NO159166B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159166B
NO159166B NO821645A NO821645A NO159166B NO 159166 B NO159166 B NO 159166B NO 821645 A NO821645 A NO 821645A NO 821645 A NO821645 A NO 821645A NO 159166 B NO159166 B NO 159166B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzenesulfonyl
ethyl
melting point
carbonamido
urea
Prior art date
Application number
NO821645A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159166C (no
NO821645L (no
Inventor
Manfred Reiffen
Joachim Heider
Norbert Hauel
Volkhard Austel
Wolfgang Eberlein
Walter Kobinger
Helmut Pieper
Gerd Krueger
Johannes Keck
Christian Lillie
Klaus Noll
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO821645L publication Critical patent/NO821645L/no
Publication of NO159166B publication Critical patent/NO159166B/no
Publication of NO159166C publication Critical patent/NO159166C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer.
Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med formel
hvori Ri betyr
a) alkyl med 3 til 6 karbonatomer,
b) lavere fenylalkyl,
c) lavere cykloheksylalkyl,
d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklohekse-nyl, endoalkylencykloheksylmetyl, eller endoal-kylencykloheksenylmetyl med 1 til 2 endoalky-lenkarbonatomer, e) lavere alkyleykloheksyl, lavere alkoksyoklo-heksyl,
f) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer,
g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
X betyr
a) tiofenyl, som eventuelt kan ha 1 til 2 substituenter fra gruppen halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkok-sylakoksy eller fenyl-(laverealkoksy) ellerfenyl eller en ved begge ender med tiofenkjernen sammenknyttet tetrametylenkjede, b) furyl, som eventuelt kan ha en halogensubsti-tuent,
og n er 2 eller 3, eller deres salter.
I det ovenfor nevnte og i de følgende defini-sjoner betyr «lavere alkyl» alltid en slik med 1 til 4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. «Lavere acyl» betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil 4 karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde.
Ri kan eksempelvis bety propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek. butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), ■heksyl. Videre kan det som Ri anvendes benzyl, «-fenyletyl, /?-fenyletyl, a-, eller
•y-fenylpropyl eller fenylbutyl.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som, som R<1>, inneholder cy-kloheksylmetyl, a- eller j8-cykloheksyletyl, cyklohek-sylpropyler, endometylen-cykloheksyl (2,2,1-tricy-kloheptyl), endoetylencykloheksyl (2,2,2-tricyklo-oktyl), endometylencykloheksenyl, endotylencyklo-heksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylen-cykloheksylmetyl, endometylencykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl.
De som ledd X i ovennevnte formel aktuelle heterocykliske ringsystemer er følgende:
Disse ringsystemer, som dessuten kan ha en, eller for tiofenyringenes vedkommende også to like eller to forskjellige av de i innledningen nevnte substituenter i vilkårlig stilling, er med de i formle-ne gjengitte frie valenser hver gang bundet direkte til en karbonylgruppe.
Broleddet CnH2n kan være —CH2—, —CH2—, CH2—, —CH(CH3)—, —CH2—CH2—CH2—, —CH-(CH3) —CH2—, —CH2—CH(CHg)— eller —C (CH3)2—.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man enten ,
a) omsetter med gruppen
substituerte benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer eller reaksjonsdyktige derivater derav, med Ri-substituerte aminer eller eventuelt deres salter, eller b) omsetter benzolsulfonamider med formel eller eventuelt deres salter, med R1-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer eller reaksjonsdyktige derivater derav, eller c) hydrolyserer tilsvarende substituerte benzolsul-fonylisourinstoffetere, -isotio-urinstoffetere eller -parabansyrer, eller d) i tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourin-stoffer utveksler svovelatomet på kjent måte
med et oksygenatom , eller
e) oksyderer tilsvarende benzolsulfinyl- resp. ben-zolsulfenylurinstoffer, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
ved acylering innfører resten X—CO—, eller g) omsetter tilsvarende substituerte benzolsulfo-nylhalogenider med Ri-substituerte urinstoffer,
og eventuelt behandler reaksjonsproduktene med alkaliske midler for saltdannelse.
Alt etter naturen av leddet X vil i enkelte tilfelle den ene eller andre av de nevnte fremgangs-
måter være uegnet for fremstilling av de under den generelle formel fallende individuelle forbindelser eller i det minste nødvendiggjøre forholdsregler til beskyttelse av aktive grupper. Slike forholdsvis sjel-dent opptredende tilfeller kan lett erkjennes av fag-folk, og det byr ikke på noen vanskeligheter i slike tilfeller med resultat å anvende en annen av de nevnte synteseveier.
Istedenfor benzolsulfonyl-isocyanater kan man også anvende omsetningsprodukter av benzolsulfonyl-isocyanater med syreamider som kaprolaktam eller butyrolaktam, videre med svakt basiske aminer som karbazoler.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp. -tiolkarbaminsyreestere kan i alkoholkompo-nenten ha en lavmolekylær alkylrest eller en fenyl-rest. Det samme gjelder for de R<1->substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende monotiokarba-minsyreestere. Med en lavmolekylær resp. lavere alkylrest skal det innen oppfinnelsens ramme for-ståes i alle tilfelle en slik med ikke mer enn 4 karbonatomer.
Som karbaminsyrehalogenider egner seg i før-ste rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten anvendte benzolsulfonylurinstoffer kan ved den siden av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfo-nylgruppen, være usubstituert eller en eller to gan-ger substituert med fortrinnsvis lavere alkylrester eller arylrester. Istedenfor på slik måte substituerte benzolsulfonyl-urinstoff er kan det også anvendes tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer (aeyl = lavere alifatisk acyl som acetyl, propionyl eller butyryl, imidlertid også benzoyl) og også bis-(benzolsulfonyl-urinstoff er. Man kan eksempelvis be-handle slike bis-(benzolsylfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer R<i>NH2 og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel Ri-NH-CO-NHZ, hvori Z betyr hydrogen eller en, fortrinnsvis lav-molekylær, alifatisk eller aromatisk syrerest eller en nitrogruppe, resp. fra fenyl-urinstoffer med formel Ri-NH-CO-NH-C6H5 eller fra difenylurinstoffer med formel Ri-NH-CO-N
(C6H5)2 idet fenylrestene kan være såvel direkte
forbundet eller også forbundet med hverandre over et broledd som -CH2-, -NH-, -O- eller -S-, eller fra N,N'-disubstituerte urinstoffer med formel Ri-NH-CO-NH-Ri og omsette disse med X-CONHCnH2n-substituerte benzolsulfonamider.
Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsylfonyl-tiourin-stoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, na-triumperoksyd eller salpetersyrling.
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mel-lomtrinn dannede klormaursyreamider resp. — kar-bodiimider kan ved egnede forholdsregler som for-såpning eller tilleiring av vann overføres i bensol-sulfonylurinstoffene.
Utf ørelsesf ormen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelser og tilpasses de eventuelle forhold.
Eksempelvis kan omsetningen gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Som utgangsstoffer anvender man på den ene side slike forbindelser som inneholder en med grup-
pen X-CONHCnH2n^substituert benzolrest. Som eksempel på bestanddelen X-CO- i denne formel skal
det.nevnes følgende, uten dermed krav på fullsten-dighet :
De omtalte benzolsulfonylurinstoff-derivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslåes ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg til kaniner og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med autoanalysør over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis- fastslått at 10 mg/kg N-[-(/Murfuroylaminoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff eller N-[4-(/3-fur-f uroylaminoetyl) ^benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 30 % og 10 mg/kg N- [4- (/?-furfuroylamino-etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff sogar bevirker en blodsukkersenkning på 37 %. i Samtidig ble det fastslått at 10 mg/kg N-[4-(j8-tiofen^karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 45 %, mens det kjente N-(4-metyl-benzosulfonyl)-N'-butylurinstoff ved en dosering på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mere frembringer noen senkning av blodsukkerspeilet.
De beskrevne benzolsulfonyl-urinstoffers sterke virkning blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Administrerer man N-[4-(/?-fur-f uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl )-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg eller N- [4- (/3-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - i N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 1 mg/kg i eller N-[4-(JS-3-metoksy-tiofen-2-karbonamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg eller N-[4-(/3-3-benzyloksy-tiofen- ] 2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg i på kaniner, så kan det stadig fastslåes en tydelig blodsukkersenkning.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal for- ; trinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrer- : bare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av diabetes mellitus, og kan appli-seres som sådanne eller i form av deres salter resp. ] i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. 1 Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: Alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydroksy-der, -karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer, som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en
tablett eller et pulver med eller uten de nevnte til-setninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dose-form. Som dose velges da en slik som er tilpasset det anvendte benzol-l-sulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doserin-gen per enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavere liggende doseringsenheter som eventuelt før applikasjonen må deles resp. mang-foldiggjøres.
Eksempel 1: N- [4- (/?-tiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl]
-N'-cykloheksyl-urinstoff.
15,5 g 4-(j8-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulf onamid (smeltepunkt 238 °C, fremstilt av 4-(/}-aminoetyl-benzolsulfonamid og tiofen-2-karbonsyre-klorid) bringes i oppløsning i 200 ml aceton ved tilsetning av 2 g NaOH og vann. Hertil drypper man under omrøring ved værelsestemperatur 6,5 g cykloheksylisocyanat, etteromrører i 2 timer, filtrerer fra en lett uklarhet og surgjør filtratet med saltsyre. Det utfelte reaksjonsprodukt gjenutfelles fra 1 %-ig ammoniakk og omkrystalliseres fra eta-tiol/vann. N- [4-/3-tiof en-2-karbonamido-etyl) -ben-2olsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 194—196° C.
På analog måte får man:
M- [4- (/3-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - M'-butylurinstoff, smeltepunkt 213—215 °C,
N- [4- (/Miofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulf onyl] - N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 192—194°C, N- [ 4- (/3-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl ] - N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 181—183° C.
På analog måte vil man av 4- (tiofen-2-karbona-midometyl-benzolsulfonamid (smeltepunkt 219— 221°C) få: N- [4- (y8-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 155—157 °C, N- [4- (^-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 187— 188° C,
N- [4- (/3-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 196—198° C.
Eksempel 2:
N- [4- (^-5-klor-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff.
17,2 g 4- (J8-klor-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulf onamid (smeltepunkt 280 °C, fremstilt fra 4- (/?-aminoetyl) -benzolsulfonamid og 5-klor-tiofen-2-karbonsyreklorid) suspenderes i 200 ml aceton og bringes i oppløsning ved tilsetning av 2 g natrium-hydroksyd og vann. Hertil drypper man 6,5 g cykloheksylisocyanat og etteromrører i 2 timer. En liten uklarhet suges fra, filtratet blandes med vann og saltsyre og det utfelte produkt omkrystalliseres fra etanol-vann. Det dannede N-[4-(/?-5-klor-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 189—191° C.
På analog måte får man. N-[4-(/?-5-klor-tiofen-2-karbonamidoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-urinstof f med smeltepunkt 188— 190 °C,
N- [4- (j8-5-klor-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 190—192° C,
N- [4- (yS-5-klor-tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etyl-cykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 191—193° C.
På analog måte vil man av
4- (/?- f 3-metoksytiof en-2-karbonamido,) -etyl) -benzolsulf onamid (smeltepunkt 201—203°C) få:
N- [4- (/?- f3-metoksytiof en-2-karbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (cykloheksenf3,)yl-metyl) -urinstoff med smeltepunkt 164—165°C (fra metanol) og N- [4- ( fi- f3-metoksytiof en-2-karbonamido,) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (2,5-endometylen-cykloheksyl) - urinstoff med smeltepunkt 190—191 °C (fra metanol) ; av 4- (/?- f3,5-dimetyltiof en-2-karbonamido,l -etyl) - benzolsulfonamid (smeltepunkt 176—177°C) få: N- [4- (j8- ("3,5-dimetyltiof en-2-karbonamido,) -etyl) - benzolsulf onyl ]-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 188—189°C (fra metanol) ; av 4- (j8- ^3-metoksymetoksytiof en-2-karbonamidoJ - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 160—162° C) få: N- [4- (/?- ('3-metoksymetoksy tiof en-2-karbonamido) - etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 160—161° C (fra metanol).
