NO159998B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. Download PDF

Info

Publication number
NO159998B
NO159998B NO844895A NO844895A NO159998B NO 159998 B NO159998 B NO 159998B NO 844895 A NO844895 A NO 844895A NO 844895 A NO844895 A NO 844895A NO 159998 B NO159998 B NO 159998B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
benzenesulfonyl
substituted
urea
group
Prior art date
Application number
NO844895A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159998C (no
NO844895L (no
Inventor
Robert Michael Demarinis
Jacob Paul Hieble
Carl Kaiser
James William Wilson
Original Assignee
Smithkline Beckman Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Corp filed Critical Smithkline Beckman Corp
Publication of NO844895L publication Critical patent/NO844895L/no
Publication of NO159998B publication Critical patent/NO159998B/no
Publication of NO159998C publication Critical patent/NO159998C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med forsterket og protrahert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av,oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med forsterket og protrahert blodsukkersenkende virkning og med formel
hvori
R<1> betyr
a) alkyl med 2-8 karbonatomer, b) cykloalkyl-lavere alkyl med 7-9 karbonatomer, hvorav 6-8 tilhører cykloalkyIdelen, c) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencyk-loheksenyl, éridoalkylencykloheksylmetyl eller et. igialkylen-cykloheksenylmetyl med 1-2 endoalkylenkarbonatomer, d) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl, e) cykloalkyl med 5-8 karbonatomer, f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, \ :.
X betyr en 1-6 C-åtomholdig hydrokarbonkjede som er substituert med
halogen, en hydroksy-, okso-, lavere acyloksy- eller lavere alkoksy-gruppe,
Y betyr en hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer,
Z betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen,
eller deres salter.
I det ovennevnte og følgende (effinisjoner betyr "lavere alkyl" alltid en slik med 1-4 karbonatomer i rettlinjet eller"'' forgrenet kjede. "Lavere acyl" betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil 4 karbonatomer, fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest åv tilsvarende kjedelengde.
R^" kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R inneholder en cykloalifatisk eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituert eller over alkylen til .nitrogen-atomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcykloheksyl, tetylcykloheksyl, propyl- og isopropyl-cykloheksyl, aiétoksy-cykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppen kan foréligge i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling, nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling, cykloheksylmetyl, a- eller p-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endometylencykloheksyl (2,2,1-tricykloheptyl), endoetylencykloheksyl (2,2,2-tricyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencyklo-heksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometylencykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl.
X er ifølge definisjonen et 1-6 karbonatomholdig broledd som er substituert ved halogen, hydroksy, okso, lavere acyloksy eller lavere alkoksy. Dette broledd kan være rettlinjet eller forgrenet og eventuelt også inneholde dobbeltbindinger. Foretrukket er imillertid uforgrenede mettede hydrokarbonkjeder, som har en substituent av nevnte type. Eksempelvis er det som X egnet:
-CHC1-, CHBr-, CHCl-CHg-, -CCMCH^)-, -CHCl-CHg-CHg-, -CH2-CHC1-CH2-, -CH2-CH2-CHC1-, -CH2-CH2-CH2-CHC1-, -CHCl-CH2-CH(CHo)-CH2-, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH0H-, -CH^CHfcH^-CHOH-, -CH0H-CH2-CH(CH^)-CH2-, -CH(OCOCH^)-, -CHfOCOCH^)-CH2-, -CH(OCOCHg)-CH2-CH2-, -CH(OCOCH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(OCOCH3)-, -CH(0C0CH2.CH^)-, -CH(0C0.CH2CH^)-CH2-, -CHfOCO.CHg.CHg.CH^), -CH(OCO.CH^[j3)-, -CH(OCOCH2CH3)-CH2-, -CH(OCH^)-, -CH(OC2H5)-, -CHfOC^)-, -CHfOC^Hg)-, -CHtOCH^J-GHg-, -CH(OC2H5)-CH2, -CH-(OC^H7)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH-(OCHg)-," -CO-<CH>g-,
-CH(OCH^)-CH2-CH(CH^)-CH2-.
Y er en hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer som
kan være rettlinjet eller forgrenet.
