DE2458625A1

DE2458625A1 - Neue phenoxypropylaminderivate und ein verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2458625A1
Application number: DE19742458625
Authority: DE
Inventors: Irmgard Dr Lindner; Heribert Dr Pittner; Stormann-Menninger-Lerchenthal; Gerhard Dr Zoelss
Original assignee: Lentia GmbH
Current assignee: Lentia GmbH
Priority date: 1973-12-21
Filing date: 1974-12-11
Publication date: 1975-07-03
Also published as: SE422790B; DK671174A; DK138985B; NO149735C; NO744534L; DE2458625C3; NO149735B; FI62061C; FI365774A; DK138985C; FI62061B; SE7415833L; HU170677B; DE2458625B2

Description

Neue Phenoxypropylaminderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung Subctanzen mit blockierender Wirkung auf die ß-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung fUr die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des freilaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können.
Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardioselektiv wirkenden ß-Blockerndas sind solche, die vorwiegend nur an den ß-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ß-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden.
da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z.B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden verden können.
Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1'-[4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)]-propan, das in der dcterreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden.
sodaß weiterhin großes Bedürfnis besteht, tatsächlich brauchbare, cardioselektive ß-Blocker zu finden.
Bei vielen ß-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit der ß-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur-auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer disubstituierten Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DOS 2 100 323), die im ufern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen Halogen- Trifluor-methyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende n-Blocker mit Phenoxypropylaminstruktur, die in o-Steflung zur Propylaminseitenkette eine Oximseitenkette tragen und im rern gegebenen-.
falls in beliebiger Stellung durch eine oder mehrere H-logenatome, Nitrogruppen, Aryl-, Alkanoylamino- Alkyl-oder Alkoxygruppen substituiert sein können, siehe die österreichische Patentschrift 286 963.
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, daß Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe, in o-Stellung eine Oximgruppe tragen und die die allgemeine Formel besitzen, in der R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit maximal 10 rohlenstoffatomen, 21 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Al-kylrest mit maximal 10 C-Atomen, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, vobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome @@@ Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt, sein können, R2 als Wasserstoff, als Alkyl mit maximal 6 rohlenstoffatomen, als Benzyl- oder als Phenylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest mit 3 - 6 rohlenstoffatomen, als ein Cyanoalkylrest mit. maximal 6 tohlenstoffatomen oder als ein.Cycloalkylrest mit 3 - 7 rohlenstoffatomen und R4 als Wasserstoff, als ein Alkylrest mit maximal 6 rohlenstoffatomen oder als ein Benzylrest definiert sind und deren pharmazeutisch verträgliche Salze eine starke ß-blockierende wirkung mit überraschend guter Cardioselektivität und- sicherer oraler Wirkung vereinen. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäß Dunlop, Shanks, Brit.J.Pharmacol. 32,t201 - 18, 1968, am vachen Bunde. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, daß gemäß der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenz steigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als-die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden (ß1-wirkung), wXhrend kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und ¢lucoseverte festgestellt wurde (B2zWirkung).
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel I trotz hoher ß-blockierender Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am vachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit.J. oP Pharmacol 40, 373 - 81 (1970) keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, daß die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel I fehlt. Die Toxicität der Verbindungen der Formel 1 an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ß-Blocker.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I gelingt, wenn man 2-Acylphenoxypropylaminderivate der allgemeinen Formel in der R, R1 R2 und R3 wie oben definiert sind,- oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel H2N - OR4 , IIIa in der R4 wie in Formel I definiert ist, umsetzt.
Die Umsetzung wird zweckmäßig bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel, z.B. einem Gemisch eines niederen aliphatischen Alkohols wie Methanol oder Äthanol mit Wasser oder in einem sekundären oder tertiären Amin wie z.B. Pyridin durchgeführt. Das Hydroxylamin oder dessen Derivate verden hierbei zweckmäßig im Überschuß eingesetzt. Geht man von Salzen von Verbindungen der Formel III aus, was bevorzugt ist, wird zweckmäßigerweise dieses Salz als wäßrige Lösung der Verbindung der Formel II zugesetzt. Die Verbindung der Formel I fällt, @oferne kein Amin als Lösungsmittel verwendet wurde, dann als Salz an und kann als solches oder nach Überführung in die Base isoliert werden.
