FI62060B - Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat Download PDF

Info

Publication number
FI62060B
FI62060B FI3612/74A FI361274A FI62060B FI 62060 B FI62060 B FI 62060B FI 3612/74 A FI3612/74 A FI 3612/74A FI 361274 A FI361274 A FI 361274A FI 62060 B FI62060 B FI 62060B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
formula
hydroxy
phenyl
propoxy
Prior art date
Application number
FI3612/74A
Other languages
English (en)
Other versions
FI361274A (fi
FI62060C (fi
Inventor
Gerhard Zoelss
Heribert Pittner
Stormann-Menninger-Lerchenthal
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT1066673A external-priority patent/AT334385B/de
Priority claimed from AT926674A external-priority patent/AT335464B/de
Priority claimed from AT930874A external-priority patent/AT335465B/de
Priority claimed from AT943674A external-priority patent/AT335467B/de
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of FI361274A publication Critical patent/FI361274A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62060B publication Critical patent/FI62060B/fi
Publication of FI62060C publication Critical patent/FI62060C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Ε5ϊ^Π ΓΒΐ f11x«CUULUTU$JULKAISU
ΛΓα lBJ (11) UTLÄGGNINOSSKRIFT 6^060 ^ ^ (51) K¥.ik?/int.a3 C 07 C 127/19, C 07 D 295/20 SUOMI—FINLAND (*i) mmmigmimm·—mmmmmmki· 3612/71* (22) Hekemtapllvi—AMeknlnpdtf 13.12.7l* (23) AlkupUvt—GlMgtMtfdag 13.12.7I+ (41) Tullut lulkltulcri — MWIt ofUntltg 21.06.7 5
Fatontti-j· reki«t«rihamtus /44) NihUviksip^on |a kuuL|uMul*un pvm. —
Patent- och ragistarttyralMn AmMcan tittagd och utUkrtfMn publlcund 30.07.82 (32)(33)(31) Pyydtey ucuolkm·*—e«|ir<l priorHm 20.12.73 Ι9.ΙΙ.7Π, 20.11.71+, 25.11.T1* Itävalta-Österrike(AT) A 10666/73, A 9266/7!+, A 9308/71* A 9^36/7^ (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St.-Peter-Strasse 25, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (72) Gerhard Zölss, Linz, Herihert Pittner, Gmund, Heimo Stormann-Menninger-Lerchenthal, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (7I+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä valmistaa ^-salpaavia substituoituja 2-hydroksi-3~(2--asyyli-h-ureido-fenoksi)-propyy liemiinijohdannaisia - Förfarande för framställning av β-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2--acyl-l+-ureido-fenoxi) -propylaminderivat
Aineet, joilla on β-reseptoreita salpaava vaikutus, ovat tulleet terapiassa yhä tärkeämmäksi hoidettaessa erilaisia sydänsairauksia, jotka voidaan syyasiallisesti tai symptomaattisesti selittää verenkierron liian korkeasta kuormittumisesta elimistön omilla katekoli-amiineilla. Tällöin on voitu saavuttaa oleellista edistymistä löytämällä nk. kardioselektiivisesti vaikuttavia β-salpaajia - aineita, jotka ensi sijassa vaikuttavat vain sydämen β-reseptoreihin, mutta vain vähän muiden elinten β-reseptoreihin. Näin on voitu välttää epäsuotuisat sivuvaikutukset, kuten esimerkiksi spastinen vaikutus hengitysteihin. Tähän mennessä näistä on käytäntöön päässyt kuitenkin vain yksi airev nimittäin 1'-/4-asetamino-fenoksi-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino)/-propaani, joka on kuvattu itävaltalaisessa patenttijulkaisussa 261 582, joten edelleen on olemassa suuri tarve löytää tosiallisestikin käyttökelpoisia, kardioselektiivisiä β-salpaajia. Useilla β-salpaajilla on niiden haittana kuitenkin epäsuotuisia kardidepressiivinen vaikutus, joka usein liittyy β-salpaavaan vaikutukseen.
2 62060 Patenttikirjallisuudesta tunnetaan myös kardioselektiivisesti vaikuttavia fenoksi-propyyliamiinijohdannaisia, joissa on propyyliamiini-sivuketjuun nähden p-asemassa ureidoryhmä (DT-OS n.O 2 100 323) ja jotka voivat olla ytimestä substituoidut hiilivetyryhmällä, eetteri-ryhmillä, halogeeni-, tr ifluorimetyyli- tai syanoryhmillä, sekä kardioselektiivisesti vaikuttavia fenoksipropyyliamiinijohdannaisia, joissa on p-asemassa alkanoyyliamidiryhmittymä ja asyyliryhmiä, esimerkiksi asetyyliryhmä o-asemassa propyyliamiinisivuketjuun nähden, kts. itävaltainen patenttijulkaisu 292 671.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että substituoiduilla fenoksi-2-hydroksi-3-(2-asyyli-4-ureido)-propyylijohdannaisilla, joissa on fenoksipropyyliamiiniketjuun nähden p-asemassa ureidoryhmä ja o-asemassa asyyliryhmä, parhaiten alempi alkanoyyliryhmä ja joilla on yleiskaava R- NH-CO-N ^ ' X ^ (i> I 0
OCH2-CH-CH2-NH·R3 OH
jossa R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R^ on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, tai R ja R^ ovat yhdessä alkyleeniryh-mä, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia tai etyleenioksietyleeniryhmä, R2 tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia, bentsyyli- tai fenyy-liryhmää ja R3 tarkoittaa haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, syklopropyyliryhmää, tai 2-syano-l-metyylietyyliryhmää, sekä niiden suoloilla on selviä kardioselektiivisiä, /S-salpaavia ominaisuuksia, joihin liittyy erittäin hyvä ja varma peroraalinen tehokkuus. Jälkimmäinen määritettiin Dunlop'in ja Shanks'in menetelmällä, Brit. J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968 valveilla olevilla koirilla. Kardioselektiivinen vaikutus voidaan saada selville esimerkiksi siitä, että Shanks et ai.'in menetelmän mukaisesti, Cardio- t 3 62060 logia Suppl. II, 49, 11 (1966) isoprenaliinin aiheuttama sydämen lyöntitaajuuden kasvu estyy narkotisoiduilla koirilla näitä yhdisteitä edeltäpäin annettaessa voimakkaammin kuin isoprenaliinin verenpainetta alentava vaikutus. Tämä vaikutus voidaan havaita edelleen rotilla esteröinrättömien rasvahappojen isoprenaliinin aiheuttamaan nousuun kohdistuvasta salpaavasta vaikutuksesta (g^-vaikutus), kun taas isoprenaliinilla nostettuihin laktantti- ja glukoosiarvoihin ei todettu tuskin lainkaan vaikutusta (g2~vaikutus).
