FI62061C - Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter Download PDF

Info

Publication number
FI62061C
FI62061C FI3657/74A FI365774A FI62061C FI 62061 C FI62061 C FI 62061C FI 3657/74 A FI3657/74 A FI 3657/74A FI 365774 A FI365774 A FI 365774A FI 62061 C FI62061 C FI 62061C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
hydroxy
propoxy
phenyl
tert
butylamino
Prior art date
Application number
FI3657/74A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI365774A7 (fi
FI62061B (fi
Inventor
Gerhard Zoelss
Heribert Pittner
Stormann-Menninger-Lerchenthal
Irmgard Lindner
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT1071873A external-priority patent/AT334386B/de
Priority claimed from AT930874A external-priority patent/AT335465B/de
Priority claimed from AT939174A external-priority patent/AT335466B/de
Priority claimed from AT943674A external-priority patent/AT335467B/de
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of FI365774A7 publication Critical patent/FI365774A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62061B publication Critical patent/FI62061B/fi
Publication of FI62061C publication Critical patent/FI62061C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

I · *£*»·! rBl KUUUUTUSJULKAISU
IBJ (11) utlAggningsskrift oZubl 00¾¾ (45) Γγ. ten iti ! Il l Ή2 ^ (S1) Kv.Ht.Vci.3 C 07 C 131/00, C 07 D 295/20
SUOMI—FINLAND (21) ^»»«ii»k«mu·—p«*«**Meiwin* 3657M
(22) Htkemtapihrt—Aiwttkntnpdit 17.12.7U
(23) AlkupiM—GIWgH«ttdt| 17.12.71+ (41) Tulkit Julkis·k*l — BIMt offamllg 22.06.75
Patentti- ja rekisterihallitus /«) N«httv»lul,»non ). kuuL|ulw»,n pv™.- ,n n ’fi9
Patent- och raglstarstyraisan v AimMcm utlagd «eh uti^krtften pubikarad (32)(33)(31) *ΥΤ*«*Τ «tuolluus—Begird prior*·» 21.12.73 20.11.71+, 22.II.7I+, 25.11.71+ Itävalta-Österrike(AT) A 10718/73, A 9308/71+, A 9391/71+, A 9I+36 /71+ (71) Chemie Linz Aktiengesellschaft, St.-Peter-Strasse 25, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (72) Gerhard Zölss, Linz, Heribert Pittner, Gmund, Heimo Stormann-Menninger-Lerchenthal, Linz, Irmgard Lindner, Linz, Itävalta-Österrike(AT) (7I+) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä uusien /3-reseptoreita salpaavien 2-hydroksi-3~(2-oksi-imino-l+-ureidofenoksi )-propyyliamiinijohdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya jö-resep-torer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-U—ur'eidofenoxi)-propylamin-derivat samt deras salter
Aineet, joilla on /3-reseptoreita salpaava vaikutus, ovat tulleet tera-rapiassa yhä tärkeämmäksi hoidettaessa erilaisia sydänsairauksia, jotka voidaan syyasiallisesti tai symptomaattisesti selittää verenkierron liian korkeasta kuormittumisesta elimistön omilla katekoliamiineilla. Tällöin on voitu saavuttaa oleellista edistymistä löytämällä nk. kar-dioselektiivisesti vaikuttavia /1-salpaajia - aineita, jotka ensi sijassa vaikuttavat vain sydämen /3-resptoreihin, mutta vain vähän muiden elinten /^-reseptoreihin. Näin on voitu välttää epäsuotuisat sivuvaikutukset, kuten esimerkiksi spastinen vaikutus hengitysteihin. Tähän mennessä näistä on käytäntöön päässyt kuitenkin vain yksi aine, nimittäin 1'-C4-asetamino-fenoksi-(2'-hydroksi-3'-isopropyyliamino)J-pro-paani, joka on kuvattu itävaltalaisessa patenttijulkaisussa 261 582, joten edelleen on olemassa suuri tarve löytää tosiasiallisestikin käyttökelpoisia, kardioselektiivisiä /i-salpaajia. Useilla /3-salpaajil-la on niiden haittana kuitenkin epäsuotuisa kardiodepressiivinen vaikutus, joka usein liittyy β-salpaavaan vaikutukseen.
Patentti kirjallisuudesta tunnetaan myös karöioselektiivisesti vaikut- 2 t jL U 6 1 «avia fenoksi-propyyliamiinijohdannaisia, joissa on propvvliami inisi-vuketjuun p-asemassa disubstituoitu ureidoryhmä (DOS 2100313) ja joka ytimessä voi olla substituoitu hiilivetyryhmillä, eetteriryhmillä, halogeeni-, trifluorimetyyli- tai syaniryhmillä, sekä kardioselektii-visesti vaikuttavia fi-salpaajia, joilla on fenoksipropyyliamiinira-kenne ja joissa propyyliamiinisivuketjuun nähden o-asemassa on oksii-misivuketju ja jotka ytimessä voivat olla substituoidut mahdollisesti mielivaltaisessa asemassa yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, nitroryhmällä, aryyli-, alkanoyyliamino-, alkyyli- tai alkoksiryhmäl-la, kts. itävaltalainen patenttijulkaisu 286 963.
Lisäksi on suomalaisessa patenttihakemuksessa 3612/74 kuvattu fenoksi-propyyliamiinijohdannaisia, joilla on specifinen- -salpaava vaikutus, joilla yhdisteillä o-asemassa propyyliaminosviuketjuun nähden on asyy-liryhmä ja p-asemassa ureidoryhmä.
