DE2458625C3 - Aminopropoxyphenylharnstoffe, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

in der Hai als Chlor, Brom oder Jodatom definiert ist und Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe bedeuten, worauf die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Basen oder Salze isoliert werden.

6. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus den Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und den üblichen Hilfsstoffen, Streck- und Verdünnungsmitteln.

Substanzen mit blockierender Wirkung auf die /^-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehn:end an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklän werden können.

Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die

Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden /?-Blokkern — das sind solche, die vorwiegend nur an den ^-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf /f-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken — erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege,

ίο vermieden werden können. Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das l'[4-Acetaminophenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)]-propan, das in der AT-PS 2 61 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden, so daß weiterhin großes Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive jS-Blokker zu finden. Bei vielen ß-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen,

die häufig mit der'jS-blockierenden Wirkung gepaart ist.

Bekannt sind aus der.Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer disubstituierten Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DE-OS 21 00 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluor-methyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können sowie cardioselektiv wirkende jS-Blocker mit Phenoxypropylaminstruktur, die in o-Stellung zur Propylaminseitenkette eine Oximseitenkette tragen und im Kern gegebenenfalls in beliebiger Stellung durch eine oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Aryl-, Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können (siehe die AT-PS 2 86 963).

Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß Aminopropoxyphenylharnsloffe der allgemeinen Formel

N —C—NH

OCH₂-CHOH-CH₂-Nh-R³ C = NOR⁴

in der

R Wasserstoff oder eine Ci _ 4-Alkylgruppe, R¹ Wasserstoff, eine Ci-4-Alkylgruppe oder den Cyclohexylrest

oder R und R¹ gemeinsam mit dem N-Atom einen

Pyrrolidino- oder Piperidinorest, R² Wasserstoff oder eine Ci -3-Alkylgruppe R3 einen verzweigten C3_4-Alkylrest und R⁴ Wasserstoff, einen Methyl-, Butyl- oder Benzylrest darstellt

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze eine starke /3-blockierende Wirkung mit überraschend guter Cardioselektivität und sie lieber oraler Wirkung vereinen. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäß Dunlop, Shanks, Brit. J. Pharmacol., 32, 201-18, 1968, am wachen Hunde. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, daß gemäß der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl., II, 49,11 (1966), am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingnen Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden (jJi-Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerte festgestellt wurde (/J₂-Wirkung). Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel I trotz hoher ^-blockierender Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit.

J. of Pharmacol., 40,373 - 81 (1970), keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, daß die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel I fehlt. Die Toxicität der Verbindungen der Formel I an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ^-Blocker.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen

Formel I gelingt, wenn man in an sich bekannter Weise 2-Acylphenoxypropylamine der allgemeinen Formel

NH · CO-N

R¹''

NHj- OR"

(IHa)

NH

C-R² (II a)

OCH₂ — CH — CH₂-NHR³
OH

in der R, R¹, R² und R³ wie angegeben definiert sind, oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel

in der R⁴ wie in Formel I definiert ist, umsetzt.

Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols wie Methanol oder Äthanol mit Wasser oder in einem sekundären oder tertiären Amin wie z. B. Pyridin durchgeführt. Das Hydroxylamin oder dessen Derivate werden hierbei zweckmäßig im Oberschuß eingesetzt. Geht man von Salzen von Verbindungen der allgemeinen Formel III aus, was bevorzugt ist, wird zweckmäßigerweise dieses Salz als wäßrige Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel II zugesetzt Die Verbindung der allgemeinen Formel I fällt, sofern kein Amin als Lösungsmittel verwendet wurde, dann als Salz an und kann als solches oder nach Überführung in die Base isoliert werden.

Werden sowohl die Verbindung der allgemeinen Formel Ha als auch jene der allgemeinen Formel IHa als Salze eingesetzt, so empfiehlt es sich, in einem Medium zu arbeiten, das die freiwerdende Säure, die vom Hydroxylaminsalz der allgemeinen Formel lila stammt abpuffert

Es ist jedoch auch möglich, Verbindungen der allgemeinen Formel

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C-R² (lib)

OCH₂ — CH — CH₂-NHR³
OH

in der R² und R³ wie oben angegeben definiert sind als Ausgangsmatenal zu wählen. Diese werden zunächst in an sich bekannter Weise mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel HIa umgesetzt worauf dann die Ureidogruppe in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶· CO —Ν'

R⁷.