Huolimatta siitä, että yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on suuuri B-salpaava vaikutus tutkittaessa sydämen lyöntitaajuutta valveilla olevilla koirilla Barrett'in ja Carter'in mukaisesti,
Brit. J. Pharmacol. 40, 373-81 (1970), ne eivät laske lainkaan sydämen lyöntitaajuutta aineiden peroraalisen antamisen jälkeen, mikä puhuu sen puolesta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole epäsuotuisia ja osittain vaarallista kardiodepressiivistä vaikutusta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus hiirillä on yhtä suuri tai jopa pienempikin kuin kaupassa saatavissa olevan β-salpaa-jan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu siten, että yleiskaavan Ha mukainen p-aminofenolijohdannainen NH-CO-N , ij- C - R2 (IIa)
II
I 0
0CH2X
jossa R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on ryhmä -CH - CH2 tai -CH - CH2 - Hai, jossa Hai on kloori, bromi tai jodi,
O ^ OH
saatetaan reagoimaan yleiskaavan lila mukaisten amiinien kanssa H2N-R3 (lila) 4 62060 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä. Reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 30 - 150°C:ssa, parhaiten alle 120°C. Käytettäessä yhdisteitä, joissa on ureidoryhmiä, jotka ovat substituoidut kahdella alkyyli-ryhmällä, on suositeltavaa toimia mieluiten huoneen lämpötilassa tai vain vähän sen yläpuolella. Tällöin voidaan toimia polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, dioksaanissa tai tetrahydrofuraanissa, parhaiten kuitenkin alemmissa alifaattisissa alkoholeissa. Myös itse kaavan lila mukainen amiini voi toimia liuottimena. Voidaan toimia myös ilman liuotinta. Jos kaavan lila mukainen amiini on reaktion lämpötilassa haihtuva, reaktio on suoritettava suljetussa systeemissä.
Yleisesti voidaan sanoa, että yleiskaavan Ha mukaiset yhdisteet, joissa X tarkoittaa epoksiryhmää, ovat reaktiivisempia kuin vastaavat halogeenihydriinit. Tämä on otettava huomioon reaktion olosuhteissa, sillä jälkimmäisessä tapauksessa käytetään korkeampia lämpötiloja, esimerkiksi 40 - 120°C. Molemmissa tapauksissa veden lisäys vaikuttaa reaktiota jouduttavasti, mikä näkyy parhaiten siitä, että vettä lisättäessä voidaan toimia huoneen lämpötilassa myös käytettäessä lähtöaineena kaavan Ha mukaisia halogeenihydriinejä.
Lähtöaineiksi voidaan kuitenkin valita myös yleiskaavan Hb mukaiset yhdisteet NH2
rS
IL sj- C - R0 (Hb)
Il I o
0CH2X
jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä. Nämä saatetaan aluksi reagoimaan yleiskaavan lila mukaisten amiinien kanssa, minkä jälkeen 1 iitetään ureidoryhmä saattamalla reagoimaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa ✓ R \ R5.C0-N , (IV) \ p R1 5 62060 jossa R5 tarkoittaa halogeeniatomia ja R ja tarkoittavat samaa kuin edellä. Kaavan Hb mukaisten ja kaavan lila mukaisten yhdisteiden välisen reaktion olosuhteet ovat samat kuin kaavan Ha ja kaavan lila mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa.
Toinen valmistusmenetelmä on se, että yleiskaavan Ile mukainen hiili- tai tiohiilihappojohdannainen
NH-C-Y
Ä \ — C " R2
£ <IIc> 0-CH2-CH-CH2-NH-R3 OH
jossa Y on alkoksi-, aryylioksi-, aralkyylioksi-, alkyylitio-, aryylitio- tai aralkyylitioryhmä, ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan Illb mukaisten amiinien kanssa ^ R'\ HN ' (Illb) ^ R1 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Parhaina pidettyjä läntöyhdisteitä ovat tällöin kaavan Ile mukaiset yhdisteet, joissa Y on alkoksi-tai alkyylitioryhmä, jossa on korkeintaan 4 hiiliatomia, fenoksi-tai fenyylitioryhmä tai bentsyylioksi- tai bentsyylitioryhmä.
Väliaineena voidaan käyttää myös tällöin edellä mainittuja polaarisia liuottimia, jolloin erityisen hyvinä pidetään alempien alifaat-tisten alkoholien ja veden seoksia. Liuottimena voidaan käyttää myös kaavan Illb mukaista amiinia, kun tätä käytetään vastaava ylimäärä.
62060 e
Reaktio-olosuhteiden valinnan määrää kaavan lie mukaisten yhdisteiden kemiallinen laatu. Jos Y on aromaattinen, esimerkiksi fenvyli-oksi- tai fenyylitioryhmä, niin reaktioon riittää useimmiten huoneen lämpötila. Kaavan Ile mukaisia yhdisteitä, joissa Y on alifaattinen, on sitä vastoin kuumennettava useita tunteja noin 100°C:ssa. Kaavan Ile mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös puhdistamattomana reaktioseoksena, joka saadaan, kun näitä yhdisteitä vastaavat yhdisteet, joissa on vapaa aminoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan Cl-CO-Y mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tislataan pois vain käytetty liuotin, esimerkiksi pyridiini.
Jos halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ei ole vety, niin tämä onnistuu myös saattamalla yleiskaavan Ild mukaiset ureajohdannaiset nh-co-nh2
Cp- p ,im)
0-CH2-CH-CH2-NH·R3 OH
jossa R ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan IIIc mukasiten amiinien kanssa R\^ HN · (IIIC) ^ R7 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^ on mahdollisesti haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, tai yhdessä ryhmän R kanssa alkyleeni-ryhmää, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia, tai etyleenioksietyleeniryh- mää.
7 62060
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa noin 50 - 200°C, tarkoituksenmukaisesti 50 - 150°C ja amiinia käytetään tarkoituksenmukaisesti ylimäärä. Parhaina reaktioväliaineina pidetään edelleen edellä mainittuja liuottimia, erityisesti alempien alifaattisten alkoholien ja veden seoksia.
Jos amiinit ovat reaktiolämpötilassa haihtuvia, on työskenneltävä suljetussa astiassa. Jos käytetään amiinisuoloja, alkalihydroksidia on lisättävä ekvivalentti määrä.
Lopuksi voidaan myös yleiskaavan Ile mukaisten fenolien alkali-suolat nh-c-nC^ / I o Ri I (Ile)
L C-R
Il Ä I 0
OH
jossa R, R·^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan yleiskaavan Illd mukaisten yhdisteiden kanssa ./R3 X - CH2 - nCT (IIId) ^ R4 jolloin kaavassa Hid X ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R4 on vety tai hydrogenolyyttisesti lohkaistavissa oleva bentsyvli-ryhmä. Jälkimmäinen on myöhemmin lohkaistava pois katalyyttisesti hydraamalla.
Kaavan lie mukaisten fenolien alkalisuolat voidaan muodostaa myös in situ siten, että reaktiopanokseen lisätään kaavan Ile mukainen 62060 a vapaa fenoli ja ekvivalentti määrä alkalihydroksidia. Reaktion olosuhteet ovat samat kuin edeltävissä menetelmissä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen reaktioseoksesta tapahtuu tavalliseen tapaan. Erittäin hyvä kiteytymystaipumus on esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloilla dekarboksyylihappojen kanssa, esimerkiksi fumaraatilla, oksalaatilla tai sukkinaatilla, jotka suolat siten ovat edullisia eristettäessä. Luonnollisesti voidaan valmistaa myös kaikkia tavanomaisia, farmaseuttisesti sopivia suoloja, kuten esimerkiksi hydrohalogenideja, kuten hydrokloridi ja hydrobro-midi, sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, sykloheksyylisulfamaatti, tartraatti tai sitraatti jne.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomia. Ne ovat olemassa siten rasemaattina ja optisesti aktiivisina muotoina. Rase-maatin erottaminen optisesti aktiivisiin muotoihin tapahtuu tavalliseen tapaan, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerinen suola optisesti aktiivisten happojen, esimerkiksi viinihapon, kamferisulfoni-hapon jne. kanssa.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavan Ha, b, c, d ja e mukaiset yhdisteet ovat enimmäkseen uusia. Niiden valmistusta selvitetään esimerkkien yhteydessä.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisen suotuisa vaikutus on niillä yhdisteillä, joissa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 6, parhaiten korkeintaan 4 hiili-atomia.