Nyttemmin on yllättäen havaittu, että 2-hydroksi-3-(2-oksi-imino-4-ureidofenoksi)-propyyliamiinijohdannaisilla, joiden kaava on / Rn' NH-CO-N i A, Xr£' L c-r2 T i n-0-r4 (i) O-CH 2“CH-CH 2“NH-R 3
OH
jossa R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli ryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bent-syyli- tai fenyyliryhmä, tai R ja R^ tarkoittavat yhdessä alkyleeni-ryhmää, jossa on 4-7 hiiliatomia, jolloin yksi näistä hiiliatomeista voi olla korvattu hapella, R2 tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, R3 tarkoittaa haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia ja R4 tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti sopivilla suoloilla on voimakas ^-salpaava vaikutus ja yllättävän hyvä kardioselektiivisyys ja varma oraalinen vaikutus. Jälkimmäinen määritettiin Dunlop'in ja Shanks'in menetel- 3 62061 mällä, Brit. J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968, valveilla olevilla koirilla. Kardioselektiivinen vaikutus voidaan saada selville esimerkiksi siitä, että Shanks et ai.'in menetelmän mukaisesti, Cardio-logia Suppl. II, 49, 11 (1966) isoprenaliinin aiheuttama sydämen lyöntitaajuuden kasvu estyy narkotisoiduilla koirilla näitä yhdisteitä edeltäpäin annettaessa voimakkaammin kuin isoprenaliinin verenpainetta alentava vaikutus. Tämä vaikutus voidaan havaita edelleen rotilla esteröimättömien rasvahappojen isoprenaliinin aiheuttamaan nousuun kohdistuvasta salpaavasta vaikutuksesta (f^-vaikutus), kun taas isoprenaliinilla nostettuihin laktantti- ja glukoosiarvoihin ei todettu tuskin lainkaan vaikutusta (82~vaikutus)· Huolimatta siitä, että yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä on suuri -salpaava vaikutus tutkittaessa sydämen lyöntitaajuutta valveilla olevilla koirilla Barrett'in ja Carter'in mukaisesti, Brit. J. Pharmaco. 40, 373-81 (1970), ne eivät laske lainkaan sydämen lyöntitaajuutta aineiden peroraalisen antamisen jälkeen, mikä puhuu sen puolesta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole epäsuotuisia ja osittain vaarallisia kardiodepressiivistä vaikutusta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden toksisuus hiirillä on yhtä suuri tai jopa pienempikin kuin kaupassa saatavissa olevan 8-salpaajan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen tapahtuu siten, että yleiskaavan Ha mukainen 2-asyylifenoksipropyyliamiinijohdannainen /R'', NH . CO -
Jk R * \ c - R0 h 2 Ha I o
0CH2 - CH - CH2 - NHR3 OH
jossa R, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen suolaa saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen, yleiskaavan lila mukaisen johdannaisen kanssa H„N - OR. Ula 2 4 4 62061 jossa tarkoittaa samaa kuin kaavassa I.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti huoneen lämpötilassa polaarisessa liuottimessa, esimerkiksi alemman alifaattisen alkoholin, kuten metanolin tai etanolin ja veden seoksessa tai sekundäärisessä tai tertiäärisessä amiinissa, kuten esimerkiksi pyridiinissä. Hydrok-syyliamiinia tai sen johdannaista käytetään tällöin tarkoituksenmukaisesti ylimäärä. Jos lähdetään kaavan III mukaisten yhdisteiden suoloista, mikä on suositeltavaa, tämä suola lisätään tarkoituksenmukaisesti vesiliuoksena kaavan II mukaiseen yhdisteeseen. Kaavan I mukainen yhdiste saostuu tällöin suolana, mikäli liuottimena ei käytetty mitään amiinia, ja voidaan eristää sellaisenaan tai emäkseksi muuntamisen jälkeen.
Jos sekä kaavan Ha että kaavan lila mukaiset yhdisteet lisätään suoloina, on suositeltavaa toimia väliaineessa, joka puskuroi kaavan lila mukaisista hydroksyyliamiinisuoloista peräisin olevat vapautuvat hapot.
Lähtöaineeksi on kuitenkin mahdollista valita myös kaavan Hb mukaiset yhdisteet NH2 I ^ f ~ 12 IIb T 0
OCH2 - CH - CH2 - NHR3 OH
jossa R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä. Nämä saatetaan ensin reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen kaavan lila mukaisten johdannaisten kanssa, minkä jälkeen liitetään ureidoryhmä saattamalla reagoimaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa ^R \
R, . CO - N ' IV
6 \ > 1-' 5 62061 jossa Rg tarkoittaa halogeeniatomia, R ja R^ tarkoittavat tällöin samaa kuin edellä, tai siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on O = C = N - Rx IVa jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä.
Kaavan Hb mukaisten ja sen kaavan lila mukaisten yhdisteiden välisen reaktion olosuhteet ovat samanlaiset kuin kaava Ha ja kaavan lila mukaisten yhdisteiden välisessä reaktiossa.
Käytettäessä kaavan IV mukaisia karbamidihappohalogenideja ureidoryh-män liittämiseen suoritetaan reaktio tarkoituksenmukaisesti happoak-septorin läsnäollessa, esimerkiksi käyttäen pyridiiniä liuottimena.
Eräs toinen valmistusmenetelmä on se, että yleiskaavn Ile mukainen hiili- tai tiohiilihappojohdannainen
NH-C-Y
✓AJ
[ J_ c-r2 I « n“°“R4 Ile O-CH2-CH-CH2-NH-R3
OH
jossa Y on alkoksi-, aryylioksi-, aralkyylioksi-, alkyylitio-, aryyli-tio- tai aralkyylitioryhmä, ja R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan mb mukaisten amiinien kanssa
Rn NH I mb jossa R ja Ri tarkoittavat samaa kuin edellä, huoneen lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa. Parhaina pidettyjä lähtöaineita ovat tällöin kaavan Ile mukaiset yhdisteet, joissa Y on alkoksi- tai alkyylitioryhmä, joissa on korkeintaan 4 hiiliatomia, fenoksi- tai fenyylitioryhmä tai bentsyylioksi- tai bentsyylitioryhmä.
6 62061
Myös tällöin väliaineeksi sopivat edellä mainitut polaariset liuottimet, jolloin erityisen hyviä ovat alempien alifaattisten alkoholien ja veden seokset. Myös kaavan Illb mukaiset amiinit sopivat liuotti-miksi, kun niitä käytetään vastaava ylimäärä.
Reaktio-olosuhteiden valinnan määrää kaavan Ile mukaisten yhdisteiden kemiallinen laatu. Jos Y on aromaattinen, esimerkiksi fenyylioksi-tai fenyylitioryhmä, niin reaktioon riittää useimmiten huoneen lämpötila. Kaavan Ile mukaisia yhdisteitä, joissa Y on alifaattinen, on sitä vastoin kuumennettava useita tunteja noin 100°C:ssa. Kaavan Ile mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää myös puhdistamattomana reaktio-seoksena, joka saadaan, kun näitä yhdisteitä vastaavat yhdisteet, joissa on vapaa aminoryhmä, saatetaan reagoimaan kaavan Cl-CO-Y mukaisten yhdisteiden kanssa, joissa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, ja tislataan pois vain käytetty liuotin, esimerkiksi pyridiini.
Jos halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R1 ei ole vety, niin tämä onnistuu myös saattamalla yleiskaavan Ild mukaiset ureajohdannaiset NH - CO - NH2 NOR. Ild ' 4 O - ch2 - CH - ch2 - nhr3
OH
jossa R2, ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan IIIc mukaisten amiinien kanssa R '' HN J IIIc R '' 8 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, Rg on mahdollisesti haarautunut alkyyliryhmä, jossa on korkeintaan 10 hiiliatomia, syklopentyyli-tai sykloheksyyliryhmä, bentsyyli- tai fenyyliryhmä tai yhdessä ryhmän R kanssa kaksiarvoinen, mahdollisesti haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 4 - 7 hiiliatomia pääketjussa, jolloin yksi tai kaksi näistä 7 62061 hiiliatomeista voi olla korvattu hapella, rikillä tai typellä.
Reaktio suoritetaan lämpötiloissa noin 50 - 200°C, tarkoituksenmukaisesti 50 - 150°C ja amiinia käytetään tarkoituksenmukaisesti ylimäärä. Parhaina reaktioväliaineina pidetään edelleen edellä mainittuja polaarisia liuottimia, erityisesti alempien alifaattisten alkoholien seoksia veden kanssa. Jos amiinit ovat reaktion lämpötilassa haihtuvia, on toimittava suljetussa astiassa. Jos käytetään amiinisuoloja, on lisättävä ekvivalentti määrä alkalihydroksidia.
