupiny hydrolýzou za kyselých nebo bazických podmínek se získá o-methylsulfinylanilin. o-MethylsulfonylanilLn se získá zpracováním výše uvedeného acetanilidu peroxidem vodíku nebo 2-chlorperbenzoovou kyselinou ve vodném methanolu. Po odstranění acetylové skupiny hydrolýzou se získá v dobrém výtěžku o-methylsulfonylanilin. Odpovídající m- a p- substituované methylsulfinylaniliny a methylsulfonylaniliny se připraví tak, že se o-methylthioanilin nahradí m-methyl- a p-methylthioanilinem.
Odpovídající ethyl-, propyl- a butylthioaniliny se připraví reakcí obchodně dostupného aminothiofenolu s hydroxidem sodným následovanou reakcí s vhodným alkyljodidem.
Odpovídající ethyl-, propyl- a butyl-sulfinyl a sulfonylaniliny se připraví nahrazením o-methylthioanilinu vhodným alkylthioanilinem ve výše uvedeném postupu.
Minohé N-alkylsubstituované aniliny mohou být připraveny postupem známým v oboru, jako je reakce nesubstituovaného nebo aryl-substituovaného anilinu popsaná zde, provedená s alkylhalogenidem jako j,e methylchlorid, ethylchlorid, propylchlorid, butylchlorid nebo podobně ve vhodném rozpouštědle jako je diethylether nebo methylendichlorid.
Mnohé halogenindy a-halogenkyselin jsou obchodně dostupné, jako například chloracetylchlorid а 2-сЬ1огргорюпу1сЬ1опП. 2-Chlormáselná kyselina je obchodně dostupná a může být převedena na chlorid kyseliny způsobem známým v oboru, jako je reakce s thionylchloridem nebo- fosforpentachloridem.
Chloridy ca- nebo 2-chlorkyselin, které nejsou běžně dostupné, se připraví běžnými postupy, jako je reakce Hell-Volhard-Zelmského, ve které se vhodná alkylkarboxylová kyselina nechá reagovat s chlorem v přítomnosti fosforu. Viz například Orgainic Chemistry, R. T. Morrison a R. N. Boyd, 2. vydání, Ch. 18, str. 604 a Chem. Revs., Vol 7, str. 180 (1930).
Reakce vedoucí ke vzniku sloučenin vzorce F se provede tak, že se derivát anilinu, bazický amin, jako je triethylamin nebo pyridin, výhodně triethylamin, a chloracyl246080 chlorid rozpustí v inertním aprotickém organickém rozpouštědle, jako je například benzen, chloroform, chlorid uhličitý, methylen nebo methylenchlorid, s výhodou methylenchlorid.
Anilin a terciární amin jsou přibližně v ekvimolárních množstvích, a acylchlorid se přidá v mírném molárním přebytku, asi 1,2 nebo 2 molární přebytek, výhodně 1,3 až 1,5 molární přebytek vztaženo na anilin. Směs se ochladí na asi —10 °C až +30 CC, výhodně v ledové lázni, předtím, než se přidá acylhalogenid. Směs se ponechá při nízké teplotě asi 0,5 až 8 hodin, výhodně 4 hodiny za míchání. Výsledný produkt kondenzace (vzorec F) se pak izoluje běžnými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Ar1, Ar2, R1 až R12 a W mají výše uvedený význam, se připraví reakcí sloučenin vzorce E se sloučeninami vzorce F za přítomnosti rozpouštědla, jako je směs toluen/methanol, ethanol a dimethylformamid. a podobně. Reakční směs se zahřívá na teplotu asi 60 až asi 150 °C, výhodně asi 70 až asi 90 °C asi 6 až asi 24 hodin.
Izolace a čištění sloučenin a meziproduktů může být provedeno, je-li to žádoucí, oddělením a čištěním, jako například filtrací, extrakcí, krystalizací, sloupcovou chromatografií, chromatografií na tenké vrstvě nebo chromatografií na silné vrstvě, nebo za použití různých kombinací těchto postupů.
Specifické postupy těchto izolačních a čisticích metod jsou uvedeny dále v příkladech. Nicméně je možno použít i jiných ekvivalentních postupů pro oddělení a izolaci.
Produkty ve formě soli je možno také izolovat běžnými postupy. Například může být reakční směs odpařena dosucha a sůl může být dále čištěna běžnými metodami.
Sloučenina vzorce 1 připravená podle reakčního schématu uvedeného výše, může existovat jako R- a S-isomer (nebo erythro a threo isomer). Sloučenina podle vynálezu může být připravena buď ve formě R-, nebo S, nebo ve směsi těchto isomerů. Pokud není uvedeno jinak, je sloučenina podle vynálezu směsí R- a S-forem. Nicméně postup podle vynálezu není nikterak omezen na směs R-/S-, neboť zahrnuje rovněž jednotlivé isomery připravovaných sloučenin podle vynálezu.
Je-li to žádoucí, může být směs meziproduktů použitá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I nebo finálních produktů oddělena, například rekrystalizací a chromatografií. Tento postup je výhodný v případě přípravy jednotlivých isomerů z isomerních meziproduktů sloučenin obecného vzorce I.
Kopulační stupeň použitý jako poslední stupeň v reakčním schématu, se provádí běžným postupem. Sloučeniny vzorců E a F se smísí výhodně v ekvimolárních množstvích v aprotickém organickém polárním rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, tetrahydrofuran a podobně, výhodně dimethylformamid.
Reakční směs se zahřívá na asi 50 až asi 100 °C, výhodně na asi 60 až asi 70 ЭС a pak se teplota zvýší na asi 70 až 110 °C, výhodně 85 až 95 °C a pomechá se reagovat asi 1 až asi 24 hodin, výhodně přes noc. Zkondenzovaný produkt vzorce I se pak izoluje běžnými postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I zde popsané mohou existovat jako směs optických isomerů, protože jsou možné dva asymetrické uhlíkové atomy. Proto mohou být sloučeniny podle vynálezu připraveny buď jako opticky aktivní látky, nebo jako racemická směs. Bez další specifikace, sloučeniny zde popisované mají všechny racemickou formu. Rozsah vynálezu tím však není nikterak omezen na směs racemických forem, ale zahrnuje všechny individuální možné optické isomery.
Je-li to žádoucí, racemícké meziprodukty sloučenin vzorce А, A‘, С, E nebo F nebo sloučenin konečných, tj. vzorce I připravených postupem podle vynálezu, mohou být rozděleny na své optické antipody běžnými rozdělovacími postupy známými v oboru, například separací (tj. frakční krystalizací) diastereomerních solí vzniklých při reakci, například racemícké sloučeniny vzorce I nebo meziproduktů vzorce А, A‘, С, E nebo F s opticky aktivní kyselinou.
Příklady takových opticky aktivních kyselin jsou opticky aktivní formy kafr-10-sulfonové kyseliny, a-bromkafr-sulfonové kyseliny, kyseliny kafrové, menthoxyoctové kyseliny, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, diacetylvinné kyseliny, pyrrolidon-5-karboxylové kyseliny a podobně a je-li to nutné, bází jako je cinchonidin, brucin a podobně. Oddělené čisté diastereomerní soli se mohou čistit standardními postupy к získání optických isomerů sloučenin vzorce I nebo meziproduktů vzorců А, A‘, С, E nebo F.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být izolovány jako volné báze, ale je běžnější izolovat tyto sloučeniny jako adiční soli s kyselinami. Tyto soli se připraví obvyklým způsobem, tj. reakcí volné báze s vhodnou organickou nebo anorganickou kyselinou, například s některou z výše uvedených farmaceuticky přijatelných kyselin. Báze obecného vzorce I rozpuštěná v nereaktiviním rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol nebo ethanol, nebo v etheru, například dlethyletheru a podobně, se okyselí kyselinou rozpuštěnou v podobném rozpouštědle. Kyselý roztok se přidává tak dlouho, dokud není srážení soli ukončeno. Reakce se provádí při teplotě od 20 do 50 °C, výhodně při teplotě místnosti. Je-U to žádoucí, může být sůl převedena na volnou bázi účlnkem báze, jako je uhličitan draselný nebo sodný, nebo hydroxid amonný, draselný nebo sodný.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě
4 6^0-8-0 volných : bází mohou být převedeny . na adiční soli s kyselinami působením vhodných organických nebo · anorganických · kyselin, jako je například kyselina fosforečná, hroznová, chlorovodíková nebo sírová a podobně. Typický je postup, kdy se volná . báze rozpustí v polárním organickém rozpouštědle, jako je ethanol nebo methanol a .k tomuto roztoku se přidá kyselina. Teplota se udržuje mezi asi 0 až asi 100 °C. Sraženina vzniklé adiční soli s kyselinou se vyloučí, nebo se vytěsní z roztoku méně polárním rozpouštědlem.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být rozloženy na odpovídající báze působením vhodné báze, jako je uhličitan draselný nebo hydroxid sodný, běžně v přítomnosti vodného rozpouštědla a při teplotě mezi asi 0 až 100 '°C. Volná báze se izoluje běžnými postupy, jako například extrakcí organickým rozpouštědlem.
Farmaceuticky přijatelné estery sloučenin obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami . těchto . esterů se připraví působením přebytku, asi 1,1 ,až asi 2 ekvivalentů odpovídajícího ainhydridu kyseliny nebo acylhalogenidu v přítomnosti katalyzátoru, jako je pyridin, za podmínek teplotních od asi —10 do. asi -j-10 °C . asi 0,5 až asi 12 hodin; tyto ' podmínky jsou v oboru známé a jsou popsány v příkladech (viz například vhodné části publikace Mormon a Boyd, viz výše a Fieser a Fieser, Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, lne., New York, publikováno v 196'7).
Vhodné estery například zahrnují acetáty, propionáty, butanoáty, hexanoáty, oktanoáty, dodekanoáty a podobně. .Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou esterů sloučenin obecného vzorce I.se ' připraví postupem popsaným dále v příkladech 6, 8 nebo 9.
Soli sloučenin obecného vzorce I . mohou být rozděleny za využití rozdílné rozpustností., a těkavosti nebo zpracováním .se vhodnou iontovýměnnou pryskyřicí. Tato . konverze se provádí při teplotě mezi asi 0 °C . .a teplotou varu rozpouštědla použitého ' jako médium v uvedeném postupu.
Závěrem lze říci, že se . sloučeniny ' obecného vzorce I připraví:
reakcí nesubstituovaného nebo substituovaného aryloxy- nebo arylthio-2-hydroxypropylpiperazinu (vzorec Ej, /který podle jedné alternativy může být připraven reakcí 1-aryloxy- nebo l-arylthio-2,3-epoxypropanu (vzorec A) s piperazinem (vzorec B) . za vzniku N-substituováného piperazinu (vzorec E)/; a substituovaného halogenalkylanilidu (vzorec F), /který může být podle jedné alternativy připraven reakcí 2-halogenalkylkarbrxylhalrge;mdu (vzorec Cj s nesubstituovaným nebo substituovaným 'anilinem (vzorec D)/.
