NO159754B - Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). - Google Patents

Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). Download PDF

Info

Publication number
NO159754B
NO159754B NO822853A NO822853A NO159754B NO 159754 B NO159754 B NO 159754B NO 822853 A NO822853 A NO 822853A NO 822853 A NO822853 A NO 822853A NO 159754 B NO159754 B NO 159754B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
benzenesulfonyl
melting point
substituted
methanol
Prior art date
Application number
NO822853A
Other languages
English (en)
Other versions
NO822853L (no
NO159754C (no
Inventor
Hans Brodbeck
Harald Gallati
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO822853L publication Critical patent/NO822853L/no
Publication of NO159754B publication Critical patent/NO159754B/no
Publication of NO159754C publication Critical patent/NO159754C/no

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57565—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving carcinoembryonic antigen [CEA]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/81—Packaged device or kit
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/962—Prevention or removal of interfering materials or reactants or other treatment to enhance results, e.g. determining or preventing nonspecific binding
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/963—Methods of stopping an enzyme reaction or stabilizing the test materials
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/975—Kit
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/811—Test for named disease, body condition or organ function
    • Y10S436/813—Cancer
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10S436/826—Additives, e.g. buffers, diluents, preservatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med forsterket og profanert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte nylurinstoffer med forsterket og protrahert til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfo- blodsukkersenkende virkning og med formel
hvori
R betyr hydrogen eller lavere alkyl,
R1 betyr
a) alkyl eller alkenyl med 2—8 karbonatomer,
b) lavere fenylalkyl,
c) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklo-heksenyl, endoalkylencykloheksylmet<y>l eller
endoalkylen-cykloheksenylmetyl med 1—2
endoalkylenkarbonatomer,
e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl,
f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer,
g) cykloheksyl, cykloheksenylmetyl,
X betyr
a) alkylalkenyl eller halogenalkyl med 1—8 karbonatomer, b) fenylalkyl med 1—6 alkylkarbonatomer, hvis fenylrest kan være substituert og hvis alky-lenkjede kan inneholde en eller flere dob-beltbindinger, c) cykloalkyl med 3—8 karbonatomer så vel som tilsvarende lavere cykloalkyl-alkyler, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklo-heksenyl, endoalkylen-cykloheksylmetyl
eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl med
1—2 endoalkylen-karbonatomer,
e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl,
f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
Y betyr en hydrokarbonkjede med 1—4 karbonatomer eller deres salter.
I det ovennevnte og i de følgende definisjoner betyr «lavere alkyl» alltid en slik med 1—4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede.
Tilsvarende de ovennevnte definisjoner betyr R eksempelvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert.-butyl, forbindelser hvori R er metyl eller benzyl og spesielt slike, hvori R betyr hydrogen foretrekkes spesielt.
Ri kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl; videre de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbin-ding som allyl eller krotyl. Videre kan det som R<1> komme på tale benzyl, a-fenyletyl, (3-fenyletyl, a, f$- eller y-fenylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som Ri inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituerte eller over alkylen til nitro-genatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropyl-cykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycyklo-heksyl, propoksy- og isopropoksycykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppen kan forekomme i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling, nemlig så vel i cis- som også i trans-stilling, cykloheksylmetyl, a- eller {3-cykloheksyletyl, cyklo-heksylpropyl, endometylencykloheksyl, endoety-lencykloheksyl, endometylencykloheksenyl, en-doetylencykloheksenyl, endometylencyklohek-sylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endome-tylencykloheksenylmetyl eller endoetylencyklo-heksenylmetyl..
X betyr fortrinnsvis alkyl, cykloalkyl, fenylalkyl og cykloalkylalkylrester som metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl, isobutyl, sek. butyl, pentyl, heksyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cykloheksylmetyl, benzyl, fenyletyl. Fenylalkylrester kan også være substituert fortrinnsvis ved lavmolekylær alkyl, lav-molekylært alkoksy eller halogen som klor eller brom.