Myös kaavan Ile mukainen p-aminojohdannainen NH - C - N 1 I S ^ v
(S
jf 2 Ile I N - 0 - R4
och2 - X
jossa R, R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja X on ryhmä -CH - CH0 tai -CH - CH, - Hai, jossa Hai on kloori, bromi tai jodi, \ / ^ I Δ
O OH
voidaan saattaa reagoimaan yleiskaavan Illd mukaisten amiinien kanssa H2N - R3 Illd jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti korotetussa lämpötilassa, nimittäin noin 30 - 150°C:ssa, pahraiten 30 - 120°C:ssa. Myös tällöin toimitaan tarkoituksenmukaisesti polaarisessa liuottimessa ja veden läsnäollessa, jolloin nytkin vesi jouduttaa reaktiota. Polaarisina liuottimina sopivia ovat erityisesti alemmat alifaattiset alkoholit, kuten metanoli, etanoli, edelleen dimetyyliformamidi, dioksaani, 3 62061 tetrahydrofuraani ja asetonitriili, Myös kaavan Illd mukaista amiinia on mahdollista käyttää liuottimena. Polaarisesta liuottimesta laskettuna lisätty vesimäärä voi olla muutamasta prosentista aina siihen määrään asti, jossa vielä voidaan saada aikaan reaktioseoksen homogeenisuus reaktion aikana.
Jos kaavan Illd mukainen amiini on haihtuva käytetyssä reaktiolämpö-tilassa, reaktio on suoritettava suljetussa systeemissä.
Periaatteessa voidaan sanoa, että kaavan Ile mukaiset epoksidit ovat reaktiivisempia kuin kaavan Ile mukaiset halogeenihydriinit, mikä on otettava huomioon reaktion olosuhteissa.
Kaavan Ile mukaisten yhdisteiden asemesta voidaan myös kaavan Ilf mukaiset yhdisteet 6-,-, l nf I nor4
OCH2 - X
jossa R2, R4 ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, saattaa reagoimaan kaavan Illd mukaisten amiinien kanssa. Saatuihin yhdisteisiin on sen jälkeen liitettävä ureidoryhmä saattamalla reagoimaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa, jolloin edellä annetut olosuhteet ovat sopivia.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden eristäminen tapahtuu tavalliseen tapaan. Jos nämä ovat reaktioseoksessa suoloina, on suositeltavaa vapauttaa emäs alkalisoimalla ja eristää nämä sellaisenaan tai uuttamalla orgaanisella liuottimena. Emäkset voidaan sen jälkeen muuntaa suoloiksi.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiiliatomi. Ne ovat olemassa siten rasemaattina ja optisesti aktiivisina muotoina. Rase- maatin erottaminen optisesti aktiivisiin muotoihin tapahtuu tavaili- 9 62061 seen tapaan, esimerkiksi muodostamalla diastereomeerinen suola optisesti aktiivisten happojen, esimerkiksi viinihapon, kamferisulfoni-hapon jne. kanssa.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä erityisen suotuisia vaikutus on niillä yhdisteillä, joissa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on kokrientaan 6, parhaiten korkeintaan 4 hiiliatomia. Yhdisteissä, joilla on erityisen suotuisa vaikutus, tarkoittaa vetyatomia, mahdollisesti haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on korkeintaan 6, parhaiten korkeintaan 4 hiiliatomia, bentsyyli-tai fenyyliryhmää. Suotuisa vaikutus on myös yhdisteillä, joissa R ja R1 tarkoitavat yhdessä pääteasemassa olevan ureidoryhmän typpiatomin kanssa pyrrolidino-, diatsolidino-, esimerkiksi imidatsolidino-, diatsolidino-, oksatsolidino-, piperidino-, morfoliino-, tetrahydro-diatsino-, esimerkiksi tetrahydropyrimidino-, tetrahydrotiatsino-tai homopiperatsinoryhmää. Parhaina pidetään tällöin pyrrolidino-, piperidino- ja morfoliinoryhmää.
Erityisen suotuisia ominaisuuksia on yleensä yhdisteillä, joissa R ja R^, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia tai alkyyliryhmää, jossa on 1 - 6, parhaiten 1-4 hiili-atomia, tai molemmat ryhmät tarkoittavat yhdessä tetrametyleeni-, pentametyleeni- tai 3-oksapentametyleeniryhmää, Rj tarkoittaa vety-atomia tai alempaa alkyyliryhmää, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, R^ tarkoittaa tertiääristä butyyliryhmää tai isopropyyliryhmää, ja R4 tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, tai bentsyyliä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää valmisteissa joko emäksinä tai farmaseuttisesti sopivina suoloina; tällaisista farmaseuttisesti sopivista suoloista ovat maininnanarvoisia esimerkiksi hydro-halogenidit, erityisesti hydrokloridi ja hydrobromidi, edelleen sulfaatti, fosfaatti, asetaatti, fumaraatti, sukkinaatti, sykloheksyyli-sulfamaatti, tartraatti ja sitraatti. Tällaisten suolojen valmistaminen tapahtuu saattamalla emäkset reagoimaan, ekvivalentin määrän kanssa vastaavaa happoa.
6 2 0 61 ίο
Farmakologiset vertailukokeet
Kokeissa on kaavan I mukaisten yhdisteiden ja itävaltalaisen patenttijulkaisun 286 963 mukaisten yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia verrattu. Kokeissa on tarkkailtu yhdisteiden vaikutusta positiivisen kronotrooppiseen isoprenaliinivaikutukseen narkotisoituihin rottiin β-salpaavan vaikutuksen selvittämiseksi ja yhdisteiden vaikutus sähköisesti ärsytettyjen marsujen sydäneteisen supistuskykyyn yhdisteiden kardiodepressiivisen vaikutuksen selvittämiseksi. Kokeissa käytettiin vielä vertailuna itävaltalaisessa patenttijulkaisussa 261 582 kuvattua yhdistettä, tuote nimeltään Practolol.
Kokeissa käytettiin seuraavia yhdisteitä: N-£3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliureaj koodi ST 1373 N-£3-(l'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dimetyyliurea> koodi ST 1332 N-£3-(1'-hydroksi-imino)-metyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliureay koodi ST 1399 N-£3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-tetrametyyli-(l,4)-ureay koodi ST 1363 N-13-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyliureaj koodi ST 1371 N-13-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-sec.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dimetyyliurea; koodi ST 1375 N-£3-(l'-butoksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dimetyyliurea; koodi ST 1351 N-£3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-21-hydroksi)- propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-n-butyyliurea; koodi ST 1388 11 62061 N-¢3-(1'-bentsyylioksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-dietyyliurea> koodi ST 1398
Vertailuyhdisteet a) AT-patenttijulkaisun 286 963 mukainen yhdiste: N-¢3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-asetamidi; koodi ST 1359 b) AT-patenttijulkaisun 261 581 mukainen yhdiste: 1' -14 -asetamino-fenoksi-(2'-hydroksi-3'-isopropvyliamino)3-propaani; "Practolol"
Kaikkia yhdisteitä käytettiin niiden suolojen vesiliuoksen muodossa. Koemenetelmät: 1. vaikutus positiiviseen kronotrooppiseen isoprenaliinivaikutukseen.
