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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderviaten der Formel
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in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoffatom, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und R4 als Wasserstoffatom, als niederer Alkylrest oder als Aralkylrest definiert sind und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
dass p-Aminophenolderivate der Formel
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in der R5 Wasserstoff oder die Gruppe
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und X die Gruppe
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darstellen, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder Gemische von Verbindungen der Formel II, in denen X beide angegebenen Definitionen besitzt, mit Aminen der Formel H2N.R3 (III) umgesetzt werden und allenfalls erhaltene Verbindungen der Formel
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unter Ausbildung der entsprechenden Ureidogruppe zu Verbindungen der Formel I N-acyliert werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit jenen der Formel III bei einer Temperatur von 30 bis 1200 C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit jenen der Formel III in einem Gemisch eines polaren Lösungsmittels mit Wasser durchgeführt wird, wobei die Wassermenge im Verhältnis zur Menge des Lösungsmittels so gewählt wird, dass ein homogenes Reaktionsgemisch erzielt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel das Amin der Formel III verwendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Acylierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Carbamidsäurehalogeniden der Formel
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worin Hal für Halogen steht, ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Acylierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Isocyanaten der Formel
O=C=N-RI (VI) ausgeführt wird.
Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardio-selektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.
Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1'- [4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden,
so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht. tatsächlich brauchbare. cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen S-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit derss-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DT-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem Acetylrest in o-Stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nr. 292 671.
Ferner sind ss-Blocker mit Phenoxypropylaminstruktur bekannt, die in stellung zur Propylaminseitenkette eine Oximseitenkette tragen und im Kern gegebenenfalls in beliebiger Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Aryl-, Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, siehe die österreichische Patentschrift 286 963.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Oximgruppe tragen und die Formel
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in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können.
R2 als Wasserstoffatom, als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und R4 als Wasserstoffatom, als niederer Alkylrest oder als Aralkylrest definiert sind, besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ausgeprägt cardioselektive, ss-blokkierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäss Dunlop, Shanks, Brit.
J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968, am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, dass gemäss der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden (lSl-Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerte festgestellt wurde (ss2-Wirkung).
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel l trotz der hohen ss-blockierenden Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit. J. Pharmacol. 40, 373-81 (1970) keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, dass die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel I fehlt. Die Toxicität der Verbindungen der Formel l an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ss-Blocker.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass p-Aminophenolderivate der Formel
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in der R5 Wasserstoff oder die Gruppe
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und X die Gruppe
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darstellen, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder Gemische von Verbindungen der Formel II, in denen X beide angegebenen Definitionen besitzt, mit Verbindungen der Formel H2N R3 (III) umgesetzt werden, und allenfalls erhaltene Verbindungen der Formel
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unter Ausbildung der entsprechenden Ureidogruppe zu Verbindungen der Formel I N-acyliert werden,
beispielsweise entweder mittels eines Carbamidsäurehalogenides der Formel
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oder mittels eines Isocyanats der Formel O=C=N-R1 (VI) und erhaltene Basen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III kann bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als erhöhte Temperatur wird beispielsweise ein Bereich von 30 bis 1500 C, vorzugsweise von 30 bis 1200 C, verstanden.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Durch den Wasserzusatz wird eine merkliche Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht, so dass eine Verkürzung der Reaktionszeit bzw. Erniedrigung der erforderlichen Reaktionstemperatur ermöglicht wird.
Als polare Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, ferner Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Es ist auch möglich, das Amin der Formel III als Lösungsmittel zu verwenden.
Die zugesetzte Wassermenge, bezogen auf polares Lösungsmittel, kann von wenigen Prozenten bis zu jener Menge betragen, bei der noch Homogenität des Reaktionsgemisches während der Reaktion erzielt werden kann. So ist z. B. ein Wasserzusatz von rund 1 :1, bezogen auf das Lösungsmittel, durchaus brauchbar, wobei sich prinzipiell die Wassermenge nach den hydrophilen Eigenschaften des Ausgangsmaterials und der Endprodukte zu richten hat.
Wenn bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden soll, führt man die Reaktion vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsgemisches durch. Ist das Lösungsmittel oder das Amin der Formel III bei der angewendeten Reaktionstemperatur flüchtig, so muss die Reaktion im geschlossenen System durchgeführt werden.
Bei der Wahl der Reaktionsbedingungen wird zweckmässig dem Umstand Rechnung getragen, dass die Epoxide der Formel II reaktionsfähiger sind als die Halogenhydrine der Formel II. Für letztere müssen daher im Vergleich zu den Epoxiden schärfere Reaktionsbedingungen angewendet werden, z. B. Verlängerung der Reaktionszeit und/oder Erhöhung der Reaktionstemperatur.