Y er en hydrokarbonrest med 1—4 karbonatomer som kan være rettlinjet eller forgrenet. Som eksempler kan nevnes: -CI^-, -CHo-CI^-,
-CH-(CHS)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH„)-CH2-, -CH2-CH(CHa)-, -C(CH3)2-, -CHo-CHg-CH^, -CHCCHgJ-CHg-CHg-, -CH2- CHCCH^-CR,-, -CHg-OHg-CHCCHg)-, C(CH3)2-CH2-', CH.-,-C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2<H>5)-. Den i formelen med betegnede fenylenrest kan fortrinnsvis være usubstituert eller en- eller flere ganger substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Den kan ha de resterende deler av mo-lekylet i o-, m- eller p-stilllng til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man enten a) omsetter aminer med formel R<1>!^ eller eventuelt deres salter, med benzolsulfonyliso-cyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer som er substituert med gruppen
eller
b) omsetter med gruppen
substituerte benzolsulfonamider eller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen Ri, eller
c) omsetter med gruppen
substituerte benzolsulfonylklorider med urinstoffer som er substituert med gruppen Ri, eller d) hydrolyserer med gruppen X-O-CONR-Y substituerte benzolsulfonylisourinstoffetere,
-isotiourinstoffetere eller -parabansyrer eller
e) i med gruppen XOCONRY substituerte ben-zolsulfonyltiourinstoffer erstatter svovelatomet
med et oksygennatom, eller
f) oksyderer med gruppen XOCONRY substituerte benzolsulfenyl- eller -sulfinylurinstoffer,
eller
g) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
på i og for seg kjent måte innfører resten
X-O-CO-, og eventuelt omsetter de erholdte forbindelser med en base for saltdannelse.
Alt etter naturen av leddene X og Ri vil i enkelte tilfelle den ene eller annen av de nevnte fremgangsmåter være uegnet for fremstilling av de under den generelle formel fallende individu-elle forbindelser eller i det minste nødvendig-gjøre forholdsregler for beskyttelse av aktive grupper. Slike forholdsvis sjeldne opptredende tilfelle kan lett erkjennes av fagfolk, og det byr ikke på vanskeligheter i slike tilfelle å an-vende med resultat en annen av de beskrevne syntesemåter.
De nevnte benzolsulfonylkarbaminsyreestere resp. -tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkom-ponenten ha en lavere alkylrest eller en fenylrest. Det samme gjelder for de Ri-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende mono-tiokarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner seg i første rekke kloridene.
De benzolsulfonylurinstoffer som kommer på tale som utgangsstoffer for fremgangsmåten ban på den side av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller en eller to ganger substituert med fortrinnsvis lavere alkylrester eller aryl-rester, idet arylrestene eventuelt kan være forbundet med hverandre gjennom en kjemisk for-bindelse eller over et broledd som -CH2-, -NH-, -O- eller -S-. Istedenfor på slik måte substituerte benzolsulfonylurinstoffer er også tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer, som ved'N-nitrogenatomet dessuten kan være alky-lert eller arylert og også bis-(benzolsulfonylurinstoffer anvendes. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer RiNH2.
De dannede salter oppvarmes til forhøyede temperaturer, spesielt til slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel Ri-NH-CO-NH2 eller acylerte urinstoffer med formel Ri-NH-CONH-acyl, hvori acyl betyr en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrer est eller nitrogruppen, resp. fra fenylurinstoffer med formelen Ri-NH-CO-NH-C6H5 eller fra difenylurinstoffer med formel Ri-NH-CO-N(C(.Hs)2, idet fenylrestene kan være substituert så vel direkte eller også være forbundet med hverandre over et broledd som
-CH2-, NH-, -O- eller -S-, eller fra N,N-disub-stituerte urinstoffer med formel Ri-NH-CO-NH-Ri og omsette disse med
substituerte benzolsulfonamider.
Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved i hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller i eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidlér i som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling. Tiourinstoffene kan også av- i svovles ved behandling med fosgen eller fosfor- i pentaklorid. Som mellomtrinn dannede klor-maursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved 1 egnede' forholdsregler som forsåpning eller til-leiring av vann overføres i benzolsulfonylurin- i stoffene.
Innføring av resten X-O-CO- foregår hensiktsmessig ved omsetning av aminoalkylbenzol- e sulfonylurinstoffene med tilsvarende klorkull- s syreestere eller et reaksjonsdyktig derivat av denne (orto-kullsyreester).
Man kan imidlertid også først behandle de nevnte aminoalkylbenzolsulfonylurinstoffer med fosgen og omsette de således dannede karbamin-syreklorider resp. isocyanater med. en tilsvarende alkohol.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelser og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetnin-gene gjennomføres under anvendelse av oppløs-ningsmidler ved værelsestemperatur, eller ved forhøyet temperatur.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dannede benzolsulfonylurinstoff-derivater er verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f. eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i vanlige doser på 10 mg/kg og bestemte blodsukkerver-dien etter den bekjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysator.