Kokeessa käytettiin koiras- ja naarasrottia, joiden paino oli 200 -300 g ja ne nukutettiin pentobarbitaalilla (30 mg/kg i.p.}. Koeyhdis-tettä annettiin intraperetonaalisesti annoksina 40 mg/kg tai intra-duodenaalisesti annoksina 60 mg/kg. 15 minuuttia i.p.-annostuksen jälkeen ja 30 minuuttia i.d.-annostuksen jälkeen inisoitiin 100 ug/kg isoprenaliinia. Isoprenaliinin aiheuttamaa sydämen tykytyksen lisääntymistä mitattiin EKG-menetelmällä. Kun isoprenaliinia ruiskutettiin ilman koeyhdistettä aiheutti 146 lyöntiä minuutissa. Tämä arvo vastaa kokeessamme 100 % ja kokeissa aiheutuneet sydämen lyöntitaajuuksien muutoksen on laskettu prosentteina edellä mainitusta isoprenaliiniar-vosta.
Sydämen lyöntitaajuden muutos on hyvä osoitus yhdisteen (3-adrenergi-sestä salpaavasta vaikutuksesta ja yhdiste on sitä tehokkaampi mitä vähemmän isoprenaliini pystyy vaikuttamaan lyöntitaajuuteen.
2. Vaikutus sähköisesti ärsytetyn marsun sydäneteisen supistuskykyyn. Kokeissa käytettiin koe-eläiminä naaras- ja koirasmarsuja, joiden 12 62061 paino oli noin 350 g. Koe-eläin tapettiin ja sydän poistettiin nopeasti ja vasen eteinen puhdistettiin ja asetettiin sopivaan kylpyyn joka pidettiin lämpötilassa 37 + 0,5°C, jossa sitä huuhdeltiin jatkuvasti Tyrode-liuoksella, jolla on seuraava koostumus:
NaCl 136,9, KC1 5,4, MgCl2 1,05 NaHC03 11,9, NaH2P04 0,42, CaCl2 1,8, glukoosi 5,5. Kylpyyn johdettiin lisäksi kaasuseosta, joka sisälsi 95 % 02 ja 5 % C02.
Sydäneteistä ärsytettiin tämän jälkeen 60 kertaa minuutissa sähköiskuilla. Näiden sähköärsytysten aiheuttama supistus mitattiin venytys-liuskoilla ja venytys rekisteröitiin piirturilla. Jokainen eteinen esijännitettiin 1 g:n esijännityksellä.
Kaikkia koe-yhdisteitä lisätiin huuhteluliuokseen pitoisuutena 10-5 Val/1. 10 minuuttia koeyhdisteen lisäyksen jälkeen mitattiin supistuksen muutos.
Supistuksen muutos on osoitus yhdisteen kardiodepressiivisestä vaikutuksesta. Koeyhdisteen kardiodepressiivinen vaikutus on sitä pienempi mitä pienempi supistuksen heikkeneminen on.
Kokeissa saadut arvot on annettu seuraavassa taulukossa.
Taulukko
Isoprenaliinivaikutus (5) Supistuskyvyn muutos Yhdisteen Isoprenaliini = 100 % koodi_i ,p._i ,d._lähtöarvo = 100 % ST 1373 2 18 - 7 ST 1332 4 16 - 13 ST 1399 4 11 - 14 ST 1363 6 33 - 16 ST 1371 6 39 +19 ST 1375 12 31 + 18 ST 1351 12 31 +4 ST 1388 5 18 - 6 ST 1398_0_37_- 12_ ST 1359 0 53 - 26 "Practolol"_6_24_- 25_ 13 6 2 0 6';
Saadut tulokset osoittavat, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on edullisempi isoprenaliinivaikutus intraduodenaaliannostuksena kun taas intraperentonaalisesti kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja vertailuyh-disteellä on samantapainen vaikutus. Yhdisteiden sydäntä supistava vaikutus osoittaa, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä on huomattavasti heikompi supistusta vähentävä vaikutus kun vertailuyhdisteillä. Koska β-salpaajien kardiodepressiivinen vaikutus on ei-toivottu sivuvaikutus merkitsee tämä käytännössä sitä, että kaavan I mukaiset yhdisteet vaikutukseltaan ovat huomattavasti edullisempia kun vertailu-yhdisteet .
Lähtöaineine käytetyt kaavojen Ha, b, c, d, e ja f mukaiset yhdisteet ovat enimmäkseen uusia. Niiden valmistus on kuvattu esimerkkien yhteydessä.
Esimerkki 1: 44,8 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia liuotetaan 90 ml:aan vettä, lisätään liuos, joka sisältää 75,5 g N-dimetyyli-N'-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaa 750 ml:ssa metanolia, ja annetaan seistä 26 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan 200 ml:aan vettä, alkalisoi-daan 162 ml:11a 4 n natriumhydroksidia, lisätään ymppäyskiteitä, erotetaan saostunut emäs imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosfori-pentoksidilla.
N-dimetyyli-N'-/3-(1'-hydroksi-imi no)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto: 76,0 g eli 96,6 % teoreettisesta .
Sulamispiste: 183 - 187°C.
66,0 g näin saatua N-dimetyyli-N'-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaa suspendoi-daan lämmittäen 500 ml:aan etanolia, lisätään liuos, jossa on 10,5 g fumaarihappoa 250 ml:ssa etanolia, lisätään 150 ml vettä, suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjiössä noin 200 ml:ksi. Jäännökseen lisätään hitaasti 1000 ml asetonia, saostuneet kiteet erotetaan imulla, pestään asetonilla ja eetterillä ja kuivataan tyhjiössä 80°C:ssa.
14 62061
Fumaraatin saanto: 76,2 g eli 99,6 % teoreettisesta Sulamispiste: 210 - 212°C
Tavalliseen tapaan emäksestä saadun hydrokloridin sulamispiste on 208 - 211°C.
Lähtöaineena tarvittu N-dimetyyli-N1-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyli-amino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurea saadaan seuraavasti: 3-asetyyli-4-hydroksi-aniliini saatetaan pyridiinin liuoksessa ja huoneen lämpötilassa reagoimaan dimetyylikarbamoyylikloridin kanssa N-dimetyyli-N1-(3-asetyyli-4-hydroksi)-fenyyliureaksi, joka saadaan kiteisenä, sulamispiste 160 - 162°C, sen jälkeen, kun pyridiini on haihdutettu, jäännös otettu kloroformiin ja haihdutettu. Saattamalla tämä reagoimaan alkalisessa vesiliuoksessa epikloorihyd-riinin kanssa saadaan N-dimetyyli-N1-/3-asetyyli-4-(21,31-epoksi)-propoksi/-fenyyliurea, sulamispiste 98 - 102°C, joka reagoi edelleen ylimääräisen tert.butyyliamiinin kanssa vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa N-dimetyyli-N'-/3-asetyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaksi, sulamispiste: 120 - 122°C.