Werden sovohl die Verbindung der Formel IIa als auch jene der Formel IIIa als Salze eingesetzt, so empPiehlt es sich, in einem Medium zu arbeiten, das die freiwerdende Säure, die vom Hydroxylaminsalz der Formel IID stammt, abpuffert.
Es ist jedoch auch möglich, Verbindungen der Formel in der R2 und R3 wie oben angegeben definiert sind als Ausgangsmaterial zu wählen. Diese werden zunächst mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der Formel IIIa umgesetzt, worauf dann die Ureidogruppe durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel in der R6 ein Halogenatom bedeutet und R7 die Bedeutung R besitzt oder R6 und > gemeinsam eine weitere Bindung zwischen C und N darstellen, eingeführt wird. R und R1 sind hierbei wie oben angegeben definiert.
Die Bedingungen der Umsetzung der Verbindungen der Formel lib mit jenen der Formel IIIa sind gleich mit jenen der Umsetzung der Verbindungen der Formel IIa mit jenen der Formel Liga.
Bei Verwendung von Carbamidsäurehalogeniden der Formel IV zur Einführung der Ureidogruppe wird die Reaktion zweckmäßigerveise in Gegenwart eines Säureacceptors, z.B.
in Pyridin als Lösungsmittel durchgeführt.
Ein weiteres Herstellungsverfahren besteht darin, daß rohlen- bzw. Thiokohlensäurederivate der allgemeinen Formel in der Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe darstellt und R2, R3 und R4 wie oben definiert sind mit Aminen der Formel in der R und R1 wie oben definiert rind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur umgesetzt werden.
Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind hierbei Verbindungen der Formel llc, in denen Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe mit maximal 4 C-Atomen, eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe oder eine Benzyloxy oder Benzylthiogruppe darstellt.
Auch hier sind als Medium die oben genannten polaren Lösungsmittel geeignet, wobei Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser besonders hervorzuheben sind. Auch die Amine der Formel IITb eignen sich als Lösungsmittel, wenn sie in entsprechendem überschuß zur Anwendung kommen.
Bestimmend für die Wahl der Reaktionsbedingungen ict die chemische Natur der Verbindungen der Formel IIc. Ist Y aromatischer Natur, z.B. eine Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe, so genügt meist Raumtemperatur fUr die Umsetzung., Dagegen ist bei Verbindungen der Formel IIc, in denen Y aliphatischer Natur ist, ein mehrstündiges Erhitzen auf rund 1000C erforderlich. Die Verbindungen der Formel lIc können auch als rohes Reaktionsgemisch eingesetzt werden, das erhalten wird, wenn man die diesen Verbindungen entsprechenden Verbindungen mit freier Aminogruppe mit Chlorverbindungen der Formel Cl - CO -in der Y wie oben angegeben definiert ist, umsetzt und lediglich das verwendete Lösungsmittel, z.B. Pyridin, abdestilliert.
Will man Verbindungen der Formel I herstellen, in denen R1 ungleich Wasserstoff ist, so gelingt dies auch durch Umsetzung von Harnstoffderivaten der allgemeinen Formel in der R2, R3 und R4 wie oben angegeben definiert ind, mit Aminen der Formel in der R wie oben angegeben definiert ist und R8 einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit maximal 10 C-Atomen, einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest, einen Benzyl- oder Phenylrest oder mit R gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten tohlenwasserstoffrest mit 4 - 7 rohlenstoffatomen in der Hauptkette bedeuten, wobei ein oder zwei dieser rohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 50 - 200°C, zwec'kniäßiger 50 - 150°C durchgeführt und die Amine werden zweckmäßig im Aberschuß angewendet. Bevorzugt als Reaktionsmedium sind wieder die oben erwähnten polaren Lösungsmittel, insbesondere Mischungen von niederen aliphatischen Alkoholen mit Wasser. Sind die Amine bei Reaktionstemperatur flüchtig. sollte im geschlossenen Gefäß gearbeitet werden. werden Aminsalze eingesetzt, muß eine äquivalente Menge an Alkalilauge zugesetzt werden.