Eksempel 3:
N- [4- (jS-3-metoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff. 10 g 4-(y8-3-metoksytiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 201—203 °C, fra dimetylformamid/vann) oppløses i 15 ml 2n natronlut og 30 ml aceton og blandes ved 0—5°C dråpevis med 3,9 g cykloheksylisocyanat. Man etteromrører reaksjonsblandingen 3 timer, fortynner med vann, filtrerer og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Det i krystallinsk form dannede N-[-4-(/?-3-metoksytiof en-2-karbonamido-etyl) Jbenzolsulf on<y>l] --N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra dimetylformamid/vann og smelter ved 193—194°C.
På analog måte får man:
N- [4- (/?-3-metoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulf onyl]-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 173
—175°C (fra metanol) og N- [4- (/3-3-metoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff med
smeltepunkt 190—192 °C (fra dimetylformamid/ vann).
På analog måte vil man fra 4-(/?-3-etoksytiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 177°C) få: N- [4- (/3-3-etoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 158—160°C (fra dimetylformamid/metanol),
N- [4- (/3-3-etoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 174—175°C (fra metanol/dimetylformaimid),
N- [4- (jS-3-etoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 146— 147°C (fra dimetylformamid/vann) og N- [4- (/3-3-etoksytiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-(4-metylcykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 174—176°C (fra dimetylformamid/ vann).
På analog måte vil man fra 4-(/?-3,5-dimetyltiof en-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 176—177°C) få: N- [4- (/?-3,5-dimetyltiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 189—190 °C (fra dimetylformamid/vann) og N- [4- (/3-3,5-dimetyltiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 173—175° C (fra dimetylformamid/ vann).
På analog måte vil man fra 4-(/?-3-metyltiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 198—200°C) få: N- [4- (/?-3-metyltiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 203—205°C (fra dimetylformamid/vann),
N- [4- (yS-3-metyltiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 183—184°C (fra dimetylformamid/vann),
N- [4- (/3-3-metyltiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 175— 177°C (fra dimetylformamid/vann) og trans-N- [4- (/?-3-metyltiof en-2-karbonamido-etyl) - benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 201—203 °C (fra dimetylformamid/ vann).
På analog måte vil man fra 4-(/3-3-klortiofen-2-karbonamido-étyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 211—213°C) få: N- [4- (/?-3-klortiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 183—184°C (fra dimetylformamid/vann). N-[4-(/?-3-klortiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 189— 190°C (fra metanol),
trans-N- [4- (/2-3-klortiof en-2-karbonamido-etyl) - benzolsulf onyl ]-N'-(me ty 1-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 207—209°C (fra dimetylformamid/ vann) og
trans-N-[4-(yS-3-klortiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-etylcykloheksyl) -urinstoff med smeltepunkt 177—178°C (fra metanol).
På analog måte vil man av 4-(/3-f4-metoksytio-fen-3jkarbonamido,J-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 194—196°C) få: N- [4- (/?- f4-metoksytiofen-3-karbonamido,)-etyl) - benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff med smel-testoff 199—200°C (fra metanol/dimetylformamid) og
N- [4- (/?- (4-metoksy tiof en-3-karbonamido ) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 215—217°C (fra metanol/ dimetylformamid).
Eksempel 1/ :
N- [4- (/3-3-benzyloksy-tiof en-2-karbonamido-etyl) - benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff.
En blanding av 11,5 g N-[4-(/3-3-benzyloksytio-fen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl]-urinstoff (smeltepunkt 109—110° C, fra dimetylformamid/ vann), 300 ml toluol, 30 ml glykolmonometyleter, 1,65 g iseddik og 2,8 g cykloheksylamin oppvarmes i 5 timer under omrøring og tilbakeløp. Man inndamper blandingen i vakuum og utrører residuet med metanol. Det i krystallinsk form dannede N- [4- (/?-3-benzyloksy-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra metanol/dimetylformamid. Smeltepunkt 167—168° C.
Eksempel 5: N-[4-(/3-3-benzyloksytiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-metylcykloheksyl) -urinstoff.
23,8 g N-[4-(/?-3-benzyloksytiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -metylmetan (smeltepunkt 163—164°C, fra alkohol) suspenderes i 50 ml xylol og blandes ved 70 °C under omrøring dråp evis med 5,8 g 4-metylcykloheksylamin. Man øker temperaturen til 120—130 °C idet reaksjonen starter under metanolutvikling. Man holder det i 30 minutter ved 130 °C, lar det avkjøle, og frasuger utfelt råprodukt og omkrystalliserer fra metanol. Smeltepunkt for N- [4- (/3-3-benzyloksytiof en-2-karbonamido-etyl) -
benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff er 153—155° C.
Eksempel 6:
N- [4- (jS-tiofen-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl ] -N'-cykloheksyl-urinstof f.
1,35 g N-[4-(^-tiofen-2-karbonamido-etyl)-ben-zosulf onyl] -N'-cykloheksyl-tiourinstoff (smeltepunkt 181—183°C fremstilt av 4-(/?-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonamid og cykloheksyl-
sennepolje) oppløses med 3 ml ln natronlut og 30 ml vann og settes i denne form til en suspensjon av kvikksølvoksyd som ble dannet ved oppløsning av 0,81 g kvikksølv-(2)-klorid i 15 ml vann og tilsetning av 3 ml 2n natronlut. Man oppvarmer til 40°C, omrører i 5 minutter ved denne temperatur, fra-fdltrerer utfelt kvikksølvsulfid, surgjør filtratet med fortynnet saltsyre og frasuger utskilt reaksjonsprodukt. Etter omkrystallisering fra metanol smelter N- [4- (j8-tiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff ved 191—193°C.
Eksempel 7: N-[4-(^S-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl)
-N'-cykloheksyl-urinstoff.
1,2 g N-[4-(/3-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-isourinstoffmetyleter (olje, som ble dannet ved behandling av N-[4-(/3-tiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-tiourinstoff med kvikksølvoksyd i metanol) oppvarmes med 15 ml konsentrert saltsyre om-trent i 10 minutter på dampbad. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle, fortynner med vann og frasuger reaksjonsproduktet. N-[4-(j8-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 191—193°C.