Für die gegebenenfalls anschliessende Umwandlung der Aminogruppe in den Verbindungen der Formel II zur Ureidogruppe empfiehlt sich das Arbeiten in einem basisch reagierenden Lösungsmittel, z. B. Pyridin.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise entweder als Basen oder als Salze isoliert werden. Sehr günstig gestaltet sich wegen der guten Kristallisationstendenz eine Isolierung der Verbindungen der Formel I als Salz mit Dicarbonsäuren, z. B. als Fumarat, Oxalat oder Succinat. Natürlich können auch alle üblichen, pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. die Hydrohalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemates in die optisch aktiven Formen kann auf übliche Weise, z. B.
durch Bildung der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure usw., erfolgen.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel lt sind neu. Sie können durch Umsatz der Verbindungen der Formel
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mit Hydroxylaminderivaten der Formel
H2N-O-R4 (VIII) in der R4 wie in Formel I definiert ist, hergestellt werden. Dabei werden die Epoxide der Formel II erhalten, wenn die Epoxide der Formel VII mit Hydroxylaminbasen der Formel VIII bzw. bei Anwendung von Salzen derselben in Gegenwart von einem Äquivalent Alkali umgesetzt werden, die Halogenhydrine der Formel II können gebildet werden, wenn man die Halogenhydrine oder die Epoxide der Formel VII mit den halogenwasserstoffsauren Salzen der Hydroxylaminderivate der Formel VIII zur Reaktion bringt.
Werden die Epoxide der Formel VII eingesetzt, öffnet die bei der Oximierungsreaktion mit den Hydroxylamin-Hydrohalogeniden frei werdende Halogenwasserstoffsäure den Epoxidring unter Bildung der Halogenhydrine der Formel II.
Die Substanzen der Formel VII sind nach üblichen Methoden zugänglich. So können sie z. B. durch Umsatz entsprechender N-(3-Acyl-4-hydroxy)-phenylharnstoffe mit Epihalogenhydrinen in Gegenwart von Alkalilaugen erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, geht man zweckmässigerweise vom 5-Nitrosalicylaldehyd aus, schützt die Aldehydgruppe durch Acetalisierung, reduziert zum entsprechenden Aminoaldehydacetal, setzt mit den gewünschten Carbamidsäurederivaten zum Harnstoff um, führt anschliessend die Reaktion mit Epihalogenhydrin durch und setzt zuletzt die Aldehydgruppe wieder in Freiheit.
Von den Verbindungen der Formel I sind günstig jene Verbindungen, in denen R als ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen definiert ist.
Für R1 lautet die günstige Definition ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Phenylrest. Günstig sind auch Verbindungen, in denen R und R1 gemeinsam mit dem endständigen N-Atom der Ureidogruppe einen Pyrrolidino-, Diazolidino-. z. B. Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Piperidino-. Morpholino-, Tetrahydrodiazino-, z. B. Tetrahydropyrimidino-, Tetrahydrothiazino- oder Homopiperazinorest darstellen. Bevorzugt ist hiebei der Pyrrolidino-, Piperidinound Morpholinorest. R2 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Phenylrest.
R3 ist vorteilhafterweise ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, ein'Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest und R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Benzylrest.
Besonders günstige Eigenschaften wiesen in der Regel Verbindungen auf. in denen R und R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6. vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder beide Reste gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, R3 einen tertiär-Butylrest oder Isopropylrest und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe vorliegen, die oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können. Zu diesem Zweck werden sie mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden, die Wirkstoffe selbst können, evtl. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, in Kapseln abgefüllt werden.
Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die imstande sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu nötigen Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der Formel I durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.
Die Einzeldosis beim Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung liegen die Dosen entsprechend niedriger.
Beispiel 1
3,0 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hy droxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff, MFp: 123 bis 125 C, werden mit einer Mischung von 7,5 ml tert. Butylamin und 7,5 ml Wasser 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird dann im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird mit Wasser verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so 2,4 g, das sind 72,5 % der Theorie, an N-[3-(1'-Hydrox imino)-äthyl-4-(3 ' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N'-diäthylharnstoff.
Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure ein kristallisiertes Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209-212" C.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Chlorhydrins gelingt auf folgende Weise:
10,0 g N-[3 -Acetyl-4-(3' -chlor-2' -hydroxy)-propoxy}- phenyl-N'-diäthylharnstoff (MFp: 144-146"C) werden in
170 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser zugegeben und 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, Wasser und etwas Äther zugesetzt, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Ausbeute an N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -chlor 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 9,0 g= 86,3 % der Theorie, MFp: 123-125" C.
Es kann auch auf folgende Weise hergestellt werden:
1,0 g N-[3-Acetyl-4-(2',3 '-epoxy) -propoxyl-phenyl-N' - diäthylharnstoff (MFp: 72-74" C) werden in 10 ml Methanol gelöst, 0,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Wasser gelöst, zugesetzt und 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser unter Zusatz von Methylenchlorid verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2Os getrocknet. Ausbeute an N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -chlor-2' -hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,7 g= 60% der Theorie.
MFp: 123-125 C.
