AT363924B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-(3-aminosulfonylphenyl)-2- alkylaminoaethanolen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-(3-aminosulfonylphenyl)-2- alkylaminoaethanolen

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AT363924B
AT363924B AT716179A AT716179A AT363924B AT 363924 B AT363924 B AT 363924B AT 716179 A AT716179 A AT 716179A AT 716179 A AT716179 A AT 716179A AT 363924 B AT363924 B AT 363924B
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Kazuo Imai
Kunihiro Niigata
Takashi Fujikura
Shinichi Hashimoto
Toichi Takenaka
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Yamanouchi Pharma Co Ltd
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 (3-Aminosulfo-worin
R Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-,
Amino- oder Alkylsulfonylgruppe, 
 EMI1.3 
 
RAlkoxycarbonyl substituierte Phenyl-, Phenyloxy- oder Phenylthiogrup- pe, eine Naphthyl- oder Naphthyloxygruppe oder die   1, 4-Benzodioxan-   - 2-yl-Gruppe bedeuten, wobei R s dann nicht für eine gegebenenfalls sub- stituierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe steht, wenn R gleich
Hydroxy ist, und wobei sämtliche genannten aliphatischen Gruppen und
Gruppenteile 1 bis 5 C-Atome enthalten können und n eine Zahl von 0 bis 3 darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sowie deren Säureadditionssalze zeigen die Absonderung von   a-und ss-Adrenalin   blockierende Wirkungen und sind als Mittel gegen erhöhten Blutdruck mit geringen Nebenwirkungen verwendbar. 



   In der GB-PS Nr. 1, 321, 701 sind Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 beschrieben, worin
R, RS, RSO oder   RSO"   (worin R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht) ;   R2 und R3   jeweils Wasserstoff, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine
Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ;   R   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; und
Rs und   R6   eine Alkylgruppe mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, die mit einer Phenylgruppe sub- stituiert ist, oder eine substituierte Phenylgruppe bedeuten. 



  In der GB-PS Nr. l, 321, 701 wird auch erwähnt, dass diese Verbindungen eine die Absonderung von ss-Adrenalin blockierende, eine peripher gefässerweiternde, eine antiarrhythmische sowie eine blutdrucksenkende Wirkung besitzen. 



   In der US-PS   Nr. 3, 860, 647   sind Verbindungen der allgemeinen Formel 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 beschrieben, worin
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ; 
 EMI2.2 
 
Hist) ; und
Y Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe bedeutet. 



  Diese Verbindungen sollen die Absonderung von ss-Adrenalin blockierende Wirkungen besitzen. 



   Die GB-PS   Nr. l, 266, 058   offenbart Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin 
 EMI2.4 
 



  Diese Verbindungen sollen gemäss der GB-PS Nr. 1, 266, 058 die Absonderung von a-und ss-Adrenalin blockierende Wirkungen besitzen und als Heilmittel für die Behandlung erhöhten Blutdrucks und von Angina pectoris verwendbar sein. 



   Bei der Behandlung von erhöhtem Blutdruck ist die Anwendung von peripher gefässerweiternden Mitteln zur Blutdrucksenkung aus verschiedenen Gründen nachteilig, insbesondere deswegen, weil durch das Absenken des Blutdruckes eine erhöhte Pulsfrequenz induziert wird. Es wurden daher Versuche angestellt, diese Schwierigkeit dadurch zu umgehen, dass man peripher gefässerweiternde Mittel zusammen mit die Absonderung von ss-Adrenalin verhindernden Wirkstoffen, die zur Regelung erhöhter Pulsfrequenz wirksam sind, verwendet. Diese Behandlung ist jedoch insofern nachteilig, als zwei verschiedene Medikamentarten, die getrennt voneinander verabreicht werden müssen, zur Anwendung gelangen. 



   Es besteht daher ein Bedarf an pharmazeutischen Wirkstoffen, die wegen ihrer peripher 
 EMI2.5 
 her als Mittel gegen erhöhten Blutdruck verwendet werden können, ohne dass der unerwünschte Nebeneffekt der herkömmlichen Vasodilatoren, nämlich eine erhöhte Pulsfrequenz, auftritt. 



   Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bestimmte neue substituierte Alkylamino- äthanole diese günstige Kombination von Wirkungen besitzen, und sie stellt sich die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen anzugeben. 



   Diese Aufgabe wird erfindungsgemäss dadurch gelöst, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 worin
R, R, und   R   die obige Bedeutung haben und
Hal ein Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI3.2 
 worin   R3'R., Rs   und n die obige Bedeutung haben, umsetzt. 



   Beispiele für Alkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind : die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und die Isobutylgruppe. Beispiele für niedrige Alkoxygruppen sind : die Methoxy-, 
 EMI3.3 
 



  Diese Gruppen oder die 1, 4-Benzodioxan-2-yl-Gruppe (Bedeutungen von Rs) können gegebenenfalls substituiert sein. Beispiele für Substituenten sind : eine Hydroxygruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine niedrige Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Carbamoylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryloxygruppe, eine Methylendioxygruppe   (-O-CH 2 -O-},   eine Äthylendioxygruppe   (-O-CH-CH2 -O-),   eine niedrige Acylgruppe usw. In der allgemeinen Formel (I) können die Sulfamoylgruppe   (-SONHRt)   und der Substituent R im Benzolring in Ortho-, Meta- oder Para-Stellung zur Seitenkette stehen.

   Da die Verbindung der allgemeinen Formel (I) leicht Salze bildet und zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, erstreckt sich die Erfindung auch auf eine Herstellung von Salzen der Verbindung der allgemeinen Formel (I), der racemischen Verbindung, einer Mischung der racemischen Verbindung und jede weitere optisch aktive Substanz. 



   In der folgenden Beschreibung werden die racemische Verbindung und das racemische Gemisch mit it und i2 bezeichnet, wenn die in den Formeln (A) und (B) mit   *1   und   *2   bezeichneten Kohlenstoffatome asymmetrische Kohlenstoffatome sind. Sind die in den nachstehenden Formeln mit 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
In vorstehenden Formeln haben
R,   R ;, R , R,, R,,   und R, und n dieselbe Bedeutung wie in Formel (I). 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze zeigen die Ab- sonderung sowohl von a-als auch von ss-Adrenalin blockierende Wirkungen. Sie können daher für verschiedene Behandlungen verwendet werden. Beispielsweise können sie als Mittel gegen erhöhten Blutdruck mit geringen Nebenwirkungen verwendet werden. Beispielsweise können periphere Gefässkrankheiten, wie beispielsweise Raynaud's Krankheit, Angina pectoris, Arrhythmie und Migräne behandelt werden. 



   Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wurden durch nachstehende Experimente festgestellt. Die Wirkungen typischer Vertreter von nach der Erfindung herstellbaren Verbindungen wurden mit jener von   5-[ I-Hydroxy-2- (1-methyl-3-phenylpropyl) -     - aminoäthylj-salicylamid   als Vergleichssubstanz, wie sie in der GB-PS Nr. 1, 266, 058 beschrieben ist, verglichen. 



   A)   ct-adrenergische Blockierung :   a) Der Blutdruck von mit Urethan betäubten und mit Pentolinium behandelten Ratten wurde gemessen. Es wurde die Wirkung der intravenös verabreichten Versuchsverbindungen als Antagonist gegen die durch Phenylephrin (10   pg/kg i. v.)   induzierte Blutdruckerhöhung gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. b)   ss-adrenergisohe Blockierung :  
Die ss-adrenergische Blockierungswirkung wurde nach der Methode von Tachikawa, Takenaka, et al, wie sie in Yakugaku-Zasshi, 93 (12), 1573-1580 (1973) beschrieben ist, gemessen. Die Herzschlagzahl von mit Reserpine (8 mg/kg i. p.) 18 h vor dem Versuch behandelten und mit Pentobarbital (55 mg/kg i. p.) betäubten Ratten wurde gemessen. Im Genick wurde eine bilaterale Vagotomie ausgeführt.

   Die Wirkung der Versuchsverbindungen als Antagonist gegen die durch Isoproterenol   (0, 1 \lg/kg i. v.)   induzierte Pulsbeschleunigung wurde gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefasst. 