Eksempel 8:
N- [4- (/3-f urfuroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-l-urinstoff.
14,7 g 4-(j8-furfuroylaminoetyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 228—230°C, fremstilt ved omsetning av 4-(j8-aminoetyl)-benzolsulfonamid med py-roslimsyreklorid) suspenderes i 200 ml aceton og bringes i oppløsning ved tilsetning av 2 g natrium-hydroksyd og vann. Hertil drypper man under om-røring ved værelsestemperatur 6,5 g cykloheksylisocyanat og etteromrører i 2 timer. En dannet fin utfelling suges fra og filtratet blandes med vann og saltsyre. Man frasuger og omkrystalliserer pro-duktet fra etanol-vann. N-[4-(/?-furfuroylamino-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 176—178° C.
På analog måte får man:
N- [4- (/?-furf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-etylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 196— 198°C, N- [4- (/3-furf uroylaminoetyl) -benzolsulf onyl] -N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 201—203 °C, N- [ 4- (/?-furf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl ] -N'- (4-metylcykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 184— 186 °C,
N- [4- (/3-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-isopropyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 209—211°C.
På analog måte vil man fra
2- (/3-furfuroylaminopropyl)-'benzolsulfonamid (smeltepunkt 192—194°C) få:
N- [4- (/3-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 196—198°C, N- [4- (/3-furfuroylaminopropyl) -benzolsulf onyl]-N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 179 —181°C.
Eksempel 9:
N- [4- (/3-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff.
17,8 g N-[4-(/3-f urf uroylaminoetyl)-benzolsulfonyl] -karbaminsyremetylester (smeltepunkt 182— 184°C, fremstilt fra 4-(/?-furfuroylaminoetyl)-benzolsulfonamid og klormaursyre-metylester i nærvær av kaliumkarbonat) suspenderes i 50 ml xylol og blandes under omrøring ved ca. 60—80 °C dråpevis med 5 g cykloheksylamin. Man øker temperaturen til 120—130 °C hvorved omsetningen begynner under metanol-utvikling og etteromrører i ca. 1 time ved denne temperatur. Etter avkjøling blir det utskilte reaksjonsprodukt suget fra og omkrystallisert fra etanol-vann. Det dannede N-[4- (/3-furfuroylamino-etyl) -benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 176—178° C.
Eksempel 10: N- [4- (/3-furf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl ] -N'-cykloheksyl-urinstoff. 8 g [4-(/3-furfuroylaminoetyl)-benzolsulfonyl]-urinstoff (smeltepunkt 185—187°C, fremstilt av 4-(/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonamid og kaliumkarbonat) oppvarmes i 250 ml toluol med 1,65 g iseddik og 2,9 g cykloheksylamin under omrøring i 5 timer under tilbakeløpskjøling. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, behandler residuet med litt alkohol og vann og frasuger reaksjonsproduktet. N- [4- (/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra etanol-vann ved 176—178°C.
Eksempel 11:
N-[4- (/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-urinstoff. 13,6 g kvikksølvklorid oppløses i 120 ml vann og blandes dråpevis med 50 ml 2n natronlut. Hertil setter man 16,5 g N-[4-(/3-furfuroylaminoetyl)-benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-tio-urinstof f (smeltepunkt 131—133°C, fremstillet av 4-(/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulfonamid og isobutylsennepolje i nærvær av kaliumkarbonat) oppløst i 80 ml av en blanding av like deler 1 n natronlut og dimetylformamid ved ca. 40°C. Man etteromrører ennå iQ2% time ved 40—50 °C, frasuger det dannede kvikksølvsulfid, klargjør filtratet med kull og surgjør det med fortynnet saltsyre. N- [4- (/?-furf uroylaminoetyl) -benzolsulfonyl-N'-isobutyl-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 192—194°C.
Eksempel 12:
N- [4- (/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulf onyl] -N'-isobutyl-urinstoff. 4 g N-[4-(/?-furfuroylaminoetyl)-benzolsulfonyl]-N'-isobutyl-isourinstoff-metyleter (olje, som ble dannet fra N-[4-(/J-f urf uroylaminoetyl)-benzolsulf onyl]-N'-isobutyl-tio-urinstof f ved omsetning med kvikksølvoksyd i metanol) oppvarmes med 30 ml konsentrert saltsyre på dampbad 'inntil gassut-viklingen er avsluttet (ca. 10 minutter). Man av-kjøler reaksjonsblandingen, fortynner den med vann og frasuger N-[4- (/?-furfuroylaminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-isobutyl-urinstoff som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 192—194°C.
Eksempel 13:
På analog måte som beskrevet i eksempel 1 får man: N- [4- (/?-f urf uroylaminoetyl) -benzolsulf onyl] -N'-(A3-cykloheksenyl) -urinstoff med smeltepunkt 166 —168°C og N- [4- (/?-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonyl] - N'-(A3-cykloheksenyl)-urinstoff med smeltepunkt 181—183° C.
Analogt eksempel 2 får man:
N- [4- (/?-5-klor-tiofen-2-karbonamidoetyl) -benzolsulf onyl]-N'-(å3.Cykloheksenyl)-urinstoff med smeltepunkt 186—188° C.