Eksempler for substitueriten Z er metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-, iso- eller tert.-butyl såvel som de tilsvarende alkoksygrupper, fluor, klor, brom, eller jod.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man
a) omsetter aminer med formelen R^NHg eller eventuelt deres salter med benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbamin-k syreestere, -karbaminsyrehalogenider, eller -urinstoffer som er
-substituert med gruppen
eller
h) omsetter med gruppen
substituerte benzolsulfonamider eller deres salter med isocyanater, ;kårbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen eller c). omsetter med gruppen l, \
substituerte benzolsulfonylklorider med urinstoffer som er substituert med gruppen eller
d) hydrolyserer med gruppen
substituerte benzolsulfonyl-isourinstoffetere, isotiourinstoffetere
eller -parabansyrer, eller
e) i med gruppen
substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer erstatter svovelatomet
med et oksygenatom eller
f) oksyderer med gruppen
substituerte benzolsulfenyl- eller sulfinylurinstoffer, eller
g) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
ved acylering på kjent måte innfører resten
eller
h) i benzolsulfonylurinstoffer av den ovenfor angitte formel,
hvori det er tilstede ved forestring beskyttede hydroksy- eller
karboksygrupper, eller ved foretring beskyttede hydroksygrupper, frigjør disse ved forsåpning eller katalytisk hydrering, eller i) i benzolsulfonylurinstoffer med den ovenfor angitte formel, hvori X inneholder en etylenisk dobbeltbinding, hydrerer denne,
og eventuelt omsetter de erholdte forbindelser med en base for saltdannelse.
Alt etter naturen av leddene Z, X og R vil i
enkelte tilfeller den ene eller andre av de nevnte fremgangsmåter være uegnet for fremstilling av de individuelle forbindelser som faller under den generelle formel eller i det minste gjøre det nød-vendig med forholdsregler for å beskytte aktive grupper. Slike tilfeller kan uten vanskelighet erkjennes av fagfolk, og det byr ikke på noen vanskeligheter i slike tilfeller å anvende med resultat en annen av de beskrevne syntesemåter. Således er det under tiden nødvendig å beskytte istedenfor Z eller i resten X stående hydroksyl-grupper ved forestring eller foretring, på tilsvarende steder stående karboksygrupper ved forestring. Det samme gjelder i de tilfeller hvori er en merkaptoalkylgruppe.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp. -tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en lavere alkyl-rest eller en fenylrest. Det samme gjelder for de R^"-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende monotiokarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten angjeldende benzolsulfonylurinstoffer kan på den side av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfonylgruppen være substituert eller en eller to ganger substituert med fortrinnsvis lavere alkylrester eller arylrest, idet arylresten eventuelt kan være forbundet med hverandre ved en kjemisk binding eller over et broledd som -CHg-, -NH-, -0-
eller -S-. Istedenfor på slik måte substituerte benzolsulfonylurin-stof f er kan det også anvendes tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer, som på N'-nitrogenatomet dessuten kan være alkylert eller arylert og også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer R^-NHg.
De dannede salter opparmes til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formelen R^-NH-CO-NHg eller acylerte urinstoffer med formel R^"-NH-C0-NH-acyl, hvori acyl betyr en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest og nitrogruppen, resp. fra fonyl-urinstof f er med formel R1-NH-C0-NH-CgH^. eller fra difenylurinstoffer med formelen R^"-NH-C0-N(CgH^idet fenylrestene kan være substituert såvel direkte eller også forbundet med hverandre over et broledd, som -CH2-, -NH-, -0- eller -S-, eller fra N,N<*->disubstituerte urinstoffer med formelen R^-NH-CO-NH-R^ og å omsette disse med
substituerte benzolsulfonamider.
Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av pksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidlér som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd eller salpetersyrling. Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller vanntilleiring overføres i benzolsulf onylurinstof fene .
Ved anvendelse av estere eller benzyletere kan det etterpå foregå en spaltning til de frie forbindelser.. På samme måte kan beskyttelsen av en som Z plasert hydroksy- eller karboksygruppe og den etterfølgende avspaltning av béskyttelsesgruppén gjennomføres ved alle nevnte reaksjonstyper. Som beskyttelsesgruppe i det tilfelle at Z er en hydroksygruppe kommer det på tale acylgrupper, spesielt lavere alkanoyl- og benzoylgrupper, såvel soml-Kydrokarbon-rester spesielt benzyl som er avspaltbare ved forsåpning eller katalytisk hydrering. I det tilfelle at Z er en karboksygruppe, kommer det for beskyttelse på tale en forestring med alkoholer, spesielt lavere alifatiske alkoholer eller benzylalkohol og etter-følgende avspaltning ved forsåpning. I de tilfeller hvor det er ønsket forbindelser som som. Z inneholder karbalkoksy resp. acyloksy eller benzyloksy, må séhrsagt en forsåpning unngås.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge" oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hensyn til reaksjons-, betingelsene og tilpasses de eventuelle forhold.
Eksempelvis kan omsetningen gjennomføre? under ah-vendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur aller-ved for-høyet temperatur.. t-Som utgangsstoffer anvender man på deiT ene* side. <i>~ slike forbindelser som inneholder en med gruppen ..•
substituert benzolrest. Som eksempler for bestanddelen av denne formel kommer det på tale: De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige bénzolsulfonylurinstoffderivater er verdifulle legemidler som ut-merker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f.eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteprodukter i doser på 10 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen.
Således ble det eksempelvis fastslått at N-/~4-(P-<a-klor-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cyklo-heksylurinstoff etter 3 timer bevirker en bTodsukkersenkning på 31$.
Sammenlikner man hermed det som oralt anitdiabetikum kjente over hele verden anvendte N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-butylurinstoff, fastslår man at ved den angitte dosering på 10 mg/kg på kaniner kan det ikke mer fastslås noen blodsukkersenkning. Først ved doser på 25 mg/kg og høyere kan det iakttas en blodsukkerreaksjon.
Fremgangsmåteproduktenes overlegne virkning bekreftes eksempelvis ved følgende forbindelser (dosering 10 mg/kg på kaniner): Blodsukkersenkning N-/~4-(p-<a-metoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfony^JP-N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff 20% N-^~4-(P-<a-etoksy-fenylacetaraido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff 20% N-/~4-(p-<a-etoksy-fenylacetamidq>-etyl )-benzolsulfonyl7-N»<->butylurinstoff 27% N-/~4-(p-<a-etoksy-fenylacetamidq^-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-etyl-cykloheksyl )-urinstoff 23$
Fremgangsmåteproduktenes sterke virkning blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Administrerer man N-/~4-(p-<a-klor-fenyl~acetamido>-etylJ-benzolsulfonylZ-N<*>-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dose på 0,1 mg/kg eller N-/~4-(p-^a-metoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dose på 0,3 mg/kg eller N-/~4-(p-<a-metoksy-fenylacetamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dose på 0,3 mg/kg p.o. på kaniner, så kan det stadig fastslås en tydelig blodsukkersenkning.
De beskrevne benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av Diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, men også organiske baser, spesielt tertiære nitrogenbaser, forutsatt at de er fysiologisk tålbare.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melke-sukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger bringes hensiktsmessig i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset det anvendte benzylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 - 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig høyere eller lavere liggende doseringsenheter, som eventuelt før applikering må deles eller mangfoldiggjøres.
Eksempel 1.
N-/~4-( p-<oc-metoksy-f enylacetamido>-etyl )-benzolsulfonyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff.
17,4 g 4-Z~P" (a-metoksy-fenylacetamido)-etyl7-benzol-
sulfonamid (sm.p. l67-l69°C),(fremstilt av 4-(P-aminoetyl)-benzol-sulfonamid og a-metoksy-fenyleddiksyreklorid) bringes i oppløsning i 200 ml aceton ved tilsetning av 2 g natriumhydroksyd og vann. Hertil drypper man under omrøring ved værelsetemperatur 6,5 g cykloheksylisocyanat og etteromrører i 2 timer. En liten uklarhet fra-fUtreres og filtratet blandes med vann og fortynnet saltsyre. Man frasuger det utfelte reaksjonsprodukt og omkrystalliserer det fra vann-alkanol. N-/~4-(p-<a-metoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved l8l-l82 C.