   B) Antihypertensive Wirkung in spontan hypertensiven Ratten :
Intravenöse Verabreichung : Der systolische Blutdruck und die Herzschlagzahl wurde durch direkte Aufzeichnung des Blutdrucks von nicht betäubten, spontan hypertensiven Ratten gemessen, deren systolischer Blutdruck höher als 20 kPa war. Dieses Verfahren entspricht der von Mizoguchi et al in Nippon Taishitsugaku-Zasshi, 32,59-63 (1969) beschriebenen Methode. 



   Orale Verabreichung : Der systolische Blutdruck wurde indirekt am Schwanz spontan hypertensiver Ratten mit einem systolischen Blutdruck von mehr als 20 kPa unter Verwendung eines programmierten Elektrosphygmanometers (Nacro Bio-Systems   Inc.,   PE-300) gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefasst. 



   Tabelle I   a-, ss-Blockierung    
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> a-Blockierung <SEP> (Ratte) <SEP> ss-Blockierung <SEP> (Ratte)
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> Ends. <SEP> (mg/kg) <SEP> i. <SEP> v. <SEP> EDso <SEP> (mg/kg) <SEP> i. <SEP> v. <SEP> 
<tb> 



  9 <SEP> 0, <SEP> 89 <SEP> 0, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 13 <SEP> 0, <SEP> 23 <SEP> 0, <SEP> 014 <SEP> 
<tb> 15 <SEP> 0,13 <SEP> 0,15
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> 1, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 11 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Tabelle II Antihypertensive Wirkung 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> aus <SEP> Wirkung <SEP> auf <SEP> den <SEP> systolischen <SEP> Blutdruck <SEP> (Pa)
<tb> Beispiel <SEP> Nr. <SEP> bei <SEP> 10 <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> 
<tb> 



  9-3325559
<tb> 15-1463572
<tb> 18 <SEP> -4522¯692
<tb> Vergleichsverbindung <SEP> -1330 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 479 <SEP> 
<tb> 
 
Die Werte sind Mittel   :     S. E.   von 5 bis 10 Tieren. 



   Die klinische Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen erfolgt für gewöhnlich durch intravenöse Injektion oder oral als freie Basen oder als Säureadditionssalze dieser (beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Maleate, Acetate, Fumarate, Lactate, Citrate usw. ). Man kann 10 bis 50 mg der Verbindungen auf einmal mehrere Male im Tag intravenös verabreichen oder 50 bis 300 mg dreimal täglich oral geben. 



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auf herkömmliche Art und Weise zu Tabletten, Kapseln, Pillen, Lösungen u. dgl. zubereitet werden. 



   Nachstehend wird das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren näher erläutert. 
 EMI5.2 
 



  In obigen Formeln bedeutet
X ein Halogenatom, wogegen
R, R1, R2, R3, R4, R5 und n die Bedeutung wie in Formel (I) haben. 



   In diesem Verfahren wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Aminieren des Halogenhydrins der Formel (IIa) oder des Epoxyds der Formel (IIb) mit dem Amin der Formel (III) 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
In 200 ml Methanol wurden 10 g 5-Bromacetyl-2-methylbenzolsulfonamid aufgelöst und die Lösung nach und nach mit 6, 5 g Natriumborhydrid versetzt. Nachdem die Mischung 2, 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt und das Reaktionsprodukt dreimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphasen wurden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Äthylacetat schliesslich unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Man erhielt 6, 2 g von 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsulfonamid in Form blassgelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 151 bis   153 C.   



   Vorschrift 2 : 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 wurde bei Normaldruck Wasserstoff zur katalytischen Reduktion in die Lösung geleitet, bis nichts mehr absorbiert wurde. Das Platinoxyd wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 37, 0 g rohes   N-Benzyl-l- (1, 4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin   mit einem Siedepunkt von 150 bis   165 C   bei   93, 1 Pa.   



