DE2458624B2 - Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Phenoxypropylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

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Description

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Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ^-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend OCH2-CH-CH2-NH-R3
so OH
in der R Wasserstoff oder einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, R1 Wasserstoff, einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest bedeuten oder R und R gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest darstellen und R2 als Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Benzyl- oder Phenylrest sowie R3 als ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, als Cyclopropyl- oder als 1-Cyanopropyl-2-rest definiert sind, besitzen, sowie deren Salze ausgeprägt cardioselektive, /f-blockierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäß D u η 1 ο ρ, Shanks, Brit. J. Pharmacol. 32, 201 — 18, 1968, am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, daß gemäß der
Methode von Shanks et al, Cardiologia Suppl. II, 49,11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden [ßi -Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerle festgestellt wurde (/ϊ2-Wirkung).
überraschenderweise zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I trotz der hohen ^-blockierenden Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit.J. Pharmacol. 40, 373—81 (1970) keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, daß die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungtj der allgemeinen Formel I fehlt. Die Toxizität der Verbindungen der allgemeinen Formel I an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen //-Blocker.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gelingt, wenn man p-Aminophenolderivate der allgemeinen Formel Ha
NH-CO—N
R1-
(Ha)
OCH2X
H,N—R3
(III a)
in der R3 wie vorstehend angegeben definiert ist, umsetzt. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 30 bis 1500C, vorzugsweise unter 1200C, vorgenommen werden. Bei Substanzen mit Ureidogruppen, die durch zwei Alkylreste substituiert sind, empfiehlt es sich, möglichst bei Raumtemperatur oder nur knapp darüber zu arbeiten. Dabei kann in einem polaren Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Acetonitril, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise jedoch in niederen aliphatischen Alkoholen gearbeitet werden. Das Amin der allgemeinen Formel lila kann ebenfalls als Lösungsmittel dienen. Es kann aber auch ohne Lösungsmittel gearbeitet werden. Ist das Amin der allgemeinen Formel IHa bei Reaktionstemperatur flüchtig, so muß die Reaktion in ge- schlossenem System durchgeführt werden.
Im allgemeinen kann gesagt werden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel Ha, in denen X eine Epoxygruppe bedeutet, reaktionsfreudiger sind als die entsprechenden Halogenhydrine. Dies muß in den
ίο Reaktionsbedingungen berücksichtigt werden, indem im letzteren Fall höhere Temperaturen, z. B. zwischen 40 und 120'C angewandt werden. In beiden Fällen wirkt der Zusatz von Wasser beschleunigend auf die Reaktion, was am besten dadurch sichtbar wird, daß bei Zusatz von Wasser auch bei Wahl von Halogenhydrinen der allgemeinen Formel Ha als Ausgangsmaterial bei Raumtemperatur gearbeitet werden kann. Es ist jedoch auch möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel
NH,
C-R2
(Hb)
OCH,X
in der R2 und X wie vorstehend definiert sind, als Ausgangsmaterial zu wählen. Diese werden zunächst mit den Aminen der allgemeinen Formel HIa umgesetzt, worauf dann die Ureidogruppe durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R5-CO-N
(IV)
in der R, R1 und R2 wie vorstehend angegeben definiert sind und X die Gruppe
-CH — CH2
-CH-CH2-HaI
OH
in der Hai als Chlor, Brom oder Jod definiert ist, bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel
in der R5 ein Halogenatom bedeutet und R6 die Bedeutung R besitzt oder R5 und R gemeinsam eine weitere Bindung zwischen C und N darstellen, einge-
fuhrt wird, R und R1 sind hierbei wie vorstehend angegeben definiert. Die Bedingungen der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Hb mit jenen der allgemeinen Formel HIa sind gleich mit jenen bei Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II a mit jenen der allgemeinen Formel III a.
Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß Kohlen- bzw. Thiokohlensäurederivate der allgemeinen Formel Hc
(lic)
0-CH2-CH-CH2-NH-R3
OH
in der Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt und
HN
R1
(MIb)
in der R und R' wie vorstehend definiert sind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel II c, in denen Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppc mit maximal 4 C-Alomcn, cine Phenoxy- oder Phenyllhiogruppc oder eine Benzyloxy- oder Benzyithiogruppc darslclli.