Beispiel 2
3,2 gN-l3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)- propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in einer Mischung von 10 ml tert. Butylamin und 10 ml Wasser 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird mit Wasser versetzt, angeimpft, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Ausbeute an N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.- butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl -phenyl-N' -diäthylharn- stoff: 2,7 g = 68,7 % der Theorie, MFp des Fumarates: 209 bis 212"C
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:
3,05 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl- N'-diäthylharnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 0,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird unter Rühren 1n Natronlauge so zugegeben, dass im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 6 eingehalten wird. Nach 2 Stunden ist die Laugenzugabe beendet, wobei die stöchiometrische Menge Lauge verbraucht wurde.
Es wird noch eine Stunde lang nachgerührt, das Methanol sodann im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 3,2 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4 (2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
Beispiel 3
0,2 g N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hy- droxy)-propoxyl-phenyl-N'-methylharnstoff werden in einer Mischung von 2 ml tert. Butylamin und 2 ml Wasser 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht und anschliessend auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art aufgearbeitet.
Ausbeute an N- [3-(1 N-[3-(1'-Hydoximino)-äthyl-4-(3'-tert.- butyl-amino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -methylharnstoff: 0,2 g = 89,4 % der Theorie, MFp: 104-106" C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt wie folgt:
1,3 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl- N'-methylharnstoff werden mit 0,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid (in 3 ml Wasser) versetzt und 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 0,8 g.
Durch Verreiben mit Aceton wird daraus der kristallisierte N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-N'-methylharnstoff erhalten. MFp: 147 bis 151"C.
Beispiel 4
1,0 g N-[4-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff werden in 5 ml sec. Butylamin und 5 ml Wasser 23 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Aceton versetzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wenig Äthanol zugegeben und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-sec.- butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: 0,45 g = 40,5 % der Theorie, MFp des Fumarates: 192 bis 195 C.
Beispiel 5
1,85 g N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(2' ,3'-epoxy)- propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in einer Mischung von 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser gelöst, mit 2,02 g tert. Butylamin versetzt und 30 Minuten lang zum Sie den erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit in HCI angesäuert, mehrmals mit Äthylacetat ausgeschüttelt, die wässrige Lösung mit in NaOH alkalisiert und wieder mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert. butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharn- stoff: 1,45 g =64,5% der Theorie.
Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz von Fumarsäure das Fumarat kristallisiert werden.
MFp: 210-212 C.
Beispiel 6
1,0 g 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden mit 4,0 ml tert. Butylamin und 3 ml Wasser 7 Stunden lang zur Reaktion gebracht, das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mehrmals mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 0,95 g =83,2% der Theone, MFp (aus Aceton): 138-140 C.
0,5 g des so erhaltenen 3-(1'-Hydroximino)-äthyl4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin wird in 5 ml Pyridin mit 0,25 g Diäthylcarbaminsäurechlorid versetzt und 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert. butyl-amino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -diäthylharn- stoff: 0,3 g= = 45,0% der Theorie.
Aus der so erhaltenen Base kann in üblicher Weise das Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209-2120C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:
3,0 g 3-Acetyl-4-(3'-chlor-2' -hydroxy)-propoxy-anilin werden in 30 ml Methanol mit 2,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser versetzt und 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Methanol wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die klare Lösung mit 9,0 ml 4n Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base angeimpft und das entstandene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 2,45 g= 76,9% der Theorie, MFp (aus Äthanol/Äther): 114117 C.
Beispiel 7
0,5 g gemäss Beispiel 6 hergestelltes 3-(1'-Hydroximino) äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxy-anilin werden in 20 ml absolutem Äthanol mit 0,22 g Phenylisocyanat 4 Tage lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, eingeengt und mit Äther digeriert. Das entstandene Kristallisat wird in der Siedehitze mit Äthanol extrahiert und der unlösliche Anteil abgesaugt.
Ausbeute an N- [3- (1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert. - butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-phenylharn- stoff-Fumarat: 0,35 g=43,88/c der Theorie, MFp: 167-170 C.