Es können auch p-Aminophenolderivate der Formel in der R, R1, R2 und R4 wie oben angegeben definiert sind und X die Gruppe in der Hal Chlor Brom oder Jod bedeutet, darstellt, mit Aminen der allgemeinen Formel H2N-R3 . IIId in der R3 wie oben angegeben definiert ist, zu den Verbindungen der Formel umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, nämlich etwa bei 30 bis 150°C, vorzugsweise bei 30 bis 1200C. Zweckmäßigerweise wird auch hier in einem polaren Lösungsmittel und in Gegenwart von Wasser gearbeitet, wobei auch hier Wasser die Reaktion beschleunigt. Als polare Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, äthanol, ferner Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Acetonitril.
Es ist auch möglich, das Amin der Formel IIId als Lösungsmittel einzusetzen.
Die zugesetzte Wassermenge, bezogen auf polares Lösungsmittel, kann von wenigen Prozenten bis zu jener Menge betragen, bei der noch HomogenitAt. des Reaktionsgemisches während der Reaktion erzielt werden kann.
ist das Amin der Formel iiid bei der angewendeten Reaktion temperatur flüchtig, so muß die Reaktion in geschlossenem System durchgeführt werden Prinzipiell ist zu sagen, daß die Epoxyde der Formel ile reaktionsfähiger sind als die Halogenhydrine der Formel IIe, was in den Reaktionsbedingungen zu berücksichtigen ist.
Anstelle der Verbindungen der Formel ile können auch Verbindungen der Formel IIS in der R2, B4 und X wie oben angegeben definiert sind, mit den Aminen der Formel Iiid umgesetzt werden.
In den erhaltenen Verbindungen muß dann die Ureidogruppe durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel IV eingeführt werden, wobei die oben angegebenen Bedingungen gelten.
Die Isolierung der Verbindungen der Formel I erfolgt auf übliche Weise. Liegt diese im Reaktionsgemisch als Salz vor, empfiehlt es sich, durch Alkalisieren die Base in Freiheit zu setzen und diese als solche oder durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel zu isolieren.
Die Basen können dann in Salze übergeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches rohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemats in die optisch aktiven Formen gelingt auf übliche Weise, z.B.
durch Bildung der diastereomeren Salze, mit optisch aktiven Säuren, z.B. Weinsäure, Camphersulfosäure usw.
Von den Verbindungen der Formel I besitzen besonders günstige Wirkung jene Verbindungen, in denen R als ein Wasserstoffatom oder als ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit maximal 6, vorzugsweise maximal 4 lohienstoffatomen definiert ist. Für Rt lautet die Definition für Verbindungen mit besonders günstiger Wirkung ein WasserstofEatom, ein gegebenenfalls verzweigter Alkylrest mit maximal 6, vorzugsweise maximal 4 tohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Phenylrest. Günstige Wirkung besitzen auch Verbindungen, in denen R und R1 gemeinsam mit dem endständigen N-Atom der Ureidogruppe einen Pyrrolidino-, Diazolidino-, z.B. Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Tetrahydro-diazino- z .B. Tetrahydropyrimidino-, Tetrahydrothiazino - oder Homopiperazinorest darstellen.
Bevorzugt ist hierbei der Pyrrolidino-, Piperidino-und Morpholinorest.
Besonders günstige Eigenschaften weisen in der Regel Verbindungen auf, in denen R und R1 die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen oder beide Reste gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest, R2 ein Wassertoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen, R3 einen tertiär-Butylrest oder Isopropylrest und R4 WasserstoPf, einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können entweder als Basen oder als pharmazeutisch verträgliche Salze in Präparaten -Verwendung finden; als solche pharmazeutisch verträgliche Salze sind z.B. zu nennen die Hydrohalogenide, besondere die Hydrochloride und Hydrobromide, ferner die Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Succinate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate. Die Herstellung solcher Salze gelingt z.B. durch Umsetzung der Basen mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.
Die Verabreichung kann oral, rectal oder parenteral erfolgen. Zu diesem Zweck werden die Verbindungen der Formel 1 mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Träger nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werde. Die Wirkstoffe selbst können, ev. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel in rapseln abgefüllt werden.
Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die im Stand sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu benötigten Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der Formel T durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.
Die Einzeldosis für den Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung entsprechend niedriger.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formeln IIa, b, c, d, eund f sind meist neu. Ihre Herstellung ist im Rahmen der Beispiele beschrieben.
Beispiel 1: 44,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 90 ml Wasser gelöst, mit einer Lösung von 75,5 g N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstof£ in 750 ml Methanol versetzt und 26 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vacuum abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, mit 162 ml 4 n NaOH alkalisiert, angeimpft, die ausgefallene Base abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet.
Ausbeute an N-Dimethyl-N'-[3-(1'-hydroximino)-äthyl--4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff: 76,0 g das sind 96,6 7« der Theorie MFp: 183 - 187°C 66,0 g des so erhaltenen N-Dimethyl-N'-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl harnstoffes werden in 500 ml Äthanol in der Hitze suspendiert, eine Lösung von 10,5 g Fumarsäure in 250 ml Äthanol zugegeben 150 ml Wasser zugefügt, filtriert, und das Filtrat im Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt. Der Rückstand wird langsam mit 1000 nl Aceton versetzt, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum bei 80°C getrocknet.
Ausbeute an Fumarat 76,2 g, das sind 99,6 % der Theorie MFp: 210 - 212°C MFp des in üblicher Weise aus der Base erhaltenen Hydrochlorides liegt bei 208 - 2110 Der als Ausgangsmaterial benötigte X-Dimethyl-N' -t3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy] phenylharnstoff wird wie folgt erhalten: 3-Acetyl-4-hydroxy-anilin wird in Pyridinlösung mit Dimethylcarbamoylchlorid bei Raumtemperatur zum N-Dimethyl-N -< 3-acetyl-4-hydroxy) -phenylharnstoff umgesetzt, der nach Abdampfen des Pyridins und AuEnehmen in Chloroform nach Abdampfen desselben in kristallisierter Form erhalten wird. MFp: 160 - 162 C. Nach Umsetzen desselben in alkalisch wäßriger Lösung mit Epichlorhydrin erhält man N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenylharnstoff, (MFp: 98 - 102°C). der wiederum mit überschüssigem tert.Butylamin in wäßriger Lösung bei Raumtemperatur zum N-Dimethyl-N'-[3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff vom MFP: 120-1220C reagiert.
Beispiel 2: 3,8 g N-Diäthyl-N'-[3-acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2' hydroxy)-propoxy 7-phenylharnstoff vom MFp: 105 - 1090C werden in 40 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 2,1 g Hydroxylamin-hydrochlorid in Wasser wird zugegeben und das Gemisch 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der RUcketand mit 10 ml Wasser versetzt, mit 7,5 ml 4n NaOH alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Äthylacetat extrahiert, die org. Phase mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rücktand kristallisiert nach dem Anreiben mit Aceton0 Ausbeute an N-Diäthyl-N'-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff 3,2 g, das sind 81,0 % der Theorie.
MFp: 148 - 1520C Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure (in Athanol) das Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209 - 2120C Beispiel 3t 3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyanilin (MFp 115 - 1170C) wird in Xthanol gelöst und mit einer wäßrigen Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Wach 20-stündiger Reaktion bei Rawntemperatur wird das 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin analog Bei spiel 1 isoliert und in Pyridin bei Raumtemperatur mit Dimethylcarbaminsäurechlorid umgesetzt. Das Reaktions gemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird in Wasser auf genommen und die wäßrige Phase wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Xthylacetatphase wird nach Abtrennen und Trocknen im Vakuum eingedampft. Der so erhaltene Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Äther. Man erhält so rohen N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl--4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl--N'-dimethylharnstoff,der nach der in Beispiel 1 gegebenen Vorschrift in das Fumarat vom Fp 210 - 2120C übergeführt verden kann.
Beispiel 4: 1,03 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-(3'-tert.-butylamino--2' .hydroxy) propoxyj-phenyl-carbamins äure-phenyle stel, hergestellt durch Umsetzung von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butyl amino-2 ' -hydroxy) -propoxyJ-phenyl-c arbamin s äurephenyl -ester mit Hydroxylamin-hydrochlorid in Methanol/Wasser werden mit 0,76 g Piperidin und 4 ml Wasser versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht.
Das Lösungsmittel wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, die ölige Abscheidung angeimpft, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet.
Ausbeute an N-t3-(1 -Hydroximino) -äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff: 0,8 g = 86,0 % der Theorie.
HFp des Fumaratess 170 - 1730C Beispiel 5: 1,03 g N-[3-1'-Hydroximino)-äthyl0-3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-carbaminsäure-phenylester, hergestellt durch Umsetzung von N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-carbaminsäurephenylester mit Hydroxylamin-hydrochlorid in methanolischer Lösung, werden in 10 ml Äthanol und 5 ml Wasser mit 0,81 g Diäthylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit in NaOH alkalisiert, die ausgeschiedene Base mit Essigester extrahiert und die organische Phase wie übliche aufgearbeitet.
Ausbeute an N-t3-( 1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoffs 0,85 g = 94,15 % der Theorie.
Durch Lösen in Aceton und Versetzen mit einer acetonischen Lösung von Fumarsäure wird daraus das kristallisierte Fumarat erhalten.
MFbp. 209 - 2120C Beispiel 6: 0,40 g N-r3-(1 '-Hydroximino)-Ethyl-4-(3 t-tert .-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-harnstoff werden mit 5,0 ml Diäthylamin und 0,05 ml Wasser im Autoklaven 3 Stunden bei 130°C zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird sodann im Vakuum eingeengt.
Ausbeute an N-f3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,40 g r 85,8 s der Theorie.
Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure das kristallisierte Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209 - 212°C Das eingesetzte Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 5,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propo,cyJ-phenyl-harnsto£f werden in 50 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 3,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 5 ml Wasser versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit 30 ml Wasser versetzt, mit 12 ml 4n-Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base in Xthanol geldst, filtriert und mit einer Lösung der berechneten Menge Fumarsäure in Aceton verLetzt und das ausgeschiedene Kristallisat nach Stehen über Nacht abgesa'1gt.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff-fumarat: 3,5 g n 57,1 % der Theorie.
MFp: 217 - 220°C Beispiel 7t 1,0 g n-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff-fumarat werden in 10 ml Piperidin 7 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampEt,der Rückstand mit wenig Wasser versetzt, mit der berechneten Menge In Natronlauge versetzt und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert.
Die Äthylacetatlösung wird nach dem Trocknen abdestilliert und hinterläßt die gebildete N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl--4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)propoxy]-phenyl--N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff-base als kristallisierten Rückstand.
Ausbeute: 0,55 g = 53,7 % der Theorie MFp. des Fumarates: 170 - 173°C Beispiel 8t 3,0 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff, MFp: 123 - 125°C, werden mit einer Mischung von 7,5 ml tert.Butylamin und 7,5 ml Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird dann im Vakuum abdestilliert, der ölige RUckstand wird mit Wasser verrieben, das entstandene rristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält so 2,4 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff, das sind 72,5 % der Theorie.
Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure ein kristallisiertes Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209 - 212°C Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Chlorhydrins gelingt auf folgende Weise: 10,0 g N-[3-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl -N'-diäthylharnstoff (MFp: 144 - 1 460C) verden in 170 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser zugegeben und 15 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, Wasser und etwas Äther zugesetzt, angeimpft, das ausgefallene tristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 9,0 g = 86,3 % der Theorie, MFp: 123 - 125°C.
Es kann auch auf folgende Weise hergestellt werden 1,0 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-di äthylharnstoff (MFp: 72 - 74°C) werden in 10 ml Methenol gelöst, O,?5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Wasser gelöst, zugesetzt und 17 stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser unter Zusatz von Methylenchlorid verrieben, das entstandene tristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet. Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,7 g = 60 % der Theorie.
MFp: 123 - 1250C Beispiel 9: 3,2 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in einer Michung von 10 ml tert.-Butylamin und 10 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird anschließend im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird mit Wasser versetzt, angeimpft, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, das entstandene tristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und Uber P205 getrocknet.
Ausbeute an N-t3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 2,7 g = 68,7 % der Theorie, MFp. des Fumarates: 209 - 2120C Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise: 3,05 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N' diäthylharnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 0,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird unter Rühren 1 n Natronlauge so zugegeben, daß im Reaktionsgemisch ein pH von 6 eingehalten wird. Nach 2 Stunden ist die Laugenzugabe beendet, wobei die stöchiometrische Menge Lauge verbraucht wurde.
Es wird noch eine Stunde nachgerührt, das Methanol sodann im Vakuum abdestilliert, die wäßrige Lösung mit Essigester ausgeschüttelt, die organiscile Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, Ausbeute: 3,2 g N-C3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
Beispiel 10: 0,2 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propxoy]-phenyl-N'-methylharnstoff werden in einer Mischung von 2 ml tert.-Butylaniin und 2 il Wasser 16 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht und anschließend auf die in den Beispielen 8 und 9 beschriebene Art aufgearbeitet.
Ausbeute an N-t3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-buttyl-amino-22-hydroxy)-propoxyg -phenyl-N-methylharnstoff: 0,2 g = 89,4 % der Theorie, MFp: 104 - 1060C Die Ilerstellung des Ausgangsmaterials gelingt wie folgt: 1,3 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff verden mit 0,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid (in 3 ml Wasser) versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 0,8 g Durch Verreiben mit Aceton wird daraus der kristallisierte N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methylharnstoff erhalten MFp: 147 - 151 0C Beispiel 11: 1,0 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff werden in 5 ml sec.-Butylamin und 5 ml Wasser 23 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Aceton versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, wenig Äthanol zugegeben und dasso erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-sec.-butyl amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: 0,45 g = 40,5 % der Theorie, MFP. des Fum-wates: 192 - 1950C Beispiel 12s 1,85 g N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxy] phenyl-N'-diäthylharnstoff verden in einer Mischung von 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser gelöst, mit 2,02 g tert.-Butylamin versetzt und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodahn abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit 1 n HC1 angesäuert, mehrmals mit Äthylacetat ausgeschüttelt, die wäßrige Lösung mit 1 n NaOH alkalisiert und wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organic.che Phase wird mit Na2S04 getrocknet, filtriert und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 1,45 g = 64,5 % der Theorie.
Aus der Base kann in acetonisclier Lösung durch Zusatz von Fumarsäure das Fumarat kristallisiert werden.
MFp: 210 - 2120C Beispiel 13: 1,0 g 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy) propoxy-anilin werden mit 4,0 ml tert.-Butylamin und 3 ml Wasser 7 Stunden zur Reaktion gebracht, das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mehrmals mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2S04 getrocknet urrd im Vakuum eingeengt. Der blige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 0,95 g = 83,2 % der Theorie, MFp (aus Aceton): 138 - 140°C 0,5 g des so erhaltenen 3-(1'-HydroximinO)-thyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 5 ml Pyridin mit 0,25 g Diäthylcarbaminsäurechlorid versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der RUckstand in Wasser aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SOe getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an n-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,3 g = 45,0 % der Theorie.