   2. In 200 ml Äther wurden 13, 5 g rohes   N-Benzyl-l- (1, 4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin   aufgelöst und die Lösung dann mit 100 ml 1 n Salzsäure versetzt, worauf geschüttelt wurde. Die Ätherphase wurde sofort abgetrennt und zur Lösung 100 ml Äther hinzugesetzt, worauf bei Raumtemperatur zur Bildung farbloser Kristalle gerührt wurde. Die Mischung wurde 3 Tage lang im Kühl- 
 EMI7.1 
 (1, 4-benzodioxan-2-yl)-äthylaminhydrochloridMan erhält 4, 5 g reines   N-Benzyl-l- (1, 4-benzodioxan-2-yl)-äthylaminhydrochlorid   mit einem Schmelzpunkt von 178 bis   180 C.   Das Produkt wurde auf übliche Weise in die freie Base übergeführt und anschliessend destilliert. Man erhielt so 3   g reine N-Benzyl-l- (1, 4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin   (Isomeres   i1'} -Base.   



   Aus dem oben erhaltenen Filtrat wurde die wässerige Phase abgetrennt und das darin gelöste Produkt auf übliche Weise in die Base übergeführt. Die Lösung wurde dann einer Silica-Gel-Säulenchromatographie auf einer mit 200 ml Silica-Gel gefüllten Säule unterzogen, wobei eine Mischung 
 EMI7.2 
 : 1- äthylamin (Isomeres   i')-Base   eluiert. Die das Isomere   i2 I   enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und der nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 2,5 g reine N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin (Isomeres   i')-Base   mit einem Siedepunkt von 165 bis   168 C   bei 106, 4 Pa. 



   3. In 50 ml Methanol wurden 7 g reines N-Benzyl-1-(1,4-benzodioxan-2-yl)-äthylamin (i1') aufgelöst. Die Lösung wurde mit einem Tropfen äthanolischer Salzsäure und 0, 5 g 10%iger Palladium-Aktivkohle versetzt und bei Normaldruck katalytisch reduziert, bis kein Wasserstoff mehr absorbiert wurde. Im Anschluss daran wurde die Palladium-Aktivkohle abfiltriert, das Filtrat durch Zusatz äthanolischer Salzsäure angesäuert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 20 ml Isopropanol versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Man erhielt 4, 4 g (75, 7%) 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-äthylamin (i1')-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 234 bis   235 C.   



  Das Produkt wurde auf übliche Weise in die freie Base umgewandelt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 2, 9 g   (62,   3%) 1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-äthylamin (i1') mit einem Siedepunkt von 88 bis   90 C   bei 13, 3 Pa. 



   Nachstehend werden einige Beispiele für das erfindungsgemässe Verfahren angeführt :
Beispiel 1 : 
 EMI7.3 
 
Eine Mischung aus 3, 3 g 1-Methyl-3-phenylpropylamin, 50 ml Äthanol und   2,   5   g 3- (2-Brom-   -1-hydroxyäthyl)-benzolsulfonamid wurde 4 h lang unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in 50 ml Benzol aufgelöst und nach dem Abfiltrieren gebildeter Kristalle das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. 



   Der so erhaltene, viskose, ölige Rückstand wurde einer Silica-Gel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei eine Mischung aus Chloroform und Methanol im Volumsverhältnis 8, 5 :   1, 5   als Eluiermittel verwendet wurde. Man erhielt 1, 1 g eines viskosen, öligen Produktes. 



   Das ölige Produkt wurde erneut einer Silica-Gel-Säulenchromatographie unterzogen, wobei man eine Mischung aus   Äthylacetat   und Methanol im Volumsverhältnis   9 : 1   als Eluiermittel verwendete. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 Man erhielt 0, 4 g   3-   [1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl]-benzolsulfonamid in Form eines amorphen Pulvers. Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften :
1. amorphe Form
2. Elementaranalyse für C18H24N2O3S; 
 EMI8.1 
 Beispiel Z : 
 EMI8.2 
 
In 20 ml Äthanol wurden 2, 1 g (0, 012 Mol) von   l- (l, 4-Benzodioxan-2-yl)-äthylamin   (Isomeres   it')   und 1, 4 g (0, 006 Mol)   2-Chlor-5-epoxyäthylbenzolsulfonamid   aufgelöst.

   Die Lösung wurde 3 h lang unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dann das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein viskoses, öliges Produkt erhielt. Das Produkt wurde einer Silica-Gel-Säu- 
 EMI8.3 
 
4. Massenspektrum : 412    (M ).   



   Nach einer der in Beispiel 2 angegebenen Arbeitsweise entsprechenden Arbeitsweise wurden die in den Beispielen 3 bis 9 genannten Verbindungen hergestellt. 