In Analogie zu den Beispielen 1 bis 7 können hergestellt werden:
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Hydrochlorides: 208-211 C N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino 2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N' -tetramethylen-(l ,4)-harn- stoff: MFp: 185-188"C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -pentamethylen-(1,5)harnstoff: MFp des Fumarates: 170-173 C
N-[3-(1'-Hydroxyimino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates:
175-178 C N-[3-(1' -Hydroximino) -äthyl-4-(3' -tert.-butylamino- 2'-hydroxy) -propoxyl -phenylharnstoff: MFp des Fumarates: 217-220 C
N-[3 -(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthylharnstoff: MFp: 108-1100C
N-{3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-[3'-(2"-hydroxymethyl- propyl-(2")-amino )-2'-hydroxyl -propoxy2 -ph enyl-N' -dimethylharnstoff: MFp: 174-176"C
N-[3-(1 '-Butoximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 163-166" C N-[3 -(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dipropylharnstoff:
: MFp des Fumarates: 163-166 C
N-[3-(1 '-Hydroximino )-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-sec.-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 225-228 C
N-[3-1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-n-butylharnstoff: MFp: 93-95"C
N- [3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tert.-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 222-225" C
N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dibutylharnstoff: MFp des Fumarates: 171-174" C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-isopropylharnstoff: MFp:
: 87-90"C
N-[3-(1'-Methoximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 163-167" C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropylharnstoff: MFp: 145-148 C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-methyl-N'-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 137-139' C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-methyl-N' -äthylharnstoff: MFp des Fumarates: 212-216' C
N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp:
127-128 C
N-[3-(1'-Benzyloximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2' -hydroxy) -propoxyl -phenyl-N' -dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 164-167' C
N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp: l69-1720C
N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp: 158-161 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dipropylharnstoff: MFp des Fumarates:
205-206 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp des Fumarates: 178-180'C
N-[3 -(1' -Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxy l-phenyl-N'-pentamethylen-( 1,5 )-harn- stoff: MFp desFumarates: 156-158 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp: 86-88 C
N-l3-( l '-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-pentamethylen-( 1,5 )-harn- stoff: MFp des Fumarates: 148-150 C
N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N' -methyl-N' -cyclohexylharnstoff: MFp des Fumarates: 166-168 C
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PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives of the formula
EMI1.1
in which R is hydrogen or an alkyl radical and R1 is hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radical or R and R1 together represent a divalent hydrocarbon radical with 4-7 carbon atoms in the main chain, one or two of these carbon atoms being represented by oxygen, Sulfur or nitrogen can be replaced, R2 are hydrogen, alkyl, aralkyl or aryl, R3 are branched alkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl or cyanoalkyl, and R4 are hydrogen, lower alkyl or aralkyl, and are pharmaceutical thereof compatible acid addition salts, characterized in that
that p-aminophenol derivatives of the formula
EMI1.2
in the R5 hydrogen or the group
EMI1.3
and X the group
EMI1.4
represent, where Hal is chlorine, bromine or iodine, or mixtures of compounds of the formula II, in which X has both of the definitions given, are reacted with amines of the formula H2N.R3 (III) and any compounds of the formula obtained
EMI1.5
N-acylated to form the corresponding ureido group to give compounds of the formula I.
2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the compounds of formula II with those of formula III is carried out at a temperature of 30 to 1200 C.
3. The method according to claim 1, characterized in that the reaction of the compounds of formula II with those of formula III is carried out in a mixture of a polar solvent with water, the amount of water in relation to the amount of solvent being chosen so that a homogeneous Reaction mixture is achieved.
4. The method according to claim 1, characterized in that the amine of formula III is used as solvent.
5. The method according to claim 1, characterized in that the N-acylation by reacting the compounds of formula IV with carbamic acid halides of the formula
EMI1.6
where Hal is halogen.
6. The method according to claim 1, characterized in that the N-acylation by reacting the compounds of formula IV with isocyanates of the formula
O = C = N-RI (VI) is executed.
Substances with a blocking effect on the ss receptors are becoming increasingly important in the treatment of various heart diseases, which can be explained causally or symptomatically by an undesirably high load on the circulatory system with the body's own catecholamines. Significant progress has been made by the discovery of so-called cardio-selective ss blockers - those that mainly only have an effect on the ss receptors of the heart, but have little effect on ss receptors in other organs, because it has unfavorable side effects such. B. the spastic influencing of the respiratory tract can be avoided.
Of these, however, only one substance, namely 1'- [4-acetaminophenoxy- (2'-hydroxy-3'-isopropylamino) l-propane, which is described in Austrian Patent No. 261,582, has been received in found the practice
so that there is still a great need. actually usable. to find cardioselective ss blockers. In many S-blockers, however, there is an undesirable cardiodepressive effect, which is often paired with the SS-blocking effect.
Also known from the patent literature are cardioselective phenoxy-propylamine derivatives with an ureido group in the p-position to the propylamine side chain (DT-OS 2 100 323), which in the core can be substituted by hydrocarbon radicals, ether groups, halogen, trifluoromethyl or cyano groups, and cardioselective acting phenoxypropylamine derivatives with alkanoylamide grouping in the p-position and acyl radicals, for. B. the acetyl radical in the o-position to the propylamine side chain, see Austrian Patent No. 292 671.
Furthermore, ss-blockers with a phenoxypropylamine structure are known, which have an oxime side chain in place of the propylamine side chain and which may optionally be substituted in the core in any position by one or more halogen atoms, nitro groups, aryl, alkanoylamino, alkyl or alkoxy groups, see the Austrian patent specification 286 963.
It has now surprisingly been found that phenoxypropylamine derivatives which carry an ureido group in the p-position to the phenoxypropylamine chain and an optionally substituted oxime group in the o-position and the formula
EMI2.1
in which R is hydrogen or an alkyl radical and R1 is hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, aralkyl or aryl radical or R and R1 together represent a divalent, optionally branched hydrocarbon radical with 4-7 carbon atoms in the main chain, one or two of these carbon atoms can be replaced by oxygen, sulfur or nitrogen.
R2 is defined as a hydrogen atom, as an alkyl, aralkyl or aryl radical, R3 as a branched alkyl radical, a hydroxyalkyl, cycloalkyl or cyanoalkyl radical and R4 as a hydrogen atom, as a lower alkyl radical or as an aralkyl radical, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are distinctly cardioselective , ss-blocking properties, which are paired with a very good and safe oral effectiveness. The latter is determined using the method according to Dunlop, Shanks, Brit.
J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968, on the watchful dog. The cardioselective effect can be recognized, for example, by the fact that, according to the method of Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966), the isoprenaline-related increase in heart rate in the anesthetized dog is inhibited more by the prior administration of these compounds than the hypotensive effect of isoprenaline . This effect can also be seen in the rat by a blocking effect on the isoprenaline-related increase in the unesterified fatty acids (ISI effect), while the lactate and glucose values increased by isoprenaline were hardly influenced (SS2 effect).
Surprisingly, the compounds of formula I show despite the high ss-blocking effect when testing the heart rate in the awake dog based on Barrett, Carter, Brit. J. Pharmacol. 40, 373-81 (1970) there was no reduction in the heart rate after oral administration of the substances, which suggests that the undesirable and sometimes dangerous cardiodpressive action is absent in the compounds of the formula I. The toxicity of the compounds of formula I on the mouse is equal to or even less than that of the commercially available ss blockers.
The process for the preparation of the compounds of the formula is characterized in that p-aminophenol derivatives of the formula
EMI2.2
in the R5 hydrogen or the group
EMI2.3
and X the group
EMI2.4
represent, where Hal is chlorine, bromine or iodine, or mixtures of compounds of the formula II, in which X has both of the definitions given, are reacted with compounds of the formula H2N R3 (III), and any compounds of the formula obtained
EMI2.5
N-acylated to form the corresponding ureido group to give compounds of the formula I,
for example either using a carbamic acid halide of the formula
EMI2.6
or by means of an isocyanate of the formula O = C = N-R1 (VI) and bases of the formula I obtained, if appropriate, converted into their pharmaceutically acceptable acid addition salts. The reaction of the compounds II with the compounds III can be carried out at room temperature or at an elevated temperature.
An elevated temperature is understood to mean, for example, a range from 30 to 1500 ° C., preferably from 30 to 1200 ° C.
The reaction is conveniently carried out in a polar solvent in the presence of water. The addition of water leads to a noticeable increase in the reaction rate, so that a shortening of the reaction time or lowering of the required reaction temperature is made possible.
Particularly suitable polar solvents are lower aliphatic alcohols such as methanol, ethanol, also dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran and acetonitrile. It is also possible to use the amine of the formula III as a solvent.
The amount of water added, based on the polar solvent, can be from a few percent to the amount at which the reaction mixture can still be homogeneous during the reaction. So z. B. a water addition of around 1: 1, based on the solvent, is quite usable, the amount of water in principle having to be based on the hydrophilic properties of the starting material and the end products.
If work is to be carried out at elevated temperature, the reaction is advantageously carried out at the boiling point of the reaction mixture used. If the solvent or the amine of formula III is volatile at the reaction temperature used, the reaction must be carried out in a closed system.
When choosing the reaction conditions, the fact that the epoxides of the formula II are more reactive than the halohydrins of the formula II is expediently taken into account. For the latter, more severe reaction conditions must therefore be used in comparison to the epoxides, e.g. B. Lengthening the reaction time and / or increasing the reaction temperature.
For the subsequent conversion of the amino group in the compounds of formula II to the ureido group, it is advisable to work in a basic solvent, e.g. B. pyridine.
The compounds of the formula I can be isolated from the reaction mixture in the customary manner either as bases or as salts. Isolation of the compounds of the formula I as a salt with dicarboxylic acids, for. B. as fumarate, oxalate or succinate. Of course, all common pharmaceutically acceptable salts, e.g. B. the hydrohalides, such as hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, cyclohexyl sulfamates, tartrates and citrates.
The compounds of formula I have an asymmetric carbon atom. They therefore exist as racemates and as optically active forms. The separation of the racemate into the optically active forms can be carried out in a conventional manner, e.g. B.
by forming the diastereomeric salts with optically active acids, e.g. B. tartaric acid, camphorsulfonic acid, etc., take place.
The compounds of formula lt required as starting products are new. You can by sales of the compounds of formula
EMI3.1
with hydroxylamine derivatives of the formula
H2N-O-R4 (VIII) in which R4 is as defined in formula I. The epoxides of the formula II are obtained if the epoxides of the formula VII are reacted with hydroxylamine bases of the formula VIII or, if salts thereof are used, in the presence of one equivalent of alkali, the halohydrins of the formula II can be formed if the halohydrins or brings the epoxides of the formula VII to reaction with the hydrohalic acid salts of the hydroxylamine derivatives of the formula VIII.
If the epoxides of the formula VII are used, the hydrohalic acid liberated in the oximation reaction with the hydroxylamine hydrohalides opens the epoxy ring to form the halohydrins of the formula II.