Aus der so erhaltenen Base kann in Ublicher Weise das Fumarat hergestellt werden.
MFp2 209 - 2120C Die Herctellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise: 3,0 g 3-Acetyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 30 ml Methanol mit 2,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser versetzt und 17 Stunden bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Methanol wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die klare Lösung mit 9,0 ml 4n-Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base angeimpft und das entstandene ritallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2' hydroxy)-propoxy-anilin: 2,45 g = 76,9 % der Theorie.
MFp (aus Äthanol/Äther): 114 - 1176C Beispiel 14s 0,5 g gemaß dem vorhergehenden Beispiel hergestelltes 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden in 20 ml absolutem Äthanol mit 0,22 g Phenylisocyanat 4 Tage bei Raumtemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch vird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, eingeengt und mit Äther digeriert Das entstandene kristallisat wird in der Siedehitze mit Ethanol extrahiert und der unlösliche Anteil abgesaugt.
Ausbeute en N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-phenylharn stoff-Pumaratt 0,35 g = 43,8 % der Theorie MFp: 167 - 170°C In analoger Weise zu den vorhergehenden Beispielen können erhalten werden: N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tetramethylen(1,4)-harnstoff. MFp: 185 - 1880C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff.
MFp. des Fumarates: 175 - 178°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff.
MFp. des Fumarates: 217 - 2200C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthylharnstoff.
MFp: 108 - 110°C N-{3-(1'-Hydroximino-äthyl-4-[3'-(2"-hydroxy-methylpropyl-(2")-amino)-2'-hydroxy]-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff MFp: 174 - 1760C N- 3-(12-Butoximino)-thyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy J -phenyl-N'-dimethylharnstoff-MFp. des Fumarates: 163 - 1660C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dipropylharnstoff MFp. des Fumarates: 163 - 165°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'sek.-butylharnstoff MPp. des Fumarates: 225 - 2280C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-butylharnstoff MFp: 93 - 95°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hyroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tert.-butylharnstoff.
MFp. des Fumarates: 222 - 2250C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dibutylharnstoff XPP des Fumarates: 171 - 1740C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-isopropylharnstoff XFp: 189 - 191°C N-[3-(1'-Methoxyimino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff MFp. des Fumarates: 163 - 167°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropylharnstoff HFps 145 - 1480C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-butylharnstoff MFp. des Fumarates: 137 - 1390C oN- o3-(12-Hydroximino)-äthyl-4-(32-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-äthylharnstof-f MFp. des Fumarates: 212 - 216°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff MFp: 127 - 128°C N-[3-(1'-Benzyloximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyl-- harnstoff MFp des Fumarates: 164 - 1670C N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff MFp: 169 - 1720C N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff MFp; 158 - 161°C N- 3-(1*-Rydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff MFp. des Fumarates: 210 - 212°C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dipropylharnstoff MPP. des Fumarates: 205 - 2060C N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff MFp. des Fumarates: 178 - 180°C N- 3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff MFp. des Fumarates: 156 - 158°C N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff MFp: 86 - 88°C N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy -phenyl-N'-pentamethylen-(1,5)-harnstoff MFp. des Fumarates: 148 - 15O0C N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-cyclohexylharnstoff MFp. des Fumarates: 166 - 1680C

Claims

P a t e n t a n-s p r ü c h e 1 ! Die neuen Phenoxypropylaminderivate der allgemeinen Formel in der R Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit maximal 10 rohlenstoffatomen, R1 ein Wasser-toffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit maximal 10 C-Atomen, einen Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4 - 7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoff, als Alkyl mit maximal 6 Kohlenstoffatomen, als Benzyl- oder als Phenylrest, R3 ls ein verzweigter alkylrest mit 3 - 6 tohlenstoffatomen, als ein Cyano- Alkylrest mit maxima 6 tohlenstaPfatomen, oder als ein Cycloalkylrest r.it 3 - 7 Kohlenstoffatomen r: R4 als Wasserstoff, als ein Alkylrest mit maximal 6 rohlenstoffatomen oder als ein Benzylrest definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R und R1, mdie gleich oder verschieden sein können, je als Wasserstoffatom oder als Alkylrest mit 1 - 6, vorzugsweise 1 - 4 tohlenstoffatomen oder beide Reste gemeinsam als Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-oxapentamethylenrest de£iniert sind und R2 ein Wasser stoffatom oder einen niederen. Alkylrest mit 1 - 5 C-Atomen sowie R3 einen tetriär-Butylrest oder Isopropylrest und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 - 4 C-Atomen oder Benzyl bedeuten.