   In den nachfolgenden Beispielen bedeuten Fp. den Schmelzpunkt, Anal. die Elementaranalyse, NMR das kernmagnetische Resonanzspektrum und Mass das Massenspektrum. 



   Beispiel 3 : 
 EMI8.4 
 
 EMI8.5 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 
HBerechnet   : 56, 46% 6, 05% 7, 32%  
Gefunden : 56,67% 6,18% 7,29% 3. NMR   (CDCI.) ppm : 1, 05   (3H, d,   CHC), 4, 60 (1H,   q, CHOH) 4. Mass 382   (M+)   Beispiel 4 : 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 2. Anal. (C16H23N2O3SCl.HCl) 
 EMI9.4 
 3. NMR   (CDCIa   + D20 + Na,CO3) ppm; 1,09(3H, d. CHCH3) 4,72 (1H, m, CHOH) Beispiel 5 : 
 EMI9.5 
 
 EMI9.6 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 109 bis 110 C 2. Anal.

   (C19H26N2O3S2) 
 EMI9.7 
 
 EMI9.8 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 5- {1-Hydroxy-2-[ 2- (2-chlorphenoxy)-1-methyläthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 2. Anal.   (CIB     H 23N204SCI)   
 EMI10.1 
 
 EMI10.2 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
 EMI10.5 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 136 bis   145 C   2. Anal. (C19H25N2O5S2) 
 EMI10.6 
 
 EMI10.7 
 
 EMI10.8 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 2. Anal. (C, H. 5N2O5BrS) 
 EMI10.9 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 Beispiel 9 : 
 EMI11.1 
 5- {1-Hydroxy-2[2-(2-methoxyphenoxy-1,1-dimethyläthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1.

   Fp. 161 bis 1620C 
 EMI11.2 
 
 EMI11.3 
 
 EMI11.4 
 Beispiel 10 : 
 EMI11.5 
 
In 70 ml Äthanol wurden 2,26 g 2-Phenylthioäthylamin aufgelöst. Nachdem die Lösung mit 3 g 5-Epoxyäthyl-2-methylbenzolsulfonamid versetzt worden ist, wurde die Mischung 6 h lang unter Rückflusskühlung erhitzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man ein blassgelbes, öliges Produkt erhielt. Das Produkt wurde einer Silica-Gel-Säulenchromatographie unterzogen und nacheinander eluiert, wobei man eine Mischung von Benzol und Äthylacetat im Volumsverhältnis 1 : 1, Äthylacetat und eine Mischung aus Äthylacetat und Methanol im Volumsverhältnis   9 : 1   verwendete. Man erhielt 850 mg eines blassgelben, viskosen, öligen Produktes.

   Das Produkt wurde aus wenig Isopropanol kristallisiert, die Kristalle abgesaugt und mit Äther gewaschen. Man erhielt 385 mg farblose Kristalle von 5- [1-Hydroxy-2- (2-phenylthioäthylamino)-äthyl]-2-methylbenzolsulfonamid. Das Produkt hatte nachstehende physikalische und chemische Eigenschaften :
1. Schmelzpunkt : 100, 5 bis   103, 5 C  
2. Elementaranalyse für C17H22N2O3S2:
C H N S 
 EMI11.6 
 
 EMI11.7 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
Nach einer Arbeitsweise, die jener des Beispiels 10 ähnlich war, wurden die Verbindungen ter Beispiele 11 bis 33 hergestellt.
Beispiel 11 : 
 EMI12.1 
 
 EMI12.2 
 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 2. Anal.   (C.6H,9C1N20, S2.

   HCI)   
 EMI12.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 39% <SEP> 4, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 45, <SEP> 26% <SEP> 4, <SEP> 79% <SEP> 6, <SEP> 54% <SEP> 
<tb> 
 3. NMR   (de-DMSO   + CDCl3 +   D : 0   + Na2CO3) ppm: 4,62 (1H, q, CHOH) Beispiel 12 : 
 EMI12.4 
   5-   {1-Hydroxy-2-[2-(4-chlorophenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 169 bis   172 C   2. Anal.