Således ble det eksempelvis fastslått at N- [4- (p-karbobenzoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstof f bevirker en blodsukkersenkning på 30 pst, N-[4-(3-karbometoksy-etyl)-benzolsulf onyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en blodsukkersenkning på 37 pst. etter hver gang 3 timer. Under samme
betingelser utgjør blodsukkersenkningen av N-[4- (|3 (N-metyl-etoksykarbonylamido) -etyl) -
benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl) - urinstoff 34 pst. og av N-[4-(p-(allyloksykarbo-nylamido)-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-metyl-cykloheksyl-urinstoff 20 pst. Derimot er ved sammenlignlngsforsøk det som oralt antidia-betikum kjente og verden over som legemiddel anvendte N- (4-metyl-benzolsulfonyl) -N'-butyl-urinstoff uvirksomt ved doseringer under 25 mg/kg på kaniner.
Fremgangsmåteproduktenes sterke virkning blir spesielt tydelig når man ytterligere ned-setter dosen. Administrerer man N-[4-(|3-karbobenzoksyamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dose på 0,2 mg/kg eller N- [4- (i|3-karbometoksyamido-etyl) -benzol-sudfonylO -N'- (4-metyl-cykloheksyl-urinstoff i en dose på 0,3 mg/kg eller N-[4-((3-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg eller N- [4- (p-N-metyl-etoksykarbonylamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg så fastslåes det stadig en tydelig blodsukkersenkning.
De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt ad-ministrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning til behandling av diabetes mel-litus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse.Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: Alkaliske midler, som al-kali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitrogenbaser, forutsatt at de er fysiologisk tålbare.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, sti-velse, melkesukker, tragant eller magnesium-stearat.
Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f. eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er hensiktsmessig bragt til en egnet dosert form. Som dose er det da å velge en slik som er tilpasset det anvendte ben-zolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavere doseringsenheter som eventuelt før applikering skal deles, resp. deles flere ganger.
Eksempel 1.
N- [4- (p-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksy!) -
urinstoff (trans).
13,6 g 4-(f}-karbetoksyamido-etyl)-benzol-sulfonamid (smeltepunkt 162—164°C) oppløses i 25 ml 2 normal natronlut og 50 ml aceton og blandes dråpevis under omrøring ved 0—5°C med 7 g 4-metylcykloheksylisocyanat (trans). Man etteromrører i 3 timer, fortynner med vann og- hoe metanol, filtrerer og surgjør filtratet. Det i krystallinsk form utfelte N-[4-(|3-karbet-oksydamidoTetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksylj-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 186—188°C.
På analog måte får man:
N- [4- (p-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylurinstof f med smeltepunkt 165—167°C (fra metanol) og
N- [4- (p-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etyl-cykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 169—170°C (fra metanol), av 4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzolsul-fonamid (smeltepunkt 175—176°C) får man
N- [4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 170—171°C (fra metanol),
N- [4- (^-karbometoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-butylurinstof f med smeltepunkt 147_148,5°C (fra metanol),
N- [4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 172—174°C og
N- [4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 178—180°C, av N-(p-n-karbobutoksyamido- etyl) -benzolsul f onamid (smeltepunkt 122—124°C): N- [4- (p-n-karbobutoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 125—127°C (fra metanol) og
N- [4- (p-n-karbobutoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 150—151°C (fra metanol) ;
av 4-(p-karbobenzoksyamido-etyl)-benzolsul-fonamid (smeltepunkt 157—158°C)
N- [4- (p-karbobenzoksydamido-etyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 170—170,5°C (fra metanol)
N- [4- (p-karbobenzoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-butyl-urinistoff med smeltepunkt 120—122°C (fra metanol) og
N- [4- (p-karbobenzoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 178—180°C (fra metanol);
av 4-(carbobenzoksyamido-metyl)-benzolsulfon-amid (smeltepunkt 155—156°C)
N- [4- (karbobenzoksyamidometyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 170—171 °C (fra metanol),
N- [4- (karbobenzoksyamidometyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 185—186°C (fra metanol) og
N- [4- (karbobenzoksyamidometyl) -benzolsulfonyl]-N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 184—186°C (fra metanol) ;
av 4- (p-karbisopropoksyamido-etyl) -benzolsul-fonamid (smeltepunkt 191—192°C)