The substances of the formula VII can be obtained by customary methods. So you can z. B. can be obtained by conversion of corresponding N- (3-acyl-4-hydroxy) -phenylureas with epihalohydrins in the presence of alkali.
To prepare the compounds of formula VII in which R2 is hydrogen, it is expedient to start from 5-nitrosalicylaldehyde, protect the aldehyde group by acetalization, reduce it to the corresponding aminoaldehyde acetal, react with the desired carbamic acid derivatives to form urea, and then carry out the reaction with epihalohydrin and finally sets the aldehyde group free again.
Of the compounds of the formula I, those compounds are favorable in which R is defined as a hydrogen atom or a straight-chain or branched alkyl radical having a maximum of 10, advantageously a maximum of 6, preferably a maximum of 4, carbon atoms.
For R1, the favorable definition is a hydrogen atom, an optionally branched alkyl radical with a maximum of 10, advantageously a maximum of 6, preferably a maximum of 4 carbon atoms, a benzyl or phenyl radical. Also favorable are compounds in which R and R1 together with the terminal N atom of the ureido group form a pyrrolidino, diazolidino. e.g. B. Imidazolidino, thiazolidino, oxazolidino, piperidino. Morpholino, tetrahydrodiazino, e.g. B. tetrahydropyrimidino, tetrahydrothiazino or homopiperazinorest. The pyrrolidino, piperidino and morpholino radicals are preferred. R2 is preferably a hydrogen atom, an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or a phenyl radical.
R3 is advantageously a branched alkyl radical having 3 to 6 carbon atoms, a'cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl radical and R4 is hydrogen, an alkyl radical with a maximum of 6 carbon atoms or a benzyl radical.
Compounds usually had particularly favorable properties. in which R and R1, which may be the same or different, are a hydrogen atom or an alkyl radical having 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms, or both radicals together are a tetramethylene, pentamethylene or 3-oxapentamethylene radical, R2 is a hydrogen atom or a lower one Alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, R3 is a tertiary butyl radical or isopropyl radical and R4 is hydrogen, an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms or benzyl.
The compounds of the formula I can be present in pharmaceutical preparations as active ingredients, which can be administered orally, rectally or parenterally. For this purpose, they are mixed with the usual, pharmaceutically acceptable carriers, the nature of the carrier depending on the form of administration. They can be processed into tablets or coated tablets in the usual way; the active ingredients themselves, possibly together with a pharmaceutically acceptable solvent, can be filled into capsules.
Pharmaceutically acceptable, soluble salts capable of forming stable solutions can be made into solutions for injection. The salts required for this are simply obtained from the corresponding bases of the formula I by reaction with the equivalent amount of the acid. Both bases and salts can be processed into suppositories in the usual way.
The single dose in humans for oral administration is 100 mg, for intravenous administration the doses are correspondingly lower.
example 1
3.0 g of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro-2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N'-diethylurea, MFp: 123 to 125 ° C with a mixture of 7.5 ml tert. Reacted butylamine and 7.5 ml water for 16 hours at room temperature. The excess amine is then distilled off in vacuo, the oily residue is triturated with water, the crystals formed are suction filtered, washed with water and dried over phosphorus pentoxide. This gives 2.4 g, which is 72.5% of theory, of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2 '-hydroxy) - propoxyl phenyl-N'-diethylurea.
A crystallized fumarate can be produced from the base by adding the calculated amount of fumaric acid.
MFp: 209-212 "C.
The chlorohydrin serving as the starting material is produced in the following way:
10.0 g of N- [3 -acetyl-4- (3'-chloro-2 '-hydroxy) -propoxy} - phenyl-N'-diethylurea (MFp: 144-146 "C) are in
170 ml of methanol dissolved, a solution of 2.2 g of hydroxylamine hydrochloride in 10 ml of water was added and the mixture was left to react at room temperature for 15 hours. The methanol is then distilled off in vacuo, water and a little ether are added, inoculated, the precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and dried over P2O5.
Yield of N- [3 - (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro 2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-diethyl urea: 9.0 g = 86.3% of theory, MFp: 123-125 "C.
It can also be made in the following ways:
1.0 g of N- [3-acetyl-4- (2 ', 3' -epoxy) -propoxyl-phenyl-N '- diethylurea (MFp: 72-74 "C) are dissolved in 10 ml of methanol, 0.25 g of hydroxylamine hydrochloride dissolved in 1 ml of water, added and left to react at room temperature for 17 hours, the methanol is distilled off in vacuo, the oily residue is triturated with water with the addition of methylene chloride, the resulting crystals are filtered off with suction, washed with water and dried over P2Os Yield of N- [3 - (1 '-hydroximino) ethyl-4- (3' -chloro-2 '-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-diethylurea: 0.7 g = 60% of theory.
MFp: 123-125 C.