   (C17H21N2O4SCl.HCl) 
 EMI12.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 46% <SEP> 5, <SEP> 26% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 37% <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP> 6, <SEP> 51% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI12.6 
 
 EMI12.7 
 
 EMI12.8 
 
 EMI12.9 
 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 189 bis   1910e   
 EMI13.1 
 
 EMI13.2 
 
<tb> 
<tb> 



  S)C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 53% <SEP> 6, <SEP> 10% <SEP> 7, <SEP> 07% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 46% <SEP> 6, <SEP> 19% <SEP> 7, <SEP> 13% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.3 
 
CHOH) Beispiel 14: 
 EMI13.4 
 5- {2-[2-(4-Allyl-2-methoxyphenoxy)-äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp.   152 bis 1540C   2. Anal. C21H 23N2O5S) 
 EMI13.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 58% <SEP> 6, <SEP> 71% <SEP> 6, <SEP> 66% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 88% <SEP> 6, <SEP> 79% <SEP> 6, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI13.6 
 
CHOH) Beispiel   15 :   
 EMI13.7 
 5 {1-Hydroxy-2-[2-(2-hydroxymethylphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1.

   Fp. 129 bis   1300C   2. Anal. (C18H24N2O5S) 
 EMI13.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 83% <SEP> 6, <SEP> 36% <SEP> 7, <SEP> 36% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 69% <SEP> 6, <SEP> 43% <SEP> 7, <SEP> 44% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
 EMI14.3 
 
 EMI14.4 
 
 EMI14.5 
 
<tb> 
<tb> ppm <SEP> : <SEP> 2, <SEP> 56 <SEP> (3H's, <SEP> CH, <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52,11% <SEP> 5,59% <SEP> 6,27%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 19% <SEP> 5, <SEP> 66% <SEP> 6, <SEP> 09% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI14.6 
 
 EMI14.7 
 
 EMI14.8 
 
 EMI14.9 
 
<tb> 
<tb> 1, <SEP> 15 <SEP> (3H,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 30% <SEP> 6, <SEP> 92% <SEP> 7, <SEP> 40% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> :

   <SEP> 60, <SEP> 36% <SEP> 7, <SEP> 04% <SEP> 7, <SEP> 45% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI14.10 
 
 EMI14.11 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 Beispiel 18 : 
 EMI15.1 
   5-   {2-[2-(2-Allyloxyphenoxy)-äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-hydroxychlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 141 bis   1420C   2. Anal.

   C20H26N2O5S.HCl) 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 23% <SEP> 6, <SEP> 14% <SEP> 6, <SEP> 32% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 98% <SEP> 6, <SEP> 17% <SEP> 6, <SEP> 48% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 Beispiel 19 : 
 EMI15.5 
 
 EMI15.6 
 
 EMI15.7 
 
<tb> 
<tb> {l-Hydroxy-2- <SEP> [2- <SEP> (4-chlor-2-methoxyphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamidU <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 11% <SEP> 5, <SEP> 59% <SEP> 6. <SEP> 75% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 24% <SEP> 5, <SEP> 48% <SEP> 6, <SEP> 69% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI15.8 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 Beispiel 20 : 
 EMI16.1 
 5- {2-[2-(2-Acetylphenoxy)-äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 104 bis   106 C   2. Anal.

   (C19H24N2OS5S) 
 EMI16.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 16% <SEP> 7, <SEP> 14% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 99% <SEP> 6, <SEP> 07% <SEP> 7, <SEP> 11% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI16.3 
 Beispiel 21 : 
 EMI16.4 
 5- {2-[2-(4-Carbamoylphenoxy)-äthylamino]-1-hydroxyäthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 180 bis 182 C 2. Anal. (C,.

   H23N3 O5S.HCl) 
 EMI16.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 29% <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> 9, <SEP> 77% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 11% <SEP> 5, <SEP> 78% <SEP> 9, <SEP> 51% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI16.6 
 
 EMI16.7 
 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 Beispiel 22 : 
 EMI17.1 
 5- {1-Hydroxy-2-[2-(2-allyloxyphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methoxybenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp.   156 bis 1580C   2. Anal.