N- [4- (p-karbisopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 180,5—181 °C (fra metanol),
N- [4- (p-karbisopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-butyl-urinstof f med smeltepunkt 156—157°C (fra metanol),
N- [4- (p-karbisopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 161—162°C (fra metanol) og
N- [4- (p-carbisopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 166—168°C (fra metanol),
av 4- (p-karbisoamyloksiyamido-etyl) -benzol-sulfonamid (smeltepunkt 104—106°C)
N- [4- (p-karbisoamyloksyamido-etyl) - benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 132—134°C (fra metanol) og
N- [4- (ip-karbisoamyloksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 152'—154°C (fra metanol);
av 4- (y-karbetoksyamidopropyl) -benzolsulfon-amid (smeltepunkt 96°C)
N- [4- (Y-karbetoksyamidopropyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 118—120°C (fra etanol);
av 4- (p- (n-propoksykarbonamido) -etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 140—142°)
N- [4- (p- (n-prppoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (metoksycykloheksyl) - urinstoff med smeltepunkt 132—134° (fra metanol/vann),
av 4- (p-isobutoksykarbonamldo) -etyl) -ben-zolsulfonamid (smeltepunkt 137—139°)
N- [4- Op- (isobutoksykarbonamido) -etyl) benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 145—147° (fra metanol) og
N- [4- (p- (isobutoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 148—150°
(fra metanol)
av 4-(p- (allyloksykarbonamido) -etyl)-benzclsulfonamid (smeltepunkt 145—147°)
N- [4- (p- (allyloksykarbonamido) -etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyklolieksyl-urinstof f med smeltepunkt 147—149° (fra metanol)
N- [4- (p- (allyloksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 141—143° (fra metanol) og
N-[4-((3-(allyloksycarbonamido)-etyl)-benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 145—147° (fra metanol);
av 4- 0(3- (cykloheksyloksykarbonamido) - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 146— 148 °C
N- [4- ((3- (cykloheksyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 151—152° (fra metanol)
N- [4- (|3-( cykloheksyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulf onyl-N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 172—174°
(fra metanol) og
N- [4- ((3- (cykloheksyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 173—175°
(fra metanol)
av 4-(fi-(fS-fenyletoksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 103—105°)
N- [4- (|3-(|3-f enyletoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 176—178° (fra metanol)
N- [4- ({$- ((3-f enyletoksykarbonamido) - etyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 148—150° (fra metanol) og
N- (4- (f)- (p-f enyletoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 183—185°
(fra metanol);
av 4-(p-(Y-fenylpropoksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 152—153°)
N- [4-Cp- (y-fenylpropoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 151—153° fra metanol),
N- [4- Cp- (y-f enylpropoksykarbonamldo) - etyl) -benzolsulfinyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 155—157°
(fra metanol) og
N- [4- Cp- (Y-fenylpropoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 158—160°
(fra metanol);
N- [4- (p- (y-fenylpropoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 158—160c
(fra metanol)
av 4-cp-(Y-fenylpropoksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 158—160'
(fra metanol);
av 4- Cp- (4-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 163— 165°)
N- [4- cp- (4-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 167—168° (fra metanol),
N- [4- cp- (4-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 160—162° (fra metanol),
N- [4- cp- (4-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulf onyl]-N'-(4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 196—197°
(fra metanol) og
N- [4- (]3- (4-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 191—192°
(fra metanol),
av 4-cp- (2-klorbenzyloksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 134— 136°)
N- [4- (p- (2-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 154—156° (fra metanol) og
N- [4- (p- (2-klorbenzyloksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 181— 183° (fra metanol);
av 4- cp- (4-isopropylbenzyloksykarbon-amido) -etyl)-benzolsulfonamid] (smeltepunkt 143—145°)
N- [4- cp- (4-isopropylbenzyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 157—158° (fra metanol)
N- [4- Cp- (4-isopropylbenzyloksykarbon-amido)-etyl)-benzyl-sulfonyl]-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 146—148° (fra metanol) og
N- [4- cp- (4-isopropylbenzyloksykarbon-amido) -etyl) -benzol-sulfonyl-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 156— 158° (fra metanol)
4- Cp- (3,4-diklorbenzylO'ksykarbonamido) -
etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 129—131°)