Ri

(IV)

in der R⁶ ein Halogenatom bedeutet und R⁷ die Bedeutung R besitzt oder R⁶ und R⁷ gemeinsam eine weitere Bindung zwischen C und N darstellen, eingeführt wird. R und R' sind hierbei wie angegeben definiert.

Die Bedingungen der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel lib mit jenen der allgemeinen Formel IHa sind gleich mit jenen der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 la mit jenen der allgemeinen Formel HIa.

Bei Verwendung von Carbamidsäurehalogeniden der allgemeinen Formel IV zur Einführung der Ureidogruppe wird die Reaktion zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Säureacceptors, z. B. in Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt.

Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß Kohlen- bzw. Thiokohlensäurederivate der allgemeinen Formel

NH-C-Y

(lic)

O —CH₂-CH- CH₂-NH-R³

in der Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt und R², R³ und R⁴ wie angegeben definiert sind in an sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel

HN

(IHb)

in der R und R¹ wie angegeben definiert sind, bei Raumiemperaiur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind hierbei Verbindungen der allgemeinen Formel Hc in denen Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit maximal 4 C-Atomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine Benzyloxy- oder Benzylthiogruppe darstellt

Auch hier sind als Medium die obengenannten polaren Lösungsmittel geeignet wobei Gemische aus niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser besonders hervorzuheben sind. Auch die Amine der Formel HIb eignen sich als Lösungsmittel, wenn sie in entsprechendem Überschuß zur Anwendung kommen.

Bestimmend für die Wahl der Reaktionsbedingungen ist die chemiche Natur der Verbindungen der allgemeinen Formel Hc Ist Y aromatischer Natur, z. B. eine Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe, so genügt meist

Raumtemperatur für die Umsetzung. Dagegen ist bei Verbindungen der allgemeinen Formel lic, in denen Y aliphatischer Natur ist, ein mehrstündiges Erhitzen auf rund 1OO°C erforderlich. Die Verbindungen der allgemeinen Formel lic können auch als rohes Reaktionsgemisch eingesetzt werden, das erhalten wird, wenn man die diesen Verbindungen entsprechenden Verbindungen mit freier Aminogruppe mit Chlorverbin-

düngen der Formel Cl-CO—Y, in der Y wie angegeben definiert ist, umsetzt und lediglich das angewendete Lösungsmittel, z. B. Pyridin, abdestilliert.

Will man Verbindungen der allgemeinen Formel I herstellen, in denen R¹ ungleich Wasserstoff ist, so gelingt dies in an sich bekannter Weise auch durch Umsetzung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel

NH₂

η η μ η —j? χ

CH₂-CHOH-CH₂-NH-R³

(lld)

in der R², R³ und R⁴ wie angegeben definiert sind, mit Aminen der allgemeinen Formel

sich bekannter Weise mit Aminen der allgemeinen Formel

NH₂-R³ (HId)

HN

(HI c)

in der R wie angegeben definiert ist und R⁸ eine Ci -4-Alkylgruppe, einen Cyclohexylrest oder R und R⁸ gemeinsam mit dem N-Atom einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 50 bis 200⁰C, zweckmäßiger 50 bis 150⁰C, durchgeführt und die Amine werden zweckmäßig im Überschuß angewendet. Bevorzugt als Reaktionsmedium sind wieder die erwähnten polaren Lösungsmittel, insbesondere Gemische aus niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser. Sind die Amine bei Reaktionstemperatur flüchtig, sollte im geschlossenen Gefäß gearbeitet werden. Werden Aminsalze eingesetzt, muß eine äquivalente Menge an Alkalilauge zugesetzt werden.

Es können auch p-Aminophenole der allgemeinen Formel

die)

in der R³ wie angegeben definiert ist, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 1 umgesetzt werden.

Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, nämlich etwa bei 30 bis 150⁰C, vorzugsweise bei 30 bis 120⁰C. Zweckmäßigerweise wird auch hier in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart von Wasser gearbeitet, wobei auch hier Wasser die Reaktion beschleunigt Als polare Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, ferner Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Es ist auch möglich, das Amin der allgemeinen Formel II Id als Lösungsmittel einzusetzen.

Die zugesetzte Wassermenge, bezogen auf polares Lösungsmittel, kann von wenigen Prozenten bis zu jener Menge betragen, bei der noch Homogenität des Reaktionsgemisches während der Reaktion erzielt werden kann.

Ist das Amin der allgemeinen Formel HId bei der angewandten Reaktionstemperatur flüchtig, so muß die Reaktion in geschlossenem System durchgeführt werden.

Prinzipiell ist zu sagen, daß die Epoxide der

allgemeinen Formel He reaktionsfähiger sind als die

Halogenhydrine der allgemeinen Formel He, was in den

Reaktionsbedingungen zu berücksichtigen ist

Anstelle der Verbindungen der allgemeinen Formel He können auch Verbindungen der allgemeinen Formel Hf

Ν — Ο — R^A
OCH₂-X

in der R, R^!, R² und R⁴ wie angegeben definiert sind und X die Gruppe

-CH

CH₃

-CH-CH₂-HaI

OH
in der Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, darstellt in an NH

C-R²

(Hf)

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in der R², R⁴ und X wie angegeben definiert sind, in an sich bekannter Weise mit den Aminen der allgemeinen Formel UId umgesetzt werden. In den erhaltenen Verbindungen muß dann die Ureidogruppe durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV eingeführt werden, wobei die angegebenen Bedingungen gelten.

Die Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt auf übliche Weise. Liegt diese im Reaktionsgemisch als Salz vor, empfiehlt es sich, durch Alkalisieren die Base in Freiheit zu setzen und diese als solche oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel zu isolieren. Die Basen können dann in Salze übergeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemats in die optisch aktiven Formen gelingt auf übliche Weise, z. B. durch Bildung der diastereomeren Salze, mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure oder Camphersulfosäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können entweder als Basen oder als pharmazeutisch verträgliehe Salze in Präparaten Verwendung finden; als solche pharmazeutisch verträgliche Salze sind z. B. zu nennen die Hydrohalogenide, besonders die Hydrochloride und Hydrobromide, ferner die Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Succinate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate. Die Herstellung solcher Salze gelingt z. B. durch Umsetzung der Basen mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.

Die Verabreichung kann oral, rectal oder parenteral erfolgen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel I mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden. Die Wirkstoffe selbst können, evtl. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in Kapseln abgefüllt werden. Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die im Stand sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu benötigten Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der allgemeinen Formel I durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.

Die Einzeldosis für den Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung entsprechend niedriger.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln Ha. üb. lic, lld, He und Hf sind meist neu. Ihre Herstellung ist im Rahmen der Beispiele beschrieben.

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Beispiel 1

44,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 90 ml Wasser gelöst, mit einer Lösung von 75,5 g N-Dimethyl-N'-[3-acety!-4-(3'-tert.-bu?y!amino-2'-hydroxy)-propt)· xy]-phenylhamstoff i/i 750 ml Methanol versetzt und 26 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, mit 162 ml 4 n-NaOH alkalisieit angeimpft, die ausgefallene Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet.

Ausbeute an N-Dimethyl-N'-[3-(l'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff: 76,0 g, das sind 96,6% der Theorie; F.183bisl87°C

66,0 g des so erhaltenen N-Dimethyl-N'-[3-(l '-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoffes werden in 500 ml Äthanol in der Hitze suspendiert, eine Lösung von 10,5 g Fumarsäure

b0 in 250 ml Äthanol zugegeben, 150 ml Wasser zugefügt, filtriert, und das Filtrat im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt. Der Rückstand wird langsam mit 1000 ml Aceton versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum bei 8O⁰C getrocknet.