   (C20H26N2O6S) 
 EMI17.2 
 
<tb> 
<tb> L. <SEP> n <SEP> 1'1
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 86% <SEP> 6, <SEP> 20% <SEP> 6, <SEP> 63% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 55% <SEP> 6, <SEP> 24% <SEP> 6, <SEP> 67% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.3 
 Beispiel 23 : 
 EMI17.4 
   5-   {1-Hydroxy-2-[2-(2-carbamoylphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 148 bis   150 C   2. Anal.

   (C18H23N3O5S) 
 EMI17.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 95% <SEP> 5, <SEP> 89% <SEP> 10, <SEP> 68% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 55, <SEP> 10% <SEP> 5, <SEP> 91% <SEP> 10, <SEP> 74% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI17.6 
 
 EMI17.7 
 
 EMI17.8 
 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 5- {1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-1-methyläthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Amorph 2. Anal.   (CHNS. HCl)   
 EMI18.1 
 
 EMI18.2 
 
 EMI18.3 
 
 EMI18.4 
 
 EMI18.5 
 : 52, 95% 6, 32% 6, 50%drochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp. 164 bis 165 C 2. Anal.

   (C20H28N2O4S.HCl) 
 EMI18.6 
 
 EMI18.7 
 
 EMI18.8 
 
 EMI18.9 
 
 EMI18.10 
 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
 EMI19.2 
 
<tb> 
<tb> : <SEP> 56, <SEP> 00% <SEP> 6, <SEP> 81% <SEP> 6, <SEP> 53%C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 59% <SEP> 6, <SEP> 04% <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 99% <SEP> 6, <SEP> 31% <SEP> 6, <SEP> 08% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI19.3 
 
 EMI19.4 
 
 EMI19.5 
 
 EMI19.6 
 
 EMI19.7 
 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> -DMSOC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 98% <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> 6, <SEP> 30% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 54, <SEP> 02% <SEP> 6, <SEP> 62% <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI19.8 
 
 EMI19.9 
 
 EMI19.10 
 
 EMI19.11 
 
<tb> 
<tb> CO,) <SEP> : <SEP> ppm <SEP> : <SEP> 1, <SEP> 09 <SEP> (3H,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> :

   <SEP> 48, <SEP> 74% <SEP> 5, <SEP> 53% <SEP> 6, <SEP> 69% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 48, <SEP> 57% <SEP> 5, <SEP> 65% <SEP> 6. <SEP> 44% <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 3. NMR   (CDC13   + d6-DMSO) ppm: 3,76 (3H, s, OCH3), 5,09 (1H, m, CHOH) Beispiel 29 : 
 EMI20.1 
   5-   {1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methylbenzolsulfonamid-hydrochlorid Physikalische Eigenschaften 1. Fp. 166 bis   1690C   2. Anal.

   (C18H24N2O5S.HCl.1/2H2O) 
 EMI20.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 50, <SEP> 76% <SEP> 6, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 58% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 02% <SEP> 6, <SEP> 22% <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI20.3 
 
 EMI20.4 
 Beispiel 30 : 
 EMI20.5 
 5- {1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino]-äthyl}-2-methoxybenzolsuolfonamid-hydrochlorid Physikalische und chemische Eigenschaften 1. Fp.   179 bis 180. C   2. Anal.

   (C18H24N2O5S.HCl) 
 EMI20.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 94% <SEP> 5, <SEP> 82% <SEP> 6, <SEP> 47% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 49, <SEP> 62% <SEP> 5, <SEP> 85% <SEP> 6, <SEP> 54% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI20.7 
 
 EMI20.8 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 
 EMI21.2 
 
 EMI21.3 
 
 EMI21.4 
 
<tb> 
<tb> ppm <SEP> : <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> und <SEP> 3, <SEP> 93 <SEP> (3HC <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 59% <SEP> 6, <SEP> 65% <SEP> 6, <SEP> 60% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 56,48% <SEP> 6,71% <SEP> 6,49%
<tb> 
 
 EMI21.5 
 
 EMI21.6 
 
 EMI21.7 
 
 EMI21.8 
 
 EMI21.9 
 
<tb> 
<tb> 



  1, <SEP> 21 <SEP> (3H, <SEP> t, <SEP> CH3CH, <SEP> O), <SEP> 2, <SEP> 61 <SEP> rf,C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 99% <SEP> 6, <SEP> 57% <SEP> 6, <SEP> 30% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 67% <SEP> 6, <SEP> 77% <SEP> 6, <SEP> 39% <SEP> 
<tb> 
 
 EMI21.10 
 
 EMI21.11 
 
 EMI21.12 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Beispiel 33 : 
 EMI22.1 
 2-Amino-5- [1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-äthyl]-benzolsuofonamid Physikalische und chemische Eigenschaften 1.