Erityisen suotuisia ominaisuuksia on yleensä yhdisteillä, joissa R ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6, parhaiten 1-4 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät tarkoittavat yhdessä tetrametyleeni-, pentametyleeni- tai 3-oksapentametyleeniryhmää, R2 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, ja R3 tarkoittaa tertiääristä butyyliryhmää tai isopropyyliryhmää.
62060 9
Farmakologiset vertailukokeet
Kokeissa on kaavan I mukaisten yhdisteiden DE-OS 2 229 241, 2 229 242 ja 2 100 323 sekä AT-PS 282 671 mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia verrattu. Kokeissa on tarkkailtu yhdisteiden vaikutusta positiivisen kronotrooppiseen isoprenaliinivaikutukseen narkoti-soituihin rottiin β-salpaavan vaikutuksen selvittämiseksi ja yhdisteiden vaikutus sähköisesti ärsytettyjen marsujen sydämien supistuskyvystä yhdisteiden kardiodepressiivisen vaikutuksen selvittämiseksi.
Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea; koodi ST 1396 N-|3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea; koodi ST 1323 N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-metyyli-N1-etyyliurea; koodi ST 1406 N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-metyyli-N'-n-butyyliurea; koodi ST 1413 N-£3-butyryyli-4-(3'-tert.butyyli amino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea; koodi ST 1410
Verta iluyhd isteet DE-OS 2 229 241 mukaiset yhdisteet a) l-£2-allyyli-4-(3-etyyliureido)-fenoksiJ-3-isopropyyliamino- 2-propanoli; koodi ST 1463 b) 1-£4-(3-allyyliureido)-fenoksiJ-3-tert.butyyliamino- 2-propanoli; koodi ST 1232 t 62060 ίο c) l-|2-metyyli-4-(3-allyyliureido)-fenoksi]-3-isopropyyliamino- 2- propanolij koodi ST 1460 DE-OS 2 229 242 mukaiset yhdisteet a) l-£4-(3-n-butyyliureido)-fenoksi]-3-tert.butyyliamino-2-propanolij koodi ST 1458 b) 1-|4-(3-n-propyyliureido)-fenoksi]-3-tert.butyyliamino-2-propanolij koodi ST 1459 c) 1-£2-metyyli-4-(3-n-propyyli ureido)-fenoksi]-3-isopropyyli-amino-2-propanoli) koodi ST 1461 d) 1-[2-metyyli-4-(3-n-butyyliureido)-fenoksiJ-3-isopropyyli-amino-2-propanoli> koodi ST 1462 DE-OS 2 100 323 mukaiset yhdisteet a) 1-t(P-N'-N"-dimetyyliureido)-fenoksi]-2-hydroksi-3-iso-propyyliamino-propaani; koodi ST 1465 b) l-£(o-kloori-p-N',N'-dimetyyliureido)-fenoksi]-2-hydroksi- 3- iso-propyyliamino-propaani> koodi ST 1466 c) l-£(o-allyyli-p-N',N'-dimetyyliureido)-fenoksiJ-2-hydroksi- 3-iso-propyyliamino-propaani} koodi ST 1467 d) l-[(p-N', N' — (3—oksapentametyleeni—1,5)-ureido) —fenoksi]—2— hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani > koodi ST 1468 AT-PS 292 671 mukainen yhdiste 1-(4'-butyramido-2'-asetyyli-fenoksi)-2-hydroksi-3-isopropyyliamino-propaani, koodi ST 1358
Kaikkia yhdisteitä käytettiin niiden suolojen vesiliuoksen muodossa.
11 62060
Koemenetelmät: 1. Vaikutus positiiviseen kronotrooppiseen isoprenaliinivaikutukseen.
Kokeessa käytettiin koiras- ja naarasrottia, joiden paino oli 250 -300 g ja ne nukutettiin Nembutal R:ilia (30 mg/kg i.p.)· Koeyhdistettä annettiin intraduodenaalisesti 1,4 mg/kg-annoksina, ja annostuksen jälkeen injisoitiin 100 ug/kg isoprenaliinia. Isoprenaliinin aiheuttamaa sydämen tykytyksen lisääntymistä mitattiin EKG-laitteella. Kun isoprenaliinia ruiskutettiin ilman koeyhdistettä kohosi sydämen lyönt-inopeus 149 - 13 lyönnillä minuutissa. Seuraavan taulukon sarakkeessa A on annettu lyöntitaajuuksien muutokset 30 minuuttia annostuksen jälkeen.
Sydämen lyöntitaajuden muutos on hyvä osoitus yhdisteen -adrenergi-sestä salpaavasta vaikutuksesta ja yhdiste on sitä tehokkaampi mitä vähemmän isoprenaliini pystyy vaikuttamaan lyöntitaajuuteen.
2. Vaikutus sähköisesti ärsytetyn marsun sydäneteisen supistuskykyyn.
Kokeissa käytettiin koe-eläiminä naaras- ja koirasmarsuja, joiden paino oli noin 350 g. Koe-eläin tapettiin ja sydän poistettiin nopeasti ja vasen eteinen puhdistettiin ja asetettiin sopivaan kylpyyn joka pidettiin lämpötilassa 37 + 0,5°C, jossa sitä huuhdeltiin jatkuvasti Tyrode-liuoksella, jolla on seuraava koostumus:
NaCl 136,9, KC1 5,4, MgCl2 1,05 NaHC03 11,9, NaH2P04 0,42, CaCl2 1,8, glukoosi 5,5. Kylpyyn johdettiin lisäksi kaasuseosta, joka sisälsi 95 % 02 ja 5 % C02.
Sydäneteistä ärsytettiin tämän jälkeen 60 kertaa minuutissa sähköiskuilla. Näiden sähköärsytysten aiheuttama supistus mitattiin venytys-liuskoilla ja venytys rekisteröitiin piirturilla. Jokainen eteinen esijännitettiin 1 g:n esijännityksellä.
Kaikkia koe-yhdisteitä lisätiin huuhteluliuokseen pitoisuutena 10”5 Val/1. 10 minuuttia koeyhdisteen lisäyksen jälkeen mitattiin supistuksen muutos.
Supistuksen muutos on osoitus yhdisteen kardiodepressiivisestä vai- * 62060 12 * kutuksesta. Koeyhdisteen kardiodepressiivinen vaikutus on sitä pienempi mitä pienempi supistuksen heikkeneminen on.
Kokeissa saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa.
Sydämen lyönti- Supistuksen
Koeyhdiste taajuuden muutos __kohoaminen_
Isoprenali ini _149 + 13_ FI-pat.hak.
3612/74 ST 1396 54 + 19 + 0 ST 1323 61+14 +1 ST 1406 54+22 - 5 ST 1413 73+20 - 5 _ST 1410_64 + 16_+_5_ DE-OS ST 1463 104 ±22 - 15 2 229 241 ST 1232 77+18 - 19 ___ST 1460_65 + 12_- 30_ DE-OS ST 1458 70+5 - 24 2 229 242 ST 1459 63+12 - 13 ST 1461 54+9 - 30 _____ST 1462_91 ± 17_- 23_ DE-OS ST 1465 83+20 - 27 2 100 323 ST 1466 84+24 - 27 ST 1467 89+25 - 24 __ST 1468_86 + 23_- 22_ AT-OS 292 671 ST 1359_74 ± 18_=_7_ ______Practolol (g) 52+19_- 25_
Saadut tulokset osoittavat, että vertailuyhdisteiden (3-salpaava vaikutus intraduodenaaliannostuksena osittain vastaa kaavan I mukaisia yhdisteitä ja osittain on heikompi. Yhdisteiden sydäntä supistava vaikutus osoittaa, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti heikompi supistusta vähentävä vaikutus kun vertai-luyhdisteillä. Koska β-salpaajien kardiodepressiivinen vaikutus on ei-toivottu sivuvaikutus merkitsee tämä käytännössä sitä, että * 13 62060 iin kaavan I mukaiset yhdisteet vaikutukseltaan ovat huomattavasti edullisempia kun vertailuyhdisteet.
Farmaseuttisesti sopivat, liukenevat suolat, jotka voidaan saattaa stabiileiksi liuoksiksi, voidaan työstää injektioliuoksiksi. Tähän tarvittavat suolat saadaan vastaavista kaavan I mukaisista emäksistä yksinkertaisesti saattamalla ne reagoimaan ekvivalenttimäärän kanssa happoa. Sekä emäkset että suolat voidaan työstää tavalliseen tapaan lääkepuikoiksi.
Ihmisille yksittäisannos on peroraalisesti annettaessa 100 mg, laskimonsisäisesti annettaessa vastaavasti vähemmän.
Esimerkki 1 172,3 g N-[3-asetyyli-4-(21 — 31-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyli-ureaa ja 620 ml vettä sekoitetaan ja lisätään 620 ml tert.butyyli-amiinia. Reaktioseos lämpenee noin 40°C:een ja lisätty yhdiste liukenee nopeasti. Pidetään yhteensä 5 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen tislataan pyöröhaihduttimessa tyhjiössä 40°C:ssa.
Jäännös liuotetaan 124 mlraan 4n suolahappoa ja 500 ml vettä, hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla, ravistellaan eläinhiilen kanssa, suodatetaan ja siihen lisätään 124 ml 4n natriumhydroksidia. Eronnut emäs uutetaan etyyliasetaatilla, etyyliasetaattiliuos kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännös kiteytyy hierrettäessä eetterin kanssa. Saostuneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 167,4 g » 78 % teoreettisesta N-[3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyli amino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyli urea.
Emäksen su lamispiste: 110 - 112°C.
Esimerkki 2
Seos, jossa on 8ml tert.-butyyliamiinia ja 8 ml vettä, lisätään 1,0 g:aan N-[3-asetyyli-4-(21-hydroksi-3'-kloori)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliureaa (sulamispiste = 144 - 146°C) ja annetaan seistä 14 62060 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Kirkas reaktioliuos haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös liuotetaan In suolahappoon ja uutetaan etyyliasetaatilla. Hapan vesiliuos tehdään alkaliseksi, eronnut emäs uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaniset kerrokset kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös kiteytyy hierrettäessä eetterin k anssa.
N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N1-dietyyliurean saanto: 1,0 g = 90,4 % teoreettisesta. Sulamispiste: 110 - 112°C.
Esimerkki 3: 1.0 g N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappofenyyliesteri-hydrokloridia liuotetaan 25 ml:aan etanolin ja veden 1:1-(tilavuus)-seosta, lisätään 0,37 g dietyyliamiinia ja annetaan seistä 21 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktion jälkeen alkoholi tislataan pois tyhjiössä, vesipitoinen jäännös ravistellaan useita kertoja kloroformin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Öljymäinen jäännös hierretään eetterin kanssa, syntyneet kiteet erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan.
N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto: 0,7 g = 80,7 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 110 - 112°C.
Lähtöaineena tarvittava N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteri-hydrokloridi voidaan saada seuraavasti: 10.0 g 3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiani-1 iinia liuotetaan 100 ml:aan pyridiiniä, lisätään 7 g karbamiini-happo-fenyyliesteriä ja annetaan seistä 3 päivää huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kirkas liuos väkevöidään tyhjiössä, öljymäinen jäännös otetaan 20 ml:aan asetonia, lisätään ymppikiteitä, lisätään hitaasti 200 ml vettä, erotetaan saostuneet kiteet imulla ja pestään asetoni/ vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla.
Asetonitriilistä uudelleenkiteyttämisen jälkeen hydrokloridin sulamispiste on 176 - 180°C.
15 62060
Esimerkki 4: ^ 0,20 g N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappofenyyliesteri-hydrokloridia liuotetaan 4 ml:aan seosta, jossa on etanolia ja vettä tilavuussuhteessa 1:1, lisätään 0,1 g piperidiiniä ja annetaan reagoida 19 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen alkoholi tislataan pois tyhjiössä, vesiliuos ympätään kiteillä, lisätään hieman eetteriä, syntyneet kiteet erotetaan imulla ja kuivataan.
N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-pentametyleeni(l,5)-urean saanto: 0,15 g = 83,6 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 132 - 135°C.
Esimerkki 5: 0,4 g N-/3-(asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappofenyyliesteri-hydrokloridia liuotetaan 8 ml:aan seosta, joka sisältää etanolia ja vettä tilavuussuhteessa 1:1, lisätään 0,18 g aniliinia ja kuumennetaan 16 minuuttia kiehuttaen ja samalla sekoittaen. Sen jälkeen alkoholi tislataan pois tyhjiössä, vesiliuos säädetään alkaliseksi In natriumhydroksidilla, lisätään ymppäyskiteitä, saostuneet kiteet erotetaan imulla ja pestään vedellä ja eetterillä.
N-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-fenyyliurean saanto: 0,35 g = 95,6 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 159 - 164°C.
Esimerkki 6: 0,5 g N-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappoetyyliesteriä kuumennetaan kiehuttaen 24 tuntia 20 ml:ssa piperidiiniä. Ylimääräinen piperidiini tislataan sen jälkeen pois tyhjiössä, jäännös hierretään eetterin kanssa lisäten pieni määrä asetonia, syntyneet kiteet erotetaan imulla ja pestään eetteri/asetonilla.
ie 6 2 0 6 0 N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urean saanto: 0,3 g = 54,1 % teoreettisesta.
Asetoni/eetteristä uudelleenkiteyttämisen jälkeen sulamispiste on 132 - 135°C.
Lähtöaineena tarvittava N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappoetyyliesteri voidaan saada seuraavasti vastaavan fenyyliesterin kanssa analogisella tavalla: 2,4 g kloorimuurahaishappoetyyliesteriä lisätään 5,0 g:aan 3-asetyyli- 4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksianiliinia 50 ml:ssa pyridiiniä ja sekoitetaan 1 tunti 80°C:ssan. Sen jälkeen pyridiini tislataan pois tyhjiössä, kiteinen jäännös liuotetaan 30 ml:aan vettä, alkalisoidaan natriumhydroksidilla, saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla.
Saanto: 6,2 g = 98,8 % teoreettisesta.
Etanolista uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 148 - 152°C.
Esimerkki 7: 2.0 g N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappobentsyyliesteriä (valmistettu vastaavasta aniliinoyhdisteestä kloorimuurahaishappobentsyyliesterillä; hydro-kloridin sulamispiste: 172 - 175°C) ja 20 ml piperidiiniä kuumennetaan kiehuttaen 9,5 tuntia samalla sekoittaen. Sen jälkeen ylimääräinen piperidiini tislataan pois tyhjiössä, öljymäinen jäännös otetaan eetteriin, lisätään ymppäyskiteitä ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa kiteytymisen saattamiseksi loppuun. Saostunut N-/3-asetyyli- 4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-pentame-tyleeni-(1,5)-urea erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto: 0,85 g = 44,9 % teoreettisesta.
Emäksen sulamispiste: 132 - 135°C.
Esimerkki 8: 3.0 g 3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksianiliinia liuotetaan 15 ml:aan pyridiiniä, lisätään 2,4 g monotiohiili-happo-s-fenyyliesteri-kloridia ja sekoitetaan 1 tunti 90°C:ssa. Sen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä.
17 62060 Näin saatu raaka N-/3-asetyyli-|-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-fenyylikarbamiinihappo-tiofenyyliesteri liuotetaan 30 ml:aan etanolia ja 15 ml:aan vettä, lisätään 7,8 g dietyyliamiinia ja annetaan reagoida 23 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen alkoholi tislataan pois tyhjiössä, vesiliuos säädetään alkaliseksi natrium-hydroksidilla, ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Jäännös kietytyy hierrettäessä asetoni/eetterin kanssa. Näin saatu N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurea eroteaan imulla ja pestään asetoni/eetterillä.
Saanto: 2,15 g = 52,9 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 110 - 112°C.
Esimerkki 9: 20 ml metanolia lisätään 0,5 g:aan N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyli-ureaa, lisätään liuos, jossa on 0,68 g kaliumhydroksidia (85-prosentti-nen) 5 ml:ssa vettä, lisätään 2,48 g l-kloori-2-hydroksi-3-(N-bentsyyli-N-isopropyyliamino)-propaania ja kuumennetaan sekoittaen ja kiehuttaen 25 tuntia. Sen jälkeen metanoli poistetaan tyhjiössä, jäännös tehdään happameksi In suolahapolla, uutetaan kloroformilla ja kloroformifaasi heitetään pois. Hapan vesiliuos tehdään alkaliseksi ja ravistellaan useita kertoja kloroformin kanssa. Kloroformiliuos kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös hierretään eetterin kanssa ja saostuneet kiteet erotetaan imulla.
N-/3-asetyyli-4-(3'-N-bentsyyli-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 0,6 g = 58,3 % teoreettisesta. Metyyli-etyyli-ketonista uudelleenkiteyttämisen jälkeen yhdisteen sulamispiste on 127 - 13C°C.
156 mg N-/3-asetyyli-4-(3'-N-bentsyyli-isopropyyli-amino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaa lisätään esihydrattuun suspensioon, joka sisältää 15,6 mg Pd-hiiltä (10-prosenttinen), 7,0 ml:ssa jääetikkaa, ja hydrataan huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Yhteys katkaistaan, suodos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan veteen, alkalisoidaan natriumhydroksidilla (pH 10), uutetaan kloroformilla, haihdutetaan kloroformiliuos tyhjiössä kuivaamisen jälkeen, öljymäinen jäännös hierretään asetonin kanssa, lisätään ymppäyskiteitä ja synty- 18 ¢2060 neet kiteet erotetaan imulla. N-/3-asetyyli-4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 72 mg = 59,6 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 124 - 126°C.
Lähtöaineena tarvittava N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyliurea voidaan valmistaa seuraavasti: 50.0 g 3-asetyyli-4-hydroksi-aniliini-hydrokloridia ja 43,2 g kaliumsyanaattia kuumennetaan kiehuttaen 30 minuuttia 1350 ml:ssa seosta, joka sisältää etanolia ja vettä suhteessa 1:1, jäähdytetään ja annetaan seistä kiteyttämistä varten yön yli -5°C:ssa.
N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyliurean saanto: 36,7 g = 71,0 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 218-220°C.
1-kloori-2-hydroksi-3-(N-bentsyyli-N-isopropyyliamino)-propaani voidaan valmistaa seuraavasti.
5.0 g N-bentsyyli-isopropyyliamiinia sekoitetaan 2 tuntia 50°C:ssa seoksessa, jossa on 12 ml metanolia ja 5 ml vettä. Metanoli tislataan pois tyhjiössä 30°C:ssa. Eronnut emäs uutetaan eetterillä, eetteriliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös tilsataan tyhjiössä.
Kiehumispiste 0,05 mm = 91 - 92°C.
Saanto: 7,0 g = 86,6 % teoreettisesta.
Esimerkki 10: 50 ml etanolia lisätään 1,0 g:aan N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyli-ureaa, lisätään 5,27 g l-kloori-2-hydroksi-3-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyliamino)-propaania ja lisätään liuos, jossa on 1,36 g kalium-hydroksidia (85 % KOH). Reaktioseosta kuumennetaan kiehuttaen 23 tuntia typen alaisena, alkoholi tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään vettä, tehdään happameksi suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Vesikerros tehdään alkaliseksi ja ravistellaan uudelleen kloroformin kanssa. Uute kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös hierretään eetterin kanssa, lisätään ymppäyskiteitä ja saostuneet kiteet erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla.
19 620 6 O
N-/3-asetyyli-4-(31-N-bentsyyli-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 1,15 g = 54,0 % teoreettisesta, sulamispiste (asetonista): 145 - 147°C.
Tästä bentsyyliyhdisteestä voidaan saada esimerkin 9 mukaisesti N-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurea, sulamispiste (hydrokloridi) 195 - 197°C.
Lähtötuotteen valmistaminen tapahtui esimerkin 9 mukaisesti.
l-kloori-2-hydroksi-3-(N-bentsyyli-N-tert.-butyyliamino)-propaanin kiehumispiste paineessa 0,05 mm on 105 - 107°C.
Esimerkki 11: 0,5 g N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyli-N'-metyyli-urea liuotetaan metanoliin, lisätään liuos, jossa on 0,2 g kaliumia 25 mlrssa vettä, lisätään 0,5 g l-kloori-2-hydroksi-3-tert.-butyyliamino-propaani-hydrokloridia ja kuumennetaan 45 tuntia kiehuttaen.
Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin, orgaaninen faasi ravistellaan natriumhydroksidin ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Näin muodostunut N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-metyyliurea kiteytyy ymppäyskiteiden lisäämisen ja eetterin kanssa hiertämisen jälkeen.
Sulamispiste: 132 - 134°C.
Esimerkki 12: 18 ml metanolia lisätään 1,0 g:aan N-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-ureaa, lisätään 0,8 g l-kloori-2-hydroksi-3-tert.-butyyliamino-propaani-hydrokloridia, 0,5 g kaliumhydroksidia (85-prosenttinen) ja 2 ml vettä ja sekoitetaan 27 tuntia 50°C:ssa.
Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan In suolahappoon ja pestään useita kertoja etyyliasetaatilla. Vesiliuos säädetään alkaliseksi 4n natriumhydroksidilla, ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
20 62C60 Jäännös, joka sisältää N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-21 -hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urean emäksen, liuotetaan 5 mlraan asetonia fumaraatin valmistusta varten, siihen lisätään liuos, jossa on 0,1 g fumaarihappoa 5 ml:ssa asetonia, lisätään ymppäyskiteitä, eronneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään asetonilla ja eetterillä ja kuivataan.
Sulamispiste: 211 - 213°C.
Esimerkki 13: N-/3-asetyyli-4-(3'-N-bentsyyli-N-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean valmistaminen (fumaraatin sulamispiste: 110 - 112°C) tapahtuu esimerkin 1 mukaisesti.
N-bentsyyliryhmän lohkaisemiseksi katalyyttisesti hydraamalla lisätään 111 mg N-/3-asetyyli-4-(3'-N-bentsyyli-N-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyli-ureaa esihydrattuun suspensioon, joka sisältää Raney-nikkeliä 6,5 ml:ssa etanolia, ja hydra-taan huoneen lämpötilassa, kunnes vedyn kulutus lakkaa. Reaktion kestoaika 5 tuntia.
Katalyytti erotetaan, liuotin tislataan pois tyhjiössä, öljymäinen jäännös otetaan eetteriin, lisätään ymppäyskiteitä ja saostuneet kiteet erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla.
N-/3-asetyyli-4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto: 65 mg = 73 % teoreettisesta.
Esimerkki 14: 2,0 g N-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaa kuumennetaan refluksoiden 10 ml:ssa piperidiiniä 6 tuntia. Ylimääräinen amiini tislataan sen jälkeen tyhjiössä pois kokonaan, öljymäinen jäännös hierretään asetonin kanssa, lisätään ymppäyskiteitä, jäähdytetään ja annetaan seistä yön yli. Saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään eetterillä ja kuivataan.
2i 62 0 6 0 N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N1-pentametyleeni(1,5)-urean saanto: 1,1 g = 45,5 % teoreettisesta.
Fumaraatin sulamispiste: 211 - 213°C.
1 g lähtöainetta liuotetaan 20 ml:aan etanolia, lisätään 1,53 ml piperidiiniä, saatetaan reagoimaan 130°C:ssa pitämällä autoklaavissa 7 tuntia ja reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös liuotetaan asetoniin, tehdään happameksi fumaarihapon liuoksella asetonissa ja saostunut raaka N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urean fuma-raatti eristetään, jolloin alkoholista uudelleenkiteyttämisen ja kiehumislämmössä liukenemattoman osan erottamisen jälkeen haihdutetaan alkoholipitoinen suodos ja jäähdytetään. Tällöin saadaan 0,85 g N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyy- li-N'-pentametyleeni(1,5)-urean fumaraattia. Tämä vastaa 61,1 % teo-reettiseta.
Lähtöyhdisteen valmistaminen: 80 ml metanolia lisätään 20,0 g:aan 3-asetyyli-4-hydroksi-fenyyli-ureaa, lisätään liuos, jossa on 6,4 g kaliumhydroksidia (85-prosent-tinen) 50 ml:ssa vettä, lisätään 80 ml epikloorihydriiniä ja sekoitetaan seosta 5 tuntia 50°C:ssa.
Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä, konsentraatiin lisätään vettä, jäähdytetään ja saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan ilmassa.
N-/3-asetyyli-4-(2',31-epoksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 24.6 g = 95,8 % teoreettisesta.
Sulamispiste: 163 - 166°C.
24.6 g epoksidia sekoitetaan 4 tuntia huoneen lämpötilassa seoksessa, jossa on 115 ml tert.-butyyliamiinia ja 100 ml vettä. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännökseen lisätään 100 ml vettä ja tehdään happameksi pH-arvoon 3 suolahapolla. Hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla ja alkalisoidaan. Osa muodostuneesta emäksestä kiteytyy ja erotetaan imulla. Loput eristetään uuttamalla emäliuos etyyliasetaatilla. N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 26,8 g = 84,3 % teoreettisesta. Hydrokloridin sulamispiste: 195 - 197°C.
22 62060
Esimerkki 15 20 ml dietyyliamiinia lisätään 2,0 g:aan N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2*-hydroksi )-propoksil-fenyylii«ceaan, lisätään 0,2 ml vettä ja saatetaan reagoimaan 130°C:ssa pitämällä 3 tuntia autoklaavissa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös hierretään asetoni/eetterin kanssa ja saostuneet kiteet erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla.
N-|3-asetyyli-4-(3' -tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fe-nyyli-N'-dietyyliurean saannot: 1,3 g = 55,5 % teoreettisesta. Emäksen sulamispiste: 110 - 112°C.
Esimerkki 16 12 ml vettä lisätään seokseen, jossa on 1,0 g N-C3 -asetyyli-4-(3 * — tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi]-fenyyliureaa ja 2,1 g metyyliamiinihydrokloridia, lisätään 7,8 ml 4n natriumhydroksidia ja saatetaan reagoimaan 130°C:ssa pitämällä autoklaavissa 1 tunti. Reaktioseos väkevöidään tyhjiössä ja ravistellaan useita kertoja etyyliasetaatin kanssa. Etyyliasetaattiliuos kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, haihdutetaan, öljymäinen jäännös hierretään eetterin kanssa, lisätään ymppäyskiteitä, saostuneet kiteet erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla, pestään ja kuivataan.
N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fe-nyyli-N'-metyyli-urean saanto: 0,65 g * 62,2 % teoreettisesta. Sulamispiste (asetoni/eetteristä): 132 - 134°C.
Analogisesti edellä olevien esimerkkien 1 ja 2 kanssa saatiin seuraavat yhdisteet menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti: Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Emäksen Sp.: 121 - 122°C Fumaraatin Sp.: 205 - 208°C
23 62060 Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-etyyliurea.
Tuote: N-|3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi]-fenyyli-N'-etyyliurea Fumaraatin Sp.: 196 - 198°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2*,3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-i sopropyyli urea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-isopropyyliurea Emäksen Sp.: 87 - 90°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-butyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi3-fenyyli-N'-butyyliurea Emäksen Sp.: 126 - 129°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-sek.-butyyliurea.
Tuote: N-[3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2,-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-sek.-butyyliurea Emäksen Sp.: 80 - 82°C
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-tert.-butyyliurea.
Tuote: N-[3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Emäksen Sp.: 123 - 125°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Emäksen Sp.: 103 - 107°c.
24 62060 Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksil-fenyyli-N'-dimetyyliurea.
Tuote: N- C3 -asetyyli-4-(3'-tert.-syklopropyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Emäksen Sp.: 80 - 83°C.
Lähtöaine: N-f3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-metyyli-N'-etyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-metyyli-N'-etyyliurea Emäksen Sp.: 90 - 93°C.
Lähtöaine: N-C3-asetyyli-4-(2*, 3'-epoksi)-propoksiJ-metyyli-N'-butyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-metyyli-N'-butyyliurea Emäksen Sp.: 84 - 86°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksi]-fenyyli-N'-di-n-butyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij- fenyyli-N'-di-n-butyyliurea
Emäs kiteytyy kahtena muunnelmana:
Sp. (eetteristä): 81 - 83°C
Sp. (metanoli/vedestä): 113 - 115°C
Lähtöaine: N-[3-asetyyli-4~(2' ,3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-di-n-propyyliurea.
Tuote: N-|3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-di-n-propyyliurea Emäksen Sp.: 83 - 86°C.
Lähtöaine: N-[3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksi3-fenyyli-N'-dietyyliurea.
Tuote: N-|3-asetyyli-4-£3'-(1"-metyyli-2"-syaanietvvliaminoj -2'-hydrok- sij-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea Emäksen Sp.: 89 - 92°C.
25 62060 Lähtöaine: N-|3-asetyyli-4-(2·,3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-tetrametyyleeni(l,4)-urea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-tetrametyyleeni(1,4)-urea Fumaraatin Sp.: 218 - 220°C.
Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-fenyyliurea.
Tuote: N-[3-propionyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propok-sij-fenyyli-N'-fenyyliurea Fumaraatin Sp.: 204 - 207°C.
Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyliurea.
Tuote: N-£3-propionyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propok-sij-fenyyli-N*-metyyliurea Emäksen Sp.: 134 - 136°C.
Lähtöaine: N-p-propionyyli-4-(2·,3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea.
Tuote: N-£3-propionyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propok-si]-fenyyli-N'-dietyyliurea Emäksen Sp.: 107 - 109°C.
Lähtöaine: N-|3-propionyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea.
Tuote: N-£3-propionyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propok-sij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Fumaraatin Sp.: 199 - 202°C.
Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-tetrametyleeni(lf4)-urea.
Tuote: N-£3-propionyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propok-siJ-fenyyli-N'-tetrametyleeni(1/4)-urea Fumaraatin Sp.: 208 - 211°C.
26 62060 Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'--3-oksa-pentametyleeni(1» 5)urea.
Tuote: N-£3-propionyyli-4~(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propok-sij-fenyyli-N'-3-oksa-pentametyleeni(1,5)-urea Fumaraatin Sp.: 193 - 195°C.
Lähtöaine: N-£3-butyryyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(l,5)-urea.
Tuote: N-£3-butyryyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N*-pentametyleeni(1,5)-urea Fumaraatin Sp.: 167 - 170°C.
Lähtöaine: N-f3-fenyyliasetyyli-4-(2',3*-epoksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea.
Tuote: N-£3-fenyyliasetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N’-pentametyleeni(1,5)-urea Emäksen Sp.: 117 - 118°C.
Lähtöaine: N-£3-bentsoyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksij-fenyyli-N*-pentametyleeni(1,5)-urea.
Tuote: n-£3-bentsoyyli-4-(3’-tert.-butyyliamino-2*-hydroksi)-propoksij-f enyyli-N' -pentametyleeni (1,5)-urea Emäksen Sp.: 120 - 123°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksi|-fenyyli-N'-metyyli-N*-isopropyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-isopropyyliurea Emäksen Sp.: 105 -107°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-etyyli-N'-n-propyyliurea.
Tuote: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2·-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-etyyli-N'-n-propyyliurea Fumaraatin Sp.: 176 - 178°C.
62060 27 Lähtöaine: N-C3-butyryyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dietyyliurea.
Tuote: N-|3-butyryyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dietyyliurea Emäksen Sp.: 56 - 58°C.
Lähtöaine: N-[3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-metyyli-N'-bentsyyliurea.
Tuote: N-[3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-bentsyyliurea Emäksen Sp.: 121 - 123°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksiJ-fenyyli-N’-metyyli-N'-sykloheksyyliurea.
Tuote: N-t3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2·-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-metyyli-N'-sykloheksyyliurea Sp.: 134 - 136°C.
28 62060
Esimerkki 17 2.0 g 3-asetyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinia sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli 8,6 ml tert.-butyyliamiinia ja 60 ml vettä, 7 tuntia lämpötilassa 30°. Kirkas liuos väkevöitiin tyhjöllä, jäännös liuotettiin veteen, tehtiin happamaksi suolahapolla ja uutettiin etikkaesterillä. vesipitoinen liuos tehtiin alka-liseksi natronlipeällä, ravisteltiin etikkaesterillä, orgaaninen faasi kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjöllä. Kiteinen jäännös digeroitiin asetoni/eetterillä ja näin saadut kiteet erotettiin imulla.
3-asetyyli-4-(3’-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinin saanto oli 0,97 g = 42,1 % teoreettisesta ja sen Sp. oli 117-118°C.
1.0 g näin saatua yhdistettä, 10 ml asetonitriiliä ja 0,5 g hienoksi jauhettua kaliumkarbonaattia saatettiin reagoimaan 1,16 g:n kanssa piperidiino-karbonyylikloridia 30 tuntia lämpötilassa 30-40°C.
Reaktioseos väkevöitiin tyhjöllä, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin happamaksi 4n-suolahapon kanssa, hapan liuos uutetiin kloroformilla (pH 4 - 5). Lopuksi liuos tehtiin alkaliseksi, erottunut emäs ravisteltiin kloroformilla, kloroformiliuos kuivattiin ja liuotin haihdutettiin tyhjöllä.
Öljymäiseen jäännökseen lisättiin eetteriä ja syntyneet kiteet erotettiin imulla.
N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fe-nyyli-N'-pentametyleeni(l,5)-urean saanto oli 0,77 g * 55 % teoreettisesta ja Sp. oli 131-134°C.
Vastaavalla tavalla menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti valmistettiin 3-asetyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinistä N-£3-asetyyli-4-(-3*-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fe-nyyli-N'-dimetyyli-ureaa, jonka emäksen sulamispiste oli 121-122°C.

Claims (3)

  1. 29 62060 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa /3-salpaavia substituoituja 2-hydroksi-3-(2-asyyli-4-ureido-fenoksi)-propyyliamiinijohdannaisia, joilla on kaava I NH-CO-N ^ I X ^ L^-i'R2 (I) T 0 och2-ch-ch2-nh♦r3 OH jossa R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, R^ on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, tai R ja R^ ovat yhdessä alkyleeni-ryhmä, joss^on 4 tai 5 hiiliatomia tai etyleenioksietyleeniryhmä, R2 tarkoittaa alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia, bentsyyli- tai fenyyliryhmää ja R3 tarkoittaa haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, syklopropyyliryhmää, tai 2-syano-l-metyyli-etyyliryhmää, sekä niiden farmaseuttisesti sopivia suoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan Ha mukainen p-aminofenolijohdannainen 30 62060 NH-CO-N » I v' Γ^Ί I J- C-R, lIIa) 11 I o OCH2-X saatetaan reagoimaan yleiskaavan Ula mukaisten amiinien kanssa H2N-R3 (Ula) tai b) yleiskaavan Hb mukainen p-aminofenolijohdannainen NH- Λ (Hb) • o o-ch2-x saatetaan reagoimaan yleiskaavan lila mukaisten amiinien kanssa H2N-R3 (Ula) ja sen jälkeen liitetään ureidoryhmä saattamalla reagoimaan yleiskaavan IV mukaisen karbamidihappojohdannaisen kanssa Rc.CO-N (IV) ^Rl·' c) yleiskaavan Ile mukainen hiili- tai tiohiilihappojohdannainen 31 62060 NH-C-Y I! 0 ίί I^J- c-r2 (HO OCH2-CH-CH2-NH.R3 OH saatetaan reagoimaan kaavan Illb mukaisten amiinien kanssa ^ R '' HN\ : (Illb) V tai d) yleiskaavan Ild mukainen ureäjohdannainen nh-co-nh2 (Hd) * 2 I 0