Esimerkki 2: 3,8 g N-dietyyli-N'-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliureaa, sulamispiste: 105 - 109°C, liuotetaan 40 ml:aan metanolia, lisätään liuos, jossa on 2,1 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia vedessä, ja annetaan seoksen reagoida huoneen lämpötilassa 20 tuntia. Metanoli tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä, tehdään alkaliseksi 7,5 ml :11a 4n natriumhydrok-sidia, eronnut emäs uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös kiteytyy asetonin kanssa hiertämisen jälkeen. N-dietyyli-N'-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurean saanto on 3,2 g eli 81,0 % teoreettisesta. Sulamispiste: 148 - 152°C.
Fumaraatti voidaan valmistaa emäksistä lisäämällä laskettu määrä fumaarihappoa (etanolissa).
Sulamispiste: 209 - 212°C.
15 6 2 C 6 "i
Esimerkki 3: 3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksianiliinia (sulamispiste 115 - 117°C) liuotetaan etanoliin ja siihen lisätään hydroksyyliamiinihydrokloridin vesiliuosta. Annetaan reagoida 20 tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen 3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi-aniliini eristetään esimerkin 1 mukaisesti ja saatetaan reagoimaan dimetyylikar-bamiinihappokloridin kanssa pyridiinissä huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös otetaan veteen ja vesifaasi uutetaan etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan tyhjiössä. Näin saatu jäännös kiteytyy hierrettäessä eetterin kanssa. Näin saadaan raakaa N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli--4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dimetyyii-ureaa, joka esimerkissä 1 annetulla tavalla voidaan muuntaa fumaraa-tiksi, jonka sulamispiste on 210 - 212°C.
Esimerkki 4: 1.03 g:aan N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteriä, joka on valmistettu saattamalla N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksi / fenyyli-karbamiinihappofenyyliesteri reagoimaan hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa metanoli/vedessä, lisätään 0,76 g piperidiiniä ja 4 ml vettä ja annetaan reagoida 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään vettä, öljymäiseen erottumaan lisätään ymppäyskiteinä, syntyneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla.
N-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N1-pentametyleeni(1,5)-urean saanto: 0,8 g = 86,0 S teoreettisesta.
Fumaraatin sulamispiste: 170 - 173°C.
Esimerkki 5: 1.03 g:aan N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli)-4-(3'-tert.butyyliamino 2'-hydroksi)-propoksi / fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteriä, joka on valmistettu saattamalla N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyli- 16 6 2 0 61 amino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-karbamiinihappo-fenyyliesteri reagoimaan hydroksyyliamiini-hydrokloridin kanssa metanolipitoisessa liuoksessa, lisätään 10 ml etanolia ja 5 ml vettä sekä 0,81 g dietyy-liamiinia ja annetaan reagoida 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös tehdään alkaliseksi In natriumhyd-roksidilla, eronnut emäs uutetaan etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi käsitellään edelleen tavalliseen tapaan.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto: 0,85 g = 94,15 % teoreettisesta.
Liuottamalla asetonin ja lisäämällä fumaarihapon asetoniliuosta saadaan kiteistä fumaraattia.
Sulamispiste: 209 - 212°C.
Esimerkki 6: 0,40 g N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-ureaa, 5,0 ml dietyyliamiinia ja 0,05 ml vettä saatetaan reagoimaan autoklaavissa 3 tunnin ajan 130°C:ssa. Reaktioseos haihdutetaan sen jälkeen tyhjiössä.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto: 0,40 g = 85,8 % teoreettisesta.
Kiteinen fumaraatti voidaan valmistaa emäksestä asetonipitoisessa liuoksessa lisäämällä laskettu määrä fumaarihappoa.
Sulamispiste: 209 - 212°C.
Käytetty lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 5,0 g N-/3-asetyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-ureaa liuotetaan 50 ml:aan metanolia, lisätään liuos, jossa on 3,25 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 5 ml:ssa vettä, ja annetaan reagoida 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, öljymäiseen jäännökseen lisätään 30 ml vettä, tehdään alkaliseksi 12 ml:11a 4n natriumhydroksidia, eronnut emäs liuotetaan etanoliin, suodatetaan ja lisätään liuos, joka sisältää lasketun määrän fumaarihappoa. Annetaan seistä yön yli ja eronneet kiteet erotetaan imulla.
6 2 0 6 1 17 N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurea-fumaraatti: 3,5 g = 57,1 % teoreettisesta Sulamispiste: 217 - 220°C.
Esimerkki 7: 1.0 g N-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyliurea-fumaraattia kuumennetaan kiehuttaen 7 tuntia 10 ml:ssa piperidiiniä. Reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännökseen lisätään pieni määrä vettä ja laskettu määrä In natrium-hydroksidia ja uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla. Etyyli-asetaattiliuos tislataan kuivaamisen jälkeen, jolloin jäljelle jää kiteisenä jäännöksenä muodostunut N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli- 4—(3'-tetr.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-penta-metyleeni-(1,5)-urea-emäs.
Saanto: 0,55 g = 53,7 % teoreettisesta Fumaraatin sulamispiste: 170 - 173°C.
Esimerkki 8: 3.0 g N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliureaa, sulamispiste 123 - 125°C, saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 16 tunnin aikana seoksen kanssa, joka sisältää 7,5 ml tert.-butyyliamiinia ja 7,5 ml vettä.
Sen jälkeen ylimääräinen amiini tislataan pois tyhjiössä, öljymäinen jäännös hierretään veden kanssa, syntyneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla. Näin saadaan 2,4 g N-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyli-amino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N1-dietyyliureaa, mikä on 72,5 % teoreettisesta.
Kiteinen fumaraatti voidaan valmistaa emäksestä lisäämällä laskettu määrä fumaarihappoa.
Sulamispiste: 209 - 212°C.
18 62061 Lähtöaineena käytetyn kloorihydriinin valmistuminen onnistuu seuraa-valla tavalla: 10.0 g N-/3-asetyyli-4-(31-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fennyyli-N1-dietyyliureaa (sulamispiste: 144 - 146°C) liuotetaan 170 ml:aan metanolia, lisätään liuos, jossa on 2,2 g hydroksyyliamiinihydroklo-ridia 10 ml:ssa vettä, ja annetaan reagoida 15 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen metanoli tislataan pois tyhjiössä, lisätään vettä ja hieman eetteriä, lisätään ymppäyskiteitä, erotetaan saostuneet kiteet imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto 9,0 g = 86,3 % teoreettisesta, sulamispiste 123 - 125°C.
Se voidaan valmistaa myös seuraavalla tavalla: 1.0 g N-/3-asetyyli-4-(21,3'-epoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliureaa (sulamispiste: 72 - 74°C) liuotetaan 10 ml:aan metanolia, lisätään 0,25 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia, joka on liuotettu 1 ml:aan vettä ja annetaan reagoida 17 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli tislataan pois tyhjiössä, öljymäinen jäännös hierretään metyleenikloridin kanssa samalla lisäten vettä, syntyneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla. N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyylurean saanto: 0,7 g = 60 % teoreettisesta. Sulamispiste: 123 - 125°C.
Esimerkki 9: 3,2 g N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(21,31-epoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliureaa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 4 tunnin aikana seoksen kanssa, joka sisältää 10 ml tert.-butyyli-amiinia ja 10 ml vettä. Sen jälkeen ylimääräinen amiini tislataan pois tyhjiössä, öljymäiseen jäännökseen lisätään 'vettä, lisätään ymppäyskiteitä, annetaan seistä yön yli, syntyneet kiteet erotetaan imulla, pestään vedellä ja kuivataan fosforipentoksidilla.