Eksempel H:
Analogt eksempel 3 får man av 4-(/?-f'3-fenyl-4-metyltiof en-2-karbonamido i -etyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 183—185°C): N-[4-(/?-f3-fenyl-4-metyltiofen-2-karbonamido,) -etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 150—152°C (fra metanol) og N- [4-(jS- f 3-f enyl-4-metyltiof en-2-karbonamido ) --etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metyl-cykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 136—138°C (fra metanol); av (4- (3-metyltiof en-2-karbonamidometyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 153°C): N- [4- (3-metyltiofen-2-karbonamidometyl) -benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 163—165°C (fra metanol) og N- [4- (3-metyltiofen-2-karbonamidometyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 190—191°C (fra metanol); av 4-(/?-f3,4-tetrametylentiofen-2-karbonamido,)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 173—174°C): N- [4- (/?- f 3,4-tetrametylentiof en-2-karbonamidoJ - etyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 192—194 °C (fra dimetylformamid/ vann) og N- [4- (/?- f 3,4-tetrametylentiof en-2-karbonamido ) - etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smeltepunkt 127—129°C (fra metanol) ; av 4- (/?- f3-metoksymetoksy-tiofen-2-karbonamido) - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 160—162°C): N- [ 4- (/?- f3-metoksymetoksy-tiof en-2-karbonamido) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 163—165 °C (fra metanol); av 4- (/?- f 3-metoksyetoksy-tiof en-2-karbonamido) - etyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 132—134° C): N- [4- (/?- f3-metoksyetoksy-tiof en-2-karbonamido) -etyl)-benzolsulfonyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 135—137°C (fra metanol) og N-[4-(/S-('3-J8-metoksyetoksy-tiofen-2-karbonamido/) -etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) med smeltepunkt 103—105 °C (fra metanol); av 4- (/?- (-allyloksytiofen-2-karbonamido) -etyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 145—147°C): N- [4- (/?- ^3-allyloksytiof en-2-karbonamido,) -etyl) - benzolsulfonyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans) med smeltepunkt 135—136°C (fra metanol).
Eksempel 15:
N- [4- (/?- ^3-metoksytiof en-2-karbonamido^ -etyl) - benzolsulfonyl] -N'-(/}-fenyletyl) -urinstoff. 10,08 g N-[4-(/3-('3-metoksytiofen-2-karbonami-doj-etyl) -benzolsulf onyl]-N'- (j8-fenyletyl)-tiourinstoff (fremstilt av 4-(/?-f3-metoksytiofen-2-karbon-amidoJ-etyl)-benzolsulfonamid og /?-fenyletylsen-nepolje ved koking i aceton/dioksan i nærvær av kaliumkarbonat (smeltepunkt 156—158 °C under •spaltning fra metanol) oppløses i 300 ml aceton og blandes med en oppløsning av 2,8 g natriumnitrit i 20 ml vann. Under omrøring tildryppes 30 ml 5 n eddiksyre ved +5°C og etteromrøres i 2% time ved værelsestemperatur. Man filtrerer, inndamper i vakuum, opptar residuet i fortynnet ammoniakk, klarer med kull og surgjør. Den dannede utfelling av N- [4- (/?- ^3^metoksytiofen-2-karbonamido> -etyl) - benzolsulfonyl]-N'-(/3-fenyletyl)-urinstoff suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Stoffet smelter ved 181—183° C.
Eksempel 16: N- [4- (/3-tiof en-2-karbonamido-etyl) -benzolsulfonyl]
-N'-(A3-cykloheksenyl) -urinstoff.
15,5 g 4-(jS-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 238°C; fremstilt av 4-(/3-amino-etyl-benzolsulfonamid og tiofen-2-karbonsyre-klorid) oppløses i 200 ml aceton ved tilsetning av 2 g NaOH og vann. 6,4 g A3-cykloheksenyl-isocyanat dryppes til oppløsningen under omrøring ved værelsestemperatur og omrøringen fortsettes i 2 timer og den svakt uklare oppløsning filtreres og filtratet surgjøres med saltsyre. Det utfelte reaksjonsprodukt gjenutfelles fra ammoniakk i 1 % og omkrystalliseres fra etanol/vann. N-[4-(/?-tiofen-2-karbonamido-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-A3-cykl oheksenyl-urinstoff smelter ved 181—183 °C.
På analog måte fåes:
N- [4- (/?-5-klor-tiofen-3-karbonamid-etyl) -benzolsulfonyl] -N'-(A3-cykloheksenyl)-urinstoff (smeltepunkt 186—188° C).
Eksempel 17: N- [ 4- (/?- f3-metoksymetoksy tiof en-2-karbonamid) - etyl) -benzolsulfonyl ] -N'-4-metyl-cykloheksy 1) -urinstoff (trans). 65 g [4-(/?-fmetoksymetoksytiofen-2-karbona-mid,)-etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 160— 162°C fra metanol) oppløses i 9 ml 2 n natrium-hydroksydoppløsning og 40 ml aceton og 2,6 g 4-metyl-cykloheksylisocyanat tilsettes dråpevis ved 0—5°C. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer, for-tynnes med vann og filtreres og filtratet surgjøres ved hjelp av fortynnet eddiksyre.N- [4- (/?- ^3-metoksymetoksytiof en-karbonamido) -etyl) -benzolsulf o-nyl]-N'-(4-metylcykloheksyl) -urinstoff som utfelles i form av krystaller omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 163—165°C.
På analog måte får man:
av 4-(yg-^3-metoksymetoksy-tiofen-2-karbonamido> etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 160—162°C): N- [4- (/3- (3-metoksymetoksy-tiof en-2-karbonamido) -etyl) -benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff (smeltepunkt 169—171°C) (fra metanol); av 4- (/?- f 3-metoksyetoksy-tiof en-2-karbonamido) - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 132—134°C): N- [4- (/?- f3-/3-metoksyetoksy-tiof en-2-karbonamddo) -etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-etylcykloheksyl) -urinstoff (trans) (smeltepunkt 132—133° C (fra metanol) ; av 4- (/?-ally loksy tiof en-2-karbonamidoetyl) -benzolsulfonamid (smeltepunkt 145—147°C): N- [4- (/?- f3-allyloksytiof en-2-karbonamido>-etyl) - benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff (smeltepunkt 132—134°C (fra metanol): av 4- (/3- f 3-etoksymetoksy-tiof en-2-karbonamido.> - etyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 187—188°C): N-[4-(j3-('3-etoksymetoksy-tiofen-2-karbonamidoj-etyl) -benzolsulfonyl ] -N'-cykloheksyl-urinstof f (smeltepunkt 144—146°C) (fra metanol) og N- [4- (/?-f3-etoksymetoksy-tiofen-2-karbonamido,J-etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) - urinstoff (trans) (smeltepunkt 145—146°C) (fra metanol).