Ausbeute an Fumarat 76,2 g, das sind 99,6% der Theorie;

F. 210 bis 212⁰C, der Schmelzpunkt des in üblicher Weise aus der Base erhaltenen Hydrochlorides liegt bei 208 bis 211°C.

Der als Ausgangsmaterial benötigte N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff war wie folgt erhalten worden: 3-Acetyl-4-hydroxy-anilin wird in Pyridinlösung mit Dimethylcarbamoylchlorid bei Raumtemperatur zum

N-Dirnethyl-N'-(3-acetyl-4-hydroxy)-phenylharnstoff umgesetzt, der nach dem Abdampfen des Pyridins und Aufnehmen in Chloroform nach dem Abdampfen desselben in kristallisierter Form erhalten wird. F. 160 bis 162°C. Nach dem Umsetzen desselben in alkalisch wäßriger Lösung mit Epichlorhydrin erhält man N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenylharnstoff (F. 98 bis 102°C), der wiederum mit überschüssigem tert.-Butylamin in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur zum N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(3-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff vom F. 120 bis 122° C reagiert.

Beispiel 2

3,8 g N-Diäthyl-N'-[3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff vom F. 105 bis 109⁰C werden in 40 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 2,1 g Hydroxylamin-hydrochlorid in Wasser wird zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, mit 7,5 ml 4 n-NaOH alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit NaiSCX getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisiert nach dem Anreiben mit Aceton.

Ausbeute an N-Diäthyl-N'-[3-(l-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff 3.2 g, das sind 81.0% der Theorie; F. 148 bis 152° C.

Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure (in Äthanol) das Fumarat hergestellt werden;

F. 209 bis 212° C

Beispiel 3

3-Acet'^l/l-4-'3'-tert.-but^v!am!no-2'-h^vdrox^v^-ⁿroⁿoxyanilin (F. 115 bis 117° C) wird in Äthanol gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid versetzt Nach 20stündiger Reaktion bei Raumtemperatur wird das 3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin analog Beispiel 1 isoliert und in Pyridin bei Raumtemperatur mit Dimethylcarbaminsäurechlorid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatphase wird nach dem Abtrennen und Trocknen im Vakuum eingedampft Der so erhaltene Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther. Man erhält so rohen

N-[3-( 1 '-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff, der

nach der im Beispie! 1 gegebenen Vorschrift in das Fumarat vom F. 210 bis 212°C übergeführt werden kann.

Beispiel 4

1,03 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-(3'-tert.-bulylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-carbaminsäure-phenylester, hergestellt durch Umsetzung von N-[3-Acetyl-

4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylcarbaminsäurephenylester mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Methanol/Wasser werden mit 0,76 g Piperidin und 4 ml Wasser versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, die ölige Abscheidung anaejmnft, Ηης entstandene KristaUisüt ab^esau*⁷*., mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'· tert.-butylamino-2' -hydroxy )-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen-(l,5)-harnstoff: 0,8 g = 86,0% der Theorie;
F.desFumarates:170bi5173 C.

mit 30 ml Wasser versetzt, mit 12 ml 4 n-Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base in Äthanol gelöst, filtriert und mit einer Lösung der berechneten Menge Fumarsäure in Aceton versetzt und das ausgeschiedene Kristallisat nach Stehen über Nacht abgesaugt.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-

harnstoff-fumarat:3,5 g = 57,1% der Theorie;

F. 217 bis 22O⁰C.

Beispiel 7 Beispiel 5

1.03 g N-[3 1 '-Hydroximino)-äthyl)-3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-carbaminsäure-phe- nylester, hergestellt durch Umsetzung von N-[3-Acetyl-

4-(3'-tert-butyIamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylcarbaminsäurephenylester mit Hydroxylamin-hydrochlorid in methanolischer Lösung, werden in 10 ml Äthanol und 5 ml Wasser mit 0,81 g Diethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 1 n-NaOH alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Essigester extrahiert und die organische Phase wie üblich aufgearbeitet.

Ausbeute an N-f3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'- diäthylharnstoff: 0,85 g = 94,15% der Theorie. Durch Lösen in Aceton und Versetzen mit einer acctonischen Lösung von Fumarsäure wird daraus das kristallisierte Fumarat erhalten;
F. 209 bis 212°C

Beispiel 6

0,40 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthy!-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-harnstoff werden mit 5,0 ml Diäthylamin und 0,05 ml Wasser im Autoklav 3 Stunden bei 130⁰C zur Reaktion gebracht Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt. Ausbeute an N-[3-(r-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,40 g = 85,8% der Theorie.

Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure das kristallisierte Fumarat hergestellt werden; F. 209 bis 212°C

Das eingesetzte Ausgangsmaterial war wie folgt hergestellt worden:

5,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-harnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 3,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestflliert der ölige Rückstand 1,0 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff-fumaral werden in 10 ml Piperidin 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaklionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wenig Wasser versetzt, mit der berechneten Menge 1 η-Natronlauge versetzt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird nach dem Trocknen abdestilliert und hinterläßt die gebildete N-[3-(l '-Hydroximinc)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen-(1.5)-harnstoff-base als kristallisierten Rückstand.

Ausbeute: 0.55 g = 53,7% der Theorie; F.desFumarates:170bis 173°C.

Beispiel 8

3.0 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff, F. 123 bis 125° C, werden mit einem Gemisch aus 7,5 ml tert.-Butylamin und 7,5 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird dann im Vakuum abdestilliert der 'ölige Rückstand mit Wasser verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 2,4 g N-[3-(r-Hydroxirnino)-äthyl-4-(3'-tert-butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff, das sind 7Z5% der Theorie.

Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure ein kristallisiertes Fumarat hergestellt werden;

F. 209 bis 212^C C.

Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Chlorhydrins gelingt auf folgende Weise: 10,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff (F. 144 bis 146° C) werden in 170 ml Methanol gelöst eine Lösung von 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser zugegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abdestilliert Wasser und etwas Äther zugesetzt angeimpft das ausgefallene Kristallisat abgesaugt mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2' -hy droxy)-propoxy]-ph enyl-N '-di äthyl-

harnstoff: 9,0 g = 86,3% der Theorie;

F. 123 bis 125° C

Es kann auch auf folgende Weise hergestellt werden: 1.0 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff (F. 72 bis 74° C) werden in 10 ml Methanol gelöst 0,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Wasser gelöst zugesetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert der ölige Rückstand mit Wasser unter Zusatz von Methylenchlorid verrieben,

das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P₂Os getrocknet.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydrc;ximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthyl-

harnstoff:0,7 g = 60% der Theorie;

F. 123 bis 125° C.

Beispiel 9

3,2 g N-[3-(l '-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-pheny]-N'-diäthylharnstoff werden in einem Gemisch aus 10 ml tert-Butylamin und 10 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird anschließend im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser versetzt, angeimpft, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyI-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff:2,7 g = 68,7% der Theorie; F.des Fumarates:209bis212°C. Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:

3,05 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 0,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird unter Rühren 1 η-Natronlauge so zugegeben, daß im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 6 eingehalten wird. Nach 2 Stunden ist die Laugenzugabe beendet, wobei die stöchiometrische Menge Lauge verbraucht wurde. Es wird noch eine Stunde nachgerührt, das Methanol sodann im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem

getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausbeute: 3,2 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff.

Beispiel 10

0,2 g N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff werden in einem Gemisch aus 2 ml tert.-Butylamin und 2 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht und anschließend auf die in den Beispielen 8 und 9 beschriebene Art aufgearbeitet.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-buty!-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'- methylharnstoff: 0,2 g = 89,4% der Theorie; F. 104 bis 106⁰C.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt wie folgt:

1,3 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff werden mit 0,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid (in 3 ml Wasser) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdesiilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SC>4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.

Ausbeute: 0,8 g.

Durch Verreiben mit Aceton wird daraus der kristallisierte N-[3-(l '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnsloff erhalten;

F.147bisl51°C.

Beispiel 11

1,0 g N-[3-(l '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hy-

droxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff werden in 5 ml sea-Butylamin und 5 ml Wasser 23 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Aceton versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, wenig Äthanol zugegeben und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-sec.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'- dimethylharnstoff:0,45 g = 40,5% derTheorie; F. des Fumarates: 192 bis 195⁰C.