Example 2
3.2 gN-13- (l'-hydroximino) ethyl-4- (2 ', 3'-epoxy) propoxyl-phenyl-N'-diethylurea are tert in a mixture of 10 ml. Reacted butylamine and 10 ml of water for 4 hours at room temperature. The excess amine is then distilled off in vacuo, the oily residue is mixed with water, inoculated, left to stand overnight at room temperature, the crystals formed are suction filtered, washed with water and dried over P2O5.
Yield of N- [3- (1 '-hydroximino) -ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2' -hydroxy) -propoxyl -phenyl-N '-diethylurea: 2.7 g = 68 , 7% of theory, MFp of the fumarate: 209 to 212 "C
The starting material is produced in the following way:
3.05 g of N- [3-acetyl-4- (2 ', 3'-epoxy) propoxy-phenyl-N'-diethylurea are dissolved in 30 ml of methanol, a solution of 0.8 g of hydroxylamine hydrochloride in 3 ml of water added. 1N sodium hydroxide solution is then added with stirring so that a pH of 6 is maintained in the reaction mixture. The lye addition is complete after 2 hours, the stoichiometric amount of lye having been consumed.
The mixture is stirred for a further hour, the methanol is then distilled off in vacuo, the aqueous solution is shaken out with ethyl acetate, the organic phase is dried with anhydrous Na2SO4 and evaporated in vacuo.
Yield: 3.2 g of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4 (2 ', 3'-epoxy) propoxy-phenyl-N'-diethylurea.
Example 3
0.2 g of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro-2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N'-methylurea are tert in a mixture of 2 ml . Butylamine and 2 ml of water reacted for 16 hours at room temperature and then worked up in the manner described in the preceding examples.
Yield of N- [3- (1 N- [3- (1'-hydoximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy-phenyl-N '-methylurea : 0.2 g = 89.4% of theory, MFp: 104-106 "C.
The starting material is produced as follows:
1.3 g of N- [3-acetyl-4- (2 ', 3'-epoxy) -propoxyl-phenyl-N'-methylurea are mixed with 0.4 g of hydroxylamine hydrochloride (in 3 ml of water) and for 18 hours allowed to react for long at room temperature. The methanol is distilled off in vacuo, the residue is mixed with water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with anhydrous Na2SO4 and evaporated in vacuo.
Yield: 0.8 g.
The crystallized N- [3 - (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro-2'-hydroxy) propoxy-phenyl-N'-methylurea is obtained therefrom by trituration with acetone. MFp: 147 to 151 "C.
Example 4
1.0 g of N- [4- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro-2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-dimethylurea are dissolved in 5 ml sec. Butylamine and 5 ml Water reacted for 23 hours at room temperature. The reaction mixture is then evaporated in vacuo, acetone is added to the oily residue, left to stand at room temperature overnight, a little ethanol is added and the crystals thus obtained are filtered off with suction.
Yield of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-sec.-butylamino-2'-hydroxy) propoxy-phenyl-N'-dimethylurea: 0.45 g = 40 , 5% of theory, MFp of the fumarate: 192 to 195 C.
Example 5
1.85 g of N- [3- (1'-hydroximino) propyl-4- (2 ', 3'-epoxy) - propoxyl-phenyl-N'-diethylurea are mixed in a mixture of 10 ml of ethanol and 10 ml of water dissolved, with 2.02 g tert. Butylamine are added and heated for 30 minutes. The solvent is then distilled off, the residue is mixed with water, acidified with in HCl, shaken out several times with ethyl acetate, the aqueous solution is made alkaline with in NaOH and extracted again with ethyl acetate.
The organic phase is dried with Na2SO4, filtered and distilled off in vacuo.
Yield of N- [3- (1'-hydroximino) propyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-diethyl urea: 1.45 g = 64.5% of theory.
The fumarate can be crystallized from the base in acetone solution by adding fumaric acid.
MFp: 210-212 C.
Example 6
1.0 g of 3- (1'-hydroximino) ethyl 4- (3'-chloro-2'-hydroxy) propoxy aniline are tert with 4.0 ml. Butylamine and 3 ml of water are reacted for 7 hours, the excess amine is distilled off in vacuo, the residue is extracted several times with ethyl acetate, the organic phase is dried with anhydrous Na2SO4 and concentrated in vacuo.
The oily residue crystallizes after trituration with ether.
Yield of 3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy aniline: 0.95 g = 83.2% of theones, MFp (from acetone ): 138-140 C.
0.5 g of the 3- (1'-hydroximino) ethyl4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxy-aniline thus obtained is mixed with 0.25 g of diethyl carbamic acid chloride in 5 ml of pyridine and 48 Reacted for hours at room temperature. The solvent is distilled off in vacuo, the residue is taken up in water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried with anhydrous Na2SO4 and distilled off in vacuo.
Yield of N- [3- (1 '-hydroximino) -ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2' -hydroxy) -propoxyl-phenyl-N '-diethylurea: 0.3 g = = 45.0% of theory.
The fumarate can be prepared in a conventional manner from the base thus obtained.
MFp: 209-2120C.