N-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-tert.-butyyliamino-21-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N’-dietyyliurean saanto 2,7 g = 68,7 % teoreettisesta, fumaraatin sulamispiste: 209 - 212°C.
62061 19 Lähtöaineen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: 3,05 g N-/3-asetyyli-4-(2',3'-epoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyli-ureaa liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja lisätään liuos, jossa on 0,8 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 3 ml:ssa vettä. Tähän lisätään sekoittaen In natriumhydroksidia siten, että reaktioseoksen pH pysyy arvossa 6. 2 tunnin kuluttua hydroksidin lisäys on tapahtunut loppuun, jolloin sitä on kulunut stökiömetrinen määrä. Sekoitetaan vielä 1 tunti, tislataan metanoli pois tyhjiössä, vesiliuos ravistellaan etyyliasetaatin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä. Saanto: 3,2 g N-/3-(l'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(2',3'-etoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyli-ureaa.
Esimerkki 10: 0,2 g N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-metyyliureaa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 16 tunnin aikana seoksen kanssa, joka sisältää 2 ml tert.-butyyliamiinia ja 2 ml vettä. Jatkokäsittely tapahtuu tämän jälkeen kuten esimerkeissä 8 ja 9. N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyli-amino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-metyyliurean saanto: 0,2 g = 89,4 % teoreettisesta, sulamispiste: 104 - 106°C.
Lähtöyhdisteen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: 1,3 g N-/3-asetyyli-4-/2',3'-epoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-metyyli-ureaan lisätään 0,4 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia (3 ml:ssa vettä) ja annetaan reagoida 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Metanoli tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään vettä, ravistellaan etyyliasetaatin kanssa, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjiössä.
Saanto: 0,8 g
Hiertämällä asetonin kanssa voidaan tästä valmistaa kiteistä N-/3-(11-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-metyyliureaa.
Sulamispiste: 147 - 151°C.
20 6 2 0 61
Esimerkki 11: 1,Og N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3·-kloori-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dimetyyliureaa saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 23 tunnin aikana seoksen kanssa, jossa on 5 ml sek.-butyyliamiinia ja 5 ml vettä. Sen jälkeen reaktioseos haihdutetaan tyhjiössä, öljymäiseen jäännökseen lisätään asetonia, annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa, lisätään hieman etanolia ja näin saadut kiteet erotetaan imulla.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-sek.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dimetyyliurean saanto: 0,45 g = 40,5 % teoreettisesta, fumaraatin sulamispiste: 192 - 195°C.
Esimerkki 12: 1,85 g N-/3-(1'-hydroksi-imino)-propyyli-4-(2',3’-epoksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliureaa liuotetaan seokseen, jossa on 10 ml etanolia ja 10 ml vettä, lisätään 2,02 g tert.-butyyliamiinia ja kuumennetaan kiehuttaen 30 minuuttia. Sen jälkeen liuotin tislataan pois, jäännökseen lisätään vettä, tehdään happameksi In suolahapolla, ravistellaan useita kertoja etyyliasetaatilla, tehdään vesiliuos alkaliseksi In natriumhydroksidilla ja uutetaan uudelleen etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja tislataan tyhj iössä.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-propyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanot: 1,45 g = 64,5 % teoreettisesta .
Fumaraatti voidaan kiteyttää emäksestä asetonipitoisessa liuoksessa lisäämällä fumaarihappoa.
Sulamispiste: 210 - 212°C.
Esimerkki 13: 1,0 g 3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-kloori-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinia saatetaan reagoimaan 7 tunnin aikana seoksen kanssa, jossa on 4,0 ml tert.-butyyliamiinia ja 3 ml vettä. Ylimääräinen amiini tislataan pois tyhjiössä, jäännös uutetaan useita kertoja etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaa- 21 62061 tiliä ja haihdutetaan tyhjiössä, öljymäinen jäännös kiteytyy hierrettäessä eetterin kanssa.
3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinin saanto: 0,95 g = 83,2 % teoreettisesta, sulamispiste (asetonista): 138 - 140°C.
0,5 g näin saatua 3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2 ' -hydroksi) -propoksi-aniliiniin 5 ml:ssa pyridiiniä lisätään 0,25 g dietyylikarbamiinihappokloridia ja annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 48 tuntia. Liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan veteen, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja tislataan tyhjiössä.
N-/3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi/-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto: 0,3 g = 45.0 % teoreettisesta.
Näin saadusta emäksestä voidaan fumaraatti valmistaa tavalliseen tapaan.
Sulamispiste: 209 - 212°C.
Lähtöaineen valmistaminen tapahtuu seuraavasti: 3.0 g:aan 3-äsetyyli-4-(3'-kloori-21-hydroksi)-propoksi-aniliinia 30 ml:ssa metanolia lisätään 2,55 g hydroksyyliamiini-hydrokloridia 3 ml:ssa vettä ja annetaan reagoida huoneen lämpötilassa 17 tuntia.
Sen jälkeen metanoli tislataan pois tyhjiössä, jäännökseen lisätään 10 ml vettä ja kirkas liuos tehdään alkaliseksi 9,0 ml:11a 4n natrium-hydroksidia. Eronneeseen emäkseen lisätään ymppäyskiteitä ja syntyneet kiteet erotetaan jonkin ajan kuluttua imulla. 3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(31-kloori-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinin saanto: 2,45 g = 76,9 % teoreettisesta.
Sulamispiste (etanoli/eetteristä): 114 - 117°C.
Esimerkki 14: 0,5 g edellä olevan esimerkin mukaisesti valmistettua 3-(1'-hydroksi-imino) -etyyli-4-(3'-tert.-butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksi-aniliinia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia saatetaan reagoimaan huoneen lämpötilassa 4 päivän aikana 0,22 g:n kanssa fenyyli-isosyanaattia. Reak-tioseos haihdutetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan asetoniin, lisätään 22 62061 laskettu määrä fumaarihappoa, haihdutetaan ja jauhetaan eetterin kanssa. Syntyneet kiteet uutetaan etanolilla kiehumislämmössä ja liukenematon osa erotetaan imulla.
N-£3-(l'-hydroksi-iminol-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydrok-si)-propoksij-fenyyli-N'-fenyyliurea-fumaraatin saanto: 0,35 g = 43,8 % teoreettisesta.
Sp.: 167 - 70°C.
Edeltävien esimerkkien 1, 2 tai 3 mukaisesti valmistettiin menetel-mävaihtoehdon a) kanssa analogisella tavalla seuraavat yhdisteet.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-tetrametyleeni(1,4)-urea
Tuote: N-£3-(1*-hydroksi-iminoj-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-tetrametyleeni(1,4)-urea, SP. 185 - 188°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksiJ-fenyyli-N'-dimetyyli urea
Tuote: N-£3-(l'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Fumaraatin Sp. 175 - 178°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3’-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyliurea Fumaraatin Sp. 217 - 220°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2’-hydroksi)-pro- poksij-fenyyli-N'-etyyliurea
Tuote: N-£3-(11-hydroksi-iminoj-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-etyyliurea Sp.: 108 - 110°C.