N- [4- cp- (3,4-diklorbenzyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 169—171° (fra metanol) og
N- [4- (p- (3,4-diklorbenzyloksykarbon-amido)-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 170—172° (fra metanol);
av 4-(3- (4-metylcykloheksyloksykarbon-amido) - etyl) -benzolsulfonamid. (smeltepunkt 162—164)
N- [4- cp- (4-metylcykloheksyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 170—172° (fra metanol),
N- [4- cp- (4-metylcykloheksyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulf onyl-N'- (4-metylcyklo-' heksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 183
—185°C (fra metanol)' og
N- [4- cp- (4-metylcykloheksyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-urin-' stoff med smeltepunkt 166—167° (fra metanol);
av 4- Cp- (dietylmetoksykarbonamido) -etyl) -
benzolsulfonamid (smeltepunkt 113—115°),
av 4-Cp- (dietylmetoksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 113—115°),
N- [4- (p- (dietylmetoksykarbonamido) -
etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 184—185° (fra metanol) og
N- [4- (p-dietylmetoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 171—173°
(fra metanol)
av 4-(ip- (p-kloretoksykarbonamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 110°)
N- [4- (p-kloretoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med smeltepunkt 143—145° (fra metanol) og
N- [4- cp- (p-kloretoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 171—173° (fra metanol);
av 4- (p- (N-metyletoksykarbonamido) -etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 114—116°)
N- [4- Cp- (N-metyletoksykarbonamido) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 90—92° (fra metanol) og
N- [4- cp- (N-metyletoksykarbonamido) - etyl-benzolsulf onyl]-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 98—100° (fra metanol)
av 4-Cp- (4-metylbenzyloksykarbonamid) - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 173—174°)
N- [4- Cp- (4-metylbenzyloksykarbonamido-etyl)-benzol-sulfonyl]-N"-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 173—174° (fra metanol) og
N- [N- cp- (4-metylbenzyloksykarbon-amido) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 180—181° (fra metanol);
Eksempel 2.
N- [4- (p-karbopropoksyamido-etyl) - benzolsulf onyl]-N'-cykloheksyl-urinstof f.
3,5 g N-[4-(f$-karbopropoksyamido-etyl)-benzol-sulfonyl]-metyluretan (smeltepunkt 118 —119°C) blandes i 10 ml toluol med 1 g cyklo-heksylamin og oppvarmes deretter i 1 time ved 120—130°C, idet den dannede metanol avdestil-leres. Man avsuger det krystalliserte produkt og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunktet av N- [4- (p-karbopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl ]-N'-cykloheksylurinstof f utgjør 142— 144 °C.
På analog måte får man:
N- [4- (p-karbopropoksyamido-etyl) -ben-solsulfonyl]-N'-butylurinstoff med smeltepunkt 132—135°C (fra metanol)
N- [4- (p-karbopropoksyamido-etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 156—158°C (fra metanol) og
N- [4- (p-karbopropoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 161—164°C (fra metanol).
av N- [4- (3- (isobutoksykarbonamido) -etyl)-benzolsulfonyl]-metyluretan (smeltepunkt 117
—119°): N-[4-Cp- (isobutoksykarbonamido)-etyl)-
benzolsulfonyl] -N'- (3-fenyletyl) -urinstoff med smeltepunkt 142—144° (fra metanol),
N- [4- cp- (isobutoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'-cykloheksylmetylurinstoff med smeltepunkt 154—156° (fra metanol) og
N- [4- (p- (isobutoksykarbonamido) -etyl) - benzolsulf onyl] -N'-n-heksyl-urinstof f med smeltepunkt 140—162° (fra metanol).
Eksempel 3.
N- [4- (p-karbometoksy-amido-etyl) - benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-urinstoff.
a) 2,5 g N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl) -benzolstulfonyl] -N'-isobutyl-tio-urinstof f
[fremstillet ved omsetning av 4-(p-karbometoksy-amido-etyl)-benzolsulfonamid med isobu-tylsennepolje i aceton i nærvær av kaliumkar-bonat ved 16 timers kokning under tilbakeløp, smeltepunkt 96—98°C (fra isopropanol) ] opplø-ses i 60 ml metanol. Man tilsetter 2 g kvikksølv-oksyd og omrører i 5 timer ved 40°C. Etter av-kjøling avsuger man dannet kvikksølvsulfid og inndamper. Den tilbakeblivende seige harpiks krystalliserer etter lengre henstand. Etter omkrystallisering fra fortynnet metanol smelter det således dannede N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-iso-urinstoffmetyleter ved 79—81 °C. b) den ifølge punkt a) dannede isourin-stoffeter overhelles med 10 ml konsentrert saltsyre. Man oppvarmer i ca. 2 minutter på dampbad. Det først dannede meget seige stoff blir med en gang krystallinsk. Etter omkrystillise-ring fra metanol smelter det således dannede N- [4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-isobutylurinstof f ved 145—147°C. c) lg N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl)-benzolsiulfonyl]-N'-isobutyltiourinstoff oppløses
i 10 ml 1 ni NaOH.
Etter tilsetning av 2 ml H202 (30 pst.) oppvarmer man oppløsningen i 3 minutter på dampbad. Etter avkjøling fortynner man med 50 ml vann og surgjør med saltsyre. Man får et krystallisat av N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl ) -benzolsulfonyl] -N'-isobutylurinstoff, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 145—147°C.
Eksempel 4.
N- [4- (p-karbometoksy-amido-etyl) - benzolsulfonyl]-N'-ip-fenyletyl-urinstoff. 11 g N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-p-fenyletyl-tiourinstoff [fremstillet av 4-(karbometoksyamido-etyl)-benzolsulfon-amid og p-fenyleitylsennepolje, smeltepunkt 122—124°C] oppløses i 100 ml 1 n NaOH. Etter tilsetning av 5,4 g HgO omrører man under oppvarming ved. ca. 50°C i 4 timer. Man frasuger, surgjør filtratet med saltsyre, avsuger, tørker, behandler med eddikester og krystalliserer den dannede utfelling av N-[4-(p-karbometoksy-amldo-etyl) -benzolsulfonyl] - N'-]3-fenyletyl-urinstoff fra metanol (smeltepunkt 132—134° C).
Analogt eksempel 3 c) får man fra N-[4-(p-karbometoksy-amido-etyl) -benzolsulfonyl] - i N'-cyklooktyl-tiourinstoff av smeltepunkt 132— 1 134°C (dannet fra 4-(p-karbometoksy-amido- ] etyl)-benzolsulfonamid og cyklooktylsennep- ( olje) ved behandling med H202 i alkalisk opp- i løsning: N- [4- (p-karbometoksyamido-etyl) -benzol- 1 sulfonyl]-N'-cyklooktyl-urinstoff med smelte- 1 punkt 148—150°C fra metanol.
Eksempel 5.
N- [4- (p-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykk)heksylurinstoff.
16,3 g N- [4- cp-aminoetyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff suspenderes i 130 ml kloroform. Etter tilsetning av 9 g pyridin ble det tildryppet 5,5 g klormaursyreetylester og oppvarmet under omrøring i 6 timer ved 40 °C. Den dannede oppløsning ble inndampet i va-kuum og residuet uttrukket med 1 pst.'ig ammoniakk.
Etter surgj øring av den alkaliske oppløsning og omkrystallisering fra metanol får man N-[4- ((3-karbetoksyamldo-etyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksylurinstoff med sm.p. 165—167°C.
Eksempel 6.
N- [4- (.p-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurlnstof f. a) 1,4 g cykloheksylurinstoff oppløses i 15 ml pyridin, ved innføring av 2,7 g 4-(p-karbetoksyamido-etyl)-benzolsulfinyl-klorld (fremstilt av 4-(p-karbetoksyamido)-benzolsul-finsyre og tdonylklorid) opptrer lett oppvarmning. Den klare oppløsning helles etter 10 minutter i en blanding av isvann og fortynnet saltsyre, den dannede utfelling suges fra og utrøres med 0,5 pst.'ig ammoniakk. Etter resi-duets omkrystalliserLng fra metanol/dimetylformamid får man N-[4-(p-karbetoksyarriido-etyl) -benzolsulfinyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med sm.p. 160—161°C. b) 1 g av ovennevnte urinstoff oppløses i 20 ml dimetylformamid og under oppvarmning
tilsettes en vandig kaliumpermanganatoppløs-ning i overskudd. Etter brunstenens frafiltrering blandes med vann og fortynnet saltsyre og den dannede utfelling omkrystalliseres fra metanol. Man får N-[4-(p-karbetoksyamido-etyl)-benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstof f med sm.p. 165—166°C.
Eksempel 7.
N- [4- Cp-karbetoksyamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff.
7,1 g cykloheksylurinstoff blandes i 250 ml absolutt benzol med 2,4 g 50 pst. natriumhydrid og oppvarmes i 2 timer under omrøring til kokning. Deretter avkjøler man, tilsetter 7,3 g 4-(p-karbetoksyamidoetyl)-benzolsulfoklorid i 100 ml absolutt benzol og omrører i 4 timer ved
færelsestemperatur og 2 timer ved 50°C. Etter ivkjøling blandes reaksjonsblandingen med li-telig vann og noe natronlut, den vandige opp-øsning adskilles og benzolfasen ekstraheres 3nnå en gang med vann. Man surgjør de fore-nede vandige oppløsninger og omkrystalliserer let frasugede N-[4-Cp-karbetoysyamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksylurinstoff fra metanol. Sm.p. 165—166°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt an
    vendbare benzolsulfonylurinstoffer med forsterket og protrahert blodsukkersenkende virkning og med formelen
    hvori
    R betyr hydrogen eller lavere alkyl,
    Ri betyr a) alkyl eller alkenyl med 2—8 karbonatomer, b) lavere. fenylalkyl, c) lavere cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklo-heksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endolalkylencykloheksenylmetyl med 1—2 endoalkylenkarbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl, f) cykloalkyl med 5—8 karbonatomer, g) cykloheksyl, cykloheksenylmetyl,
    X betyr a) alkylalkenyl eller halogenalkyl med 1—8 karbonatomer, b) fenylalkyl med 1—6 alkylkarbonatomer, hvis fenylrest kan være substituert og hvis alky-lenkjede kan inneholde en eller flere dob-beltbindinger, c) cykloalkyl med 3—8 karbonatomer så vel som tilsvarende lavere cykloalkyl-alkyler, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklo-heksenyl, endoalkylen-cykloheksylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl med 1—2 endoalkylen-karbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksy-cykloheksyl, f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
    Y betyr en hydrokarbonkjede med 1—4 karbonatomer eller deres salter, karakterisert ved at man a) omsetter aminer med formel RiNH2 eller eventuelt deres salter med benzolsulfonylisocya-nater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urin-
    stoffer som er substituert med gruppen
    I b) omsetter med gruppen
    substituerte benzolsulfonamider eller deres sal-er med isocyanåter, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen Ri, eller c) omsetter med gruppen
    substituerte benzolsulfonylklorider med urinstoffer som er substituert med gruppen Ri, eller d) hydrolyserer med gruppen X-O-CONR-Y substituerte benzolsulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller -parabansyrer eller e) 1 med gruppen XOCONRY substituerte ben-zolsulfonyltiourinstoffer erstatter svovelatomet med et oksygenatom, eller f) oksyderer med gruppen XOCONRY substituerte benzolsulfenyl- eller -sulfinylurinstoffer, eller g) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    på i og for seg kjent måte innfører resten X-O-CO-, og eventuelt omsetter de erholdte forbindelser med en base for saltdannelse.
NO822853A 1981-08-21 1982-08-20 Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). NO159754C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH540381 1981-08-21
CH725881 1981-11-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO822853L NO822853L (no) 1983-02-22
NO159754B true NO159754B (no) 1988-10-24
NO159754C NO159754C (no) 1989-02-01

Family

ID=25697628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO822853A NO159754C (no) 1981-08-21 1982-08-20 Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4467031A (no)
EP (1) EP0072902B1 (no)
AU (1) AU554304B2 (no)
CA (1) CA1185526A (no)
DE (1) DE3263249D1 (no)
DK (1) DK158246C (no)
ES (1) ES8400147A1 (no)
FI (1) FI73322C (no)
NO (1) NO159754C (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4578349A (en) * 1982-04-08 1986-03-25 Abbott Laboratories Immunoassay for carcinoembryonic antigen (CEA)
US4631254A (en) * 1982-12-06 1986-12-23 Hoffmann-La Roche Inc. Carcinoembryonic antigen determination
GB8317022D0 (en) * 1983-06-23 1983-07-27 Erba Farmitalia Adenocarcinoma related new antigenic determinants
JPS6015559A (ja) * 1983-07-06 1985-01-26 Shiraimatsu Shinyaku Kk アポリポ蛋白−ｂの酵素免疫測定試薬
EP0158291A3 (en) * 1984-04-10 1988-07-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. A method for purifying carcinoembryonic antigen and a method for producing a carcinoembryonic antigen-reactive monoclonal antibody
US4686180A (en) * 1984-11-21 1987-08-11 South Alabama Medical Science Foundation Onco-fetal specific monoclonal antibodies, methods of preparation and use
US4873313A (en) * 1985-01-18 1989-10-10 Beckman Research Institute Of City Of Hope Specific hybridoma cell line and monocolonal antibodies produced from such specific hybridoma cell line and method of using such monoclonal antibodies to detect carcinoembryonic antigens
US4722889A (en) * 1985-04-02 1988-02-02 Leeco Diagnostics, Inc. Immunoassays using multiple monoclonal antibodies and scavenger antibodies
DE3609217A1 (de) * 1986-03-19 1987-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren und reagenz zur bestimmung eines reaktionspartners einer immunologischen reaktion
US5190864A (en) * 1986-04-15 1993-03-02 Northeastern University Enzyme amplification by using free enzyme to release enzyme from an immobilized enzyme material
US4937188A (en) * 1986-04-15 1990-06-26 Northeastern University Enzyme activity amplification method for increasing assay sensitivity
EP0253270B1 (en) * 1986-07-14 1992-09-23 Abbott Laboratories Method for diagnostic immunoassay by solid phase separation
US6013772A (en) * 1986-08-13 2000-01-11 Bayer Corporation Antibody preparations specifically binding to unique determinants of CEA antigens or fragments thereof and use of the antibody preparations in immunoassays
US5888728A (en) 1988-10-17 1999-03-30 Molecular Devices Corporation Hapten derivatized capture membrane and diagnostic assays using such membrane
JPH03501777A (ja) 1988-10-17 1991-04-18 モレキユラー　デヴアイシズ　コーポレイシヨン ハプテン誘導捕獲膜及び該膜を使用する診断アツセイ法
JP2619549B2 (ja) * 1989-06-29 1997-06-11 日本商事株式会社 抗原の定量法およびそれに用いる固相
US5180828A (en) * 1990-02-09 1993-01-19 Molecular Devices Corporation Chromophoric reagents for incorporation of biotin or other haptens into macromolecules
US5200316A (en) * 1990-02-15 1993-04-06 Miles Inc. Immunoassay methods using noncross reactive cea gene family members antibodies
NZ511705A (en) * 2001-05-14 2004-03-26 Horticulture & Food Res Inst Methods and rapid immunoassay device for detecting progesterone and other steroids
WO2003069343A2 (de) * 2002-02-14 2003-08-21 Schebo Biotech Aktiengesellschaft Verfahren zum nachweis der tumormarker: cea, ca19.9 oder ca72.4 im stuhl zur gastrointestinaler tumore
NZ528323A (en) * 2003-09-18 2006-05-26 Horticulture & Food Res Inst Immunoassay
US20050214882A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-29 Ez Bio Inc. Reagents, methods and kits for the universal rapid immuno-detection
US20060084184A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-20 Renovar Incorporated Reagents for urine-based immunological assays

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1549069A (en) * 1976-12-10 1979-08-01 Erba Farmitalia Enzyme linked immunoassay
US4180556A (en) * 1977-03-09 1979-12-25 Abbott Laboratories Pretreatment method for carcinoembryonic antigen assay
JPS5510590A (en) * 1978-05-04 1980-01-25 Wellcome Found Enzyme immunity quantity analysis
US4272504A (en) * 1978-12-14 1981-06-09 Abbott Laboratories Antibody adsorbed support method for carcinoembryonic antigen assay
US4349528A (en) * 1979-11-21 1982-09-14 The Wistar Institute Monocolonal hybridoma antibody specific for high molecular weight carcinoembryonic antigen
US4299815A (en) * 1980-02-08 1981-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Carcinoembryonic antigen determination
US4376110A (en) * 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4466687A (en) * 1982-05-20 1984-08-21 Amp Incorporated Low profile connector providing high density application

Also Published As

Publication number Publication date
DE3263249D1 (en) 1985-05-30
FI822800L (fi) 1983-02-22
EP0072902B1 (de) 1985-04-24
NO822853L (no) 1983-02-22
NO159754C (no) 1989-02-01
AU554304B2 (en) 1986-08-14
AU8705882A (en) 1983-05-12
DK373182A (da) 1983-02-22
FI822800A0 (fi) 1982-08-11
DK158246B (da) 1990-04-16
ES515132A0 (es) 1983-10-16
FI73322C (fi) 1987-09-10
EP0072902A1 (de) 1983-03-02
DK158246C (da) 1990-09-24
US4467031A (en) 1984-08-21
ES8400147A1 (es) 1983-10-16
CA1185526A (en) 1985-04-16
FI73322B (fi) 1987-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO155188B (no) Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey.
NO171025B (no) Takplate
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
US3962244A (en) Benzene sulfonyl ureas
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO117177B (no)
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
MC544A1 (fr) Nouvelles benzene-sulfonyl-urées et leur preparation
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
NO122920B (no)
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
US3917690A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO168334B (no) Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling
NO162926B (no) Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner.
NO122416B (no)