NO149134B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater og deres farmasoeytisk akseptable salter - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater og deres farmasoeytisk akseptable salter Download PDF

Info

Publication number
NO149134B
NO149134B NO744569A NO744569A NO149134B NO 149134 B NO149134 B NO 149134B NO 744569 A NO744569 A NO 744569A NO 744569 A NO744569 A NO 744569A NO 149134 B NO149134 B NO 149134B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
phenyl
acetyl
residue
tert
Prior art date
Application number
NO744569A
Other languages
English (en)
Other versions
NO149134C (no
NO744569L (no
Inventor
Gerhard Zoelss
Heribert Pittner
Stormann-Menninger-Lerchenthal
Original Assignee
Chemie Linz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT1066673A external-priority patent/AT334385B/de
Priority claimed from AT926674A external-priority patent/AT335464B/de
Priority claimed from AT930874A external-priority patent/AT335465B/de
Priority claimed from AT943674A external-priority patent/AT335467B/de
Application filed by Chemie Linz Ag filed Critical Chemie Linz Ag
Publication of NO744569L publication Critical patent/NO744569L/no
Publication of NO149134B publication Critical patent/NO149134B/no
Publication of NO149134C publication Critical patent/NO149134C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/38—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Forbindelser med blokkerende virkning på 8-reseptorene
får en stadig større betydning for behandling av forskjellige hjertesykdommer som har sin årsak i eller viser symptomer på en uønsket høy belastning av kretsløpet med kroppsegne Cathecholaminer. Man kom et vesentlig skritt lenger ved oppdagelsen av de såkalte cardioselektive B-blokkerende stoffer - det er slike som overveiende ut-folder en virkning bare på hjertets B-reseptorer, men har liten innvirkning på B-reseptorer hos andre organer - idet man derved unngikk ugunstige bivirkninger som f.eks. krampe-påvirkninger av luftveien. Av disse forbindelser har man imidlertid hittil bare tatt i bruk en eneste forbindelse, nemlig 1'-[4-acetamino-fenoksy(2'-hydroksy-3'-isopropyl-amino)]-propan som er beskrevet i AT-PS 261.582, slik at det fremdeles er stort behov for å finne praktisk brukbare cardioselektive 8-blokkerende stoffer. Mange S-blokkerende forbindelser har imidlertid også en uønsket cardioselektiv virkning som således ofte er forbundet med den B-blokker-
ende virkning.
Fra patentlitteraturen kjennes også cardioselektive fenoksy-propylaminderivater med en ureidogruppe i p-stilling til propylamin-sidekjeden (DT-OS 2.100.323), som kan være kjerne-substituert med hydrokarbonrester, etergrupper, halogen-, trifluormetyl- eller cyanogrupper, samt cardioselektivt virkende fenoksy-propylaminderivater med en alkanylamido-gruppe i p-stilling og acylrester, f.eks. acetyl-rester,
i o-stilling til propylaminsidekjeden, se AT-PS 292.671.
Man har nå overraskende funnet at fenoksypropylaminderivater som i p-stilling til fenoksypropylaminkjeden har en ureidogruppe og i o-stilling en acylgruppe, fortrinnsvis en lavere-alkanoylgruppe og som har den generelle formel hvor R betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med høyst 4 karbonatomer, R, betyr et hydrogen-atom, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med høyst 4 karbonatomer, en cykloheksyl-, benzyl- eller fenylrest eller R og'R-^ sammen betyr en tetrametylen-, pentametylen-eller 3-oxapentametylenrest, R 2 betyr en metyl-, etyl- eller n-propylrest, benzyl eller fenyl og R^ betyr en forgrenet alkylrest med 3-4 karbonatomer, en cyklopropylrest eller en l-cyanopropyl-2-rest, samt farmasøytisk akseptable salter derav, oppviser utpreget cardioselektive, S-blokkerende egenskaper som er forbundet med en meget god og sikker peroral virkning. Sistnevnte bestemmes etter den metoden som er beskrevet av Dunlop Shanks, "Brit. J. Pharmacol."
32, 201-18, 1968, ved eksperimenter med våken hund. Den cardioselektive virkning kan f.eks. bringes til uttrykk ved at, i henhold til metoden av Shanks et al, "Cardiologia Suppl." II, 49 11 (1966) den isoprenalin-betingede hjerte-frekvensøkning hos narkotisert hund hemmes sterkere ved forutgående administrasjon av aktuelle forbindelser enn den blodtrykksenkende virkning av isoprenalin. Likeså kan denne virkning sees på rotte ved en blokkerende virkning av den isoprenalin-betingede økning av de uforestrede fett-syrer (8^-virkning), mens man knapt kan finne noen påvirk-ning av de isoprenalin-betingede økede laktat- og glykose-verdier (^-virkning).
På overraskende måte viser imidlertid forbindelsene med formel I til tross for deres høye 6-blokkerende virkning, ved forsøk med hjertefrekvensen hos våken hund som beskrevet av Barrett, Carter, "Brit. J. Pharmacol." 40, 373-81 (1970), ingen nedsettelse av hjertefrekvensen etter peroral administrasjon av stoffene, hvilket tyder på at den uønskede og delvis farlige cardiodepressive virkning ikke finnes hos forbindelser med formel I. Toksisiteten for forbindelser med formel I. hos mus er like stor eller mindre enn den til kommersielt tilgjengelige.B-blokkerende forbindelser.
Fremstillingen av forbindelser med formel I skjer ved at p-aminofenolderivater med generell formel Ila
hvor R, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, og X betyr gruppen eller hvor Hal betyr klor, brom eller jod, omsettes med aminer med generell formel
hvor R^ har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen kan foregå ved romtemperatur eller ved høyere temperatur, f.eks. 30-150°C og fortrinnsvis ved ca. 120°C. For stoffer med ureidogrupper som er substituert med to alkylrester er det gunstig å benytte romtemperatur eller noe høyere temperaturer. Forbindelsene kan blandes i et polart opp-løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid, acetonitril, dioksan eller tetrahydrofuran, men fortrinnsvis i lavere alifatiske alkoholer. Aminet med formel Illa, kan selv eventuelt tjene som oppløsningsmiddel. Man kan også omsette uten oppløsningsmiddel. Hvis aminet med formel Illa er
flyktig ved reaksjonstemperatur, må reaksjonen foretas i lukket system.
Generelt kan det sies at forbindelser med formel Ila hvor X betegner en epoksygruppe, er mer reaktiv enn de tilsvarende halogenhydriner. Dette må man ta hensyn til ved reaksjonsbetingelsene idet man i sistnevnte tilfelle må bruke høyere temperaturer, f.eks. mellom 40 og 120°C. I begge tilfeller virker tilsetning av .vann akselererende på reaksjonen, hvilket sees best ved at ved tilsetning av vann kan man bruke romtemperatur også ved valg av halogenhydriner med formel Ila som utgangsstoff.
Man kan også bruke forbindelser med formel
hvor og X har den ovenfor angitte betydning, som utgangs-stof f er. Disse omsettes da først med aminene med generell formel Illa, hvorpå ureidogruppen innføres ved omsetning med forbindelser med formel hvor R^ betyr et halogenatom, eller R<- og R sammen danner en ytterligere binding mellom C og N og R og R-^ har den ovenfor angitte betydning. Omsetningsbetingelsene for omsetning av forbindelser med formel Ilb og formel Illa er de samme som ved omsetning av forbindelser med formel Ila og formel■Illa. En annen fremstillingsmetode består i at kullsyrederivater eller tiokullsyrederivater med generell formel lic hvor Y betyr en alkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy-, alkyltio-, aryltio- eller aralkyltiogruppe og og R, har den ovenfor angitte betydning, omsettes med aminer med formel
hvor R og R-^ har den ovenfor angitte betydning ved romtemperatur eller forhøyet temperatur. De foretrukne utgangs-stoffer er forbindelser med formel lic hvor Y betyr en alkoksy- eller alkyltiogruppe med høyst 4 karbonatomer,
en fenoksy- eller fenyltiogruppe eller en benzyloksy-
eller benzyltiogruppe.
Også her er de ovenfor nevnte polare oppløsningsmidler egnet, særlig blandinger av lavere alifatiske alkoholer og vann. Aminer med formel Illb egner seg også som oppløsningsmiddel, når de brukes i tilsvarende overskudd.
Bestemmende for valget av reaksjonsbetingelser er den kjemiske natur for stoffene med formel lic. Hvis de er aromatiske, f.eks. en fenyloksy- eller fenyltio-gruppe,
er som oftest romtemperatur tilstrekkelig for omsetningen. Når Y er av alifatisk natur i forbindelse med formel lic, kreves imidlertid flere timers oppvarming til omkring 100°C.
Forbindelsene med formel lic kan brukes som uren reak-sjonsblanding som fremstilles ved at de tilsvarende forbindelser med frie aminogrupper omsettes med klorforbindel-ser med formel C1-C0-Y, hvor Y har den ovenfor angitte betydning, og det anvendte oppløsningsmiddel, f.eks. pyridin, destilleres av.
Vil man fremstille forbindelser med formel I, hvor R-^ er forskjellig fra hydrogen, kan dette også skje ved omsetning av ureaderivater med en generell formel
der R og R^ har den tidligere angitte betydning, omsettes med aminer med formel
hvor R har den tidligere angitte betydning og R^ betyr en eventuelt forgrenet alkylrest med høyst 10 karbonatomer,
en cyklopentyl- eller cykloheksylrest, en benzyl- eller fenylrest eller sammen med R danner en toverdig, eventuelt forgrenet hydrokarbonrest med 4-7 karbonatomer i hoved-kjeden, hvorved en eller to av disse karbonatomer kan være erstattet med oksygen, svovel eller nitrogen.
Omsetningen kan foretas ved temperaturer mellom ca. 50-200°C, fortrinnsvis 50-150°C>-"'og aminene brukes fortrinnsvis i overskudd. Som reaksjonsmedium foretrekkes ovennevnte polare oppløsningsmidler, spesielt blandinger av lavere alifatiske alkoholer og vann. Hvis aminene er flyktige ved reaksjonstemperatur, bør reaksjonen foretas i lukket beholder. Brukes aminsalter må det tilsettes en ekvivalent mengde alkalilut.
Endelig kan alkalisalter av fenoler med generell formel
hvor R, R^ og R2 har den tidligere angitte betydning, omsettes med forbindelser med generell formel
hvor X og R3 i formel Uld har den tidligere angitte betydning og R^ betyr hydrogen eller en hydrogenolytisk avspaltbar rest. Sistnevnte må derpå avspaltes ved katalytisk hydrogenering.
Alkalisaltene av fenoler med formel Ile kan også dannes
in situ idet den frie fenol med formel Ile og den ekviva-lente mengde alkalihydroksyd tilsettes reaksjonsblandingen. Betingelsene for omsetningen er som ved de tidligere nevnte prosesser.
Opparbeidelse av forbindelser med formel I fra reaksjonsblandingen skjer på vanlig måte. En meget god krystalli-sasjonsevne har f.eks. salter av forbindelser med formel I med dikarboksylsyrer som f.eks. fumarater, oksalater eller succinater, slik at disse salter har fordeler når
v
det gjelder isolering. Naturligvis kan man bruke alle andre vanlige, farmasøytiske godtagbare salter som f.eks. hydrogen-halogenider av typen hydrogenklorider og hydro-genbromider, sulfater, fosfater, acetater, cykloheksyl-sulfamater, tartrater og citrater osv.
Forbindelsene med formel I inneholder et asymmetrisk karbon-atom. Forbindelsene foreligger således som racemater og i optisk aktive former. Separering av racematene i de optisk aktive former skjer på kjent måte, f.eks. ved fremstilling av diastereomere salter med optisk aktive syrer,
som vinsyre, kamfersulfonsyre osv.
Utgangsstoffene med formel Ila, b, c, d og e er for det
meste nye forbindelser. Deres fremstilling er belyst innenfor rammen av eksemplene.
Forbindelser med formel I kan tilblandes farmasøytiske preparater som virksomme stoffer, for oral, rektal eller parenteral bruk. For dette formål blandes de med vanlige farmasøytiske bærestoffer som retter seg etter bruksområdet. Blandingene kan på vanlig måte bearbeides til tabletter
eller drageer, eller de aktive stoffer selv, eventuelt sammen med farmasøytiske oppløsningsmidler, kan fylles på kapsler.
Farmasøytisk godtagbare, oppløselige salter som er i stand til å danne stabile oppløsninger, kan bearbeides til injek-sjonsoppløsninger. De nødvendige salter får man på enkel måte ut fra de tilsvarende baser med formel I ved omsetning med en ekvivalent syremengde. Både baser og salter lar seg på vanlig måte bearbeide til suppositorier.
Enkeltdosen for mennesker ligger ved peroral bruk på 100 mg, ved intravenøs inngivelse tilsvarende lavere.
Forsøksrapport
For nærmere å illustrere oppfinnelsen ble det foretatt sammen-ligningsforsøk og man prøvet forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, idet disse ble sammenlignet med forbindelser ifølge DE-OS 2.264.182, DE-OS 2.229.241, SE-PS.361.308, AT-PS 292.671 og AT-PS 261.582.
For disse prøver benyttet man på den ene side innflytelsen av den positiv kronotrope isoprenalinvirkning på narkotiserte rotter som mål for den 6-blokkerende virkning og på den andre side innflytelsen på kontraktiliteten av det elektrisk stimulerte marsvinforkammer som mål for cardio-depressiviteten.
Som forsøksstoffer benyttet man:
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse N-[3-acetyl-4-(3-tert.butylamino-2'-hydroksy)propoksy]-fenyl-N'-dietylurea; prøvenavn ST 1396,
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-dimetylurea; prøvenavn ST 1323
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-metyl-N'-etylurea; prøvenavn ST 1406 N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-metyl-N'-n-butylurea; prøvenavn ST 1413 N-[3-butyryl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea, prøvenavn ST 1410
Sammenligningsstoffer:
a) Forbindelser omfattet av, men ikke beskrevet i
DE-OS 2.264.182
l-isopropylamino-3-[2-acetyl-4(2'-dimetylkarbamoyl-aminometyl)-fenoksy]-propanol-2; prøvenavn ST 1449
b) Forbindelser ifølge DE-OS 2.229.241 1- [2-ally1-4-(3-etylureido)-fenoksy]-3-isopropylamino-2- propanol; prøvenavn ST 14 63
1-f 4-(3-allylureido)-fenoksy]-3-tert.butylamino-2-propanol; prøvenavn ST 1232
1- [2-metyl-4-(3-allylureido)-fenoksy]-3-isopropylamino-2- propanol; prøvenavn ST 1460
c) Forbindelser ifølge SE-PS 361.308
l-JL(p-N', N'-dimetylureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-iso-propylamino-propan; prøvenavn ST 1465 1-[(o-klor-p-N',N'-dimetylureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan; prøvenavn ST 1466 l-[(o-allyl-p-N',N<1->dimetylureido)-fenoksy]-2-hydroksy-3-isopropylamino-propan; prøvenavn ST 1467 d) Forbindelser ifølge AT-PS 292.671 1-(4'-butyramido-2'-acetyl-fenoksy)-2-hydroksy-3-iso-propylamino-propan; prøvenavn ST 1358 e) Forbindelse ifølge AT-PS 261.582 1'-[4-acetamino-fenoksy-(2'-hydroksy-3'-isopropylamino)]-propan; prøvenavn "Practolol".
Alle forbindelser ble prøvet i form av den vandige oppløs-ning av saltet.
Metoder:
1. Innflytelse på den positive kronotrope isoprenalinvirkning på narkotiserte rotter.
Hann- og hunnrotter (vekt 250-300 g) ble narkotisert med "Nembutal" (30 mg/kg intraperitonealt). Hjertefrekvensen ble målt via EKG med en tidsstyrt ordinatskriver. Prøve-substansene ble applisert i en dose på 1,4 mg/kg intra-duodenalt, noe som tilsvarte den orale virksomme'humandose. 30 minutter senere ble 100 ug/kg isoprenalin sprøytet inn intraperitonealt. I en rekke kontrollforsøk viser det seg at isoprenalinet alene hevet hjertefrekvensen med 149 ± 13 slag pr. minutt. Tabellen viser i spalte A) den isoprenalin-induserte frekvensstigning 30 minutter etter prøvesubstansens inngivelse.
Svekningen av isoprenalin-tachykardin er en innført prøve-metode for prøving av 8-reseptor-blokkerende substanser. En prøvesubstans er en desto mere virksom 6-blokkerer, jo mindre isoprenalin-tachykardin er utpreget etter inngivelse av prøvesubstansen. 2. Innflytelse på kontraktiliteten av det elektrisk stimulerte marsvinforkammer.
Hann- og hunnmarsvin (kroppsvekt ca. 350 g) ble drept ved nakkeslag. Venstre forkammer ble raskt fjernet og bragt i et 2 ml organbad som ved 37°C kontinuerlig ble perfundert med tyrode-oppløsning (60 dråper pr. minutt) og behandlet med 95% 02 og 5% C02. Sammensetningen i tyrode-oppløsningen var som følger:
(mmol/1): NaCl 136,9, KC1 5,4, MgCl2 1,05,
NaHC03 11,9, NaH2P04 0,42, CaCl2 1,8, glukose 5,5.
Forkammerpreparatet ble elektrisk stimulert 60 ganger pr. minutt med supramaksimale firkantstrømpulser med en varighet på 10 msek. med en DC-stimulator (Hugo:- Sachs Elektronik) . Forkammerkontraksjonen ble tatt opp via en kraftopptaks-innretning (K 30, Hugo Sachs Elektronik) og tegnet opp på en multiskriptor (Watanabe WTR 281). Forspenningen på forkammerpreparatet utgjorde ved begynnelsen av forsøket 1 gram.
Prøvesubstansene ble tilsatt i en konsentrajson på 10 ^ mol/liter til perfusjonsvæsken. Den prosentuelle økning (+) eller reduksjon (-) av kontraksjonskraften, målt 10 minutter etter tilsetning av prøvesubstansen, er oppført i tabellen, spalte B).
Disse resultater viser at den B-reseptor-blokkerende virkning for sammenlingningssubstansene delvis var sammenlignbar, delvis imidlertid var tydelig svakere enn virkningen for substansene ifølge foreliggende oppfinnelse. Substansen ST 1463 viste i det hele tatt kun en meget lav ø-reseptor-blokkerende virkning etter intraduodenal inngivelse hos rotter.
Når det gjelder det elektrisk stimulerte marsvinforkammer viste sammenligningssubstansene bortsett fra ST 1358 en vesentlig sterkere, substansen ST 1358 en sterkere cardio-depressiv egenvirkning enn substansene ifølge foreliggende oppfinnelse. Enkelte representanter for foreliggende oppfinnelse hadde i ,dette forsøk overhodet ingen cardio-depressivitet.
Eksempel 1
172,3 g N-[3-acetyl-4-(2',3'-epoksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietyl-urea blandes med 620 ml vann og 620 ml t-butylamin tilsettes. Reaksjonsblandingen oppvarmes dermed til ca. 40°C og det tilsatte stoff går raskt i oppløsning. Etter i alt fem timer ved romtemperatur avdestilleres i vakuum ved 40°C i rotasjonsfordamper.
Inndampningsresten oppløses i 124 ml 4N HC1 og 500 ml vann, mens syreoppløsningen ekstraheres med eddikester,' rystes med aktiv kull, filtreres og tilsettes 124 ml 4N NaOH.
Den utskilte basen ekstraheres med eddikester, eddikester-oppløsningen tørkes med Na2SO^, filtreres og inndampes. Resten krystalliserer etter utgnidning med eter. Det utskilte krystallisatet filtreres fra og tørkes.
Utbytte: 167,4 g = 78,4% av det teoretiske, av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea.
Smeltepunkt for basen: 110-112°C.
Eksempel 2
1,0 g N-[3-acetyl-4-(2'-hydroksy-3'-klor)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea (sm.p. = 144-146°C) tilsettes en blanding av 8 ml tert.-butylamin og 8 ml vann og hensettes 17 timer ved romtemperatur. Den klare reaksjonsoppløsning inndampes i vakuum, den oljeaktige rest oppløses i IN HC1 og ekstraheres med etylacetat. Den sure vandige oppløsning innstilles alkalisk, den utfelte base ekstraheres med eddikester, de organiske sjikt tørkes og inndampes. Den oljeaktige rest krystalliserer ut etter utgnidning med eter.
Utbytte av N- [3-acetyl-4-(31-tert.butylamino-21-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-dietylurea: 1,0 g = 90,4% av det teoretiske .
Smeltepunkt: 110-112°C.
Eksempel 3
1,0 g N-[3-acetyl-4-(3<1->tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy ]-fenyl-carbaaminsyrefenylester-hydroklorid oppløses i 25 ml 1:1-(vol.)-blanding av etanol/vann, man tilsetter 0,37 g dietylamin og hensetter 21 timer ved romtemperatur. Etter avsluttet reaksjon avdestilleres alkoholen i vakuum, den vandige resten rystes flere ganger ut med kloroform,
de organiske faser tørkes med Na2SO^ og inndampes i vakuum. Oljeresten gnis ut med eter, det dannede krystallisatet filtreres fra, vaskes med eter og tørkes.
Utbyttet av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N1-dietylurea: 0,7 g = 80,7% av det teoretiske .
Smeltepunkt: 110-112°C.
Utgangsstoffet N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-carbaninsyre-fenylester-hydroklorid kan fremstilles på følgende måte: 10,0 g 3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy-anilin oppløses i 100 ml pyridin, 7 g carbaminsyre-fenylester tilsettes og hensettes 3 dager ved romtemperatur.
Den klare oppløsning konsentreres derpå i vakuum, oljeresten opptas i 20 ml aceton, podes med krystaller, tilsettes lang-somt 200 ml vann, det utskilte krystallisatet filtreres fra og vaskes med aceton/vann samt tørkes over P2°5-
Etter omkrystallisering fra cetonitril smelter hydrokloridet ved 176-180°C.
E ksempel 4
0,20 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-prop-
oksy ]-fenyl-carbaminsyrefenylester-hydroklorid oppløses i 4 ml l:l-blanding (vol-deler) etanol/vann, tilsettes 0,1 g piperidin og omsettes 19 timer ved romtemperatur. Alkoholen avdestilleres i vakuum, vannoppløsningen podes, tilsettes noe eter, de utfelte krystaller filtreres og tørkes.
Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N!-pentametylen(1,5)-urea: 0,15 g = 83,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 132-135°C.
Eksempel 5
0,4 g N-[3-(acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-carbaminsyrefenylester-hydroklorid oppløses i 8 ml 1:1-(vol. dele<r>')-blanding etanol/vann, tilsettes 0,18 g anilin og oppvarmes i 60 min. ved kokepunktet, under omrøring. Alkoholen avdestilleres i vakuum, den vandige oppløsning innstilles alkalisk med IN NaOH, podes, det utfelte krystallisat filtreres og vaskes med vann og eter.
Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-fenylurea: 0,35 g = 95,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 159-164°C.
Eksempel 6
0,5 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-carbaminsyreetylester oppløses i 20 ml piperidin og oppvarmes 24 timer under koking. Piperidin-overskuddet avdestilleres i vakuum, resten gnis ut med eter tilsatt litt aceton, de utfelte krystaller filtreres fra og vaskes med eter/aceton.
Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen-(1,5)-urea: 0,3 g = 54,1% av det teoretiske.
Etter omkrystallisering fra ceton/eter får man et smeltepunkt på 132-135°C.
Utgangsstoffet N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-carbaminsyreester kan fremstilles analogt med den tilsvarende fenylester, som følger: 5,0 g 3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy-anilin tilsettes 50 ml pyridin og 2,4 g klormaursyre-etyl-ester og omrøres i 1 time ved 80°C. Pyridinet avdestilleres i vakuum, den krystalliserte rest oppløses i 30 ml vann, innstilles alkalisk med NaOH, de utfelte krystaller filtreres fra, vaskes med vann og tørkes over P2°5-
Utbytte: 6,2 g = 98,8% av det teoretiske.
Etter omkrystallisering fra metanol har stoffet et smeltepunkt på 148-152°C.
Eksempel 7
2,0 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-carbaminsyrebenzylester (fremstilt ut fra den tilsvarende anilinforbindelse med klormaursyrebenzylester: Smeltepunkt for hydrokloridet: 172-175°C) og 20 ml piperidin oppvarmes under omrøring 9,5 timer ved koketemperatur. Piperidin-overskuddet avdestilleres i vakuum, den oljeaktige rest opptas i eter, podes oghensettes ved romtemperatur for å oppnå fullstendig krystall-utfelling. De utfelte N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen-(1,5)-urea filtreres fra, vasket med eter og tørket.
Utbytte: 0,85 g = 44,9% av det teoretiske.
Smeltepunkt for båsen: 132-135°C.
Eksempel 8
3,0 g 3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy-
anilin oppløses i 15 ml pyridin, tilsettes 2,4 g monotio-kullsyre-s-fenylester-klorid og røres i 1 time ved 90°C. Deretter avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum.
Det fremstilte rå N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylcarbaminsyre - tiofenylester opp-løses i 30 ml etanol ogl5 ml vann, tilsettes 7,8 g dietylamin og omsettes 23 timer ved romtemperatur, alkoholen avdestilleres i vakuum, den vandige oppløsning innstilles alkalisk med NaOH, ristes flere ganger ut med metylenklorid, den organiske fase tørkes ved vannfri Na2SO^ og inndampes i vakuum.
Resten krystalliserer ved utgnidning med aceton/eter.
Det fremstilte N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->dietylenurea filtreres fra og vaskes med aceton/eter.
Utbytte: 2,15 g = 52,9% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 110-112°C.
Eksempel 9
0,5 g N-(3-acetyl-4-hydroksy)-fenylurea tilsettes 20 ml metanol, deretter en oppløsning av 0,68 g kaliumhydroksyd (85%) i 5 liter vann, man tilsetter 2,48 g l-klor-2-hydroksy-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan og omrører 25 timer ved kokepunktet. Metanolen fjernes i vakuum, inndampningsresten surgjøres med IN HC1, ekstraheres med kloroform og kloroformfasen kastes. Den sure vandige oppløsning innstilles alkalisk og ristes flere ganger ut med kloroform. Kloroformoppløsningen tørkes og inndampes. Resten gnis
ut med eter og de utfelte krystaller filtreres fra.
Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3<1->N-benzyl-isopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylurea: 0,6 g = 58,3% av det teoretiske utbytte. Etter omkrystallisering fra metyl-etyl-
keton har stoffet et smeltepunkt på 127-130°C.
156 mg N-[3-acetyl-4-(3'-N-benzyl-isopropyl-amino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenylurea settes til en forhåndshydrogenert suspensjon av 15,6 mg Pd/karbon (10%)"i 7,0 ml is-eddik, og hydrogeneres ved romtemperatur til avsluttet hydrogenopptak. Kontaktkatalysatoren filtreres fra, filtratet inndampes i vakuum, resten oppløses i vann, innstilles alkalisk med natronlut (pH 10), ekstraheres med kloroform,klorformoppløsningen inndampes etter tørking i vakuum, den oljeaktige rest gnis ut med aceton, podes og det dannede krystallisatet filtreres av. Utbytte av N- 3-acetyl-4-(3'-isopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy - fenylurea: 72 mg = 59,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 124-126°C.
Utgangsstoffet N-(3-acetyl-4-hydroksy)-fenylurea kan fremstilles slik: 50,0 g 3-acetyl-4-hydroksy-anilin-hydroklorid og 43,2 g kaliumcyanat oppvarmes til koking i 1350 ml l:l-blanding av etanol/vann i 30 min., avkjøles og hensettes . for krystal-lisasjon ved -5°C over natten.
Utbytte av N-(3-acetyl-4-hydroksy)-fenylurea:
36,7 g = 71,0% av det teoretiske. Smeltepunkt: 218-220°C. 1-klor-2-hydroksy-3-(N-benzyl-N-isopropylamino)-propan som er anvendt ovenfor kan fremstilles på følgende måte: 5,0 g N-benzyl-isopropylamin røres i en blanding av 12 ml metanol og 5 ml vann i 2 timer ved 50°C, metanolen avdestilleres i vakuum ved 30°C, denutfelte basen ekstraheres med eter,eteroppløsningen tørkes med vannfri Na2SO^ og dampes inn. Resten destilleres i vakuum.
Kokepunkt 0,05 mm = 91-92°C.
Utbytte 7,0 g = 86,6% av det teoretiske.
Eksempel 10
1,0 g N-(3-acetyl-4-hydroksy)-fenylurea tilsettes 50 ml etanol, 5,27 g l-klor-2-hydroksy-3-(N-benzyl-N-tert.butylamino)-propan tilsettes og en oppløsning av 1,35 g konsen-trert kalilut tilsettes (85% KOH). Reaksjonsblandingen oppvarmes i 23 timer ved kokepunktet under , alkoholen avdestilleres i vakuum, inndampningsresten tilsettes vann, surgjøres med HC1, ekstraheres med kloroform, det vandige sjikt innstilles alkalisk og ristes på nytt med kloroform. Etter tørking av ekstraktet, med vannfri Na2SO^ avdestilleres oppløsningsmidlet i vakuum, resten gnis ut med eter, podes, og de utfelte krystaller blir etter noen tid frafiltrert.
Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3'-N-benzyl-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenylurea: 1,15 g = 54,0% av det teoretiske .
Smeltepunkt (fra aceton): 145-147°C.
Av denne benzylforbindelse kan mani analogi med eksempel
9 fremstille N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylurea med smeltepunkt (hydroklorid) lik 195-197°C.
Fremstilling av utgangsstoffene foregikk i analogi med eksempel 9.
1-klor-2-hydroksy-3-(N-benzyl-N-tert.butylamino)-propan har et kokepunkt ved 0,05 mm = 105-107°C.
Eksempel 11
0,5 g N-(3-acetyl-4-hydroksy)-fenyl-N'-metyl-urea oppløses i metanol, tilsettes en oppløsning av 0,2 g kalium i 25
ml metanol, tilsettes 0,5 g l-klor-2-hydroksy-3-tert.butylamino-propan-hydroklorid og oppvarmes 4 5 timer ved kokepunktet .
Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, resten opptas
i metylenklorid, den organiske fasen rystes ut med natronlut
og vann, tørkes med Na,,S04 og inndampes i vakuum.
Det dannede N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]fenyl-N'-metylurea krystalliserer ut etter podning og utgnidning med eter. Smeltepunkt 132-134°C.
Eksempel 12
1,0 g N-(3-acetyl-4-hydfoksy)-fenyl-N'-pentametylen-(1,5)-urea tilsettes 18 ml metanol, 0,8 g l-klor-2-hydroksy-3-tert.butylamino-propan-hydroklorid, 0,5 g kaloimhydroksyd (85%) og 2 ml vann tilsettes, og dette røres i 27 timer
ved 50°C.
Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum,inndampningsresten oppløses i IN HC1 og vaskes flere ganger med eddikester.
Den vandige oppløsning innstilles alkalisk med 4N NaOH, ristes ut flere ganger med etylenklorid, den organiske fase tørkes over Na-^SO^ og avdestilleres i vakuum.
Inndampningsresten inneholder basen av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen-(1,5)-urea som brukes for fremstilling av fumaratet ved at det oppløses i 5 ml aceton, tilsettes en oppløsning av 0,1 g fumarsyre i 5 ml aceton, podes, de utfelte krystaller filtreres fra, vasket med aceton og eter og tørkes. Smeltepunkt 211-213°C.
Eksempel 13
Fremstilling av N-[3-acetyl-4-(3'-N-benzyl-N-isopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea (smeltepunkt for fumaratet: 110-112°C) skjer i analogi med eksempel 9.
For avspaltning av N-benzylgruppen ved katalytisk hydrogenering blir 111 mg N-[3-acetyl-4-(3<1->N-benzyl-N-isopropyl-amino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietyl-urea tilsatt en forhåndshydrogenert suspensjon av Raney-nikkel i 6,5 ml etanol og hydrogenert ved romtemperatur til avsluttet hydrogenopptak.
Reaksjonstid: 5 timer.
Katalysatoren skilles fra, oppløsningsmidlet avdestilleres
i vakuum, den oljeaktige rest gnis ut med eter, podes og det utfelte krystallisatet skal filtreres etter noen tid.
Utbyttet av N- [3-acetyl-4-(3 *-isopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-dietylurea: 65 mg = 73% av det teoretiske . ;Eksempel 14 ;2,0 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-prop-oksy ]-fenylurea oppvarmes i 10 ml piperidin i 6 timer ved tilbakeløpskoking. Aminoverskuddet avdestilleres fullstendig i vakuum, den oljeaktige rest gnis ut med aceton, podes, av-kjøles og etter henstand over natten frafiltreres de utfelte krystaller, vaskes med vann og tørkes. ;Utbytte av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea: 1,1 g = 45,5% av det teoretiske. ;Smeltepunkt for fumaratet: 211-213°C. ;1 g utgangsstoff oppløses i 20 ml etanol, tilsettes 1,53 ml piperidin, omsettes i autoklav 7 timer ved 130°C, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum,den oljeaktige resten opp-løses i aceton, surgjøres med fumarsyre i aceton og det utfelte rå-fumarat av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea isoleres, og etter omkrystallisasjon fra alkohol, etter frafiltrering av uoppløselige stoffer ved kokepunktet, inndampning av det alkoholiske filtrat og avkjøling 0,85 g fumarat av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea. Dette tilsvarer 61,1% av det teoretiske . ;Fremstilling av utgangsstoffet: ;20,0 g 3-acetyl-4-hydroksy-fenylurea tilsettes 80 ml metanol, man tilsetter en oppløsning av 6,4 g kaliumhydroksyd (85 %-ig) i 50 ml vann, tilsetter 80 ml epiklorhydrin og rører blan-dingen i 5 timer ved 50°C. ;Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum, konsentratet tilsettes vann, avkjøles og det utfelte krystallisat vaskes med vann og tørkes i luft. Utbyttet av N-[3-acetyl-4-(2'-31-epoksy)-propoksy ]-fenylurea: 24,6 g = 95,8% av det teoretiske. ;Smeltepunkt: 163-166°C. ;24,6 g av epoksydet omrøres i en blanding av 116 ml tert.-butylamin og 100 ml vann i 4 timer ved romtemperatur, reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, residuet tilsettes med 100 ml vann og surgjøres med HC1 til pH 3. Den sure oppløs-ning ekstraheres med eddikester og innstilles derpå alkalisk. En del av den dannede basen krystalliseres og frafiltreres, resten isoleres ved ekstraksjon av moderluten med eddikester. Utbyttet av N-[3-acetyl-4-(3<1->tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksyJfenylurea: 26,8 g = 84,3% av det teoretiske. Smeltepunkt for hydrokloridet: 195-197°C. ;Eksempel 15 ;2,0 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-prop-oksy ]-fenylurea tilsettes 20 ml dietylamin, 0,2 ml vann og omsettes i 3 timer i autoklav ved 130°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum, inndampningsresten gnis ut med aceton/eter og det utfelte krystallisatet frafiltreres etter noen tid. ;Utbyttet av N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-dietylurea: 1,3 g = 55,5% av det teoretiske. ;Smeltepunkt for basen: 110-112°C. ;Eksempel 16 ;1,0 g N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenylurea og 2,1 g metylaminhydroklorid tilsettes 12 ml vann, 7,8 ml 4N natronlut og omsettes i autoklav 1 time ved 130°C. ;Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og rystes ut flere ganger med eddikester. Etylacetatoppløsningen inndampes etter tørking med vannfri Na2S04, den oljeaktige rest gnis ut med eter, podes, det utfelte krystallisatet frafiltreres etter noen tid, vaskes og tørkes. ;Utbyttet av N- [3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N'-metylurea: 0,65 g = 62,2% av det teoretiske . ;Smeltepunkt (aceton/eter): 132-134°C. ;Eksempel 17 ;2,0 g 3-acetyl-4-(3'-klor-2'-hydroksy)-propoksy-anilin omsettes med en blanding av 8,6 ml tert.butylamin og 6,0 ml vann og det hele omrøres i 7 timer ved 3 0°C. Den klare oppløsning konsentreres i vakuum, resten tas opp i vann, gjøres sur med saltsyre og ekstraheres med eddikester. Den vandige oppløsning gjøres alkalisk med natronlut, rystes med eddikester hvoretter den organiske fase tørkes med Na2S04 • ;og dampes inn i vakuum. Den krystalliserte rest digereres med aceton/eter og det oppnådde krystallisat suges. Utbyttet av 3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy-anilin har 0,97 g tilsvarende 42,1% av teorien. ;Smeltepunktet var 117-118°C. ;1,0 g av det således oppnådde 3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propyl-anilin bringes til reaksjon med 1,16 g piperidino-karbonylklorid i 10 ml acetonitril i nærvær av 0,5 g finpulveriserte kaliumkarbonat i 30 timer ved 30-40°C. ;Reaksjonsblandingen dampes inn under redusert trykk, resten tas opp i vann, gjøres sur med 4N HC1 hvoretter den sure oppløsning ekstraheres med kloroform ved pH 4-5: deretter gjøres det hele alkalisk og den utskilte base rystes med kloroform, kloroformoppløsningen tørkes og oppløsningsmidlet destilleres av i vakuum. ;Den oljeaktige rest tilsettes eter og krystallisatet suges ;av. ;Utbyttet av N- [3-acetyl-4-(3.'-tert .butylamino-2 ' -hydroksy) - propoksy ]-fenyl-N'-pentametylen-(1,5)-urea: 0,77 g tilsvarende 55% av det teoretiske. ;Smeltepunktet var 131-134°C. ;Det som utgangsprodukt anvendte 3-acetyl-4-(3'klor-2<1->hydroksy)-propoksy-anilin kan fremstilles på forskjellige måter, f.eks. ved forsåping av en N-[3-acetyl-4-(2',3'-epoksy)-propoksy ]-fenyl-acetamid med vandig saltsyre. Smeltepunktet var 119-120°C. ;I analogi med de beskrevne eksempler kan man fremstille: N-[3-acetyl-4-(31-tert.butylamino-2'-hydroksy)propoksy ]-fenyl-N'-dimetylurea. ;Smeltepunkt for basen: 121-122°C ;Furmarat: Smeltepunkt = 205-208°C ;N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-21-hydroksy)-propoksy ]-fenyl-N *-etylurea.
Smeltepunkt for fumaratet: 196-198°C
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->isopropylurea.
Smeltepunkt for basen: 87-90°C
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-butylurea.
Smeltepunkt for basen: 126-129°C
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-sek.butylurea.
Smeltepunkt for basen: 80-82°C
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-tert.butylurea.
Smeltepunkt for basen: 123-125°C
N-[3-acetyl-4-(3<1->isopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-
N<1->dimetylurea
Smeltepunkt for basen: 103-107°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-cyklopropylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-N'-dimetylurea.
Smeltepunkt for basen: 80-83°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-metyl-N'-etylurea.
Smeltepunkt for basen: 90-93°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->metyl-N'-butylurea.
Smeltepunkt for basen: 84-86°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->di-n-butylurea.
Basen krystalliserer i to modifikasjoner:
Smeltepunkt for eter: 81-83°C.
Smeltepunkt for metanol/vann: 113-115°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->di-n-propylurea.
Smeltepunkt for basen: 83-86°C.
N-{3-acetyl-4-[3-(l"-cyano-propyl(2")-amino)-2'-hydroksy]-propoksy}-fenyl-N'-dietylurea.
Smeltepunkt for basen: 89-92°C.
N-[3-acetyl-4-(3<1->tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-tetrametylen(1,4)-urea.
Smeltepunkt for fumaratet: 218-220°C.
N-[3-propionyl-4-(3'-tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy]-fenylurea.
Smeltepunkt av fumaratet: 204-207°C.
N-[3-propionyl-4-(3<1->tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy]-
fenyl-N'-metylurea.
Smeltepunkt for fumaratet: 134-136°C.
N-[3-propionyl-4-(3'-tert.butylamino-2<1->hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea.
Smeltepunkt for basen: 107-109°C.
N-[3-propionyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dimetylurea.
Smeltepunkt for fumaratet: 199-202°C.
N-[3-propionyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)— propoksy]-fenyl-N'-tetrametylen(1,4)-urea.
Smeltepunkt for fumaratet: 208-211°C.
N-[3-propionyl-4-(3<1->tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-3-oksa-pentametylen(1,5)-urea.
Smeltepunkt for fumaratet: 193-195°C.
N-[3-butyryl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy).-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea.
Smeltepunkt for fumaratet: 167-170°C.
N-[3-fenylacetyl-4-(3<1->tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea.
Smeltepunkt for basen: 117-118°C.
N-[3-benzoyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy) — propoksy]-fenyl-N'-pentametylen(1,5)-urea.
Smeltepunkt for basen: 120-123°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-etyl-N'-n-propylurea.
Smeltepunkt for fumaratet: 176-178°C.
N-[3-butyryl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-dietylurea. -
Smeltepunkt for basen: 56-58°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N'-metyl-N<1->benzylurea.
Smeltepunkt for basen: 121-123°C.
N-[3-acetyl-4-(3'-tert.butylamino-2'-hydroksy)-propoksy]-fenyl-N<1->metyl-N'-cykloheksylurea.
Smeltepunkt 134-136°C.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater med utpreget cardioselektiv, 6-blokkerende egenskaper og med den generelle formel:
    der R betyr hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med høyst 4 karbonatomer, R^ betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med maksimalt 4 C-atomer,
    en cykloheksyl-, benzyl- eller fenylrest, eller R og R-^ sammen betyr en tetrametylen-, pentametylen- eller 3-oksa-pentametylenrest, R2 betyr en metyl-, etyl-, n-propyl-,
    benzyl- eller fenylrest og R^ betyr en forgrenet alkylrest med 3-4 karbonatomer, en cyklopropylrest eller en 1-cyano-propyl-2-rest, samt farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter p-aminofenolderivater med den generelle
    formel
    med aminer med den generelle formel b) omsetter p-aminofenolderivater rned den generelle formel:
    med aminer med den generelle formel:
    og .deretter innfører ureidogruppen ved omsetning med karba-midsyrederivater med formel
    eller c) omsetter karbon- henholdsvis tiokarbonsyrederivater med den generelle formel:
    med aminer med formel:
    eller d) omsetter urinstoffderivater med den generelle formel:
    med aminer med den generelle formel
    eller e) omsetter alkalisalter av fenoler med den generelle formel:
    med forbindelser med formelen:
    hvoretter en i reduksjonsproduktet eventuelt foreliggende benzylrest avspaltes ved katalytisk hydrering, hvorved i diss formler, R, R^, R2 og R^ er som angitt ovenfor, X betyr grupperingen
    Hal betyr klor, brom eller jod, R^ betyr hydrogen eller en benzylrest, R,, betyr et halogenatom og Y betyr en alkoksy-, aryloksy-, aralkyloksy-, alkyltio-, aryltio- eller arlakyl-tiogruppe og R^ betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med maksimalt 6 karbonatomer, en cykloheksyl-, benzyl-eller fenylrest eller sammen med R utgjør en alkylenrest med 4 eller 5 karbonatomer eller en alkylen-okso-alkylenrest med 3 eller 4 karbonatomer, hvoretter reaksjonsproduktene isoleres som frie baser eller salter.
NO744569A 1973-12-20 1974-12-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater og deres farmasoeytisk akseptable salter NO149134C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT1066673A AT334385B (de) 1973-12-20 1973-12-20 Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
AT926674A AT335464B (de) 1974-11-19 1974-11-19 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT930874A AT335465B (de) 1974-11-20 1974-11-20 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen
AT943674A AT335467B (de) 1974-11-25 1974-11-25 Verfahren zur herstellung von neuen 3-(p-ureidophenoxy)-2-hydroxy-aminopropanen sowie deren saureadditionssalzen

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO744569L NO744569L (no) 1975-07-14
NO149134B true NO149134B (no) 1983-11-14
NO149134C NO149134C (no) 1984-02-29

Family

ID=27422270

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO744569A NO149134C (no) 1973-12-20 1974-12-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater og deres farmasoeytisk akseptable salter

Country Status (7)

Country Link
DE (1) DE2458624C3 (no)
DK (1) DK136816B (no)
FI (1) FI62060C (no)
HU (1) HU170678B (no)
NL (2) NL179281C (no)
NO (1) NO149134C (no)
SE (1) SE420089B (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4470965A (en) * 1982-10-27 1984-09-11 Usv Pharmaceutical Corporation Celiprolol for the treatment of glaucoma
US4687873A (en) * 1983-02-03 1987-08-18 The Regents Of The University Of California Derivatives of β-adrenergic antagonists
ATE39245T1 (de) * 1983-02-03 1988-12-15 Univ California Beta-adrenergisch antagonistische verbindungen und derivate von beta-adrenergischen antagonisten.
DE3410380A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-10 Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München S(-)-celiprolol, dessen pharmazeutisch vertraegliche salze, verfahren zu dessen herstellung, verwendung in der therapie und pharmazeutische zubereitungen
AT380232B (de) * 1984-03-27 1986-04-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen s(-)-3-(3-acetyl-4-(3-tert. butylamino-2hydroxypropoxy)-phenyl)-1,1-diaethylharnstoff und dessen pharmazeutisch vertraeglichen saeureadditionssalzen
DE3544172A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Lentia Gmbh Neue kristalline salze von aryloxy-propanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US20010018446A1 (en) 1999-09-23 2001-08-30 G.D. Searle & Co. Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
US20040259912A1 (en) * 2001-09-28 2004-12-23 Takahiro Matsumoto Benzine derivatives, process for preparing the same and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NL179281C (nl) 1986-08-18
NL930024I1 (nl) 1993-05-17
DK136816C (no) 1978-05-08
DK136816B (da) 1977-11-28
HU170678B (no) 1977-08-28
NL7416685A (nl) 1975-06-24
DE2458624A1 (de) 1975-07-03
NL930024I2 (nl) 1993-10-01
SE420089B (sv) 1981-09-14
FI62060C (fi) 1982-11-10
DK671074A (no) 1975-09-01
FI361274A (no) 1975-06-21
NO149134C (no) 1984-02-29
NO744569L (no) 1975-07-14
DE2458624B2 (de) 1979-01-25
NL179281B (nl) 1986-03-17
DE2458624C3 (de) 1979-09-20
FI62060B (fi) 1982-07-30
SE7415832L (no) 1975-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US4034009A (en) 4-Ureido-2-acyl phenoxypropanolamine
US20110224260A1 (en) Catechol-based derivatives for treating or preventing diabetics
NO149134B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye fenoksypropylaminderivater og deres farmasoeytisk akseptable salter
NO125723B (no)
NO166164B (no) Festeanordning til aa etablere elektrisk forbindelse med en engangs hudelektrode.
EP0041491A1 (en) New para-substituted 3-phenoxy-1-alkylamino-propanol-2-s having beta receptor blocking properties
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO135140B (no)
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO129792B (no)
US2975212A (en) New sulfonyl-ureas and process for their preparation
NO144793B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av o-(3-amino-2-hydroxypropyl)-amidoximderivater
NO160864B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av et varmebehandlet nikkel-jern-basert legeringsprodukt.
NO144773B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive aminer
CA1178588A (en) PARA-SUBSTITUTED 3-PHENOXY-1-CARBONYLAMINOALKYLAMINO- PROPANOL-2-S HAVING .beta. RECEPTOR BLOCKING PROPERTIES
NO115388B (no)
NO762735L (no)
US4450172A (en) Antihypertensive polyhalohydroxyisopropyl phenylalka(e)noic acid esters of alkylaminohydroxypropyloxyphenylalkyl alcohols
US2243977A (en) Process for the preparation of amino-alcohols
KR860000516B1 (ko) 페네틸피페리딘 화합물의 제조방법
SU603333A3 (ru) Способ получени производных феноксипропиламина или их солей
NO125722B (no)
US3983169A (en) Phenoxypropylamine derivatives
CA1061342A (en) Process for the preparation of phenoxypropylamine derivatives and salts thereof