3. N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
4. N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
5. N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-butylharnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
6. N-[3-(1'-hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethyl-harnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
7. N- 3-(1'-hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino--2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthyl-harnstoff und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.
8. Verfähren zur Herstellung von Verbindungen gemäß de@ AnsprUchen 1 - 7, dadurch gekennzeichnet, daß man a) 2-Acrylphenoxypropylaminderivate der allgemeinen Formel oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der allgemeinen Formel NH2 - OR4 @ IIIa oder mit deren Salzen umsetzt oder b) Acyl -phenoxypropyl aminderivat e der all gemeinen Formel oder deren Salze mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der Formel NH2 - 0 - R4 , IIIa oder mit deren Salzen umsetzt und anschließend in dem Reaktionsprodukt durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel die Ureidogruppe einführt oder c) Kohlensäure- bzw. Thickchlensäurederivate der allgemeinen Formel NH - C - Y II 0 C - R2 , lIc 1N-O-R4 O - CH2 - C1H - CH2 - NHR3 OH

mit Aminen der allgemeinen Formel umsetzt oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R1 ungleich Wasserstoff Harnstoffderivate der allgemeinen Formel mit Aminen der Formel umsetzt oder e) p-Aminophenolderivate der Formel mit Aminen der allgemeinen Formel H2N - R3 , IlId umsetzt oder f) p-Aminophenolderivate der Formel mit Aminen der Formel NH2- R3 , IIId umsetzt und in die erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel die Ureidogruppe einführt, wobei in diesen Formeln R, R1, R2, R3 und R4 wie oben angegeben definiert sind, R6 ein Halogenatom darstellt, R7 die Bedeutung R besitzt oder R6 gemeinsam mit R7 eine weitere Bindung zwischen C und N bedeuten, R8 als Alkylrest mit maximal 10 C-Atomen, als ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- oder Phenylrest dePiniert ist oder mit R gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten rohlenwasserstoffrest mit 4 - 7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser rohlenstoffatome durch.

Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, X die Gruppe in der Hai als Chlor, Brom oder Jodatom definiert ist und Y eine Alkoxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Alkylthio-, Arylthio- oder Aralkylthiogruppe bedeuten, worauf die erhaltenen Verbindungen der Formel I als Basen oder Salze isoliert werden.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IIa oder Iib mit Hydroxylamin oder dessen Derivaten der Formel IIIa bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
10. Verfahren nch Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß von Verbindungen der Formel IIc ausgegangen wird, in der Y eine Alkoxy- oder Alkylthiogruppe darstellt und die Umsetzung bei Temperaturen etwa 100C durchgeführt wird.
11. Verfahren nach-Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß von Verbindungen der Formel IIc ausgegangen wird, in der Y eine Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe darstellt und die Umsetzung bei Raumtemperatur durchgeführt wird. -
12. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß von Verbindungen der Formel IIe oder IIf ausgegangen wird und die Umsetzung mit dem Amin der Formel Iiid bei Temperaturen von 30 bis 1200C durchgeführt wird.
13. Verfahren nach den Ansprüchen 8 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium ein Gemisch aus niederen aliphatischen Alkoholen und Wasser verwendet vird.
14. Pharmazeutisches Präparat bestehend au den Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 und den üblichen Hilfsstoffen, Streck- und Verdünnungsmitteln.