Auch hier sind als Medium die vorstehend genannten polaren Lösungsmittel geeignet, wobei Gemische aus niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser besonders hervorzuheben sind. Auch die Amine der allgemeinen Formel III b eignen sich als Lösungsmittel, wenn sie in entsprechendem Überschuß zur Anwendung kommen.
Bestimmend Tür die Wahl der Reaktionsbedingungen ist die chemische Natur der Verbindungen der allgemeinen Formel lic. Ist Y aromatischer Natur, z. B. eine Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe, so genügt meist Raumtemperatur für die Umsetzung. Dagegen ist bei Verbindungen der allgemeinen Formel lic, in denen Y aliphatischer Natur ist, ein mehrstündiges Erhitzen auf rund 100" C erforderlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel Hc können auch als rohes Reaktionsgemisch eingesetzt werden, das erhalten wird, wenn man die diesen Verbindungen entsprechenden Verbindungen mit freier Aminogruppc mit Chlorverbindungen der allgemeinen Formel
Cl-CO—Y
in der Y wie vorstehend angegeben definiert ist, umsetzt und lediglich das verwendete Lösungsmittel, z. B. Pyridin, abdestilliert.
Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist, so gelingt dies auch durch Umsetzung von Harnstoffdcrivaten der allgemeinen Formel
NH-CO —NH
(Hd)
NH-R3
in der R und R3 wie vorstehend angegeben definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel
R2 und R3 wie definiert sind mit Aminen der allgemeinen Formel
HN
(HIc)
R7-
einen Cyclohexylresl, einen Benzyl- oder Phenylrest oder mit R gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamclhylen- oder 3-Oxapentamethylenrest darstellt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 50 bis 200"C, zweckmäßiger 50 bis 1500C, durchgeführt und die Amine dabei zweckmäßig im Überschuß angewandt. Bevorzugt als Reaktionsmedium sind wieder die vorstehend erwähnten polaren Lösungsmittel, insbesondere Gemische aus niederen aliphatisehen Alkoholen mit Wasser. Sind die Amine bei Reaktionstemperatur flüchtig, sollte im geschlossenen Gefäß gearbeitet werden. Werden Aminsalze eingesetzt, muß eine äquivalente Menge an Alkalilauge zugesetzt werden.
Schließlich können auch noch Alkalisalze von Phenolen der allgemeinen Formel
NH-C —N
R1-''
C-R2
(He)
OH
3d in der R, R1 und R2 wie vorstehend angegeben definiert sind, mit Verbindungen der allgemeinen Formel
R3
X-CH2-N
(HId)
R4
in der R wie vorstehend angegeben definiert ist und R7 einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, umgesetzt werden, wobei in der allgemeinen Formel
IHd X und R3 wie vorstehend definiert sind und R4 Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest darstellt. Letzterer muß anschließend durch katalytische Hydrierung abgespalten werden.
Die Alkalisalze der Phenole der allgemeinen Formel II e können auch in situ erzeugt werden, indem das freie Phenol der allgemeinen Formel II e und die äquivalente Menge eines Alkalihydroxids dem Reaktionsansatz zugefügt werden. Die Bedingungen für die Umsetzung sind gleich wie bei den vorhergehenden Verfahren.
Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise. Sehr gute Kristallisationstendenz besitzen beispielsweise die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Dicarbonsäuren, z. B. die Fumarate, Oxalate oder Succinate, welche Salze für die Isolierung demgemäß Vorteile besitzen. Natürlich können auch alle üblichen, pharmazeutisch verträglichen Salze z. B. die Hydrohalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrenn ung des Razemats in die optisch aktiven Formen gelingt auf übliche Weise, z. B. durch Bildung der diastereomeren Salze mit optisch aktiven
Säuren, ζ. B. Weinsäure oder Camphersulfonsiiure.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln I Ia, b, c, d und e sind meist neu. Ihre Herstellung ist im Rahmen der Beispiele erläutert. ·>
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe vorliegen, die oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können. Zu diesem Zweck werden sie mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden, die Wirkstoffe selbst können, eventuell zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in r> . Kapseln abgefüllt werden.
Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die im Stand sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu nötigen Salze erhält man einfach aus den entsprechenden > <> Basen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.
Die Einzeldosis für den Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung entsprechend niedriger.
Beispiel 1
172,3 g N-[3-Acetyl-4-(2',3 '-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthyl-harnstoff werden mit 620 ml Wasser vermischt, und 620 ml tert.-Butylamin werden zugefügt. Das Reaktionsgemisch erwärmt sich bis etwa 40° C, und das Einsatzprodukt geht rasch in Lösung. Nach insgesamt 5 Stunden bei Raumtemperatur wird J5 im Vakuum bei 40° C am Rotationsverdampfer abdestilliert.
Der Rückstand wird in 124 ml 4n-HCl und 500 ml Wasser gelöst, die saure Lösung mit Essigester extrahiert, mit Tierkohle geschüttelt, filtriert und mit 124 ml 4n-NaOH versetzt. Die ausgeschiedene Base wird mit Essigester extrahiert, die Essigesterlösung mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert nach dem Digerieren mit Äther. Das ausgeschiedene Kristallisat wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 167,4g = 78,4% der Theorie an N-[3-Acetyl - 4 - (3' - tert. - butylamino -T- hydroxy) - propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
F. der Base: 110 bis 112°C.
Beispiel 2
1,0 g N-[3-Acetyl-4-(2 '-hydroxy-3 '-chlor)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff (F. = 144 bis 146"C) werden mit einem Gemisch aus 8 ml tert.-Butylamin und 8 ml Wasser versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare Reaktionslösung wird im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in 1 n-HCl gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die saure wäßrige Lösung wird alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Essigester extrahiert, die organische Schicht getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Anreiben mit Äther.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert-butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff: 1,0 g = 90,4% der Theorie.
R 110 bis 112°C.
Beispiel 3
1,0 g N - [3- Acetyl - 4 - (3' - tert. - butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - carbaminsäurephenylesterhydrochlorid werden in 25 ml eines 1 : 1-(VoL)-Gemischs Äthanol/Wasser gelöst, 0,37 g Diäthylamin zugegeben und 21 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach beendeter Reaktion wird der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der wäßrige Rückstand mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Äther digeriert, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff: 0,7 g = 80,7% der Theorie.
F. 110 bis 112°C.
Das als Ausgangsprodukt benötigte N-[3-Acetyl-4 - (3' - tert. - butylamino - 2' - hydroxy) - propoxy] phenyl - carbaminsäurephenylester- hydrochlorid war wie folgt erhalten worden:
10,0 g 3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyanilin werden in 100 ml Pyridin gelöst, 7 g Carbaminsäurephenylester zugegeben und 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die klare Lösung wird sodann im Vakuum konzentriert, der ölige Rückstand in 20 ml Aceton aufgenommen, angeimpft, langsam mit 200 ml Wasser versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und mit Aceton/Wasser nachgewaschen und über P2O5 getrocknet.
Nach der Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt das Hydrochlorid bei 176 bis 180° C.
Beispiel 4
0,20 g N - [3 - Acetyl - 4 - (3' - tert. - butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - carbaminsäurephenylester-hydrochlorid werden in 4 ml eines 1 : 1-Gemischs (Voliimteile) Äthanol/Wasser gelöst, 0,1 g Piperidin zugegeben und 19 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Alkohol wird sodann im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung angeimpft, etwas Äther zugesetzt, das entstandene Kristallisat abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - pentamethylen-(l,5)-harnstoff: 0,15 g = 83,6% der Theorie.