Beispiel 12

1,85 g N-[3-(l'-Hydroximino)-propyI-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthy!harnstoff werden in einem Gemisch aus 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser gelöst, mit 2,02 g tert-Butylamin versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 1 n-HCl angesäuert, mehrmals mit Äthylacetat ausgeschüttelt, die wäßrige Lösung mit 1 n-NaOH alkalisiert und wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Na2SO₄ ge -ocknet. filtriert und im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'- diäthylharnstoff: 1,45 g = 64,5% derTheorie.

Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz von Fumarsäure das Fumarat kristallisiert werden;

F.210bis212°C.

Beispiel 13

1,0 g 3-(l '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden mit 4,0 ml tert.-Butylamin und 3 ml Wasser 7 Stunden zur Reaktion gebracht, das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mehrmals mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na?SO4 getrocknet und im Vakuum eingengt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther. Ausbeute an 3-(r-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tertbutylam,no-2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 0,95 g = 83,2% derTheorie;
F. (aus Aceton): 138 bis 140⁰C

0,5 g des so erhaltenen 3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 5 ml Pyridin mit 0,25 g Diäthylcarbaminsäurechlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.

Ausbeute an N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-lert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'- diäthylharnstoff: 0,3 g = 45,0% der Theorie.

Aus der so erhaltenen Base kann in üblicher Weise das Fumarat hergestellt werden;

F. 209 bis 212⁰C.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:

3,0 g 3-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 30 ml Methanol mit 2,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser versetzt und 17 Stunden bei

130 217/141

Raumtemperatur zur Reaktion gebracht Das Methanol wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die klare Lösung mit 9,0 ml 4 η-Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base angeimpft und das entstandene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt

Ausbeute an 3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 2,45 g = 76,9% der Theorie;

F. (aus Äthanol/Äther): 114 bis 117°C

Beispiel 14

0,5 g gemäß dem vorhergehenden Beispiel hergestelltes 3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 20 ml absolutem Äthanol mit 0,22 g Phenylisocyanat 4 Tage bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, ?nit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, eingeengt und mit Äther digeriert. Das entstandene Kristallisat wird in der Siedehitze mit Äthanol extrahiert und der unlösliche Anteil abgesaugt. Ausbeute an N-[3-(r-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-phenylhamstoff-Fumarat: 0,35 g = 43,8% der Theorie;
F. 167 bis 170⁰C.

In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen können erhalten werden:

N-[3-(r-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tetramethylen( 1,4)-harnstoff;

F. 185 bis 188'C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-älhyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 175 bis 178°C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butyl· amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff;

F. des Fumarates: 217 bis 220⁰C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthyl- harnstoff;

F. 108 bis 110°C.

N-|3-(l'-Hydroximino-äthyl-4-[3'-(2"-hydroxymethylpropyl-(2")-amino)-2'-hydroxy]-propoxy[-phenyl-N '-dimethylharnstoff;

F. 174 bis 176° C.

N-[3-(l'-Butoximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-dimethylharnstoff;

F. des Fumarates: 163 bis 166°C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dipropyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 163 bis 166° C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-sek.-butyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 225 bis 228° C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-bulyl- harnstoff;

F. 93 bis 95°C.

35

40

45

50

55

60

65 N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-lert-butyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 222 bis 225° C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-terL-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dibutyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 171 bis 174⁰C.

N-[3-( 1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyI-N'-isopropyl-

harnstoff; F.189bisl91°Q

N-[3-(l'-Methoxyimino)-äthyI-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyI- harnstoff;

F. des Fumarates: 163 bis 167° C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-terL-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropylharnstoff;
F. 145 bis 148° C.

N-[3-( 1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyI- N'-butylharnstoff;

F. des Fumarates: 137 bis 139° C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'hydroxy)-propoxy]-phenyl-N '-methyl-N'-äthylharnstoff;

F. des Fumarates:212 bis 216⁰C. N-[3-(l'-Hydroximirio)-äthyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff;

F. 127 bis 128° C.

N-[3-( 1 '-Benzyloximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 164 bis 167⁰C.