Eksempel 18:
4- [4- (/}- ^3,4-tetrametylentiofen-2-karbonamidy) - etyl) -benzolsulf onyl] -N'- (4-metylcykloheksyl) -urinstoff (trans). 21,2 g N-[4-(/^3,4-tetrametylentiofen-2-karbonamido^-etyl)-benzolsulfonyl]-metyluretan (smeltepunkt 194—196°C) (fra metanol) suspenderes i 50 ml xylol og 5,8 g 4-metylcykloheksylamin tildryppes ved 70 °C under omrøring. Temperaturen økes til 120—130 °C, mens reaksjonen starter under dannelse av metanol. Temperaturen opprettholdes ved 130 °C i 30 minutter, deretter avkjøles det hele, det utfelte råprodukt filtreres fra under sug og omkrystalliseres fra metanol. N-[4-(/?-f3,4-tetrametylentiof en-2-karbonamido) -etyl) -benzolsulfonyl] - N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff smelter ved 127 —129°C.
På analog måte vil man:
av N- [4- (/?-f3-etoksytdofenyl-2-karbonamido) -etyl) - benzolsulfonyl ] -karbaminsyremetylester (smeltepunkt 158°C) få: N- [4- (/?- (^3-etoksytiof enyl-2-karbonamido^ -etyl) - benzolsulfonyl]-N'-cykloheptylmetyl-urinstoff (smeltepunkt 158°C) (fra metalon/vann) og N- [4- (/?- f3-etoksy-tiof enyl-2-karbonamido) -etyl-benzolsulfonyl] -N'-cykloheptyletyl-urinstoff (smeltepunkt 151 °C) (fra metanol/vann).
Eksempel 19:
N- [4- (/?- f3-etoksytiof en-2-karbonamido^ -etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl) -urinstoff. la) 27,4 g 4-(/3-f'3-etoksytiofen-2-karbonamido; -etyl)-benzolsulfonamid oppløses i en blanding av 200 ml aceton og 100 ml dioksan. 22,1 g finpulveri-sert natriumkarbonat tilsettes og oppvarmes i 1% time under tilbakeløp under omrøring. Deretter tilsettes 13,4 g 2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl-sennepolje og omrøringen fortsetter i 6 timer ved koketemperatur for aceton. Det hele helles i 2 liter vann og surgjøres med saltsyre.
Den krystallinske utfelling N-[4-(/3-('3-etoksytiof en-2-karbonamid) -etyl) -benzolsulfonyl] -N'- (2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-tiourinstoff smelter ved 184—186 °C etter omkrystallisering fra dioksan/ metanol under spaltning.
b) 11,8 g av tiourinstoff fremstilt ifølge a) værelsestemperatur og heller deretter den samlede suspenderes i 100 ml 2N NaOH og 20 ml dioksan. blanding i en blanding av 120 ml vann, 120 ml is
30 ml hydrogenperoksyd 35 %-ig tilsettes og det og 50 ml 2n saltsyre. Man fraskiller det halvfaste oppvarmes i 10 minutter på dampbad. Etter av- reaksjonsprodukt og behandler det med 1 % am-kjøling surgjøres det ved tilsetning av saltsyre og moniakk. 2 g av det dannede N- [4- (/?- f5-klortiofen-den krystallinske utfelling av N-[4-(/?-f3-etoksytio- 2-karbonamidoJ-etyl)-benzolsulf inyl]-N'-cyklohek-fen-2-karbonamidOy)-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5- syl-urinstoff oppløses i 25 ml dimetylformamid og endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff filtreres blandes under omrøring ved værelsestemperatur fra med sug og omkrystalliseres med fortynnet med en vandig kaliumpermanganatoppløsning inn-metanol. Stoffet smelter ved 164—165°C. til permanganatfarger bibeholdes. Man avfarger ved
2a) 4,9 g av tiourinstoff dannet under la) opp- tilsetning av litt natriumbisulfitt, frasuger den dan-" løses i 250 ml metanol. 2,2 g kvikksølvoksyd tilset- nede brunsten og surgjør filtratet med fortynnet tes under omrøring og oppvarmes i 4 timer under saltsyre. Den utfelte utfelling suges fra, gjenutfel-koking og tilbakeløp. Etter filtrering av det dannede les fra 1 %-ig ammoniakk og omkrystalliseres fra kvikksølv konsentreres det hele. Det gjenværende vann/etanol. Det dannede N-[4-(/3-f'5-klortiofen-2-residuum av N-[4-(/?-f3-etoksytiofen-2-karbonami- karbonamido^-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-do/)-etyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endometylen-cy- urinstoff smelter ved 189—191°C. kloheksyl-metyl)-isourinstoff-metyleter smelter et-
ter omkrystallisering fra fortynnet metanol ved 96
—98°C. Eksempel 21:
b) 1 g av isourinstof f eteren dannet under 2a)
oppløses i ca. 30 ml 2N NaOH og 20 ml dioksan. N-[4-(/3-^metoksytiofen-2-karbonamido/)-etyl)-ben-Omrøringen fortsettes i 4 timer under samtidig opp- zolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff.
varming til 90°C. Ved surgjøring og fortynning med 8,2 g N- [4- (/?-aminoetyl) -benzolsulfonyl] -N'-vann fåes en krystallinsk masse av N-[4-(/?-fetok- cykloheksyl-urinstoff suspenderes i 70 ml kloroform. sytiofen-2-karbonamidoj-etyl)-benzolsulfonyl]-N'- Hertil setter man 4,5 g pyridin og 9,5 g 3-metoksy-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff. Et- tiofen-2-karbonsyreklorid og oppvarmer under om-ter omkrystallisering fra fortynnet metanol smelter r øring i 6 timer ved ca. 40 °C. Deretter inndampes stoffet ved 164—166°C. reaksjonsblandingen i vakuum og residuet behand-les med 1 %-ig ammoniakk under svak oppvarming. Eksempel 20: Man filtrerer, surgjør filtratet og omkrystalliserer
N- [4- (/?-f3-metoksy tiof en-2-karbonamido,/-etyl) -
N- [4- (/?- f5-klor-tiofen-2-karbonamido) -etyl) -ben- benzolsulf onyl] -N'-cykloheksyl-urinstoff fra vann-zolsulfonyl]-N'-cykloheksyl-urinstoff. dimetylformamid. Smeltepunkt 193—194°C.
7,1 g cykloheksyl-urinstoff has i 75 ml pyridin I den følgende tabell er det angitt den blod-og blandes porsjonsvis med det av 15,7 g 4:-( ft-( 5- sukkersenkende virkning av enkelte forbindelser et-klortiofen-2-karbonamidoy-etyl)-benzolsulfinsyre og ter administrering av 10 mg/kg peroralt på kaniner tionylklorid ved værelsetemperatur dannede rå 4- etter 3 timer, samtidig som det for enkelte av for-f5-klortiofen-2-karbonamido^-etyl)-benzolsulfin- bindelsene er angitt grenseverdien av blodsukker-syreklorid. Man lar det henstå i noen timer ved senkningen på kaniner.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive benzolsulfonylurinstoffer med den generelle formel
    hvori Ri betyr a) alkyl med 3 til 6 karbonatomer, b) lavere fenylalkyl, c) lavere cykloheksylalkyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyklohekse-nyl, endoalkylencykloheksylmetyl, eller endoal-kylencykloheksenylmetyl med 1 til 2 endoalkyl-enkarbonatomer, e) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycklohek-syl, f) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
    X betyr a) tiofenyl, som eventuelt kan ha 1 til 2 substituenter fra gruppen halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkenyloksy, lavere alkok-syalkoksy eller fenyl (lavere^alkoksy) eller fenyl eller en ved begge ender med tiofenkjernen sammenknyttet tetrametylenkjede, b) furyl, som eventuelt kan ha en halogensubsti-
    tuent,
    og n er 2 eller 3, eller deres salter, karakterisert ved at man enten a) omsetter med gruppen
    stituerte benzolsulfonylisocyanater, karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer eller reaksjonsdyktige derivater derav, med Ri<->substituerte aminer eller eventuelt deres salter, eller b) omsetter benzolsulfonamider med formel eller eventuelt deres salter, med Ri-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer eller reaksjonsdyktige derivater derav, eller c) hydrolyserer tilsvarende substituerte benzolsul-fonylisourinstoffetere, -isotio-uiinstoffetere eller -parabansyrer, eller d) i tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tio-urinstoffer utveksler svovelatomet på kjent måte med et oksygenatom, eller e) oksyderer tilsvarende benzolsulfinyl- resp. benzolsulf enylurinstoffer, eller f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    ved acylering innfører resten X—CO—, eller g) omsetter tilsvarende substituerte benzolsulfo-
    nylhalogenider med Ri-substituerte urinstoffer, og eventuelt behandler reaksjonsprodukteme med alkaliske midler for saltdannelse.
NO821645A 1981-05-19 1982-05-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. NO159166C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813119874 DE3119874A1 (de) 1981-05-19 1981-05-19 "benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821645L NO821645L (no) 1982-11-22
NO159166B true NO159166B (no) 1988-08-29
NO159166C NO159166C (no) 1988-12-07

Family

ID=6132690

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821645A NO159166C (no) 1981-05-19 1982-05-18 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0065229B1 (no)
JP (1) JPS57193462A (no)
KR (3) KR890001544B1 (no)
AR (1) AR231130A1 (no)
AT (1) ATE14725T1 (no)
AU (1) AU551509B2 (no)
BG (1) BG60412B2 (no)
CA (1) CA1185239A (no)
CS (2) CS251760B2 (no)
DD (1) DD202872A5 (no)
DE (2) DE3119874A1 (no)
DK (1) DK156720C (no)
ES (5) ES512285A0 (no)
FI (1) FI77856C (no)
GB (1) GB2099425B (no)
GR (1) GR76458B (no)
HK (1) HK43388A (no)
HU (1) HU186584B (no)
IE (1) IE53016B1 (no)
IL (1) IL65814A (no)
MX (1) MX9202743A (no)
NO (1) NO159166C (no)
NZ (1) NZ200659A (no)
PL (1) PL136914B1 (no)
PT (1) PT74919B (no)
SU (1) SU1160935A3 (no)
UA (1) UA8038A1 (no)
YU (1) YU44674B (no)
ZA (1) ZA823413B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3242599A1 (de) * 1982-11-18 1984-05-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3343801A1 (de) * 1983-12-03 1985-06-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue indolderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418271A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3418270A1 (de) * 1984-05-17 1985-11-21 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue aminotetralinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0204349A3 (de) * 1985-06-01 1990-01-03 Dr. Karl Thomae GmbH Neue heteroaromatische Aminderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE3717561A1 (de) * 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3541811A1 (de) * 1985-11-27 1987-06-04 Thomae Gmbh Dr K Neue cyclische aminderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3736866A1 (de) * 1987-10-30 1989-05-11 Thomae Gmbh Dr K Mittel zur behandlung des bluthochdrucks und der herzinsuffizienz
FR2624117B1 (fr) * 1987-12-08 1991-02-22 Synthelabo Derives de hydroxy-3 (methoxy-4 phenyl)-2 (methylamino-2 ethyl)-5 dihydro-2,3 5h-benzothiazepine-1,5 one-4, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2699511B2 (ja) * 1988-01-29 1998-01-19 武田薬品工業株式会社 置換アミン類
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
FR2681862B1 (fr) * 1991-09-27 1993-11-12 Adir Cie Nouvelles (benzocycloalkyl)alkylamines, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2705675B1 (fr) * 1993-05-27 1996-05-03 Smithkline Beecham Labo Pharma Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments.
JPH09501405A (ja) * 1993-05-27 1997-02-10 スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
SE9303274D0 (sv) * 1993-10-07 1993-10-07 Astra Ab Novel phenylethyl and phenylproplamines
DE10018401A1 (de) 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
AU2002317910B2 (en) 2001-06-07 2008-06-19 Via Pharmaceuticals, Inc. Cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors, preparation and uses thereof
CA2537124C (en) * 2003-08-29 2012-08-07 Mitsui Chemicals, Inc. Agricultural/horticultural insecticide and method for using the same
FR2868776B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3-dihydro- 2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868777B1 (fr) 2004-04-13 2006-05-26 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2868775B1 (fr) * 2004-04-13 2008-04-11 Servier Lab Nouveau procede de synthese de derives de la 1,3,4,5- tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2870537A1 (fr) * 2004-05-19 2005-11-25 Servier Lab Nouveau procede de synthese du (1s)-4,5-dimethoxy-1-(methyl aminomethyl-)-benzocyclobutane et de ses sels d'addition, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
FR2882554B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme critalline beta d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882556B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma d du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882555B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline gamma du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2882553B1 (fr) * 2005-02-28 2007-05-04 Servier Lab Forme cristalline beta du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
EP1762179A1 (en) 2005-09-07 2007-03-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method for improving diagnostic quality in echocardiography
FR2891827B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline deltad du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2891826B1 (fr) * 2005-10-11 2007-12-28 Servier Lab Forme cristalline 6 du chlorhydrate de l'ivabradine, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
FR2920773B1 (fr) * 2007-09-11 2009-10-23 Servier Lab Derives de 1,2,4,5-tetrahydro-3h-benzazepines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2935381B1 (fr) * 2008-08-29 2010-12-17 Servier Lab Nouveau procede de resolution des enantiomerees du (3,4-dimethoxy-bicyclo°4.2.0!octa-1,3,5-trien-7-yl)nitrile et application a la synthese de l'ivabradine
FR2941695B1 (fr) * 2009-02-04 2011-02-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
ME00986B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih adicionih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
ME00987B (me) * 2009-03-31 2012-06-20 Servier Lab Novi postupak sinteze ivabradina i njegovih soli sa farmaceutski prihvatljivom kiselinom
FR2956401B1 (fr) * 2010-02-17 2012-02-03 Servier Lab Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
BR112014003117A2 (pt) 2011-08-12 2017-06-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh inibidores da corrente funny (if) para uso em um método de tratamento e prevenção de insuficiência cardíaca em felino
WO2014122248A1 (en) 2013-02-11 2014-08-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Kit-of-parts
FR3003859B1 (fr) * 2013-03-26 2015-03-13 Servier Lab "procede de synthese de derives de la 7,8-dimethoxy-1,3-dihydro-2h-3-benzazepin-2-one et application a la synthese de l'ivabradine"
HU230826B1 (hu) * 2014-11-19 2018-07-30 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás benzazepin származékok előállítására

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3474090A (en) * 1966-12-22 1969-10-21 American Cyanamid Co 3-aminoalkyl-1,3-benzodiazepin-2-ones
US3780023A (en) * 1972-06-30 1973-12-18 J Suh 2-aralkylamino-4,5-dihydro-3h-1,3-benzodiazepines
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
DE2639718C2 (de) * 1976-09-03 1987-03-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 1-[6,7-Dimethoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan, dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ZA786230B (en) * 1977-12-21 1979-10-31 Smithkline Corp 8 and/or 9 substituted 2-benzazepine compounds
ZA792785B (en) 1978-07-07 1980-08-27 Smithkline Corp Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines
ES484553A1 (es) * 1978-10-05 1980-05-16 Hoechst Ag Un metodo para preparar 4-fenil-1,3-benzodiazepinas
DE2850078A1 (de) * 1978-11-18 1980-05-29 Basf Ag Aminopropanolderivate des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1- benzazepin-2-ons

Also Published As

Publication number Publication date
ES517753A0 (es) 1983-08-16
CS251760B2 (en) 1987-08-13
GR76458B (no) 1984-08-10
GB2099425A (en) 1982-12-08
ES8308310A1 (es) 1983-08-16
PT74919A (de) 1982-06-01
YU44674B (en) 1990-12-31
FI821724A0 (fi) 1982-05-17
AU551509B2 (en) 1986-05-01
CS410291A3 (en) 1992-08-12
AU8379482A (en) 1982-11-25
DK156720C (da) 1990-02-19
ES8306726A1 (es) 1983-06-01
KR830010077A (ko) 1983-12-26
NO159166C (no) 1988-12-07
KR890001550B1 (ko) 1989-05-08
PT74919B (de) 1985-05-16
SU1160935A3 (ru) 1985-06-07
DE3265206D1 (en) 1985-09-12
ZA823413B (en) 1984-01-25
ES517756A0 (es) 1983-08-16
ES517758A0 (es) 1983-08-16
IL65814A (en) 1986-02-28
NZ200659A (en) 1985-05-31
DD202872A5 (de) 1983-10-05
ES8308309A1 (es) 1983-08-16
EP0065229B1 (de) 1985-08-07
IL65814A0 (en) 1982-08-31
JPS57193462A (en) 1982-11-27
PL236474A1 (en) 1983-06-20
UA8038A1 (uk) 1995-12-26
ES8308312A1 (es) 1983-08-16
DK156720B (da) 1989-09-25
FI77856B (fi) 1989-01-31
IE53016B1 (en) 1988-05-11
ES517757A0 (es) 1983-08-16
ES512285A0 (es) 1983-06-01
ES8308311A1 (es) 1983-08-16
ATE14725T1 (de) 1985-08-15
HU186584B (en) 1985-08-28
GB2099425B (en) 1985-02-06
BG60412B2 (bg) 1995-02-28
KR890001545B1 (ko) 1989-05-08
DK222382A (da) 1982-11-20
IE821194L (en) 1982-11-19
JPH0136829B2 (no) 1989-08-02
EP0065229A1 (de) 1982-11-24
KR890001544B1 (ko) 1989-05-08
FI77856C (fi) 1989-05-10
PL136914B1 (en) 1986-04-30
AR231130A1 (es) 1984-09-28
CA1185239A (en) 1985-04-09
HK43388A (en) 1988-06-17
NO821645L (no) 1982-11-22
YU105182A (en) 1986-12-31
DE3119874A1 (de) 1982-12-09
MX9202743A (es) 1992-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
US3507961A (en) Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
US3507954A (en) Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
FR2462431A1 (fr) Nouveau compose du guanidinothiazole, son procede de preparation et des compositions medicales contenant de tels composes
NO155188B (no) Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO171025B (no) Takplate
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
US3705151A (en) Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
NO117362B (no)
NO122920B (no)
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO168334B (no) Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling
IL42558A (en) History of N - Transformed - &#39;N -} 4 -] 2 -) 2 - Aminobenzamido (ethyl [benzene {and N] 2 - Aminobenzamido (India] Sulfonylurea and process for their preparation
NO122417B (no)
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
NO164628B (no) Elektrisk kontaktanordning.
NO122416B (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN MAY 2002