  2. 0-CH2-CH-CH2-NH.R3 OH saatetaan reagoimaan kaavan Illb mukaisten amiinien Kanssa ^ R HN , ' (Illb) R7 12 62060 tai e) yleiskaavan Ile mukaisten fenolien alkalisuolat NH-C-N^f ' Γό Ri I*Lc-R2 ,IIe) HO saatetaan reagoimaan kaaavan IIIc mukaisten yhdisteiden kanssa ^R3 X-CH2-N ^ (IIIC) R4 jonka jälkeen reaktiotuotteen mahdollisesti sisältämä bentsyyli-ryhmä lohkaistaan katalyyttisellä hydrauksella, jolloin näissä kaavoissa R, R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, X on ryhmittymä Hal-CH2-CH- tai CH2 - CH-, Hai on kloori, bromi OH ^ O tai jodi, R^ on vety tai bentsyyliryhmä, ja R5 on halogeeniatomi, Y on alkoksi-, aryylioksi-, aralkyylioksi-, alkyylitio-, aryylitio-tai aralkyylitioryhmä, R7 tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmää tai ryhmän R kanssa yhdessä alkyyleeni-ryhmää, jossa on 4 tai 5 hiiliatomia tai etyleeni-oksi-etyleeni-ryhmää ja reaktiotuote eristetään vapaana emäksenä tai suolana. 33 620 6 0 Förfarande för framställning av /3-blockerande substituerad 2-hyd-roxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat med formeln I R. NH-CO-N » X ^ L 0-C-R (I) n ώ OCH2-CH-CH2“NH-R3 OH där R är väte eller en linear eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, R^ är en väteatom, en linear eller förgrenad alkylgrupp med 1-6 kolatomer, en cyklohexyl-, bensyl- eller fenylgrupp, eller R och R^ tillsammans är en alkylengrupp med 4 eller 5 kolatomer eller en etylenoxietylengrupp, R2 avser alkyl, med 1-6 kolatomer, en bensyl- eller fenylgrupp, och R3 avser en förgrenad alkylgrupp med 3-6 kolatomer en cyklopropylgrupp, eller en 2-cyano-l-metyl-etylgrupp, samt deras farmaceutiskt lampiiga salter, k ä n n e -t e c k n a t därav, att' a) p-aminofenolderivat enligt allmän formeln Ha / R\ NH-CO-N , X I (Ha) Ν/ i» I 0 OCH2-X bringas att reagera med aminer enligt allmän formel Ula 34 62060 H2N-R3 (Ula) eller b) p-aminofenolderivat enligt allmän formel lib NH2 Λ 1 j_, R2 (lib) 0
  3. 0-CH2-X bringas att reagera med aminer enligt allmän formel Ilia H2N-R3 (Ilia) och därefter anslutes ureidogruppen genom att bringa till reaktion med karbamidsyraderivat enligt allmän formel IV R ' v R^.CO-N^ ,’ (IV) Rr c) kol- eller tiokolsyraderivat enligt allmän formel lie NH-C-Y II 0 c-r2 (He) b och2-ch-ch2-nh.r3 OH bringas att reagera med aminer enligt formel Illb m : <IIIb> \ v' 35 620 όϋ eller d) ureaderivat enligt allmän formel lid NH-CO-NH- Λ II did) o-ch2-ch-ch2-nh·r3 OH bringas att reagera med aminer enligt formel mb R'n HN \ (IHb) ^*7 eller e) alkalisalter av fenoler enligt allmän formeln lie NH-C-N ) 1 0 ^Κ1χ/ /TT .A. 1 (He) (>r, HO bringas att reagera med föreningar enligt formel IIIc A3 X-CHo-N (IIIC) \r4 varefter den i reaktionsprodukten eventuellt ingäende bensylgrup-pen avspjälks genom katalytisk hydrering varvid R, R^, R2 och R3
FI3612/74A 1973-12-20 1974-12-13 Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat FI62060C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1066673 1973-12-20
AT1066673A AT334385B (de) 1973-12-20 1973-12-20 Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
AT926674 1974-11-19
AT926674A AT335464B (de) 1974-11-19 1974-11-19 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT930874 1974-11-20
AT930874A AT335465B (de) 1974-11-20 1974-11-20 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT943674 1974-11-25
AT943674A AT335467B (de) 1974-11-25 1974-11-25 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI361274A FI361274A (fi) 1975-06-21
FI62060B true FI62060B (fi) 1982-07-30
FI62060C FI62060C (fi) 1982-11-10

Family

ID=27422270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3612/74A FI62060C (fi) 1973-12-20 1974-12-13 Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat

Country Status (7)

Country Link
DE (1) DE2458624C3 (fi)
DK (1) DK136816B (fi)
FI (1) FI62060C (fi)
HU (1) HU170678B (fi)
NL (2) NL179281C (fi)
NO (1) NO149134C (fi)
SE (1) SE420089B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470965A (en) * 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma
ATE39245T1 (de) * 1983-02-03 1988-12-15 Univ California Beta-adrenergisch antagonistische verbindungen und derivate von beta-adrenergischen antagonisten.
US4687873A (en) * 1983-02-03 1987-08-18 The Regents Of The University Of California Derivatives of β-adrenergic antagonists
DE3410380A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-10 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen
AT380232B (de) * 1984-03-27 1986-04-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen s(-)-3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diaethylharnstoff und dessen pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20040259912A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-23 Takahiro Matsumoto Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FI361274A (fi) 1975-06-21
NO149134C (no) 1984-02-29
NL179281C (nl) 1986-08-18
NL930024I2 (nl) 1993-10-01
NL179281B (nl) 1986-03-17
DK136816C (fi) 1978-05-08
DK136816B (da) 1977-11-28
NL930024I1 (nl) 1993-05-17
DE2458624A1 (de) 1975-07-03
FI62060C (fi) 1982-11-10
HU170678B (fi) 1977-08-28
DK671074A (fi) 1975-09-01
NO744569L (fi) 1975-07-14
DE2458624B2 (de) 1979-01-25
NL7416685A (nl) 1975-06-24
SE7415832L (fi) 1975-06-23
SE420089B (sv) 1981-09-14
DE2458624C3 (de) 1979-09-20
NO149134B (no) 1983-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3723524A (en) Polar-substituted propanolamines as anti-angina and anti-hypertensive agents
US4034009A (en) 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
CA1043349A (en) Therapeutic 1-hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives
CS246080B2 (en) Method of piperazine derivatives production
FR2722788A1 (fr) Nouvelles piperazides derivees d&#39;aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
US4191765A (en) 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-aminopropanes
US4059622A (en) Alkanolamine derivatives
US4391821A (en) 7-Substituted benzopyranes and process for the preparation thereof
FI62060B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat
US4067904A (en) Alkylsulfonylphenoxypropanolamine derivatives
NO155880B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2&#39;hydroksy-3&#39;-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon.
US3574749A (en) 1-(4-amidophenoxy)-3-amino-2-propanol derivatives
EP0085286B1 (en) Para-substituted 3-phenoxy-1-carbonylaminoalkylamino-propan-2-ols having beta receptor blocking properties
US4041074A (en) 1-Hydroxyaryl-2-amidoalkylaminoethanol derivatives
US3957870A (en) Organic compounds
US3845123A (en) Phenoxypropanolamine therapeutic agents
US4169106A (en) Antiarrhythmic N,N&#39;-bis(phenylcarbamoylalkyl)amidines
KR840001840B1 (ko) 1-아릴옥시-3-알킬아미노-2-프로판올류의 제조방법
US4143140A (en) Morpholine carboxamides and use thereof
FI62061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
US4172150A (en) Cardiac stimulants
CA1061342A (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof
US3959486A (en) Method for producing β-adrenergic blockage with alkanolamine derivatives