23 62061 Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea
Tuote: N- £3- (l'-butoksi- iminoj-etyyli-4- (3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Fumaraatin Sp.: 163 - 166°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-di-n-propyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-di-n-propyyliurea Fumaraatin Sp.: 163 - 166°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro- poksij-fenyyli-N'-sek.butyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-sek.butyyliurea Fumaraatin Sp.: 225 - 228°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-n-butyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoj-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-n-butyyliurea Sp.: 93 - 95°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro- poksij-fenyyli-N'-tert.butyyliurea
Tuote: N-£3-(l'-hydroksi-imino|-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N'-tert.butyyliurea Fumaraatin Sp.: 222 - 225°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-di-n-butyyliurea
Tuote: N-£3-(l'-hydroksi-iminoj-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino- 2'-hydroksi)-propoksiJ-fenyyli-N*-di-n-butyyliurea
Fumaraatin Sp.: 171 - 174°C.
62061 24 Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4- ( 3' -tert. butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-isopropyyliurea
Tuote: N-£3-(1*-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-isopropyyliurea Sp.: 189 - 191°C.
Lähtöaine: N-|3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksi|-fenyyli-N'-dimetyyliurea
Tuote: N-£3-(1’-metoksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Fumaraatin sp.: 163 - 167°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-isopropyyliurea
Tuote: n-£3-(1'-hydroksi-irainoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino- 2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-isopropyyliurea SP.: 145 - 148°C.
Lähtöaine: N-[3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-n-butyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-n-butyyliurea Fumaraatin Sp.: 137 - 139°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-etyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-etyyliurea Fumaraatin S.: 212 - 216°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-isopropyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dietyyliurea
Tuote: N-£3- (1' -hydroksi-iminoJ-etyyli-4- (3'-isopropyyliami.no-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea Sp.; 127 - 128°C.
6 2 0 61 25 Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksiJ-fenyyli-N'-dimetyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-bentsyylioksi-iminoj-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyli urea Fumaraatin Sp.: 164 - 167°C.
Lähtöaine: N-£3-formyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksiJ-fenyyli-N'-dimetyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoj-metyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dimetyyliurea Sp.: 169 - 172°C.
Lähtöaine: N-£3-formyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dietyyli urea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoj-metyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyli urea Sp.: 155 - 161°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2,-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-etyyli-N'-n-propyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-etyyli-N'-n-propyyliurea Fumaraatin Sp.: 205 - 206°C.
Lähtöaine: N-£3-butyryyli-4-(3’-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksiJ-fenyyli-N'-dietyyiurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-butyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyli urea Fumaraatin Sp.: 178 - 180°C.
Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-propyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea Fumaraatin Sp.: 156 - 158oc.
26 62061 Lähtöaine: N-£3-propionyyli-4- (3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dimetyyli urea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-propyyli-4-{3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N*-dimetyyli urea Sp. 86 - 88°C.
Lähtöaine: N-£3-butyryyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea
Tuote: N-[3-(1'-hydroksi-iminoj-butyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N*-pentametyleeni(1,5)-urea Fumaraatin Sp.: 148 - 150°C.
Lähtöaine: N-C3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-sykloheksyyliurea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N1-sykloheksyyliurea Fumaraatin Sp.: 166 - 168°C.
Lähtöaine: N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-pro-poksiJ-fenyyli-N'-metyyli-N'-bentsyyliurea
Tuote: N-f3-{1’-hydroksi-iminoJ-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-metyyli-N'-bentsyyliurea Sp.: 108 - 110°C.
Lähtöaine: N-C3-propionyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-3"-oksapentametyleeni(1,5)-urea Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoJ-propyyli-4-(3'-tert.butyyliaraino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-3"-oksapentametyleeni(1,5)-urea Sp.: 110 - 112°C.
Lähtöaine: N-£3-bentsoyyli-4-(3'-tert,butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea
Tuote: N-£3-(1'-hydroksi-iminoj-bentsyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-pentametyleeni(1,5)-urea Sp.: 143 - 146°C.
62061 27
Esimerkin 12 mukaisesti valmistettiin menetelmävaihtoehdon e) kanssa analogisella tavalla: Lähtöaine: N-£3-(l'-hydroksi-imino-propyyli-4-(2',3'-epoksi)-pro-poksij-fenyyli-N'-dietyyliurea
Tuo:e: N-[3-(l'-hydroksi-iminol-propyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2’-hydroksi)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurea Fumaraatin Sp.: 210 - 212°C.
Esimerkki 15 1,0 g N-fS-il'-hydroksi-iminoJ-etyyli^-P'-tert.-butyyliamino^'-hydroksi)propoksi|-fenyyli-karbamiinihappoetyyliesteriä, (valmistettu saattamalla N-£3-asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi) -propoksij-fenyyli-karbamiinihappoetyyliesteri reagoimaan hyd-roksyyliamiini-hydrokloridin kanssa metanoli/vedessä.) Kuumennettiin 30 ml kanssa piperidiiniä 24 tuntia kiehuen. Ylimääräinen pi-peridiini tislattiin vakuumilla jäännkseen lisättiin vettä, muodostuneet kiteet erotettiin imulla.
N-£3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3,-tert.butyyliamino-2,-hydrok-si)-propoksiJ-fenyyli-N'-pentametyleeni-(l,5)-urean saanto oli 0,55 g * 49,7 % teoreettisesta ja fumaraatain Sp. oli 170-173°C.
Esimerkki 16 0,5 g n-£3-(l,-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3,-tert.butyyliamino-2'-hydroksi)-propoksij-fenyyli-karbamiinihappobentsyyliesteri (valmistettu saattamalla N- £3 -asetyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi )-propoksi]-fenyyli-karbamiinihappobentsyyliesteri reagoimaan hydroksyyliamino-hydrokloridin kanssa metanolipitoisessa liuoksessa) ja 5 ml piperidiiniä kuumennettiin kiehumiseen saakka sekoittaen 10 tuntia. Ylimääräinen piperidiini tislattiin vakuumilla, öljymäinen jäännös liuotettiin veteen, ja muodostuneet kiteet erotettiin imulla.
28 6206 1
N-£3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydroksi) -propoksij-f enyyli-N' -pentametyleeni- (l,5)-urean saano oli 0,22 g » 46,55 % teoreettisesta ja fumaraatin Sp. 170-173°C
Esimerkki 17 2,0 g 3-(1'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hyd-roksi)-propoksianiliinia (Emäksen Sp. 135-138°C) liuotettiin 10 ml pyridiiniä ja lisättiin 1,5 g monotiohiilihappo-S-fenyyliesteriklo-ridia kl tunnin aikana lämpötilassa r90°C. Tämän jälkeen tislattiin liuotin vakuumilla pois.