Alternativně se sloučeniny obecného vzor ce I připraví především solí slou,čenin,obecného ' vzorce I . na volnou bází . . působením stechiometrického přebytku báze.
Alternativně se volná báze sloučenin obecného vzorce I převede ' na . farmaceuticky přijatelnou . adiční sůl s kyselinou . použitím stechiometrického přebytku . přijatelné .kyseliny.
Alternativně se sůl sloučeniny .obecného vzorce I převede na jinou sůl sloučeniny vzorce I použitím stechiometrického . přebytku jiné přijatelné . kyseliny.
Jeden postup přípravy sloučenin podle vynálezu používá jako první reaktant . - piperazin a vytváří se postranní řetězec sloučenin vzorce I, . a druhým reaktantem se .vytváří další postranní řetězec . ve . sloučenině obecného vzorce I. . Vhodně . mohou být . prvními reaktanty sloučeniny vzorců E . uvedené výše a vhodnými druhými reaktanty . mohou být sloučeniny vzorců F .uvedené . výše.
Sloučeniny podle vynálezu . vykazují .. účinek ten, že . blokují příjem . vápníku a . působí /l-blokádu, v pokusech na zvířatech, .za .použití . in . vitro . pokusů a živočišných buněčných kultur. Viz například Keut . a . kol. Federation Proceedings, Vol. 40, str. .724 (1981), Killam a . kol., Federation .Proceedings, Vol. 42, str. 1 244 (1983) . a Gotten . a kol., . Journal Pharm. Exp. . Therap., . Vol. 121, str. 183 . až 190 (1957).
Sloučeniny . jsou účinné v . .pokusech na zvířatech proti kardiovaskulárním . chorobám, jako . je arytmie, . angína a infarkt myokardu. Tyto sloučeniny jsou vhodné . pro . léčení . kardiovaskulárních chorob, zejména infarktu myokardu, angín a arytmií, u . savců, zejména u lidí.
Podání aktivních sloučenin .. a . popsaných solí může . být provedeno . postupem - vhodným pro běžné podání terapeutických . látek. . Tyto postupy . zahrnují orální, . parenterální, transdermální, subkutánní . a .. další různé postupy. Výhodnou metodou . - podání Je . -orální s tou výjimkou, kdy . pacient . . není . schopen sám medikace. V těchto případech může . být nezbytné parenterální . podání.
Podle požadovaného způsobu podání . mohou být přípravky v pevné formě, . polopevné .nebo kapalné formě, . jako . jsou . například tablety, čípky, . .pilulky, kapsle, . prášky, . kapaliny, suspenze, obvykle a výhodně v jednotkové dávkové formě vhodné pro . podání přesné . dávky. Přípravky mohou zahrnovat běžné farmaceutické .excipienty -a .aktivní sloučeniny . obecného vzorce I nebo . jejich farmaceuticky .. přijatelné . soli . . a . . popřípadě mohou obsahovat další účinné látky, . .;farmaceutické přísady, nosiče, . ředidla . a · ·. podobně.
Množství . podávané účinné látky samozřejmě záleží . na stavu pacienta, jeho hmotnosti, způsobu podání, . a na .. posouzení . stavu pacienta lékařem. Nicméně se účinná . .dávka pohybuje v oblasti . od 0,1 do . 10 . mg/kg/ /den, výhodně . 0,5 až 5 mg/kg/den.. Pro· olo2460ňD věka o hmotnosti 70 kg činí toto množství 7 až 700 mg na den, výhodně 35 až 350 mg na den.
Protože všechny tyto účinky uvedených sloučenin (antiinfarktní, inhibice angín a aotiarytmia) jsou vyvolány jednoduchým mechanismem (účinkem blokády příjmu vápníku) dávek (a forem podání), jsou tyto obecně vhodné a výhodné pro uvedené použití.
Pro pevné přípravky mohou být použity běžné netoxické pevné látky, které zahrnují například ma-n-nitbl, laktózu, škrob, stearát hořečnatý, sacharin sodný, talek, celulózu, glukózu, sacharózu, uhličitan hořečnatý a podobné látky vhodné a kvality vyhovující farmaceutickým požadavkům.
Účinné sloučeniny uvedené výše mohou být formulovány jako -čípky, při použití například polyalkylenglykolů, například propylanglykolu, jako nosiče. Kapalné farmaceutické přípravky mohou být například připraveny rozpuštěním, dispergací atd. účinné sloučeniny uvedené výše a popřípadě farmaceutického adjuvans v excipientu, jako je například voda, sallnický roztok, vodná dextróza, glycerol, ethanol a podobně, tím se vytvoří roztok nebo suspenze.
Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické přípravky -obsahovat také malé množství netoxických pomocných látek, jako jsou kluzná nebo emulgační činidla, činidla upravující pH a podobně, jako například octan sodný, sorbitan m-onolaurát, trlethanolamin, octan sodný, triethanolaminoleát atd.
Způsoby přípravy takových dávkových forem je znám, nebo je pro pracovníky zkušené v -oboru zřejmý; viz například Remingtonů Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensylvánia, 15. vydání, 1975. Přípravky nebo formulace, určené pro podání, vždy obsahují určité množství účinné látky (ek), tj. množství účinné pro zmírnění symptomů léčeného -subjektu.
Pro orální podání se farmaceuticky přijatelné netoxické přípravky vytvoří včleněním účinné látky do některého z běžných axcipientů farmaceutické čistoty, jako je mannitol, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, sodná sůl sacharinu, talek, celulóza, glukóza, sacharóza, uhličitan hořečnatý a podobně.
Tyto přípravky mohou být ve formě roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí, prášků, podpůrných prostředků a podobně. Tyto prostředky mohou obsahovat 10 % až 95 % účinné složky, výhodně 1 až 70 %.
Parantarální podání je obecně charakterizováno injekcemi, -bud’ subkutánně, intramuskulárně, nebo iotravenózně. Injekce mohou být připraveny v běžných formách buď jako roztoky pevných látek, nebo jako suspenze, pevné látky vhodné pro roztoky nebo suspenze v kapalné formě nebo jako amulze.
Vhodnými excipienty jsou například voda, salinický roztok, dextróza, glycerol, athanol a podobně. Je-li to žádoucí, mohou farmaceutické prostředky, které mají být podány, -obsahovat také malé množství oatoxických pomocných látek, jako jsou smáčedla nebo emulgační činidla, látky pufrující pH a podobně, jako je například -octan sodný, sorbitan monolaurát, triathanoiaminoleát a podobně.
Nejnovější parenterální podání zahrnuje implantaci systémů, které pomalu nebo zadržované uvolňují účinnou látku, takže se udržuje konstantní hladina dávky. Viz např. US patent č. 3 710 795, který je zde citován
Následující přípravy a příklady slouží k ilustraci vynálezu. Tyto však je nutno chápat tak, že vynález nijak neomezují.
Příprava A (Příprava sloučenin vzorce A)
a) Ke 2-mathoxyfenelu (76 g) rozpuštěnému v asi 60 ml vody a 200 ml dioxanu obsahujícího 29 g hydroxidu -sodného se pomalu přidá velký přebytek epichlorbydrinu (80 g). Roztok se míchá při teplotě zpětného toku 3 hodiny. Směs se zředí etherem, promyje dvěmi -dávkami vody a suší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením suchého extraktu a následující destilací zbytku se získá produkt, l-(2-mathexyfeoexy)-2,3-e.po-xypropan.
b) Postupuje se stejně jako v odstavci a), ale 2-methoxyfenol se nahradí stechiometrickým množstvím následujících látek:
2-methylfenol,
-methylfeobl,
4-methylfenol, ^п-Ь^уНепо!,
2-methoxafenol,
4-meеhoxafenol,
2-isopropoxafenol, 2^^010X100001,
2- chiorfanoi, C-cеroafenol,
4-broi^n^nol,
2.4- dimethylfenol,
2.4- dichlerfeool, 4-methyl-C-cbrxafenol,
3,4,5- trichiorfenel,
3.4.5- trímethеxyfenеl,
3- mathyl-4,5-dicelеrfenol,
3- methyl-4-chlеr-5-meteеxyfanol,
2.3.4.5- tetrabromfenei, 3,6-dtmethyl-4,5-dicXlorfenol,
4- trifiuеrmeteylfeoеl, mmethy-tbiofеnol, O-b-butylthaifeiiol, mmethy-sulft·nylfonol, h-b-byiylsulfmylfеnol, h-methy-sxifonylfеnol, h-o-butylsulfеoylfenеl,
2-kyanafenol,
2-acelX^lfenol, ^п-Ь^апоуИаоеП,
4 6 o a O
4- (Ν,Ν-dimethylamino) fenol,
4- (NN-dii-i-butylamino ) fenol,
1-naftol, thiofenol, nebo 4-^t^thylfenylthiol;
získají se následující epoxysloučeniny vzorce A:
1- (2-methylf onoxy ] -2,3-epoxypropan,
1- (3-methylf enoxy)-2,3-epoxypropan, l-(4-methylfenoxy]-2,3-epoxyprOpan,
1- (4-n-butylfenoxy ] -2,3-epoxypropan,
1- (2-methoxyfenoxy) -2,3-epoxypropan, ,
1- (4-methoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan,
1- (2-isopropoxyf enoxy )-2,3-epoxypropan1- (2-n-butoxyf enoxy) -2,3-epoxypropan,
1- (2-chlorf enoxy ] -2,3-epoxypropan,
1- (4-chlorf einoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-bromlenoxy) -2,3-epoxypropan,
1- (2,4-dimethylf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (2,4-dichlorf enoxy) -2,3-epoxypropan, · l-(4-methyl-5-chlorf enoxy)-2,3-epoxypropan, 1-(3,4,5-trichlorf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (3,4,5-trimethoxyl enoxy) -2,3-epoxypropan,
1- (3-methy 1-4,5-dichlorf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(3-methyl-4-chLor-5-mtthoxyl enoxy) -2,3-epoxypropan, l-( 2,3,4,5-tetrabroimfeinoxyJ-2,3-epoxypropan,
1-( 3,6-dimtthyl-4,5-dichlorl enoxy) -2,3-epoxypropan, l-( Ftrifluormethylf enoxy)-2,3-epoxypr;opan, 1-(4-methylthiof enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-n-bUtylthiofenoxy)-2,3-epoxypropan, 1-(4-ш^Пу^пШпу11 enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-n-butylsulf inylf enoxy) .-2,3-epoxypropan,
1- (4-methylsulfonyH enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(4-n-butylsulfonylfenoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (2-kyanof enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(2-acetylf enoxy)-2,3-epoxypropan, 1-(/4-n-butanoylfénoxy/)-2,3-epoxypropan, · l-[4-/N,N-dimethylamino/Tenoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-/N,N-.di-n-butylamino/f enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (-naf toxy) -2,3-epoxypropan, l-(fenylthio)-2,3-epoxypropan nebo 1-(4-mefhylfeny lthio)-2,3-epoxypropan.