F. 132 bis 135° C.
Beispiel 5
0,4 g N - [3 - (Acetyl - 4 - (3' - tert. - butylamino-2'-hydroxy ) - propoxy] - phenyl - carbaminsäurephenylesterhydrochlorid werden in 8 ml ein^m 1 : 1 (Volumteile) Gemisch Äthanol/Wasser gelöst, 0,18 g Anilin zugegeben und 60 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Der Alkohol wird sodann im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung wird mit 1 n-NaOH alkalisiert, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt und mit Wasser und Äther nachgewaschen.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - phenylhamstoff: 0,35 g = 95,6% der Theorie.
F. 159 bis 164°C.
Beispiel 6
0,5 g N-[3-Acetyl-4-(3'-teit-buiylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - carbaminsäureäthylester werden in 20 ml Piperidin 24 Stunden zum Sieden
erhitzt. Das überschüssige Piperidin wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther unter Zusatz einer geringen Menge Aceton verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt und mit Äther/ Aceton nachgewaschen.
Ausbeute an N-t^-Acetyl^-P'-tert.-butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - pentamethylen(l,5)-harnstolT: 0,3 g = 54,1% der Theorie.
Nach der Umkristallisation aus Aceton/Äther wird ein F. von 132 bis 135° C erhalten.
Der als Ausgangsprodukt benötigte N-[3-Acetyl-4 - (3' - tert. - butylamino -T- hydroxy) - propoxy] phenyl-carbaminsäureäthylester war in Analogie zum entsprechenden Phenylester wie folgt erhalten worden:
5,0 g 3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyanilin werden in 50 ml Pyridin mit 2,4 g Chlorameisensäureäthylester versetzt und 1 Stunde bei 80° C gerührt. Das Pyridin wird sodann im Vakuum abdestilltert, der kristallisierte Rückstand in 30 ml Wasser gelöst, mit NaOH alkalisiert, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Ausbeute: 6,2 g = 98,8% der Theorie.
Nach der Umkristallisation aus Äthanol besitzt die Substanz einen F. von 148 bis 152°C.
Beispiel 7
2,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - carbaminsäurebenzylester (hergestellt aus der entsprechenden Anilinoverbindung mit Chlorameisensäurebenzylester; F. des Hydrochlorides: 172 bis 175° C) und 20 ml Piperidin werden unter Rühren 9,5 Stunden zum Sieden erhitzt. Sodann wird das überschüssige Piperidin im Vakuum abdestilltert, der ölige Rückstand in Äther aufgenommen, angeimpft und zur Vervollständigung der Kristallisation bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der ausgefallene N - [3 -Acetyl - 4- (3' - tert. - butylamino-2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - pentamethylen-(l,5)-harnstoff wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 0,85 g = 44,9% der Theorie.
F. der Base: 132 bis 135°C.
Beispiel 8
3,0 g 3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyanilin werden in 15 ml Pyridin gelöst, 2,4 g Monothiokohlensäure - s - phenylester - chlorid zugegeben und 1 Stunde bei 900C gerührt. Hierauf wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert.
Der so erhaltene rohe N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] -phenylcarbaminsäurethiophenylester wird in 30 ml Äthanol und 15 ml Wasser gelöst, 7,8 g Diäthylamin zugesetzt und 23 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Der Alkohol wird sodann im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit NaOH alkalisiert, mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft
Der Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton/Äther. Der so erhaltene N-[3-Acetyl-4-(3'-tert - butylamino - 2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl-N'-dfithylhamsto£f wird abgesaugt und mit Aceton/ Äther nachgewaschen.
Ausbeute: 2,15 g = 52,9% der Theorie.
F. 110bisll2°C.
Beispiel 9
0,5 g N - (3 - Acetyl - 4 - hydroxy) - phenylharnstoff werden mit 20 ml Methanol versetzt, eine Lösung von 0,68 g Kaliumhydroxid (85%ig) in 5 ml Wasser zugefügt, 2,48 g l-Chlor-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan zugegeben und 25 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Sodann wird das Methanol im Vakuum entfernt, der Rückstand mit
ίο In-HCl angesäuert, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase verworfen. Die saure wäßrige Lösung wird alkalisiert und mehrmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-isopropylamino-2'-hydroxy)- propoxy] -phenylharnstoff: 0,6 g = 58,3% der Theorie. Nach der Umkristallisation aus Methylethylketon zeigt die Substanz einen F. von 127 bis 1300C.