N-[3-(r-Hydroxyrnino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyl- harnstoff;

F. 169 bis 172⁰C.

N-[3-(l' Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthyl- harnstoff;

F. 158bisl61°C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff;

F. des Fumarates: 210 bis 212°C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthyl-N'-propylharnstoff;

F. des Fumarates: 205 bis 206°C N-[3-( 1 '-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthyl- harnstoff;

F. des Fumarates: 178 bis 18O⁰C. N -f 3-( 1 '-Hydroximino)-propyl-4-(3'- tert.-buty 1-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-penta- methy len -(1,5)-harnstof f;

F. des Fumarates: 156 bis 158°C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N''dimethyl- harnstoff;

F. 86 bis 88° C.

N-[3-(l'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-penta- methylen-(l,5)-harnstoff;

F. des Fumarates: 148 bis 150° C. N-[3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-terL-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-cyclohexylharnstoff;

F. des Fumarates: 166 bis 168° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Phenoxypropylaminophenylharnstoffe der allgemeinen Formel .--R

Ν —C —

OCH₂-CHOH-CH₂-Nh-R³

C=NOR⁴

in der

R Wasserstoff oder eine Ci -4-AlkyIgruppe, Ri Wasserstoff, eine Ci _₄-Alkylgruppe oder den Cyclohexylrest

oder R und R¹ gemeinsam mit dem N-Atom

einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest, R² Wasserstoff oder eine Ci _3-Alkylgruppe, R³ einen verzweigten C3-4-Alkylrest und R⁴ Wasserstoff, einen Methyl-, Butyl- oder Benzylrest dars.tellt

sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. N-(3-(1'-Hydroximinoäthyl)-4-[3'-(2"-hydroxymethyipropyl-(2")-amino)-2'-hydroxy]-propoxy}-

phenyl-N'-dimethylharnstoff.

3. N-[3-(l'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert-butyl-

amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze,

4. N-[3'-(l'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-

butylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) 2-Acylphenoxypropylamine der allgemeinen Formel

.-R

( \ V₁/

N—CO —NH

OCH₂-CHOH-CH₂-Nh-R³

(Ha)

C = O

R²

oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel NH₂—OR⁴

oder mit deren Salzen umsetzt oder b) Acyl-phenoxypropylamine der allgemeinen Formel

NH₂-^^-V-OCH₂-CHOH-Ch₂-NH-R³

C = O

R²

oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel NH₂-O-R⁴

(Hb)

(III a)

oder mit deren Salzen umsetzt und anschließend in dem Reaktionsprodukt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

R⁶· CO-N

(IV)

die Ureidogruppe einführt oder

3 4

c) Kohlensäure- bzw. Thiokohlensäurederivate der allgemeinen Formel

Y —CO— NH-^f J^O-CH₂—CHOH—CH₂-NH—R³

C=NOR⁴
R²
mit Aminen der allgemeinen Formel

HN

(HIb)

umsetzt oder

d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1 mit R¹ ungleich Wasserstoff Harnstoffderivate der allgemeinen Formel

NH₂- CO— NH^f V-O-CH₂—CHOH-CH₂-NH-R³

(Hd)

C = COR⁴

R²
mit Aminen der allgemeinen Formel

HN

Olle)

umsetzt oder
e) p-Aminophenolderivate der allgemeinen Formel

N—CO—NH-<f >—OCH₂-X

mit Aminen der allgemeinen Formel

H₂N-R³ (III d)

umsetzt oder
f) p-AminophenoIe der allgemeinen Formel

- CH₂-X (HQ die)

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel

Rl

55

60 R⁶ · CO-

(IV)

mit Aminen der allgemeinen Formel 65

H₂N-R³ (HId)

umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen die Ureidogruppe einführt,

wobei in diesen Formeln R₁ R¹, R², R³ und R⁴ wie angegeben definiert sind, R⁶ ein Halogenatom darstellt, R⁷ die Bedeutung R besitzt oder R⁶ gemeinsam mit R⁷ eine weitere Bindung zwischen C und N bedeuten, R⁸ als Ci-4-Alkylgruppe oder als ein Cyclohexylrest definiert ist oder R und R⁸

gemeinsam mit dem N-Atom einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest darstellen, X die Gruppe

-CH

CH₂

oder

-CH-CH₂-HaI OH