Näin saatu raaka N-3-£l'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2 '-hydroksi)-propoksij-fenyylikarbamiinihappo-tiofenyyliesteri liuotettiin 20 ml etanolia ja 10 ml vettä, liuokseen lisättiin 4,9 g dietyyliamiinia ja seoksen annettiin seista 21 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen tislattiin alkoholi vakuumissa pois, vesiliuos tehtiin alkaliseksi 1 n natriumhydroksidilla, erottunut emäs uutettiin etikkaesterillä ja orgaaninen faasi haihdutettiin vakuumilla. Öljymäinen jäännös luotetiin asetoniin, haihdutettiin ja kiteytymisen loppuun viemiseksi annettiin seistä huoneen lämpötilassa. Lopuksi kiteet erotettiin imulla ja pestiin asetoni/eette-rillä ja eetterillä.
N-£3-(l'-hydroksi-imino)-etyyli-4-(3'-tert.butyyliamino-2'-hydrok- si)-propoksij-fenyyli-N'-dietyyliurean saanto oli 1,45 g = 54,3 % teoreettisesta ja fumaraatin Sp. oli 209-212°C.

Claims (3)

  1. 29 620ό i Menetelmä valmistaa (^-reseptoreita salpaavia 2-hydroksi-3-(2-oksi-imino-4-ureidofenoksi)-propyyliamiinijohdannaisia, joiden kaava on NH-CO-N 1 Λ x I » n-0-r4 (I) O-CH2-CH-CH 2-NH-R3 OH jossa R on vety tai suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, Ri on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut alkyyliryhmä, jossa on 1-6 hiiliatomia, sykloheksyyli-, bentsyyli- tai fenyyliryhmä, tai R ja R^ tarkoittavat yhdessä alkyleeniryhmää, jossa on 4-7 hiiliatomia, jolloin yksi näistä hiiliatomeista voi olla korvattu hapella, R2 tarkoittaa vetyä, alkyyliä, jossa on 1-6 hiiliatomia tai fenyyliryhmää, R3 tarkoittaa haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 3-6 hiiliatomia ja R4 tarkoittaa vetyä, alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, tai bentsyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti sopivia happo-additiosuoloja, tunnettu siitä, että a) yleiskaavan Ha mukaiset 2-asyylifenoksipropyyliamiini-johdannaiset 30 6 2 0 6 ί R ^ NH - CO - N . ) Λ " R2 Ha OCH2 - CH - CH2 - nh - R3 OH tai niiden suolat saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai sen yleiskaavan lila mukaisten johdannaisten NH~ - OR. Ula 2 4 tai niiden suolojen kanssa, tai b) yleiskaavan Hb mukaiset asyyli-fenoksipropyyliamiinijohdannaiset NH, Λ f R2 Hb 0CHo - CH - CH0 - NHR, i £ J OH tai niiden suolat saatetaan reagoimaan hydroksyyliamiinin tai tämän kaavan lila mukaisten johdannaisten NH~ - O - R. Ula 2 4 tai niiden suolojen kanssa ja sen jälkeen reaktiotuotteeseen liitetään ureidoryhmä saattamalla reagoimaan kaavan IV mukaisten yhdisteiden kanssa 31 62061 /Rs' Rc · CO - N ; IV 6 tai siinä tapauksessa, että kaavassa I R on vety, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on
  2. 0. C = N - Rx iva tai c) yleiskaavan Ile mukaiset hiilihappo- tai tiohiilihappojohdannaiset NH - C - Y JL ö ^ ' R2 N - 0 - R4 Ile
  3. 0. CH2 - CH - CII2 - NHR3 OH saatetaan reagoimaan yleiskaavan Illb mukaisten amiinien kanssa . rn HN ^ ) Illb ^Ri tai ö) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa ei ole vety, yleiskaavan Ild mukaiset ureajohdannaiset NH - C - NH~ il Ild n " R2
FI3657/74A 1973-12-21 1974-12-17 Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter FI62061C (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1071873 1973-12-21
AT1071873A AT334386B (de) 1973-12-21 1973-12-21 Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
AT930874A AT335465B (de) 1974-11-20 1974-11-20 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT930874 1974-11-20
AT939174 1974-11-22
AT939174A AT335466B (de) 1974-11-22 1974-11-22 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen und deren saureadditionssalzen
AT943674 1974-11-25
AT943674A AT335467B (de) 1974-11-25 1974-11-25 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI365774A7 FI365774A7 (fi) 1975-06-22
FI62061B FI62061B (fi) 1982-07-30
FI62061C true FI62061C (fi) 1982-11-10

Family

ID=27422272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI3657/74A FI62061C (fi) 1973-12-21 1974-12-17 Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter

Country Status (6)

Country Link
DE (1) DE2458625C3 (fi)
DK (1) DK138985C (fi)
FI (1) FI62061C (fi)
HU (1) HU170677B (fi)
NO (1) NO149735C (fi)
SE (1) SE422790B (fi)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3410380A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-10 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen

Also Published As

Publication number Publication date
DE2458625C3 (de) 1981-04-23
NO744534L (fi) 1975-07-21
NO149735B (no) 1984-03-05
SE7415833L (fi) 1975-06-23
DE2458625A1 (de) 1975-07-03
DK138985C (da) 1979-04-30
FI365774A7 (fi) 1975-06-22
DK671174A (fi) 1975-08-25
DE2458625B2 (de) 1980-07-10
HU170677B (fi) 1977-08-28
DK138985B (da) 1978-11-27
NO149735C (no) 1984-06-13
FI62061B (fi) 1982-07-30
SE422790B (sv) 1982-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4034009A (en) 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine
US2750387A (en) Basically substituted derivatives of diarylaminobenzamides
FI71126B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(1-alkyl- eller allyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2-metoxi-4-amino-5-alkylsulfonylbensamider
HU182019B (en) Process for producing n-alkyl-aminoalcohols
FR2459235A1 (fr) Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
IE911439A1 (en) Therapeutic N-(2-Biphenylyl)guanidine derivatives
NL193539C (nl) Nieuwe fenylaminoguanidinederivaten en een geneesmiddel met antiarrhythmische werking dat een dergelijk derivaat bevat.
DD295353A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten
FI62060B (fi) Foerfarande foer framstaellning av beta-blockerande substituerad 2-hydroxi-3-(2-acyl-4-ureido-fenoxi)-propylaminderivat
US4053598A (en) Preparation of 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-s-triazino-[1,2-a]-benzimidazoles
FI62061C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya beta-reseptorer blockerande 2-hydroxi-3-(2-oxiimino-4-ureidofenoxi)-propylaminderivat samt deras salter
US4221793A (en) N,N'-Disubstituted piperazine derivative
FI83636B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksam s(-)-3-/3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2-hydroxipropoxi)-fenyl/-1,1 -dietylurea.
US4137321A (en) Isoxazole carboxamides of m-aminotetramisole as anthelmintics
US3334115A (en) Basically substituted ureas and salts thereof
US4287199A (en) Benzimidazolylcarbamic acid esters substituted on the benzenoid nucleus by an oxy or thio substituent
KR920007232B1 (ko) 베반톨올의 제법
FR2648135A1 (fr) Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
DE69223422T2 (de) Benzothiadiazinderivate
RU2547096C2 (ru) N-[2-(адамант-2-ил)аминокарбонилметил]-n'-(диалкиламино)алкилнитробензамиды, обладающие антиаритмической активностью
US3983169A (en) Phenoxypropylamine derivatives
CA1242200A (en) N-nitroso compounds, and their preparation and use
CA1061342A (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof