DE2264182C3

DE2264182C3 - Phenoxypropylaminederivate, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2264182C3
Application number: DE2264182A
Authority: DE
Inventors: Werner Dr. Oberndorf; Karl Anton 4020 Linz Wismayr
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1972-02-28
Filing date: 1972-12-29
Publication date: 1982-03-18
Also published as: HU165235B; SU530639A3; DE2264182A1; CH577956A5; NL7300688A; LU66869A1; JPS5626654B2; PL82613B1; DK136185B; DK136185C; AT321315B; DE2264182B2; FR2173990A1; GB1397663A; IE37271L; YU36158B; DD105214A1; FI59582C; FR2173990B1; YU26073A

Description

in der X einen gegebenenfalls verzweigten Q-Ct-Alkylenrest, R· ein Wasserstoffatom oder eine Ci — GrAlkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine C-,-CiO-Alky!-, -Alkenyl- oder -Alkinylgnippe, eine Hydroxy-Ci—Ce-alkyl-, eine Ci—C₆-Alkoxy-Ci- Ce-alkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe, R³ eine Ci-CVAlkyl-, -Alkenyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, Amino- oder aliphatische Acylaminogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, R⁴ eine Ci-C₄-Alkyl-, Hydroxy-Ci—Ce-alkyl- oder Cyclopropylgruppe und π 0, 1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze. I

2. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminen und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropan der allgemeinen Formel

R'

serstoffatom bedeutet, durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

C = O

R¹

in der R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R⁷ gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Alkylrest bedeutet oder R⁶ und R⁷ gemeinsam einen Alkylenrest bedeuten, und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in R⁴ überführt und gegebenenfalls in der Propoxyseitenkette vorhandene Ketogruppen gleichzeitig oder anschließend zu Hydroxylgruppen rtJuziert und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überfuhrt. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit Ausgangsverbindungen, in denen Y die Gruppe

-CH

CH,

bedeutet, mit den Aminen bei Raumtemperatur in Gegenwart von Wasser durchfühl t.

4. Arzneimittel, enthaltend wenigstens ein Phenoxypropylamin oder dessen pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz nach Anspruch 1 in einem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial.

X— NH —C —N

Die Erfindung betrifft jJ-rezeptorblockierende Verbindungen, die zur therapeutischen und prophylaktisehen Behandlung von Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, Herzarrhytmien und ähnlichen Erkrankungen geeignet sind.

Aus der DE-OS 20 40 441 sind ^-Rezeptoren blokkierende Harnstoffderivate bekannt. Es handelt sich 4Ί dabei um Phenylharnstoffderivate, die in beliebiger, vorzugsweise in 4-Stellung zur Ureidogruppe den für Verbindungen mit ^-blockierenden Eigenschaften charakteristischen 2-Hydroxypropylenaminrest tragen.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe ίο bestand nun darin, Verbindungen mit einer noch stärkeren /J-rezeptorblockierenden Wirkung zu bekommen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Phenoxypropylamine der allgemeinen Formel μ R¹

in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bedeutet und R¹, R², R³, X und π wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel H₂N-R⁵, in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder R' bedeutet, umsetzt, den Rest R⁵, wenn er ein Was- X-NH — C — N

(R³)

R²

0-CH₂-CH-CII₂-NUR⁴ OH

in der X einen gegebenenfalls verzweigten C₁-C₄-Alkylenrest, R¹ ein Was.serstoffatom oder eine Ci-C4-

Alkylgruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Q— Cjo-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkinylgruppe, eine Hydroxy-Q-Cs-alkyK eine Q-Ce-Alkoxy-C-CValkylgruppe, eine Benzyl- oder Phenylgruppe, R³ eine Ci-Ce-Alkyl-, -Alkenyl- oder -Alkoxygruppe, eine Nitro-, ■ Amino- oder aliphatische Acylaininogruppe oder ein Chlor- oder Bromatom, R⁴ eine C|—Ce-AIkyl-, Hydroxy-Ci—Ce-alkyl- oder Cyclopropylgruppe und η 0,1 oder 2 bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditonssalze. in

Überraschenderweise wurde gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich von den bekannten Phenylharnstoffderivaten vor allem dadurch unterscheiden, daß sie zwischen dem aromatischen Kern und der Ureidogruppe einen gegebenenfalls ver- ι-> zweigten Alkylenrest besitzen, durch eine bedeutend stärkere /3-rezeptorblockierende Wirkung auszeichnen. So hat sich beispielsweise gezeigt, daß die /3-rezeptorblockierende Wirkung von N-4-[(3'-tert-Butylainino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, nachgewiesen an der Frequenzerhöhung des Hundeherzens nach Isoproterenolgabe mit oder ohne vorhergehende Verabreichung der zu prüfenden Verbindung, mehr als fünfmal wirksamer ist als der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-phenylharnstoff (Beispiel 4 der 2-> DE-OS 20 40 441) deren Wirkung in der genannten Veröffentlichung besonders hervorgehoben wird. Die Toxizitätswerte, bestimmt an der Maus, sind bei den Verbindungen nach der Erfindung etwa gleich denen der bekannten Phenylharnstoffderivate, so daß sich to bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein wesentlich günstigeres Verhältnis zwischen wirksamer Dosis und toxischer Dosis ergibt. Schließlich sind unter den Verbindungen nach der Erfindung auch solche zu finden, die sich durch besonders lang anhaltende Wir- r. kung auszeichnen, z. B. der N-3-Nitro-4-[(3'-tertbutyI-amino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff.

Die Alkylgruppe R⁴ ist vorzugsweise verzweigt Besonders günstige Wirkung haben Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind, η 0 sowie X eine Methylen· oder Äthylidengruppe bedeutet und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist, oder Verbindungen, bei denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind, R³, das in m-Stellung zu X und in o-Stellung zur Ätherseitenkette steht, eine niedermole- r, kulare Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, ein Chloratom oder Bromatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, vorzugsweise mit maximal 3 C-Atomen, eine Alkylgruppe, eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Acylaminogruppe, vorzugsweise eine Monocar- bonsäure mit maximal 4 C-Atomen, ist, π 1 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeutet und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist, oder schließlich Verbindungen, bei denen R² eine niedermolekulare Alkylgruppe, eine niedermolekulare « Hydroxyalkylgruppe, eine Phenyl- oder Benzylgruppe, η 0 und X eine Methylen- oder Äthylidengruppe bedeuten und R⁴ eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 5 C-Atomen ist Als Beispiele für solche Verbindungen können neben der bereits erwähnten Verbindung wi unter anderem noch

der N-I-(4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-

propoxy]-pheny!|-äthyl-(l)-harnstoff, der N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-

hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, der N-3-Nitro-4-[(3'-tert-buf.ylamino-2'-hydroxy)- propoxy]-benzylharnstoff,

der N-3-Chlor-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxyj-benzylliarnstoff, der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff, der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-phenylharnstoff, der N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-

propoxyj-benzylharnstoff, der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzyl-N'-dimethylharnstoff, derN-3-Methyl-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff, der N-3-Amino-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-

propoxyj-benzylharnstoff, der N-»-AcetyIamino-4-[(3'-tert-butylamino-

2'-hydroxy)-propoxy]-benzylh3rnstoff, der N-3-Äthoxy-4-[(3'-tert-butylamino-

2'-hydroxy)-propoxy]-benzyIharnstoff, der N-3-Brom-4-[(3'-tert-butyIamino-hydroxy)-

propoxy]-benzylharnstoff und der N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)- propoxyj-benzyl-N'-methyl-N'-(/?-hydroxy)- äthylharnstoff

genannt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenoxypropan der allgemeinen Formel

R¹

X—NH-C —N

in der Y die Gruppe

-CH

CII₂

O -CH-CH₂-IhIl

OH

und/oder

-C-CH₂-HiIl

Il ο

in der Hai Chlor, Brom oder Jod ist, bedeutet und R¹, R², R³, X und η wie oben definiert sind, bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur mit Ammoniak oder Aminen der allgemeinen Formel H2N —R⁵, in der R⁵ ein Wasserstoffatom oder den Rest R⁴ bedeutet, umsetzt, den Rest R⁵, wenn er ein Wasserstoffatom

bedeutet, durch Umsetzung mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

C = O

in der R⁶ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und R⁷ einen gegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe substituierten Allcylrest bedeutet oder R⁶ und R⁷ gemeinsam einen Alkylenrest bedeuten, und gleichzeitige oder anschließende Reduktion in R⁴ überführt π und gegebenenfalls in der Propoxyseitenkette vorhandene Ketongruppen gleichzeitig oder anschließend zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls erhaltene freie Basen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Basen überführt

Es ist zweckmäßig, Ausgangsverbindungen, in denen Y die Gruppe

-CH

CH₂

bedeutet, mit Aminen der Formel H2N—R⁴ umzusetzen. Die Reaktion kann in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Bevorzugt als Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, z. B. niedermolekulare Alkohole oder N,N-Dimethylacetamid. Auch überschüssiges Amin der Formel H2N—R⁴ kann als Lösungsmittel dienen. Besonders gute Ergebnisse werden erhalten, wenn man dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt Durch diese Maßnahme wird eine merkliche Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht so daß auch bei Raumtemperatur in relativ kurzer Zeit eine vollständige Umsetzung erreicht wird.

Wird anstelle der Epoxyverbindung das Halogenhydrin, in der Y die Gruppe

-CH-CH₂-HaI

OH

bedeutet als Ausgaiigsmaterial eingesetzt so kann ebenfalls mit oder ohne Lösungsmittel gearbeitet werdet-.. Wegen der geringeren Reaktionsgeschwindigkeit empfiehlt sich in diesem Fall das Arbeiten bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50 bis 120⁰C. Ist das Amin bei dieser Temperatur flüchtig, muß in einer geschlossenen Vorrichtung gearbeitet werden. Überschüssiges Amin kann wiederum als Lösungsmittel dienen.

Wird Ammoniak verwendet, so ist es erforderlich, anschließend ein Wasserstoffatom der gebildeten primären Aminogruppe gegen den Rest R⁴ auszutauschen. Dies gelingt bevorzugt durch reduktive Alkylierung mit Hilfe der vorstehend genannten Carbonylverbindung. Man kommt dabei zum Ziel, wenn man zunächst das primäre Amin mit der Carbonylver- h^r> bindung umsetzt und dann reduziert oder wenn einfach die Reduktion in Grjenwart der Carbonylverbindung durchgeführt wird. Als Reduktionsmethode ist eine katalytische Hydrierung, 2, B. mit Palladium-Kohle als Katalysator oder eine Reduktion mit Natriumborhydrid zu bevorzugen.

Schließlich kann als Ausgangsmaterial auch ein ω-Halogenketon dienen. In diesem Fall muß nach Umsetzung mit dem Amin oder Ammoniak die in der Seitenkette vorhandene Ketogruppe reduziert werden, was z. B. durch katalytische Hydrierung mit Palladium-Kohle als Katalysator oder mit überschüssigem Natriumborhydrid gelingt

Wird Ammoniak eingesetzt und erfolgt eine anschließende reduktive Alkylierung mit einer Carbonylverbindung, so kann die reduktive Alkylierung und Reduktion der Oxogruppe in der Propoxyseitenkette auch in einem Arbeitsgang vorgenommen werden.

Die Isolierung der Verbindungen nach der Erfindung aus dem Reaktionsgemisch erfolgt auf übliche Weise. Sehr gute Kristallisationstendenz besitzen beispielsweise die Salze von Dicarbonsäuren, wie z. B. die Fumarate, Oxalate oder Succinite, so daß eine Oberführung der Verbindungen in solche Salze zwecks Isolierung besonders zu bevorzugen ist

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als freie Basen oder als pharmazeutisch verträgliche Salze in Arzneimitteln Verwendung finden. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze sind z. B. die Hydrohalogenide, besonders die Hydrochloride und Hydrobromide, ferner die Sulfate, Phosphate, Acetate, Fumarate, Succinate, CyclohexyJsulfamate, Tartrate und Citrate. Die Herstellung solcher Salze erfolgt z. B. durch Umsetzung der Basen mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure.

Die als Ausgangsprodukte verwendeten Halogenhydrine oder Epoxide können durch Umsetzung der entsprechenden Phenole mit Epihalogenhydrine!! erhalten werden. Vornehmlich zu Epoxiden gelangt man, wenn die Phenolate entweder in wasserfreiem Medium, beispielsweise in Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretrisamid als Lösungsmittel, oder aber in Wasser oder wäßrig-alkoholischer Lösung mit dem Epihalogenhydrin umgesetzt werden. Hingegen entstehen in erster Linie Halogenhydrine, wenn man bei der Umsetzung von den entsprechenden freien Phenolen ausgeht bei Temperaturen von etwa 10O⁰C arbeitet das Epihalogenhydrin im Übersch.iß verwendet und einen basischen Katalysator, z. B. Piperidin, zusetzt Die auf die geschilderte Weise erhaltenen Epoxide können gewisse Anteile an Halogenhydrin enthalten, was naturgemäß die weitere Umsetzung nicht stört

Die für die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen benötigten Phenole mit vorgebildeter, die Ureidogruppe tragender Seitenkette können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden. So erhält man z. B. durch Umsetzung von hydroxylsubstituierten Phenylalkylaminsalzen mit Kaliumcyanai Harnstoffderivate, die bereits als Ausgangsmaterial dienen können, wenn R¹ und R² Wasserstoffatome sein sollen. Will man Verbindungen herstellen, in denen R¹ und/ oder R² keinr Wasserstoffatome sind, so erhält man das entsprechende ureidoalkylsubstituierte Phenol durch Umsetzung des entsprechenden Isocyanates, dessen phenolische Hydroxylgruppe du/ch eine Acyl- oder Benzylgruppe geschützt ist, mit Aminen der Formel HNR¹R². Die die phenolische Hydroxylgruppe schützende Grj.f>pe kann dann leicht abgespalten werden.

Auch ein Aufbau der ureidoalkylsubstituierten Phenole aus Carbaminsäurechloriden ist möglich.

Zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können diese mit jedem üblichen pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial gemischt werden. Die Mischungen können beispielsweise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden oder auch stabile Lösungen, z. B. von Salzen oder Verbindungen, sein. Schließlich können die Wirkstoffe auch in Kapseln abgefüllt werden.

Beispiel 1

8,0 g N-4-[(2'.3'-Epoxy)propoxy]benzylharnstoff werden mil einem Gemisch aus 60 ml tert-Butylamin und 60 ml Wasser 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur vollständigen Entfernung von Wasser mit Äthanol/Benzol nachdestilliert. Man erhält so 8.5 g N-4-[(3-tert-Butylamino-2-hyrtrr>«y)-nrnnr >i[yl-hf>n7ylh.irnUc>ff. das sind 79.9% der Theorie.

Die ölige Base wird in Äthanol gelöst und filtriert. und das FiItrat wird mit einer Acetonlösung der äquivalenten Menge an Fumarsäure versetzt. Das Fumarat kristallisiert aus und wird nach einiger Zeit abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol F. 171 bis 173^CC.

Der als Ausgangsmatenal verwendete N-4-[(2'.3'-F.poxy)-propoxy]-benzylharnstoff wird durch Umsetzung von N-(p-Hydroxy)benzylharnstoff in wäßriger Lösung mit Epichlorhydrin unter Zusatz der berechneten Menge NaOH erhalten. F. 150 bis 157" C.

Beispiel 2

1 3.0 g N-3-[(2'.3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff werden mit einem Gemisch aus 40 ml tert-Butylamin und 40 ml Wasser 2 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel I erhält man 15.0g rohen N-3-[(3-tert-Butylamino-2'-hydroxy]-benz> !harnstoff. Das aus der Base analog zu Beispiel 1 erhaltene Fumarat besitzt einen Schmelzpunkt von !57 on 161" C.

Der als Ausgangsprodukt dienende N-3-[(2'.3'-Epox >)-propoxy]-benzylharnstcff wird durch Umsetzung von N-(m-Hydroxy)-benz>iharnstoff-Natnumsalz mit F.pichiorhydrin bei 50" C in Hexamethylphosphor- -aüretrisamid als Lösungsmittel erhalten. Er ist ein öliges Produkt.

Beispiel 3

i0.0 g N-2-[(2'3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit tert-Butylamin umgesetzt. Man erhält dabei 13.0 g N'-2-[(3'-tert-Buty!amir.o-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyIharnstoff als öliges Produkt. F. des Fumarates (aus Äthanol) 125 bis"l28^rC

Beispiel 4

i0 g N-4-{(2'3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff •Α-erden mit 80 ml eines Gemisches aus Isopropylamin und Wasser (1 : 1) 4 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Man erhält so 124 g N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff. F. der Base 103

2,5 fO6'-C

B e i s ρ i e ! 5

2.0 g N-3-Methoxy-4-[f3'-ch!or-2'-hyclroxy)-propoxyj-benzyiharnstoff und 20 ml tert-Butyiamin werden in einem verschlossenen Gefäß 2 Stunden auf l00°C erwärmt. Nach dem Erkalten wird das überschüssige tert-Butyiamin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Aceton versetzt und mit Kristallen angeimpft. Es kristalliert eine Substanz aus, die nach einiger Zeit abgesaugt wird. Man erhält so 1,7 g N-3-Methoxy-4-[(3'-tertbutylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff. Ausbeute 75,5% der Theorie, F. 134 bis 137°C, F. des neutralen Fumarates 198 bis 200⁰C.

Der als Ausgangsmaterial verwendete N-3-Methoxy-4-[(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff wird aus 3-Methoxy-4-hydroxybenzylharnstoff durch Umsetzung mit Epichlorhydrin bei 100"C, bei dreistündiger Reaktionsdauer und unter Zusatz von Piperidin als Katalysator erhalten.

Beispiel 6

1.0 g N-4-[(2',3'-Epoxy)-propoxy]-benzylharnstoff und 1,64 g tert-Butyiamin werden in 20 ml Äthanol 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Die dabei erhaltene klare Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand völlig vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so 0.95 g des rohen N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy' benzylharnstoffes. F. des Fumarates 171 bis 173C.

In analoger Weise zu den Beispielen 1 bis 6 wurden erhalten:

7. N-4-[(3'-lsopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methylharnstoff, F. des neutralen
Fumarates 170 bis 172° C.

8. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-methylharnstoff. F. des Fumarates 146 bis 149⁰C.

9. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-isopropylharnstoff. F. des Fumarates 149 bis 153⁰C.

10. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-isopropylharnstoff. F. der Base 135 bis 138^CC.

11. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-allylharnstoff, F. der Base 73 bis 76"C.

12. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff, F. des Hydrochloride 119 bis 121 ⁼ C.

13. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-benzylharnstoff. F. der Base 80 bis "2⁰C.

14. N-4-[(3'-sec-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxyJ-benzylharnstoff. F. des neutralen Fumarates 170 bis 173= C.

15. N-4-[(3'-Cyclopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff. F. des neutralen Fumarates 130 bis 134^C C.

16. N-4-[(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-(2"-methoxy)-äthyIharnstoff, F. des
Fumarates 132 bis 133⁼C.

17. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-(2"-methoxy)-äthylharnstoff, F. der Base 76bis79^cC.

18. N-4-{(3'-Isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-{2"-hydroxy)-äthylharnstoff, F. des
Fumarates !3S bis 140° C

Ϊ9. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzy!-N'-{2"-hydroxy)-äthyIharnstoff, F. des
neutralen Fumarates 146 bis 149° C

20. N-4-[(3'-lsopropyiamino 2' hydroxy)-propoxy]· benzyl-N'-phenylharnstoff, F. des Fumarates 105 bis 107" Γ.

21. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxylbenzyl-N'-phenylharnstoff. F. des Fumarates 134 bis 138° C.

N-4-[(3'-lsopropylainino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-dimethylharnstoff, F. des Fumarates 150 bis 153-C.

23. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]- ■■> benzyl-N'-dimethylharnstoff, F. der Base 105 bis 108⁰C.

24. N-4-[(3'tert-Butylaniino-2'-hydroxy)-propoxy]· benzyl-N'-methyl-N'-(2"hydroxy)-äthylharnstoff. F. der Base 111 bis I13'C.

25. N-4-[(3'-tert-Butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-diisopropylhamstoff, F. des neutralen Fumartes 141 bis 146°C.

26. N-3-[(3'-tert-Butylamino-2'hydroxy)-propoxyJ-4-methoxybenzylharnstoff, F. der Base 64 bis 67 'C. ■

27. N-3-Methox>-5-[(3'-tert-butylamino-2'hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des Fumarates 198 bis 200° C.

28. N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'äthylharnstoff. F. der Base r. 132 bis 133⁰C.

29. N-2-(4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxy]-phenyl)-äthyl-(l)-harnstoff, F. des neutralen Fumarates 105 bis 108° C.

^0. N-l-|4'-[(3"-Isopropylamino-2"-hydroxy)- ,·>

propoxy]-phenyl(-äthyl-(l)-harnstoff. F. der Base 100 bis 102°C.

31. N-l-J4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxy]-phenyl|-äthyl-(l)-harnstoff, F. der Base 105 bis 107°C. ι,

32. N-l-{4'-[(3"-tert-Butylamino-2"-hydroxy)-propoxy]-phenyl|-propyl-(2)-harnstoff, F. des neutralen Fumarates 111 bis 114° C.

33. N-3-Methyl-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 101 bis n\ 102° C.

34. N-3-Methyl-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. der Base 70 bis 72°C.

35. N-3-Methoxy-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydmxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. der Base 132 bis 135⁰C.

36. N-3-Chlor-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 127 bis 129° C.

37. N-3-Nitro-4[(3'tert-biitylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoff, F. des neutralen Fumarates 173 bis 175° C.

38. N-3-Nitro-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des Fumnratcs 180 bis 185° C.

39. N-3-Acetylamino-4-[(3'-isopropylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. des Fumarates 142 bis 144^CC.

40. N-3-Acetylamino-4-[(3'-tert-bu'ylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 191 bis 194°C.

41. N-J,S-L)ichior-4-[(3 -tert-butyiamino-2-hyuro\y)-propoxy]-benzylharnstoff, F. der Base 149 bis 15I = C."

42. N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benzyl-N'-butylharnstoff. F. der Base 127 bis 128⁰C.

43. N-3-Methoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)· propoxy]-benzyl-N'-dibutylharn.stoff, F. des Hydrochlorids 74 bis 77°C.

44. N-3-Äthoxy-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzyihamstoff, F. des Fumarates 143 bis 144⁰C.

■15. N-3-Brom-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy]-benz\ !harnstoff, F. der Base 130 bis 132⁰C.

46. N-3-Amino-4-[(3'-tert-buty!amino-2'-hydroxy)· propoxy]-be'izylharnstoff, F. des Dihydrochlorids 184 bis 187^rC.

47. N-3-Allyl-4-[(3'-tert-butylamino-2'-hydroxy)-propoxyj-benzylharnstoffumarat, amorphes Pulver,-Sinterbereich 130 bis 133° C.

48. N-3-Methoxy-4-[(3',2,2'-hydroxymethy!isopropy!- amino)-2'-hydroxypropoxy]-benzylharnstofffumarat, amorphes Pulver, Sinterbereich 85 bis 90° C.

Claims

Patentansprüche: 1. Phenoxypropylamine der allgemeinen Formel

R¹

NH — C —N

O —CH,-ClI-CH,-NUR⁴

OH