   Amorph 
 EMI22.2 
 
 EMI22.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 59, <SEP> 48% <SEP> 6, <SEP> 93% <SEP> 11, <SEP> 56% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 59,69% <SEP> 7, <SEP> 02% <SEP> 11,48%
<tb> 
 
 EMI22.4 
 
 EMI22.5 
 
 EMI22.6 
 
1, 11 (3H,- äthylamin und 130 ml Äthanol wurde 7 h lang unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde aus wenig äthanolischer Salzsäure kristallisiert und die gebildeten Kristalle in der 7fachen Volumsmenge erhitzten Äthanols gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur die ganze Nacht gerührt. Man erhielt 3, 53 g 5-{1-Hydroxy-2-[2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino]-äthyl)-2-methylbenzolsulfonamid-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle in ss-Type.

   (Die Ausbeute beträgt 42,   3%.)  
Das Produkt hatte die folgenden physikalischen und chemischen Eigenschaften :
1. Schmelzpunkt 158 bis   160 C  
2. Elementaranalyse für   CHNOsS. HCl :   
 EMI22.7 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> H <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 86% <SEP> 6, <SEP> 04% <SEP> 6, <SEP> 76% <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 51, <SEP> 75%. <SEP> 6, <SEP> 14% <SEP> 6, <SEP> 46% <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus der 7fachen Volumsmenge des erhitzten Äthanols gelöst and die Lösung über Nacht in den Kühlschrank gegeben. Man erhielt so 3, 19 g HCl-Salz mit einem Schmelzpunkt von 169 bis 171 C in Form farbloser Kristalle in a-Type. (Die Ausbeute beträgt 18. 2%.) PATENTANSPRÜCHE : 1.
    Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1- (3-Aminosulfonylphenyl) -2-alkylamino- ithanolen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 worin R Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino- oder Alkylsulfonylgruppe, R,, R , R, und R., unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und Rs eine gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Alkenyl, Alkenyloxy, Hydroxyalkyl, Alkanoyl, Carbamoyl, Methylendioxy und/oder Alkoxycarbonyl substituierte Phenyl-, Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe, eine Naphthyl- oder Naphthyloxygruppe oder die 1, 4-Benzodioxan-2-yl- Gruppe bedeuten, wobei R 5 dann nicht für eine gegebenenfalls substitu- ierte Phenylgruppe oder eine Naphthylgruppe steht,
    wenn R gleich Hy- droxy ist, und wobei sämtliche genannten aliphatischen Gruppen und Gruppenteile 1 bis 5 C-Atome enthalten können und n eine Zahl von 0 bis 3 darstellt, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln EMI23.2 EMI23.3 1 SOZ NHR1Hal ein Halogen darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI23.4 worin R, R , Rs und n die obige Bedeutung haben, umsetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln (Ha) oder (IIb), worin R Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino- oder Alkylsulfonylgruppe, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), worin R 3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine Alkylgruppe bedeuten und Rs und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
    3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb), worin R eine Hydroxygruppe, R1 Wasserstoff oder <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 oder die 1, 4-Benzodioxan-2-yl-Gruppe bedeuten und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln (IIa) oder (IIb), worin R Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino- oder Alkylsulfonylgruppe, R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R2 Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), worin R und R4 Wasserstoff bedeuten und R ; und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Halogenhydrin oder ein Epoxyd der allgemeinen Formeln (Ila) oder (IIb), worin R Wasserstoff, ein Halogen, eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Amino- oder Alkylsulfonylgruppe darstellt und R, und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel (III), worin R ; eine durch Hydroxymethyl und gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl und/oder Alkoxy substituierte Phenyl-, Phenyloxy- oder Phenylthiogruppe darstellt und R,, R und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
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