Tyto sloučeniny mají dostatečnou čistotu pro použití · v reakčních stupních 1 a 2.
c) · Stejným způsobem jako v odstavci a) této přípravy, ale při nahrazení epichlorhydrinu stechiometrickým množstvím · S-epichlorhydrinu se získá v dobrém výtěžku R-l-( 2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan.
d) •Stejným způsobem jako v · odstavci c) této· přípravy, ale nahrazením uvedeného · 2-methoxyfenolu stechiometrickým množstvím · substituovaného fenolu, získají se · Odpovídá’jící R-substituovaný fenoxy-epoxidové sloučeniny vzorce A.
e) Stejným způsobem jako· v odstavci a) této přípravy, ale nahrazením stechiometrického množství R-epichlorhydrinu za · epichlorhydrin, se získá odpovídající · · (S.)-l-(2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan v dobrém výtěžku.
f) Stejným způsobem jako v odstavci . a) této přípravy, ale nahrazením epichlorhydrinu a 2-methoxyfenolu ekvivalentním · množstvím ^^-^j^i^í^l^^^^i^hydrinu a · substituovaného fenolu se získá odpovídající (Spi-substE tuovaný fenoxy-2,3-epoxypropan · v · dobrém výtěžku.
g) Stejným způsobem jako v odstavcích . a),
b), c), d), e) nebo f), ale nahrazením · 2-methoxyfenolu, popřípadě substituovaným · fenylthiolovým derivátem, se ·.získá·. příslušný R-, S- nebo RS-F-popřípadě substituovaný-, -lenylthio))2,3-epoxypropan.
Příprava B
Příprava (//2,6-dimethylltnLyl/-aminokarbonylmethyljchloridu (sloučenina · vzorce · F) |
a) 2,6-Dimethylanilin · (96 g, · 793 mmol) a triethylamin (TEA)· (96 · · g, 130 · ml) se · -roz?. pustí v jednom litru methylenchloridu. Směs se · · ochladí · v · ledu a pomalu se - přidá· chlor· acetylchlorid (89,6 g, 800 mmol). Směssečtyři hodiny míchá a získá velmi tmavou barvu. Směs se · · · pakupromyje · zředěnou· ·. ky-j sehnou chlorovodíkovou· ·a · zahustí · se · zavakua. Ke sraženině produktu se přidá hexan a surový produkt, (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, se zfiltruje, promyje: · a · usuší- · Získá se· · · 130 · g · produktu· - v · čistotě postačující pro· použití v reakci.
b) Opakováním výše uvedeného· postupu, ale nahrazením · · stechiometrickým.. množ^ · stvím následujících látek za 2,6-dimethylanilin:
anilin,
2- chloranilin,
3- chlor anilin,
4- chloranilin,
2- bromanilin, 3ibromanilin, 4- bromanilin,
2- fluoranilin,
3- fiuorainili-n,
4- Huoranllin,
2- methylanili’n·,·
3- methylanilin,
4- methylamlin, 4-n-butylanilin,
2- methOxyanilin,
3- methoxyanilin,
4- methoxy anilin, 4-n-butoxyanilin,
2- trilluormtthylanilin,
3- trlfluormethylanili^,
4-trifluormethylanilin,
2.6- dichloranilin,
3,5-dimethoxyanilin,
3.4- methylendioxyanilin,
2- chlor-5-methylanilin, 4-methylthioanilin, 4-methylsulfinylanilin, 4-methylsulfonylanilin, 4-n-butylthioanilin, 4-n-butylsulfinylanilin, 4-n-butylsulfonylanilin,
3.4- dif luoranilln, 4-chlor-3-trifluormethylanilin, 4-fluor-3-trifluormethylanilin,
2.5- idiethoxyanilln,
2.4.5- trichloranilin,
3.4.5- trimethoxyaniIin,
2.4.5.6- tetrachloranilin,
2.3.4.6- tetramethylanilin,
2.3.4.5.6- pentachloranilin,
3- chlor-2,4,6-trimethylanilin, 2-kyanoanilin,
4- (acetamido) anilin,
4- (N-methylacetamido janilin,
4-(N-n-butylacetamido) anilin, N-methylanilin, N-n-butylanilin, N-methyl-2,6-dimethylanilin nebo N-n-butyl-2;6-dimethylanilin, se získají následující substituované chloridy vzorce F: 1 (feny laminokarbonylmethy 1) chlorid, (^-chlorfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/3-chlorfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-chlorfeny 1/aminokarbonylmethy 1) chlorid, (/2-bromfenyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/3-bromfeinyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/4-bromf enyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/2-fluorfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/3-fluorfenyl/aminokarbonylmethyl ] chlorid, (/4-f luorfenyl/aminokarbonyimethyl) chlorid, (/2-methylfenyl/aminokárbonylmethyl) chlorid, (/3-methyIfenyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/4-methylf enyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-n-butylfenyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/2-methoxyf enyl/aminokarbony lmethyl) chlorid, (/3-methoxyf enyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-methoxyf enyl/aminokarbony lmethyl )chlorid, (/4-n-butoxyfenyl/aminokarbonylmethyl)chlorld, (/2-trifluormethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/3-trifluor methylf enyl/aminokarbony lmethyl ) chlorid, (/4-trifluormethylfenyl/aminokarbo.nylmethyl) chlorid, (/2,6-dichlorf enyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/3,5-dimethoxyfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/3,4-methylendioxyfenyl/aminokarbonylmethyl Jchlorid, (/2-chlor-5-methylf enyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-methylthiofenyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (/4-methylsulfinylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-methylsulfonylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-n-butylthiof enyl/aminokarbonylmethyl ) chlorid, [/4-n-butylsulfinylfenyl/aminokarbonyl-. methyl) chlorid, [/4-n-butylsulfoinylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/3,4-dif luorfenyl/aminokarbonyimethyl )chlorid, (/4-chlor-3-trifluormethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-fluor-3-trlfluormethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/2,5-diethoxyf enyl/aminokarbonylmethyl )chlorid, (/2,4,5-trichlorf enyl/aminokarbonylmethyl )chlorid, {/3,4,5-trimethoxyf enyl/aminokarbonylmethyl Jchlorid, (/2,4,5,6-tetrachlorfenyl/aminokarbonylmethyl Jchlorid, (/2,3,4,6-tetramethylfenyl/aminokarbonylmethyl Jchlorid, (/2,3,4,5,6-pentachlorfenyl/aminokarbonylmethyl Jchlorid, (/3-chlor-2,4,6-trimethylfenyl/aminokarbonylmethyl jchlorid, (/2-kyanof enyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (/4-acetamidofenyl/aminokarbonylmethyl jchlorid, (/4-N-methylacetamidofenyl/aminokarbonylmethyl jchlorid, (/4-N-n-butylacetamidofenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (N-methyl-N-/fenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid, (N-n-butyl-N-/fenyl/aminokarbonylmethyl)chlorid, (N-methyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyljchlorid nebo (N-n-butyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chlorid v čistotě postačující pro použití v reakčních stupních 1 nebo 2.
c) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tím, že se chloracetylchlorid nahradí stechíometrickým množstvím:
2-chlorpropanoylchloridu, 2-chlor-n-butanoylchloridu, nebo 2-chlor-n-hexanoylchloridu, se získají následující substituované chloridy vzorce F:
(/2,6-dimethylfenyl/amiuokarbonyl-l-ethyl )chlorid, (/2,6-dimethyIfenyl/aminokarbonyl ]
-propyl Jchlorid nebo (/2,6-dirnethylfenyl/amino-karbonyl-l-n-propyl ] chlorid nebo (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-n·
-pentyl) chlorid.
d) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tou výjimkou, že místo 2,6-dimethylaniJinu se použije stechiometrické množství:
anilinu,
N-methyl-2,6-dimethylaiiilinu nebo N-n-butyl-2,6-dimethylanilinu a místo· chloracetylchloridu 2-chlorpropanoylchloridu, získají se odpovídající sloučeniny:
(fenylaminokarbonyl-l-ethyl ) chlorid, (N-methyl-N-/2,6-dimeihylfenyl/ammokarboinyl-l-ethyl) chlorid nebo (N-n-butyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-ethyl) chlorid.
a) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tou výjimkou, že se místo 2,6-dimethylanilinu použije stechiometrické množství:
anilinu, N-methyl-2,6-dimethylanilinu nebo N-n-butyl-2,6-dimethyl anilinu a místo chloracetylchloridu 2-chlor-n-hexanoylchlorid, se získají následující odpovídající sloučeniny:
(/fenyl/amlnokarbonyl-l-n-pentyl Jchlorid, (N-methyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-n-jchlorid, nebo (N-n-butyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-pentyl Jchlorid.
Příprava D
Příprava l-(3-/2-methoxyfenoxy/2-hydroxypropyljpiperazinu (sloučenina vzorce E)
a) Postupuje se stejným způsobem jak je popsáno v odstavci a) přípravy C, ale vý211 chozí chlorid se nahradí 1-(2-me thoxyf onoxy)-2,3-epoxypropanem a udržuje se při teplotě okolí dva diny, získá se tak odpovídající sloučenina vzorce E, jmenovitě l-(372-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin.
b) Opakováním výše uvedeného postupu /odstavec a)/ a nahrazením l-(/2,6-dimothylfenyl/aminokarbonylmethyl J chlorid u stechíometrickým množstvím následujících sloučenin:
1- (2-methylf enoxy) -2,3-epoxypropan, l-(2-methoxyfenoxy)-2,3-epoxypropan, l-(2-chlorfenoxyJ-2,3-epoxypropan,
1- (2-bromfenoxy) -2,3-epoxypropan, 1(4 -methylf enoxy j -2,3-epoxyp ropan,
1-(4-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (2-isopropoxyf enoxy )-2,3-eooxyprop.an,
1- (2-n-butoxyfenoxy) 2,3-epoxypropan, l-(4-chlorfenoxy)-2,3-epoxypropan, l-(2,4-cimethy].fenoxy}-2,3-epoxypropan, l-(2,4-dichlorfenoxy)-2,3-epoxypropan, l-(3,4,5-trichlorfenoxy) -2,3-epoxypropan. l-(3,4,5-trimethoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (3-methyl-4-chlor-5-methoxyfenoxy J -2,3-epoxypropan,
1-(2,3,4,5-tetrabromf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (2,6-dimethyl-3,4-dichlorf enoxy) -2,3epoxypropan,
1- (4-trif luormethylf enoxy) -2,3-epoxypropan,
1-(4-methylthiof enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-methylsulf iny lf enoxy) -2,3-epoxy oropan. l-(4-methylsulfonylf enoxy)-2,3-epoxypropan,
1- (4-n-butylthiof enoxy j -2,3-epoxypropan, l-(4-n-butylsulfinylfenoxy )-2,3-epoxypropan, l-(4Hn-butylsulfonylfenOxXy)-2,3-epoxypropan,
1- (2-ace tyli enox у J -2,3-epoxypropan,
1- (4-n-butanoylfenoxyJ-2,3-epoxypropan,
1- (4-aminokarbonylmethylfenoxy)-2,3epoxypropan,
1- (4-N, N-dimethylaminof enoxy J-2,3-epoxypropan,
1- (4-N,N-di-n-b utylaminof enoxy) -2,3-epoxypropan,
1- [ 1-naf toxy) -2,3-epoxypropan, l-(fenylthloi)-2,3-epoxypropan nebo 1-H-methylfenylthio)-2,3-epoxypropan, získají se následující piperaziny:
1- (3-/2-methylf enoxy/-2-hydroxypropy 1) piperazin,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydro.xypropyl} piperazin,
1- (3-/2-chlorf emoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin,
1-(3-/2-bromfenoxy/-2-hydroxypropyl ) piperazin,
1- (3-/4-methylf enoxy/-2-hydroxypropy 1) piperazin,
1-(3-/4-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)piperazin,
4 G 0 8 O l-(3-/2-i'S'OprOpoxyfen'Oxy/-2-hydr'Oxypr'Opyl): piperazin, l-( 372-n-butoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)piperazin,
1- (374-chlorf enoxy/-2-hydroxypropyI) piperazin, l-(372,4-dlmethylfenoxy/-2-hydroxypropyl)piperazin,
1- (372,4-dichlorf enoxy/-2-hydroxy propyl) piperazin,
1- [ 373,4,5-trichlorf enoxy/-2-hydroxypropyl ] piperazin,
1- (3-/3,4,5-trimethOxyfenOxy/-2-hydroxy propyl) piperazin, l-(373-methyl-4-chl>or-5-methoxyfenoxy/i2-hydroxypropyl) piperazin,
1- (3-/2,3,4,5-tetrabrom.fenoxy/-2-hydroxypropyljpiperazin,
1- (3-/2,6-dimethyl-3,4-dichlorfenoxy/-2-hydroxy propyl) piperazin, l-(374-',rŤliιмκπ]edlyIfenoxy/2--hydroxypгo^ pyl) piperazin,
1- [ 374-methylthiof enoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin,
1- (3-/4-me thylsulf inylf enoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin,
1- (3-/4-methylsulfonylfenoxy/-2-hydroxypro pyl) piperazin,
1- (374-n-butylthiofenOxy/-2--hydroxyprOpyl)piperazin,
1- (374-n-bu ty Isulf inylf enoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin,
1- (374-n-butylsulfonylf enoxy--2-hydoóxypropyljpiperazin,
1- (3-/2-acetylf einoxy/-2-hydr oxypr opyl) piperazin, l-(374-n-butanoylfeУOx//-2-hydroxyprop/l )piperazin, l-(374-aminokaгbon/lmethylf enox//-2-hydr oxypropyl) piperazin,
1- (374-N,N-dimethylaminof enoxy/-2-hydroxypnopyl) piperazin, l-( 374-N,N-di-n-butylaminofenoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin,
1- (37l-inaf toxy/-2-hydr oxypr opyl) piperazin,
1- ’ (3-/f en/lthio/-2-hydroxypropyl) piperazin, nebo l-( 374-methylley/lthio/-/-hydroxyprop/l )piperazin.
c) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tím, že se 3(2-methoxyfenoxyj-2,3-epoxid nahradí ekvivalentním množstvím R--3 (2-niethoxyfenoxy)-2,3-epoxidu se získá příslušný R-l- (372-methoxyfenoxy/-2-hydroxy]^i^op^^) piperazin.
d) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a) s tím, že se 1-(2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropan nahradí stechiometrickým množstvím R-siibstit.fenoxy-2,3-epoxidu uvedeného v přípravě A, odstavec b) a získá se odpovídající R-(37substit.fenoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin.
e) Opakováním postupu uvedeného výše /odstavec a)/ s tím, že se 1-(2-methoxyf e noxy)-2,3-epoxypropan ’ nahradí : stechiometrickým množstvím S-l-( 2-methoxyf enoxy)-2,3-epoxypropanu a získá se odpovídající
S-l- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-bydroxypropyl) piperazin.
f) Opakováním postupu uvedeného výše v odstavci a) s tím, že se ^substituovaný · lenoxy)-2,3-epoxypropan nahradí stechiometrickým množstvím S-l-(substituova-ný fenoxy)-2,3-epoxypropanem z těchto sloučenin připravených v přípravě A /odstavec d)/. ' Získají se pak odpovídající S-l-(substituovaný fenoxy) -2-hydroxypr opyl) piperaziny.
g) Opakováním výše uvedeného postupu /odstavec a)/, s tím, že' · se 1 l-(2-methox/fenoxy)-2,3-epoxypropan nahradí· · stechiometrickým množstvím směsi · R- a · S-nesubstituovaných nebo aryl substlΐuovanýchlfe(noxy-2,3-epoxidů z přípravy ·A /odstavec e) nebo f)/ získají se odpovídající směsi R- · a
S-nesubstituovaných nebo aryl substituovaných-fenoxy-2-hydroxypropyl) piperazin ůl
Příklad 1
Příprava 1- (372-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,6-dimethylfen/l/aminΌkarbOn^meth^) piperazinu (Reakční schéma)
a) (/2,6-Dimethylfenyl/aminOkarbonylmethyl)chlorid z přípravy B · /odstavec' a)/ (12,9 g, 65 mmol) a l-(3-/—metlooxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin z · přípravy D /odstavec a)/ · (15 g, 65 · mmol) se smísí ve 100 ml dimeth/llormamidu. · Směs se· míchá při 65 °C, až do rozpuštění všech složek a pak při 90 °C přes noc. Získaná směs · Se přidá do vody a okyselí se kyselinou chlorovodíkovou.
Výsledná · homogenní směs se promyje etherem a pak zalkalizuje · amoniakem a extrahuje třemi dávkami methylenchloridu^. Methylenchloridové extrakty, které obsahují produkt se dvakrát promyjí vodou a pak se odpaří. Zbytek je · 28 g oleje. Olej se · čissí chromatografií na 500 g silikagelu · s 5°/o méthanolem v methylenchloridu. Získá se 20 g žlutého oleje, který se rozpustí ’ v methanolu a krystalizuje po přídavku kyseliny · chlorovodíkové. Srážení se ukončí přidáním etheru a ve formě oleje se získá 16 g produktu, 1- (372-methoxyf eyoxy/-2-hydr(oxypropyl) -4-(/2,6-dime thylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin.
Jelikož stereochemie l-(372-methox/feno)xy/-2-hy droxypropyl) piperazinu z přípravy D není definována vzhledem k atomu uhlíku v poloze 2 řetězce, jsou jak tato· sloučenina, tak substituované sloučeniny v odstavcích b), c) a d) získané dále1 směsí' Ra S-ísomerů.
b) Postupem uvedeným v odstavci a) vý2 4 še, s tím, že se l-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl)chlorid nahradí stechiometrickým množstvím některého ze substituovaných chloridů připravených v přípravě C, se získají odpovídající 1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/substituovaný fenyl/aminokarboinylmethyl)piperaziny.
Příklady uvedených získaných sloučenin jsou:
1- (3-/2 -methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(fenylammokarbonylriisthyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydřoxypropyl) -4- (/4-chlorfenyl/ammokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/4-methoxylfenyl/aminokaribonylmethyl] piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/4-methoxyfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1-(3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl)-4- (/4-bromf enyl/aminokarbonylmethy 1) piperazin,
- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/3-chlorfeny 1/aminokarbonylmethyl ] piperazin,
1- (3-/2-me thoxyf einoxy/-2-hydroxypropyl) •4-(/2,6-dichlorfeny]/ammokarbonylmethyl)piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,4,6-trimethylfenyl/ammokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/3,4,5-trime thoxyf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/4-methylíhiofenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl )-4-(/4-ethylthiofenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/4-methylsulfinylfenyí/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/4-n-propylsulfinylfenyl/aminokarbo•nylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxy propyl) -4- (/4-trif luormethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2-chlor-5-methylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/3,5-difluorfeny]/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-diethoxyfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/3-brom-4-ethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl) -4- (/4-n-butylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a : g 7 o
C· Π! ιύύ.» l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl]-
- 4- (/4-is ob u ty lf e ny 1/a mino kar b ony 1 m e thyl] piperazin.
c) Opakováním postupu uvedeného v odstavci a), s tím, že se 2-(/fenoxy/-2 hydroxypropyl)piperazin nahradí stechio.s1 .sdrickým množstvím některého derivát и piperazinu popsaného v přípravě D /odstavec b]/, se získají odpovídající l-(3-/s!ibstítuovaný fenoxy/-2-hydroxypropyi)-4-(/2,Gdimethyifenyl/arnlnokarbo.nylmehyl) piperaziny.
Příklady těchto sloučenin jsou:
1- (3-/4-methylfenoxy/-2-hydroxypropyl 1-4-
- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/4-methoxyfenoxy 7-2-hydroxypropy]) -(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylniethyl) piperazin, l-(3-/4-chlorfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2.6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/3-methylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-Í-{/2,6-dimethylfenyi/aminokarhonylmethyl) piperazin,
1- (3-/3-methoxyf enoxy/-2-hydroxyp ropyl)-4-
- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbímylmethyl) piperazin, l-(3-/3-chlorfenoxy/-2-hydroxypropyi)-4-(/2,6-dlmethylfenyl/aminokarbonylmethy 1) piperazin,
1- (3-/2,4-dimethylf enoxy/-2-hyd.roxypropyl ] -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl)piperazin,
1- [ 3- /2-acetylf enoxy/-2-hydroxypropy l) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/4-aminokarboÍnylmethyiřenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin nebo l-(3-/l-naftoxy/-2-hy.droxy propyl )-4-(/2, C -dimethylfenyl/aminokarbonylme thyl) piperazin.
d) Stejným způsobem jako v odstavci a) výše s tím, že se l-(/2,6-dmiethylfenyl/aml· nokarbonylmeihyl)chlorid nahradí stechiometrickým množstvím některého z derivátů připravených chloridů v přípravě В a rovněž nahrazením 1- (3-/2-methoxyf enoxy/ -2-hydroxypropyl) piperazinu stechiometric kým množstvím některého substituovaného piperazinu popsaného v přípravě D /odstavec b)/ se získá odpovídající l-(3-/substituovaný-feuoxy-2-hydroxyp.ropyl) -4 - (/substit.-f enyl/aminokarbonylalkyl) piperazlai.
Příklady takových sloučenin jsou:
1- (3-/4-methylfenoxy/-2-hydroxy propyl) -4-
- (fenylaminokarbonylmethyl) piperazin, 1- (3-/4-chlorf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-
- (/4-chlorf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/3-methylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-
- (/4-methylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/4-methOxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-
- [ / 4-methoxyf enyl/aminokarbony lmethyl ] piperazin,
1- (3-/2,4 dime thylfenoxy/-2-hydroxypropy 1) -4 - (/4-chlorf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/3-meíhoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/З-chlorf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- [ 3-/4-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6'-dichlorf enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin,
1- (3-/4 methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,4,6-trimethylf enyl/aminokarbonylmethyl j piperazin,
1- (3-/4-methy lthiof enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/3,5-dimethoxyf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2 -chiorf enoxy/-2-hy droxy pr opyl) -4-(/4-methylthiofenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3 /2-methylfenoxy/-2-hydroxypropy 1)-4-(/4-ethy lthiof enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin,
1- [ 3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) 4- (/4-methy Isulf inylf enyl/aminokarbonylmethyl ) piperazin,
1- (3-/4-tr.if luormethylf enoxy/-2-hydr oxypropyl)-4-(/4-n-butylsulfinylfenyl/ammokar~ bonylmethyl) piperazin, l-(3-/2-methylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/4-trif luormethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3 /2-methyIsulfinylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4- [/2-chlor-5-methylfenyl/ammokarbony] methyl) piperazin, l-(3-/4-methylsulfonylfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/3,5-difluorf епуЬаттокагЬоny lmethyl) piperazin,
1-(3-/4-n butylsulfinylfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,6-dieíhoxyfenyl/aminokarbonylmethyl ] piperazin,
1- (3-/4-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/3-brom-4-ethylfenyl/aminokarbonylmelhyl) piperazin,
1- (3-/4 -methyl thiof enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/4-n-butylfeiiiyl/aminokarbonylmehyl) piperazin,
1- (3-/3-methoxyfenoxy/-2-hy droxypropyl) -4- [/4-isobutylf enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin, l-(3/4-n-butylthiofenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- {3-/2- methyl-3,4 dichlorf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethy 1) piperazin,
1- (3-/2,3,4,5 -tetrachlorfenoxy/-2-hydroxypropy i) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl ) piperazin, l-(3-/2-methyl-5-chlorfenoxy/-2-hydroxypropyl )---(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/4-n-butylsulf inylf enoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl ) piperazin,
1- (3-/4-n-bu tylsulfonylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl ) piperazin,
1- (3-/2,4-dime thylf enoxy/-2-hydr oxypropyl) -4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/l-naftoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin, l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-ethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hy droxypropyl) -4-(N-methyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-ethyl) piperazin,
1- (3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (N-n-butyl-N- (2,6-dimethylf enyl/aminokarbonyl-l-ethyl ] piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonyl-1-n-pentyl Jpiperazin,
1-(3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hy droxypropyl )-4- (N-methyl-N-/2,6-dimethy lf enyl/aminokarbonyl- 1-n-pentyl) piperazin,
1- (3-/2-mthoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (N-n-butyl-N-/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonyl-l-n-pentyl) piperazin,
1- (3-/fenylthio/-2-hydroxypropyl)-4-(/fenyl/aminokarbonylmethyl ) piperazin nebo
1- (3-/4-methy lf enylthiO/-2-hydroxypropyl) -4- (/f enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin.
e) Stejným způsobem jako v odstavci a] s tím, že se l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) piperazin nahradí stechiometrickým množstvím R- nebo některého z R-l-fenoxy-2-hydroxypropylpiperazinů popsaných výše v přípravě D /odstavec d)/ a nahrazením 1-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) chloridu steclHometrickým množstvím některého ze substituovaných fenylaminokarbonylmethylchlOridů popsaných v přípravě B, získají se odpovídající R-l-(3-/substit.fenoxy-2-hydroxypropyl )-4- (/substit. fenyl/aminokarbonylmethyl) piperaziny.
f) Stejným postupem Jako v odstavci a) výše s tím, že se nahradí l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)piperazin vhodně substituovaným R-isomerem piperazinu, připraví se následující sloučeniny mající R-konfiguraci:
1- (3-/2-methylf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- ( 3-/2-chLorf enoxy/-2-hy droxypr opyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylme~ thyl Jpiperazin,
1- (3-/3-methylfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimeíhylfenyl/amm'OkarbOnylmethyl Jpiperazin,
1- (3-/3-m ethoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethylJpiperazin, l-(3-/3-chlorfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyljpiperaziin a
1- (3-/2,4-dimethylfenoxy/-2-hydroxypr opyl) -4-(/2,6-díme thy lfenyl/aminokarbonylmethyl Jpiperazin.
Další příklady sloučenin, které se mohou vyskytovat v R-formě jsou uvedeny v odstavcích b), c), d) a e) tohoto příkladu.
g) Stejným způsobem jako v odstavci aj s tím, že se l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl Jpiperazin nahradí stechiometrickým množstvím S-isomeru nebo některého ze substituovaných S-isomerů 3-(/substit. feinoxy/-2-hydroxypropylJ piperazinů popsaného v přípravě D /odstavec f)/ a také l-(/T,,6-dimtthylftnyl/aminokarbonylmethyl) chlorid se nahradí stechiometrickým množstvím některého ze substituovaný fenyl-aminokarbonylmethylchloridů popsaných v přípravě B /odstavec b}/, získají 'se odpovídající S-l- (/3-substit. fenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/substit. fenyl/aminokarbonylmethyl) piperazimy.
Další příklady sloučenin, které se mohou vyskytovat ve formě směsi R- a S-isomerů jsou uvedeny v odstavcích bj, c), d), e) af] tohoto příkladu.
h) Stejným způsobem jako je uvedeno výše v odstavci a) s tím rozdílem, že se 1- ( 3-/2-methoxyf enoxy/'-2-hydroxypr.op4) piperazinu nahradí stechiometrickým množstvím směsi R- a S-isomeru některého ze substituovaných R- a S- l-(3-/substit.ftro- ) piperazinů popsaných v přípravě D /odstavec g)/ a l-(/2,6-dimethylftnyl/aminokarbon/lmtthylj chlorid se nahradí stechiometrickým množstvím některého substituovaného fenylaminokarbonylmethylchloridu popsaného v přípravě B /odstavec b)/ výše. Získá se tak odpovídající 'směs R- a S-l-[3-/substit.h^^^io^x^\-^2-hydroxypropyl)-4-(/substit. fenyl/aminokarbonylmethyl) piperazinů.
Další příklady sloučenin, které mohou existovat ve směsi R- a S-forem jsou uvedeny v odstavcích bj, c), d], e) a f) tohoto příkladu.
246030
Příklad 2 aJ Podobně se sloučeniny obecného vzorce I připraví některým z postupů uvedených v příkladě 1 a následující sloučeniny mohou být připraveny jako hydrochloridavé nebo dihydrochloridavé soli postupem podle příkladu 3. Je-li to žádoucí, mohou být následující uvedené sloučeniny a soli převedeny na volné báze postupem podle příkladů 4 a 7 nebo na jiné soli postupem podle příkladu 5.
l-(3-/2-methoxyfer·oxy/-2-hydrox/propyl)-4-(fen/laminokarbon/lmeth/l Jpiperazin a dihydrochlorid.,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxy propyl J -4- (/4-chlorfenyl/amillokarboll/lmttllyl )piperazin a 'dihydrochlorid,
1- ( 3-/2-kyanoí enoxy/-2-hydroxypropyl ] -4- (/2,6-dimethylfenyi/aminokarbonylmethyl jpiperazin a dihydrochlorid. di-HCl, t. t. 213 až 215 CC,
1- (3-/2-me thoxy f enoxy/-2-hydroxypiOpyl) -4-{/4-m ethoxyf enyl/amlnokarboriylmethylJpiperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/~2-hyd.roxypropyl) -4-(/3,4-dichlorfenyl/amlnokarbony'lmreth/ljpirtrazin a dihydrochlorid, l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydrox/propyl )-4- (/2,6-dime thylf enyl/aminokarboinylmeth/ljrirerazir a dihydrochloridová sůl, R-di-HČl, t. t. 220 až '222 °C,
1- (3-/2-methoxyleroxy//-2-hy·JlΌxypropyl J -4-(/3,5-d imethoxyf ^nyl/aminok3rbonylmethylJpiperazin a dihydrochlorid, l-(374-chlorf enoxy/-2-hydr oxypropylH-(/2,6-dimethylltnyl/aminokar’bonyl.mtthylJrirerazir a dihydrochlorid, R,S-di-HC1. t. t. 205 0C, l-(3-ffenoxy/-2-hydroxypropyl )-4- (/2,6-dime thylf eryl/aminokarborylшeth/l) plperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl,
t. t. 195 ' ' C,
1- (3-/f enoxy/^-hydroxypropyl) -4- (/2,5-dime thylf enyl/arni aokarbonylmethyl J piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl.
t. i. 167 °C, ' l-(373,4,5-trímethoxyfenoxyA2-hydroxypropyl J -4- (/2,6-dimethylf enyl/ami nokarbonyl methyl 1 piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCÍ, t. t. 210 “CJ,
1- (3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/3,4-dichlorf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 192 °C,
1- (3-/2-acetylf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochloridová sůl, R,S-di-HCl, t. t. 195 °C,
1- (3-/4-aminokarbonylmethylf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dichloridová sůl, R,S-di-HCl, t. t. 148 až 150 °C, l-(3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,5-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 174 °C,
1- (372-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/4-methoxyf eny 1/aminokarbony lmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S di-HCl, t. t. 162 °C,
1- (3-/2-m'ethoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/4-f luorf enyl/aminokarbonylmethyl)piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 169 °C,
1- (3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/4-bromf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-dl-HCl, t. t. 170 °C,
1- (372-m'ethoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethoxyfenyl/aminokarbonylmethyl)piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 155 ЭС,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypr opyl) -4- (/3,4-dimethoxyf enyl/aminokarbony 1methyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S di-HCl, t. t. 132 °C,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4- (/4-n-butylf enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin a dihydrochloridová sůl, R,S-di-HCl, t. í. 180 °C,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2-methoxyfenyl/aminokarbonylmethyijpiperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 196 °C,
1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,4-dimethylf enyl/aminokarbony lmethyl) piperazin a dihydrochloridavá sůl, R,S-di-HCl, t. t. 202 °C,
1- (3-/2-isopropoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 180 °C,
1- (3-/2-n-butoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2,6-dimethoxyfeinyl/aminokarbonyl36 methyl)piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 160 °C,
1- (3/1-naf toxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 154 až 156 °C,
1-(3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-[/3-trif luormethy lf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 158 °C,
1- (3-/2-meíhoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2-chlor-5-methylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, l-(3-/2-methoxyíenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/4-methylthiofenyl/aminokarboinylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-me thoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/4-n-propylsulfinylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, l-(3-/2-chlorfenoxy/-2-hydroxy propyl )-4-
- (/3,5-dif luorf enyl/aminokarbonylmethyl)piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-e thylf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-
- (fenylamiinokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2· methoxyf enoxy/-2-hy droxypropyl) -4-(/2,6-die thoxyf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/3-brom-4-ethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/4-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(fenylaminokarbonylmethyl/piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/2-kyanofenyl/aminokarbonylmethyl)piperazin a dihydrochlorid,
1-(3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl)-4- (/4-acetamidof enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/4-N-methylacetamidofenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxy propyl) -4-(/4-N-n-butylamidofenyl/aminokarbonyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-acetylf einoxy/1- (3-/4-n-butanoylfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-acetylfienoxy/-l (3-/4-N,N-dimethyl2 4 О Л 3 ® aminof enoxy-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl} piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/2-acetylf enoxy/-l- (3-/4-N,N-di-n-butylaminofenyl/-2-hydroxypropyl ) -4- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/5-n-butylf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-fenylaminokarbonylinethyl Jpiperazin a dihydrochlorid,
1- [ 3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (N-methyl-N-/2,6-diethoxyfenyl/aminokarbonylmethyl Jpiperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/f enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (N-methyI-N-/fenyl/aminokarbonybl-in-propyl)piperazin a dihydrochlorid, di-HCI,
t. t. 210 °C,
1- (3-/4-chlorf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(N-methyl-N-/fenyl/aminokarbonyll-npropyl Jpiperazin a dihydrochlorid, di-HCI, t. t. 190 °C, l-(3-/fenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(N-methyl-N-/f enyl/aminokarbony 1-1-ethyl) piperazin a dihydrochlorid, di-HCI, t. t. 168 °C,
1- (3-/feÍnoxy/-2-hydroxy propyl) -4- (/fenyl/aminokarbonyl-l-ethyl Jpiperazin a dihydrochlorid, di-HCI, t. t. 148 °C,
1- (3-/4-chlorfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4-(N-methyl-N-/fenyl/aminokarbonyl-l-ethylJpiperazin a dihydrochlorid, di-HCI, t. t. 210 °C,
1- (3-/4-chlorf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (N-methyl-N-Zfenyl/aminokarbonyl-l-n-pentylJpiperazin a dihydrochlorid, di-HCI, t. t. 200 °C,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/4-methylthiofenyl/aminokarbonylmethylJpiperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/f e.nylthio/-2-hyd roxy propyl) -4- [ f enylaminokarbonylmethylJpiperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/4-methy lf enylthio/-2-hydroxypropyl) -4-(fenylaminokarbonylmethyl Jpiperazin a dihydrochlorid,
1- (3-/f enylthio/-2-hydroxypropyl J -4- (f enylaminokarbonyl-l-ethyl Jpiperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl, t. t. 146 °C inebo
1- (3-/f enylthio/-2-hydroxypropy 1) -4- (N-/methy 1/-N-/f enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin a dihydrochlorid, R,S-di-HCl,
t. t. 152 °C.
b) Stejným postupem jako je uveden zcle v odstavci a), s tím rozdílem, že se l-(2-methoxyfenoxy-2,3-epoxy propan nahradí ekvivalentním množstvím R- nebo S-l-(fenoxy]-2,3-epoxypropanu, se získá odpovídající sůl R- nebo S-konfigurace.
c) Stejným postupem jako v odstavci a), ale nahrazením R-l- (2-methoxyfenoxy) -2,3-epoxypropanu stechiometrickém množstvím R- nebo S-l-( popřípadě substit. fenylthio)-2,3-epoxypropanu se získá odpovídající sůl příslušné R- nebo S-orientace.
Příklad 3
Převod volné báze na sul
8,0 g l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethyifenyl/amlinokarbonylmethyljpiperazinu se rozpustí v rneíhanolu a okyselí methanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se promyje etherem, získá se 7,0 g dihydrochloridové soli 1- (372-methoxyf enoxy/-2-hydroxypro pyl )-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl)piperazinu, t. t. 175 až 176 3C.
Obdobným způsobem mohou být převedeny všechny sloučeniny obecného vzorce I připravené podle příkladů 1, 2, 3 nebo 4 na odpovídající farmaceuticky přijatelné soli adiční s kyselinami zpracováním s vhodnými kyselinami, například:
kyselí nou b r o m o v o d í к о v o u, kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou glykolovou, kyselinou hroznovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou malonovou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou skořicovou, kyselinou mandlovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, p-toluensulfonovou kyselinou a podobně.
Příklad 4
Převod soli na volnou bázi
1,0 g l-(3-/2-methoxyfenoxy/2-hydroxypropyl )-4-( /2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethy] Jpíperazinu . 2 HC1 se suspenduje v ml etheru za míchání s přebytkem zředěného vodného roztcfeu uhličitanu drasel246080 něho, dokud se sůl úplně nerozpustí.
Organická vrstva se pak oddělí, promyje dvakrát vodou, suší síranem horečnatým a odpaří. Získá se l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin jako volná báze.
Podobným způsobem se kyselé adiční soli připravené podle příkladu 6 převedou na odpovídající volné báze.
Příklad 5
Přímá výměna kyselých adičiních solí x
1- (3-/2-Methoxyf enoxy/-2-hy droxypropyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl)piperazin-acetát (1,0 g) se rozpustí v 50 ml 50% vodné kyseliny sírové a roztok se odpaří dosucha. Produkt se suspenduje v ethanolu a zfiltruje, suší na vzduchu a rekrystalizuje ze směsi methanolu a acetonu. Získá se l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin . 2 H2SO4.
Příklad 6'
Příprava esteru a dihydrochloridové soli sloučenin vzorce I
a) Jeden gram l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyVaminokarbonylmethyl) piperazinu se rozpustí ve 25 ml pyridinu a ochladí v ledové lázni na 0 až 5 °C. Pomalu se přidá acetanhydrid (Od g) a reakční směs se míchá 2 hodiny. Po přidání 100 ml vody se reakční směs extrahuje dvakrát 100 ml diethyletheru. Etherové extrakty se spojí, promyjí dvakrát 100 mililitry vody a odpaří dosucha. Získá se
I- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-acetoxypropyl) -4-(/2,6-di.methylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin jako olej.
b) Opakováním uvedeného postupu /odstavec a)/ tohoto příkladu za použití stechiometrického množství propionanhydridu, anhydridu n-butanové kyseliny, anhydridu
II- hexanové kyseliny, anhydridu n-oktanové kyseliny nebo anhydridu n-dodekanové kyseliny místo acetanhydridu, se získají následující piperaziny:
(3-/2-methoxvfenOxy/-2-propanoyloxypropyl)-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- (3-/2 -methoxyfenoxy/-2-n-butanoyloxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin,
1- í 3-/2-methoxyf enoxy/-2-n-hexanoyloxypronvl 1 -4- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethy)) piperazin,
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-n-d odekanoyloxypropyl) -4- (/2,6-di-methylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin nebo
1- (3-/2-methoxyf enoxy/-2-n-dodekanoyloxypropyl )-4-(/2,6-di-methylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazin.
c) Opakováním výše uvedeného postupu /odstavec a) tohoto příkladu/ a nahrazením acetanhydridu stechiometrickým množstvím alkylanhydridu a 1- (3-/2-meth’Oxyfenoxy/-2-hydr oxy propyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbony lmethyl) piperazinu 1- (3-/popřípadě substit.f enyloxy/-2-hydroxypropyl) -4-(/popřípadě substit. fenyl/aminokarbonylmethyl)piperazinem, se získá odpovídající l-(3-/popřípadě substit. fenoxy/-2-alkanoyloxypropyl)-4-(/popřípadě substit. femyl/aminokarbonyl-methyl) piperazin.
d) Sloučeniny popsané v odstavcích a), b) a c) tohoto příkladu po zpracování s přebytkem kyseliny chlorovodíkové postupem podle příkladu 8, poskytnou odpovídající dihydrochloridy l-(3-/popřípadě substit. f enoxy/-2-.alkan-oylox у propyl) -4- (/popřípadě substit. fenyl/aminokarbonylmethyl) piperazinu.
Ve všech shora uvedených reakcích popsaných v odstavcích a), b), c) a d) tohoto příkladu, mohou fenoxysloučeniny být nahrazeny popřípadě substituovanými thiofenoxysloučeninami a stereochemie sloučenin obecného vzorce I se nemění.
Příklad 7
Roztok 3,5 g l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4- (/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) piperazinu-dihydrOchloridu ve vodě (50 ml) se upraví na hodnotu pH 12 roztokem hydroxidu amonného a extrahuje se methylenchloridem. Methylenchlorid se odpaří. Získá se 3 g l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazinu ve formě volné báze.
Stejným postupem se připraví roztok adiční soli s kyselinou podle příkladů 3 až 5 a převede se na odpovídající volnou bázi.
Příklad 8
Následující příklady ilustrují přípravu representativních farmaceutických přípravků obsahujících účinnou sloučeninu obecného vzorce I, tj. l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylf enyl/aminokarbonylmethyl) piperazin.
I. V. Přípravek účinná látka 0,14 g propylenglykol 20,00 g
Polyethyleinglykol 400 20,00 g
Tween 80 1,00 g
0,9% salinický roztok 100,00 ml
4 Q O C 3
V příkladech 11 až 17 je účinnou sloučeninou 1- (-/f e.noxy/-2-hydroxypropyl) -4- (/2,6--dimethylf enyl/aminokarbonyImethyl j piperazin-dihydrochlorid. Tato látka může být nahrazena jinou sloučeninou obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou solí.
Příklad 9
Složka Množství na tabletu, mg
účinná látka 25
kukuřičný škrob laktóza, sušená 20
rozprašováním 153
stearát horečnatý 2
Výše uvedené složky se tablet s jedním zářezem. smísí a slisují do
Příklad 10
Složky Množství na kapsli, mg
účinná látka 100
laktóza, sušená 148
rozprašováním stearát hořečnatý 2
Uvedené složky se smísí a plní do tvr-
dých želatinových kapslí.
Příklad 11
Složky . Množství na tabletu, mg
účinná látka 1
kukuřičný škrob 50
laktóza 145
magnézium stearát 5
Výše uvedené složky se tablet s jednou rýhou. smísí a slisují do
Příklad 12
Složky Množství na
kapsli, mg
účinná látka 108
laktóza 15
kukuřičný škrob 25
stearát horečnatý 2
Uvedené složky se smísí a plní · do tvrdých želatinových kapslí.
Příklad 13
Složky
Mmožství na k<aupisli, ing účinná laika 150 laktóza 92
Uvedené složky se smísí a plní do tvrdých želatinových kapslí.
P ř í k 1 a id 14
Injekční přípravek pufrovaný na pH 7 má následující složení:
Složky účinná látka 0,2 g
KH2PO4 pufr (0,4 M roztok) 2 ml
KOH (IN) q. s. na pH 7 voda (destilovaná, sterilní) q. s. do 20 ml
Příklad 15
Připravená orální suspenze má následující složení:
Složky účinná látka kyselina fumarová chlorid sodný mefhylparaben granulovaný cukr sorbitol (70% roztok) Veegum K (Va.nderbilt Co·.) ochucovacc látky barviva destilovaná voda
0,1 g
0,5 g
2,0 g
0,1 g
25,5 g
12,85 g
1,0 g
0,035 ml
0,5 mg
q. s. do 100 ml
Příklad 16
Sloučenina: l-(-3/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl )-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyljpiperazin- byla zkoušena rm antigenní účinnost.
Metodika:
Byla založena na práci L. Szekerese, j. Pharm. Exp. Ther., Vol. 196, str. 15 až 28, 1976 a bylo· postupováno následujícím způsobem:
Dospělí beaglové jednoho pohlaví (11 až 16 kg) byli premedikováni acetylprornazinem 0,2 mg/kg i. m. a uvedeni do anestese pentobarbitalem sodným v dávce 30 mg/kg i. v., íntubovánl uměle ventilováni a byla provedena thorakotomie levým laterálním
246089 pátým mezižeberním prostorem. Levá přední sestupná koronární tepna (dále LAD] byla volně podvázána nylonovou ligaturou, aby se zamezilo· průtoku krve středem přední komorové stěny.
Efekt přechodných kritických stenos na zhoršení arteriálního prokrvení pod výše uvedenou LAD byl vytvářen přechodnými (časově kontrolováno po· 12 minutách) stavy úplného uzávěru LAD se stimulovaným srdečním rytmem 50 až 70 tepů/min nad spontánní rytmus.
V tomto případě každý ischemický inzult, který byl po jedné minutě následován stimulací, byl vytvořen úplným zaškrcením povolitelné smyčky. Stimulace s trvajícím uzávěrem pokračovala po další dvě minuty. Elevace S-T úseku byly zachyceny v 8 eplkardiálních elektrogramech jako následek každého ischemického podnětu a tyto jevy byly v zásadě reverzibilní v rozmezí 5 až 10 minut, během nichž bylo srdci umožněno vrátit se ke spontánnímu rytmu.
Tyto změny S-T úseku sloužily jako elektrofyziologický indikátor při zjišťování fáze kyslíkového dluhu. Po první nadměrné odezvě bylo zapotřebí dalších 4 až 5 opakovaných cyklů stresového rytmu ve 12 minutových intervalech tak, aby vznikly reprodukovatelné záznamy. Takto navozené elevace S-T úseku byly vždy větší než jednoduchý uzávěr.
Tyto testy byly prováděny · ke zjištění, zda preventivní podání i. v. dávky léčiva s kumulativním účinkem podané 5 minut před stimulací může zabránit S-T úseku.
Výsledky
Testovaná sloučenina v dávce 5 (tg/kg i. v.
poskytla statisticky významné potlačení elevace S-T úseku.
Kardioselektivita
V dalších testech bylo prokázáno, že uvedená sloučenina je selektivní pro· srdeční sval více než pro svalovinu stěny cévní a má požadované vlastnosti antianginosní látky.
Příklad 17
Toxicita
Jak 1- (3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydroxypropyl)-4-(/2,6-dimethylfenyl/aminokarbonylmethyljpiperazin-dihydrochlorid, tak jeho
S-isomer byly odděleně orálně podány krysám v sedmidenních dávkách až do dávky 250 mg/kg/den. Nebyly zaznamenány žádné toxické účinky žádné z uvedených sloučenin.
Mimoto je možno provést mnoho modifikací vzhledem ke zvláštním situacím, materiálu nebo složení látky, výrobnímu postupu nebo· postupům, nebo uvedeným cílům, podstatě a rozsahu vynálezu. Tyto modifikace je možno provádět při zachování podstatných rysů vynálezu. Předložený vynález je popisován a charakterizován svými specifickými rysy, ale odborníkům je zřejmé, že lze provádět různé změny při zachování podstaty a rozsahu vynálezu.

Claims (8)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby derivátů piperazinu obecného vzorce I
  2. 2.
    OH a/-w - C H2- - c Hg- bQb H ve kterém
    Ar2 znamená skupinu obecného· vzorce (!) v němž
    R1, R2, R3, r4 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_4alkyl, Ci.nalkoxyskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, Ci ^alkylthioskupinu, C^alkylsulfinylovou skupinu, Ci_4alkylamidovou skupinu, popřípadě substituovanou na atomu dusíku (C_aakkylem, nebo Ci_4alkylsulfonylovou skupinu, s tou podmínkou, že když
    R1 znamená methyl,
    24SB80
    R4 má jiný význam než methyl, nebo
    R2 a R3 tvoří spolu skupinu —OCH2O—, Ar1 znamená skupinu obecného vzorce v němž
    R6, R7, R8, r9 a R1° znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, Ci_4acyl, aminokarbonylmethyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo naftyl, jestliže R' a R7 tvoří spolu skupinu vzorce —C=CH—CH= CH—, kyanoskupinu, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, Ci_4alkylthioskupinu, Ci_4alkylsulfinylovou skupinu, Ci-4alkylsulfonylovou skupinu, di-Ci_4alkylaminoskupinu, nebo R' a R7 tvoří spolu skupinu vzorce —C=CH—CH = CH— a R7 a R8 tvoří spolu skupinu vzorce —OCH2O—,
    R11 a Ri2 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo· Cl_4alkyl a
    W znamená atom kyslíku nebo síry, a jejich farmaceuticky přijatelných esterů, adičních solí s kyselinami a stereoisomerů, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce E v němž
    Ar1 a W mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného· vzorce F
    O Ru
    11 1 ,
    X—CH—C—N—Ar2 r12 v němž (F), obecného vzozrce I převede na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, nebo se sůl sloučeniny obecného vzozrce I převede na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny obecného vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl převede na farmaceuticky přijatelný ester, nebo se sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo· ester izoluje ve formě stereoisomeru.
    2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát RiRerazinu obecného vzorce E, v němž dva ze substituentů R1, r2, R3, r4 nebo R5 v obecném vzorci Ar1 znamenají atomy vodíku a ostatní substituenty v obecném vzorci Ar1 a substituent W mají význam uvedený v bodě 1.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat derivát piperazinu obecného vzorce E, v němž W znamená atom kyslíku, dva ze substituentů R1, R2, r3, R4 nebo R5 v obecném vzorci Ar1 znamenají atomy vodíku a ostatní substituenty v obecném vzorci Ar1 maií význam uvedený v bodě 1.
  4. 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce F. v němž R2, R3 a R4 v obecném vzorci Ar2 znamenají atomy vodíku a R11, R!2 а X mají význam uvedený v bodě 1.
  5. 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím. že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce F, v nichž R1 a R5 v obecném vzorci Ar2 znamenají iednotlivě C_j,alkvl. s výhodou methvl, R2, R3 a R4 v obecném vzorci Ar2, Rn, r12 a X mají význam uvedený v bodě 1.
    Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1- (3-fenoxv-2-hydroxyproRvl)RiRerazin s (^'-dimethylfenvl/aminokarhonylmethyi 1 chloridem za vzniku l-(3-lenO'XV-2-hvdroxypropy.ll-4-//2B)-dimethylfenyl/aminokarbonylmethvl) p^erazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
  6. 7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat l-ř3-/2-meth.oxvfenoxy/-2-hydroxypronyll RiRerazin s [/2.'-dimethylfenyl/aminokarbonylmethvl ] chloridem za vzniku l-(3-/2-methoxvfenoχv/-2-hvdroxyRroRvl )-4-(/2,6-dimethvlf enyl/aminokarbonylmethyl) p^erazinu a ieho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
  7. 8. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat R-l-(3-/2-metb.oxvfenoxy/-2-hydroxyRropyl ^peras™. s (/2,8-dimethylfenvl/aminokarbonylmethvll chloridem za vzniku R-l-(3-/2-methoxvfenoxy/-2-hydroxvproρyl)-4-(/2,8-dimethvlfenvl/aminokarbonylmethyl) p^erazinu a jeho farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami.
  8. 9. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se nechá reagovat S-l-(3-/2-methoxvfenoxy/-2-hydroxyRroRyl)RiRerazш s (/2,'-
    Ar2, R11 a R12 mají shora uvedený význam a
    X znamená odštěpitelnou skupinu, jako· je halogen nebo sulfonylesterová skupina, nebo se popřípadě převede sůl získané sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající volnou bázi, nebo se volná báze sloučeniny aminokarbonylmethyljpiperaziinu - -a jeho far maceuticky přijatelných adičních solí s ky selinami.
    -dimethylfenyl/aminokarbonylmethyl) chloridem za vzniku S-l-(3-/2-methoxyfenoxy/-2-hydr-oxyprOpyl) -4-(/2,6-dimethylfenyl/-
CS843680A 1983-05-18 1984-05-17 Method of piperazine derivatives production CS246080B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS853492A CS246099B2 (cs) 1983-05-18 1985-05-15 Způsob výroby derivátů piperazinu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/495,904 US4567264A (en) 1983-05-18 1983-05-18 Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS246080B2 true CS246080B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=23970461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS843680A CS246080B2 (en) 1983-05-18 1984-05-17 Method of piperazine derivatives production

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4567264A (cs)
EP (1) EP0126449B1 (cs)
JP (1) JPS59219271A (cs)
KR (1) KR890000020B1 (cs)
AT (1) ATE31533T1 (cs)
AU (1) AU566489B2 (cs)
BR (1) BR1100474A (cs)
CA (1) CA1256874A (cs)
CS (1) CS246080B2 (cs)
DE (1) DE3468215D1 (cs)
DK (1) DK168535B1 (cs)
ES (1) ES532565A0 (cs)
FI (1) FI78479C (cs)
HK (1) HK91989A (cs)
HU (1) HU192404B (cs)
IE (1) IE57487B1 (cs)
IL (1) IL71863A (cs)
MX (1) MX9203001A (cs)
NO (1) NO163618C (cs)
NZ (1) NZ208188A (cs)
PH (1) PH20016A (cs)
PL (2) PL142760B1 (cs)
PT (1) PT78604B (cs)
RU (2) RU2071471C1 (cs)
SG (1) SG25086G (cs)
ZA (1) ZA843746B (cs)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5028610A (en) * 1987-03-18 1991-07-02 Sankyo Company Limited N-benzhydryl-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and their use
DE68913965T2 (de) * 1988-12-26 1994-08-04 Kowa Co Herstellung von glycidyläther.