The starting material is produced in the following way:
3.0 g of 3-acetyl-4- (3'-chloro-2 '-hydroxy) -propoxy-aniline in 30 ml of methanol are mixed with 2.55 g of hydroxylamine hydrochloride in 3 ml of water and for 17 hours at room temperature Brought reaction. The methanol is then distilled off in vacuo, 10 ml of water are added to the residue, the clear solution is alkalized with 9.0 ml of 4N sodium hydroxide solution, the base which has separated out is inoculated and the resulting crystals are suctioned off after some time.
Yield of 3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-chloro2'-hydroxy) propoxy aniline: 2.45 g = 76.9% of theory, MFp (from ethanol / ether): 114117 C.
Example 7
0.5 g of 3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert.-butylamino-2 '-hydroxy) -propoxy-aniline prepared in Example 6 are mixed with 0.22 g of phenyl isocyanate in 20 ml of absolute ethanol Reacted for 4 days at room temperature. The reaction mixture is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in acetone, the calculated amount of fumaric acid is added, the mixture is concentrated and the mixture is digested with ether. The resulting crystals are extracted at the boiling point with ethanol and the insoluble fraction is suctioned off.
Yield of N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-phenylurea fumarate: 0. 35 g = 43.88 / c of theory, MFp: 167-170 C.
The following can be prepared in analogy to Examples 1 to 7:
N- [3- (1'-Hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxylphenyl-N'-dimethylurea: MFp of the hydrochloride: 208-211 C N- [3 - (1'-Hydroximino) -ethyl-4- (3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N '-tetramethylene- (1,4) -urea: MFp: 185-188 "C N- [3- (1 '-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2' -hydroxy) -propoxyl-phenyl-N '-pentamethylene- (1,5) urea: MFp des fumarates: 170-173 C.
N- [3- (1'-Hydroxyimino) ethyl-4- (3'-isopropylamino 2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-dimethylurea: MFp of the fumarate:
175-178 C N- [3- (1 '-hydroximino) ethyl-4- (3' -tert.-butylamino-2'-hydroxy) propoxyl-phenylurea: MFp of the fumarate: 217-220 C
N- [3 - (1 '-Hydroximino) ethyl-4- (3' -tert.-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-ethylurea: MFp: 108-1100C
N- {3- (1'-Hydroximino) ethyl-4- [3 '- (2 "-hydroxymethyl-propyl- (2") - amino) -2'-hydroxyl-propoxy2-ph enyl-N' -dimethylurea : MFp: 174-176 "C
N- [3- (1 '-Butoximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N'-dimethylurea: MFp of fumarate: 163-166 "C N- [3 - (1'-Hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2 '-hydroxy) propoxy-phenyl-N'-dipropylurea:
: MFp of the fumarate: 163-166 C
N- [3- (1'-Hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-sec.-butylurea: MFp of the fumarate: 225-228 C.
N- [3-1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-n-butylurea: MFp: 93-95 "C
N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-tert-butylurea: MFp of the fumarate: 222-225 " C.
N- [3 - (1 '-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-dibutylurea: MFp of the fumarate: 171-174 "C
N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2 '-hydroxy) propoxy-phenyl-N'-isopropylurea: MFp:
: 87-90 "C.
N- [3- (1'-Methoximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-dimethylurea: MFp of the fumarate: 163-167 "C
N- [3- (1'-Hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-methyl-N'-isopropylurea: MFp: 145-148 C N- [3- (1'-Hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino-2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-methyl-N'-butylurea: MFp of the fumarate: 137 -139 'C N- [3- (1' -hydroximino) -ethyl-4- (3 '-tert.-butylamino-2' -hydroxy) -propoxyl-phenyl-N'-methyl-N '-ethylurea: MFp des fumarates: 212-216 'C
N- [3- (1 '-hydroximino) ethyl-4- (3'-isopropylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-diethylurea: MFp:
127-128 C.
N- [3- (1'-Benzyloximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2 '-hydroxy) propoxyl-phenyl-N' -dimethylurea: MFp of the fumarate: 164-167 'C
N- [3- (1'-Hydroximino) methyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-dimethylurea: MFp: 16-1720C
N- [3- (1'-Hydroximino) methyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-diethylurea: MFp: 158-161 C
N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-dipropylurea: MFp of the fumarate:
205-206 C.
N- [3- (1'-Hydroximino) butyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxy] phenyl-N'-diethylurea: MFp of fumarate: 178-180'C
N- [3 - (1'-Hydroximino) propyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) propoxy l-phenyl-N'-pentamethylene- (1,5) -urea: MFp of fumarate: 156-158 C.
N- [3- (1'-Hydroximino) propyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) propoxy-phenyl-N'-dimethylurea: MFp: 86-88 ° C
N-13- (l'-hydroximino) butyl-4- (3'-tert-butylamino 2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-pentamethylene- (1,5) -urea: MFp des Fumarates: 148-150 C.
N- [3- (1'-hydroximino) ethyl-4- (3'-tert-butylamino2'-hydroxy) propoxyl-phenyl-N '-methyl-N' -cyclohexylurea: MFp of the fumarate: 166-168 C.