156 mg N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff werden zu einer vorhydrierten Suspension von 15,6 mg Pd-Kohle (10%ig) in 7,0 ml Eisessig zugefügt und bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Kontakt wird abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge alkalisiert (pH 10), mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung nach dem Trocknen im Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand mit Aceton digeriert, angeimpft und das entstandene Kristallisat abgesaugt. Ausbeute an N-[3-Acety i - 4- (3' - isopropy lamino - 2' - hy droxy) - propoxy ]-
J5 phenylharnstoff: 72 mg = 59,6% der Theorie.
F. 124 bis 126° C.
Der als Ausgangsprodukt benötigte N-(3-Acetyl-4-hydroxy)-phenylharnstoff war wie folgt hergestellt worden: 50,0 g 3 - Acetyl - 4 - hydroxy - anilin - hydrochlorid und 43,2 g Kaliumcyanat werden in 1350 ml einem 1 :1-Gemisch aus Äthanol/Wasser 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt und zur Kristallisation über Nacht bei — 5° C stehen gelassen.
Ausbeute an N - (3 - Acetyl - 4 - hydroxy) - pheny 1-harnstoff: 36,7 g = 71,0% der Theorie.
F. 218 bis 220° C.
Das 1 -Chlor-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan läßt sich wie folgt herstellen:
5,0 g N-Benzyl-isopropylamin werden in einem Gemisch aus 12 ml Methanol und 5 ml Wasser 2 Stunden bei 50° C gerührt, das Methanol wird im Vakuum bei 3O0C abdestilliert, die ausgeschiedene Base mit Äther extrahiert, die Atnerlösung mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert.
Kp. 0,05 mm = 91 bis 92°C.
Ausbeute: 7,0 g = 86,6% der Theorie.
Beispiel 10
1,0 g N - (3 - Acetyl - 4 - hydroxy) - phenylharnstoff werden mit 50 ml Äthanol versetzt, 5,27 g 1-Chlor-2-hydroxy-3-(N-benzyl-N-tert.-butylamino)-propan zugegeben und eine Lösung von 1,36 g Ätzkali (85% KOH) zugefügt Das Reaktionsgemisch wird 23 Stunden unter N2 zum Sieden erhitzt, der Alkohol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit HCl angesäuert, mit Chloroform extrahiert, die wäßrige Schicht alkalisiert und neuerlich
mit Chloroform ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen des Extraktes mit wasserfreiem Na2SO4 wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Äther digeriert, angeimpft und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-tert.-butylamino -T- hydroxy) - propoxy] - phenylharnstoff: 1,15 g = 54,0% der Theorie. F. (aus Aceton): 145 bis 147° C.
Aus dieser Benzylverbindung kann analog Beispiel 9 der N-[3-Acetyl-4-(3'-terl.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnsto(T vom F. (Hydrochlorid) 195 bis 197° C erhalten werden.
Die Herstellung der Ausgangsprodukle erfolgte in Analogie zu Beispiel 9.
1 -Chlor- 2-hydroxy- 3 -(N -benzyl -N- tert.-butylamino)-propan besitzt einen Kp. 0,05 mm von 105 bis 1070C.
Beispiel 11
0,5 g N-(3-Acetyl-4-hydroxy)-phenyl-N'-methylharnstoff werden in Methanol gelöst, eine Lösung von 0,2 g Kalium in 25 ml Methanol zugegeben, mit 0,5 g 1 - Chlor - 2 - hydroxy - 3 - tert. - butylaminopropan-hydrochlorid versetzt und 45 Stunden zum Sieden erhitzt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die organische Phase mit Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt, mil Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der so gebildete N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino - 2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - methylharnstoff kristallisiert nach dem Animpfen und Digerieren mit Äther.
F. 132 bis 134° C.
Beispiel 12
1,0 g N - (3 - Acetyl - 4 - hydroxy) - phenyl - N' - pentamethylcn(l,5)-harnstoff werden mit 18 ml Methanol versetzt, 0,8 g l-Chlor^-hydroxy-S-tert.-butylaminopropan-hydrochlorid, 0,5 g Kaliumhydroxid (85%ig) und 2 ml Wasser zugefügt und 27 Stunden bei 50°C gerührt.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 1 n-HCl aufgenommen und mehrmals mit Essigester gewaschen. Die wäßrige Lösung wird mit 4 n-NaOH alkalisiert, mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt, die organische Phase mit Na2SO4 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand, der die Base von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl- N'-pentamethylen(l,5)-harnstoff enthält, wird zur Herstellung des Fumarates in 5 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 0,1 g Fumarsäure in 5 ml Aceton versetzt, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.
F. 211 bis 213° C.
Beispiel 13
Die Herstellung von N-[3-Acetyl-4-(3'-N-benzyl-N - isopropylamino -T- hydroxy) - propoxy] - phenyl-N'-diäthylhamstoff (F. des Fumarates: 110 bis 112°C) erfolgt in Analogie zu Beispiel 9.
Zur Abspaltung der N-Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung werden 111 mg N-[3-Acetyl-4 - (3' - N - benzyl - N - isopropylamino -T- hydroxy)-propoxy] - phenyl - N' - diäthyl - harnstoff zu einer vorhydrierten Suspension von Raney-Nickel in 6,5 ml Äthanol gegeben und bei Raumtemperatur bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme hydriert.
Reaktionsdauer: 5 Stunden.
Der Katalysator wird abgetrennt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Äther verrieben, angeimpft und das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
ίο Ausbeute an N-[3-Acclyl-4-(3'-isopropylamino- T - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff: 65 mg = 73% der Theorie.
Beispiel 14
2,0g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenylhamstoff werden in !Om! Piperidin 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das überschüssige Amin wird sodann im Vakuum vollständig abdcstilliert, der ölige Rückstand mit Aceton verrieben, angeimpft, abgekühlt und nach Stehen über Nacht das ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeule an N-[3-Acetyl-4-(3'-tcrt.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-penlamcthylcn(l,5)- harnstoff: 1,Ig = 45,5% der Theorie.
F. des Fumarates: 211 bis 213°C.
Werden 1 g des Ausgangsmaterials in 20 ml Äthanol gelöst, mit 1,53 ml Piperidin versetzt, im Autoklav 7 Stunden bei 130° C zur Reaktion gebracht, das Reaktionsgemisch sodann im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand in Aceton gelöst, mit einer Lösung von Fumarsäure in Aceton angesäuert, und das ausgefallene rohe Fumarat des N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-penta- methylen(l,5)-harnsioffes isoliert, so erhält man nach der Umkristallisation aus Alkohol nach Abtrennung eines in der Siedehitze unlöslichen Anteiles. Einengen des alkoholischen Filtrates und Abkühlen 0,85 g des Fumarates von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen(1.5)- harnstoff. Dies entspricht 61,1% der Theorie.
Herstellung des Ausgangsproduktes
20,0 g 3-Acetyl-4-hydroxy-phenylharnstoff werden mit 80 ml Methanol versetzt, eine Lösung von 6.4 g Kaliumhydroxid (85%ig) in 50 ml Wasser zugefügt, mit 80 ml Epichlorhydrin versetzt und das Gemisch 5 Stunden bei 50° C gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert, das Konzentrat mit Wasser versetzt, abgekühlt und das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.
Ausbeute am N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenylharnstoff: 24,6 g = 95,8% der Theorie.
F. 163 bis 166° C.
24,6 g des Epoxydes werden in einem Gemisch aus 115 ml tert.-Butylamin und 100 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser -versetzt und mit HCl auf pH 3 angesäuert. Die saure Lösung wird mit Essigester extrahiert und sodann alkalisiert. Ein Teil der gebildeten Base kristallisiert und wird abgesaugt, der Rest durch Extraktion der Mutterlauge mit Essigester isoliert Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-terL-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff: 26,8 g = 84,3% der Theorie.
F. des Hydrochlorides: 195 bis 197°C.
Beispiel 15
2,0 g N-[3-Acetyl-4 {S'-tert.-butylamino-^'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff werden mit 20 ml Diethylamin versetzt, 0,2 ml Wasser zugegeben und Stunden im Autoklav bei 130°C zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Aceton/ Äther digeriert und das ausgeschiedene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2' - hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff: 1,3 g = 55,5% der Theorie.
F. der Base: 110 bis 112°C.
Beispiel 16
15
1,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff und 2,1 g Methylamin hydrochlorid werden mit 12 ml Wasser versetzt, 7.8 in! 4 η-Natronlauge zugefügt und im Autoklav Stunde bei 1300C zur Reaktion gebracht.
Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum konzentriert und mit Essigester mehrmals ausgeschüttelt. Die Äthylacetatlösung wird nach dem Trocknen mit wasserfreiem Na2SO4 eingeengt, der ölige Rückstand mit Äther digeriert, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt, nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute an N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-harnstoff: 0,65 g = 62.2% der Theorie.
F. (aus Aceton/Äther): 132 bis 134°C.
Auf analoge Weise zu den vorhergehenden Beispielen werden erhalten:
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff.
F. der Base: 121 bis 122°C.
Fumarat: F. 205 bis 2080C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-
propoxy]-phenyl-N'-äthylharnstoff.
F. des Fumaratcs: 196 bis 198°C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-
piOpoxy]-phenyl-N'-isopropylharnstoff.
F. der Base: 87 bis 90°C.
N-[3-AcetyI-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-butylharnstoff.
F. der Base: 126 bis 129°C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-sek.-butylharnstoff.
F. der Base: 80 bis 82°C.
N-[3-AcetyI-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tert.-butyIharnstoff.
F. der Base: 123 bis 125°C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff.
F. der Base: 103 bis 1070C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-cyclopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-N '-dimethylharnstoff.
F. der Base: 80 bis 83°C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-methyl-N '-ä thy lharnstoff.
F. der Base: 90 bis 930C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-methyl-N '-butylharnstoff.
F. der Base: 84 bis 860C.
N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-phenyi-N-di-n-butyiharnstoff.
Die Base kristallisiert in zwei Modifikationen: F. (aus Äther): 81 bis 83°C. F. (aus Methanol/Wasser): 113 bis 115°C. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-di-n-propylharnstoff. F. der Base: 83 bis 86"C N-{3-Acetyl-4-[3-(2"-cyano-propyl(2")-amino)-2'-hydroxy]-propoxy}-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
F. der Base: 89 bis 92°C. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tetramethylen(l,4)-harnstoff.
F. des Fumarates: 218 bis 220° C. N-[3-Propicnyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff. F. des Fumarates: 204 bis 2070C. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyfharnstoff.
F. des Fumarates: 134 bis 136°C. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-f..opoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
F. der Base: 107 bis 109°C. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff.
F. des Fumarates: 199 bis 2020C. N-[3- Propionyl-4-(3 '-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tetramethylen(l ,4)-harnstoff.
F. des Fumarates: 208 bis 2110C. N-[3-Propionyl-4-(3'-tert.-butylamino-2 '-hydroxy )-propoxy]-phenyl-N '-3-oxapentamethylen(l ,5)-harnstoff. F. des Fumarates: 193 bis 195°C. N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen(l,5)- harnstoff.
F. des Fumarates: 167 bis 170°C. N-[3-Phenylacetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen( 1,5)-harnstoff.
F. der Base: 117 bis 118°C. N-[3-Benzoyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-pentamethylen( 1,5)-harnstoff.
F. der Base: 120 bis 123°C. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropyl- harnstoff.
F. der Base: 105 bis 107°C. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthyl-N'-n-propylharnstoff.
F. des Fumarates: 176 bis i78°C. N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff. F. der Base: 56 bis 580C. N-CS-AcetyM-^'-tert.-butylamino^'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-methyl-N '-benzylharnstoff. F. der Base: 121 bis 123°C. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-methyl-N'-cyclohexylharnstoff.
F. 134 bis 136° C.
809 584/272

Claims (8)

Patentansprüche:
1. Phenoxypropylaminderivate der allgemeinen Formel
VoCH1-CH-CH1-NH-R3
OH
(D
in der R Wasserstoff oder einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, R1 Wasserstoff, einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen oder 3-Oxapentamethylenrest darstellen und R2 als Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Benzyl- oder Phenylrest sowie R3 als ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 4 C-Atomen, als Cyclopropyl- oder als l-Cyanopropyi-2-rest definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff.
3. N- [3-Acetyl-4-(3'-tert.- butylamino-T-hydroxy)-propoxy]-phenyI-N'-dimethylharnstoiT.
4. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - methyl - N' - äthylharnstoff.
5. N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - methyl - N' - η - butylharnstoff.
6. N-[3-Butyryl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy) - propoxy] - phenyl - N' - diäthylharnstoff.
7. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenoxypropylaminderivaten und von deren Salzen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) p-Aminophenolderivate der allgemeinen Formel
NH-CO —1
C-R2
(Ha)
mit Aminen der allgemeinen Formel
H2N-R3
(III a)
b) p-A aiinophenolderivate der allgemeinen Formel
(Hb)
mit Aminen der allgemeinen Formel
H2N-R3 (III a)
umsetzt und anschließend durch Umsetzung mit Carbamidsäurederivaten der Formel
R6-.
R5 CO-N
die Ureidogruppe einführt oder
c) Kohlen- bzw. Thiokohlensäurederivate der allgemeinen Formel
OV)
OCH2 — CH — CH2 — NH — R3 OH
mit Aminen der Formel
/-Ν
HN i
(III b)
R1-''
d) Harnstoffderivate der allgemeinen Formel
(Hd)
umsetzt oder
O — CH2 — CH — CH2 — NH — R3
mit Aminen der Formel
R -
HN
V—''
oder
e) Alkalisalze von Phenolen der allgemeinen Formel
R-
NH-C—N
C-R2
OH
mit Verbindungen der Formel
X-CH2-N
l
\
R4
umsetzt, wobei in diesen Formeln R, R1, R2 und R3 wie in Formel I definiert sind, X die Gruppierung
HaI-CH2-CH-
an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt wer-(Ilib) 5 den können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden 0-Blockern — das sind solche, die vorwiegend nur an den ^-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf /f-Rezeptoren anderer Organe aber
ι ο wenig einwirken—erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können. Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1' - [4 - Acetamino - phenoxy - (T - hydroxy - 3' - isopropylamino)]-propan, das in der OE-PS 2 61 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so daß weiterhin großes Bedürfnis: besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive /i-Blocker zu finden. Bei vielen (lie) /i-Blockera steht dem jedoch eine unerwünschte cardio-
depressive Wirkung entgegen, die häufig mit der /i-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 21 OO 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylamin-(IIIc) derivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung
und Acylresten z. B. dem Acetylrest in o-Stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die OE-PS 2 92 671.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in
J5 o-Stellung eine Acylgruppe, vorzugsweise eine nieder-Alkanoylgruppe tragen und die die allgemeine Formel
oder
CH2 — CH-
Hai Chlor, Brom oder Jod, R4 Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest und R5 ein Halogenatom bedeuten, R6 die Bedeutung R besitzt oder mit R5 gemeinsam eine weitere Bindung zwischen C und N darstellt, R7 einen n- oder i-Alkylrest mit maximal 4 C-Atomen, einen Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest oder mit R gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest und Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellen, worauf im Reaktionsprodukt gegebenenfalls vorhandene, hydrogenolytisch abspaltbare Reste R4 durch Hydrierung abgespalten und die Reaktionsprodukte als freie Basen oder Salze isoliert werden.
8. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus den Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 6 und den üblichen Hilfsstoffen, Streck- und Verdünnungsmitteln.
40
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