DE69034000T2 (de) * 1989-06-23 2003-06-05 Syntex (U.S.A.) Llc, Palo Alto Ranolazin und verwandte Piperazine zum Schutz der Skelettmuskulatur
HU209723B (en) * 1990-10-31 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing of piperazine derivatives
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
AU6167696A (en) * 1995-06-07 1996-12-30 Dade Chemistry Systems Inc. Preparation of immunogens and other conjugates of drugs
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
CA2398691A1 (en) * 2000-02-18 2001-08-23 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
NZ520782A (en) * 2000-02-22 2004-03-26 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine compounds that are partial fatty acid oxidation inhibitors
US6677336B2 (en) * 2000-02-22 2004-01-13 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
AU2001238590A1 (en) 2000-02-22 2001-09-03 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds
US6451798B2 (en) * 2000-02-22 2002-09-17 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkyl piperazine derivatives
WO2001062711A2 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Cv Therapeutics, Inc. Substituted alkylene diamine compounds
US6552023B2 (en) 2000-02-22 2003-04-22 Cv Therapeutics, Inc. Aralkyl substituted piperazine compounds
US20020052377A1 (en) * 2000-07-21 2002-05-02 Wolff Andrew A. Method for treating angina
US6693099B2 (en) * 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
US6573264B1 (en) * 2000-10-23 2003-06-03 Cv Therapeutics, Inc. Heteroaryl alkyl piperazine derivatives
DE10123129A1 (de) * 2001-05-02 2002-11-14 Berolina Drug Dev Ab Svedala Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7001909B2 (en) * 2001-07-19 2006-02-21 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
JP2004537554A (ja) * 2001-07-19 2004-12-16 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換されたピペラジン化合物および脂肪酸酸化インヒビターとしてのその使用
EP2316469A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
ES2523873T3 (es) 2002-05-21 2014-12-02 Gilead Sciences, Inc. Administración de un inhibidor parcial de la oxidación de ácidos grasos, tal como ranolazina, para el tratamiento de la diabetes
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
US8541578B2 (en) 2002-06-24 2013-09-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the production of n-(2,6-dimethyl-phenyl)-2-piperazin-1-yl-acetamide
US7056924B2 (en) * 2002-07-18 2006-06-06 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
EP1806346B1 (en) * 2002-12-05 2009-07-22 Cv Therapeutics, Inc. Substituted piperazine compounds and their use as fatty acid oxidation inhibitors
KR20050084182A (ko) * 2002-12-05 2005-08-26 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피페라진 화합물 및 지방산 산화 억제제로서 그들의용도
EP1578737B1 (en) * 2003-01-03 2009-09-16 Cv Therapeutics, Inc. Substituted heterocyclic compounds
NZ541306A (en) * 2003-01-17 2008-07-31 Cv Therapeutics Inc Substituted piperazine and piperidine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
JP2007518677A (ja) * 2003-06-23 2007-07-12 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪酸酸化インヒビターとしてのピペラジンおよびピペリジンのウレア誘導体
KR20060124646A (ko) 2003-12-18 2006-12-05 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드 1-아칸-2-올 치환된 피페라진 및 피페리딘 화합물
WO2006008753A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-26 Unichem Laboratories Limited Crystalline and amorphous form of ranolazine and the process for manufacturing them
JP2008512465A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 脂肪酸酸化阻害剤としての置換ピペラジン化合物およびその使用
JP2008526879A (ja) * 2005-01-06 2008-07-24 シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド ラノラジンを含有する徐放性薬学的処方物
WO2008047388A2 (en) * 2006-10-20 2008-04-24 Ind-Swift Laboratories Limited Improved process for the preparation of ranolazine
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008101008A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
WO2008100992A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Intravenous solutions comprising ranolazine
WO2008101012A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
ES2395241T3 (es) * 2007-03-07 2013-02-11 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos
US20080233191A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
WO2008139492A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 Natco Pharma Limited A process for the preparation of highly pure ranolazine base
WO2008150565A2 (en) * 2007-05-31 2008-12-11 Cv Therapeutics, Inc. Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
RU2442585C2 (ru) * 2007-05-31 2012-02-20 Си Ви Терапьютикс, Инк. Способ лечения диабета
JP2010529994A (ja) * 2007-06-13 2010-09-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換ピペラジン
US20090247535A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Duke University Use of ranolazine for non-cardiovascular disorders
AR072196A1 (es) * 2008-06-19 2010-08-11 Medichem Sa Procedimiento para preparar ranolazina purificada, util en el tratamiento cronico de la angina.
WO2010025370A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of ranolazine
WO2010023687A2 (en) * 2008-08-28 2010-03-04 Shodhana Laboratories Limited Preparation of ranolazine, its salts and intermediates thereof
US20110300218A1 (en) * 2008-09-09 2011-12-08 Actavis Group Ptc Ehf Novel solid state forms of ranolazine salts
WO2010043976A2 (en) * 2008-10-15 2010-04-22 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure ranolazine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2010097805A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Lupin Limited A process for the preparation of ranolazine
WO2010137040A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
MX2012003362A (es) 2009-09-25 2012-06-27 Lupin Ltd Composicion de liberación sostenida de ranolazina.
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) * 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
NO3175985T3 (cs) 2011-07-01 2018-04-28
JP2014531454A (ja) 2011-09-21 2014-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド グルカゴン分泌を減少させるナトリウムチャネルブロッカー
CN103570645A (zh) * 2012-08-01 2014-02-12 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备n-(2,6-二甲基苯基)-2-(1-哌嗪基)乙酰胺的方法
EP3782992A1 (en) 2015-03-10 2021-02-24 Unichem Laboratories Limited Novel process for the preparation of ranolazine
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
CN118680891B (zh) * 2024-08-20 2025-01-28 湖州亚瑟制药有限公司 一种用于治疗心绞痛的制剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829441A (en) * 1962-01-29 1974-08-13 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3360529A (en) * 1962-01-29 1967-12-26 Smith Kline French Lab Guanidinoalkylbenzodioxan derivatives
US3496183A (en) * 1964-11-19 1970-02-17 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Beta-guanidino-ethyl-piperazine derivatives
DE1795362A1 (de) * 1968-09-19 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1795375A1 (de) * 1968-09-21 1972-01-05 Boehringer Mannheim Gmbh Basische AEther und Verfahren zur Herstellung derselben
FR2154493B1 (cs) * 1971-09-13 1975-10-31 Kali Chemie Ag
GB1332008A (en) * 1971-09-28 1973-10-03 Pfizer Ltd Piperazine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1374366A (en) * 1972-07-21 1974-11-20 Science Union & Cie Propanol derivatives and a process for their preparation
GB1425559A (en) * 1972-09-01 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
GB1411531A (en) * 1972-10-24 1975-10-29 Lafon Labor Amino derivatives of 1,4-benzodioxan
US3953448A (en) * 1972-12-07 1976-04-27 Delmar Chemicals Limited Piperazino-anilido compounds
FR2267104A1 (en) * 1974-04-12 1975-11-07 Ferlux Labo Sa Hypotensive and antiarrhythmic piperazines - 1-(3-phenoxy-2-hydroxy propyl)-4-substd. piperazines
FR2310763A1 (fr) * 1975-05-13 1976-12-10 Buzas Andre Derives 1,4-disubstitues de la piperazine, leur procede de preparation et leurs applications
US4335126A (en) * 1977-03-10 1982-06-15 Degussa Aktiengesellschaft 1-[3-(3,4,5-Trimethoxyphenoxy)-2-hydroxy-propyl]-4-aryl-piperazine-derivatives having pharmaceutical activity
FR2462432A2 (fr) * 1979-08-03 1981-02-13 Delalande Sa Nouveaux derives de la 3,4,5 trimethoxy cinnamoyle piperazine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2387971A1 (fr) * 1977-04-19 1978-11-17 Delalande Sa Nouvelles trimethoxy cinnamoyles piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR2456738A2 (fr) * 1978-04-10 1980-12-12 Delalande Sa Nouvelles cinnamoyles piperazines et homopiperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
DE3068678D1 (en) * 1979-08-10 1984-08-30 Sandoz Ag 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2941597A1 (de) * 1979-10-13 1981-04-23 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Piperidinderivate von 4,5-dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsaeureestern, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
US4368199A (en) * 1980-01-21 1983-01-11 Delalande S.A. Novel derivatives of 3,4,5-trimethoxy cinnamoyl piperazine, their salts, the process for preparing the same and their application in therapeutics
DE3005287A1 (de) * 1980-02-13 1981-08-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
US4684651A (en) * 1981-03-17 1987-08-04 Mitsubishi Chemical Industries Limited Alkylenedioxybenzene and acid addition salts thereof useful as hypotensives
US4766125A (en) * 1981-06-23 1988-08-23 Janssen Pharmaceutica N.V. N-aryl-piperazinealkanamides useful for protecting hearts from myocardial injury caused by ischaemia, anoxia or hypoxia
US4374837A (en) * 1981-07-31 1983-02-22 Laroche Navarron, S.A. Piperazine derivatives of theobromine
US4353901A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl and hydroxyalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ones

Also Published As

Publication number Publication date
FI78479B (fi) 1989-04-28
IE841224L (en) 1984-11-18
FI841989A7 (fi) 1984-11-19
RU2083570C1 (ru) 1997-07-10
US4567264A (en) 1986-01-28
PL143558B1 (en) 1988-02-29
PH20016A (en) 1986-09-01
ATE31533T1 (de) 1988-01-15
KR850002475A (ko) 1985-05-13
DK168535B1 (da) 1994-04-18
FI841989A0 (fi) 1984-05-17
DK248384A (da) 1984-11-19
HK91989A (en) 1989-11-24
MX9203001A (es) 1992-07-01
BR1100474A (pt) 2000-03-14
SG25086G (en) 1989-12-29
IL71863A0 (en) 1984-09-30
PL247722A1 (en) 1985-08-13
IL71863A (en) 1987-10-30
KR890000020B1 (ko) 1989-03-06
ES8601947A1 (es) 1985-12-01
PL142760B1 (en) 1987-11-30
PL252856A1 (en) 1985-11-19
JPH0469151B2 (cs) 1992-11-05
NO163618B (no) 1990-03-19
DE3468215D1 (en) 1988-02-04
RU2071471C1 (ru) 1997-01-10
JPS59219271A (ja) 1984-12-10
PT78604B (en) 1986-07-15
HU192404B (en) 1987-06-29
AU2834684A (en) 1984-11-22
FI78479C (fi) 1989-08-10
NO163618C (no) 1990-06-27
ES532565A0 (es) 1985-12-01
HUT34177A (en) 1985-02-28
ZA843746B (en) 1986-01-29
NZ208188A (en) 1987-10-30
AU566489B2 (en) 1987-10-22
CA1256874A (en) 1989-07-04
NO841968L (no) 1984-11-19
IE57487B1 (en) 1993-02-10
PT78604A (en) 1984-06-01
EP0126449A1 (en) 1984-11-28
DK248384D0 (da) 1984-05-17
EP0126449B1 (en) 1987-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS246080B2 (en) Method of piperazine derivatives production
US4034009A (en) 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine
US4558129A (en) Benzodioxanyl-hydroxyethylene-piperazinyl acetanilides which effect calcium entry and β-blockade
DK143128B (da) Analogifremgan&amp;smaade til fremstilling af 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylaminopropaner eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
EP0483932A1 (en) Process for the preparation of piperazine derivatives
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
US4631281A (en) Substituted phenylpiperazinyl-propanols, a process for their preparation and their use, and formulations containing these compounds
GB2046259A (en) Amino-alcohol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2&#39;hydroksy-3&#39;-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
US4075346A (en) CNS depressant γ-(secondary amino)-ortho-nitro-butyrophenones
DK151256B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alkylendioxybenzenderivater
FI62060B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat
FR2460294A1 (fr) Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP4014643B2 (ja) アリールオキシプロパノールアミン誘導体、その製造方法及びその用途
CS239948B2 (en) Processing of substitute n-carboxamidealkylfenoxypropanolamine
DK154021B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenoxy-aminopropanolderivater og epoxider til anvendelse som udgangsmateriale ved denne fremgangsmaade
US5047425A (en) Amine derivatives having cardiovascular activity
CS255894B2 (en) Process for preparing new derivatives of phenylacetonitrile
US4259334A (en) Piperazines and therapeutic utility
CS246099B2 (cs) Způsob výroby derivátů piperazinu
TW467881B (en) Guaiacoxypropanolamines with Α/β-adrenergic blocking activity
US4119729A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine therapeutic process
US3983169A (en) Phenoxypropylamine derivatives
NO161736B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av1-alkylamin-3(4(p-alkyloksybenzamid)fenoksy)-2-propanol med beta-sympatolytisk aktivitet.
CS207621B2 (en) Method of making the derivatives of the alpha-methyl-beta-aminopropiophenon