På analog måte får man: N-/~4- ( p-^oc-metoksy-f enylacetamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N' - butylurinstoff med sm.p. 136-138°C, N-/~4-(p-^a-metoksy-fenylacetamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. l89-191°C, N-/~4-(p-<a-metoksy-fenylacetamido^-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-{4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 185 C, av 4-(«netoksy-fenylacetamidometyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 139°C): N-/~4-(o-metoksy-fenylacetamidometyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cykloheksyl-urinstof f med sm.p. 179-l8l°C, N-/~4-(a-metoksy-fenylacetamidometyl)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med sm.p. 142-144°0, av 4-Z~P-(a"*etoksy~fenylacetaarido )-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. 123-125°C): N-/~4-(p-<a-etoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'- . cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 119-121°C, N-/~4-(p-<a-etoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med sm.p. 124-126°C, N-/~4-(p-<a-etoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 142°C, N-/~4- (p-<cc-etoksy-f enylacetamido>-etyl )-benzolsulf onyl7-N' - (4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. l66-l68°C, av 4-(a-etoksy-fenylacetamidometyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 159-l6l°C): N-/~4-(a-etoksy-&nylacetamidometyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 175-177°C, av 4-Z~P-(a-isopropoksy-fenylacetamido)-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. ll6-119°C): N-/~4-(p- a-isopropoksy-fenylacetamido -etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 154-155°C, av 4-/~p-(o-klor-4-metyl-fenylacetamido)-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. 147-H8°C): N-/~4-(p-<a-klor-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. l84-l86°C, N-/~4-(P-<a-klor-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med sm.p. l66-l68°C, N-/~4-(p-<a-klor-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-tnetyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 177-178°C, av 4-Z~P"" t ot-klor-4-klor-fenylacetamido )-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. 131-132°C): N-/~4- (P-<a-klor-4-klor-f enylacetamidcj>-etyl )-benzolsulf onyl7-N' - cykloheksyl-urinstoff med sm.p. l68-170°C, N-/^4-(P-<a-klor-4-klor-fenylacetamidp^-etyl)-benzolsulfonyl7-N<*->butyl-urinstoff med sm.p. l6l-l63°C,
N-/l"4- (p-<a-klor-4-klor-f enylacetamido>-etyl )-benzolsulf onyl/-N' -
(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 171-173°C,
av 4-Z~P~ fa-klor-fenylacetamido)-etyl7-benzolsulfonamid (sm:p. 130-131°C):
N-/i"4- (p-<a-klorf enylacet amido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 174-176°C, N-/~4-(p-<a-klorfenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N * -(4-metyl-cykloheksyU-urinstoff med sm.p. 174-176°C, og N-/~4- (p-<a-klorf enylacetamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N • - (4-etyl-cykloheksyl)-uri nstof f (trans) med sm.p. 159-l62°C, av 4-(oc-klorfenylacetamido-metyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 145°C): N-/T4-(a-klorfenylacetamido-metyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 194,5 - 196°C, N-/~4-(a-klorfenylacetamidometyl)-benzolsulfonyl7-N,-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med sm.p. 192-193,5°C, og N-/~4-(a-klorfenylacetmaidometyl)-benzolsulfonyl7-N<1>-(4-etylcyklo-heksyl)-urinstoff (trans) med sm.p, l89-190OC, av 4-Z~P~(P-benzoylpropionamido)-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. l60^l6l°C)<: >N-/~4-(p-<p-benzoylpropionamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N *-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. l6l-l62°C og N-/~4-(p-<p-benzoylpropionamido>-etylJ-benzolsulfonylZ-N'-(4-metylcykloheksyl )-urinstof f (trans) med sm.p. 177°C,
av 4-Z~P~tp-benzoylakrylamido)-etyl7-benzolsulfonamid (sm.p. l84°C Zers. ): - N-/"4-(p-<p-benzoylakrylamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans),
av 4-/~P-(a-klorfenylacetamido)-propyl7-benzolsulfonamid
(sm.p. 174°C): N-/~4-(p-<a-klorfenylacetamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 198°C og
N-/~4-(p-<a-klorfenylacetamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 170°C,
av 4-Zf'~(a~klorfenylacetamido)-propyl7-benzolsulfonamid (sm.p. 156°C): N-/~4- (y-<a-klorfenylacetamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. l69°C og
N-/~4- (J*-<a-klorfenylacetamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff med sm.p. l83°C,
av 4-(P-benzoylacetamido-etyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 210-212 C)
og cykloheksylisocyanat: N-/~4-(P-benzoyl-acetamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 128-130°C og
med 4-metylcykloheksylisocyanat (trans):
N-/~4-(P-benzoyl-acetamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metylcykloheksyl-urinstoff med sm.p. 177-179°C, av 4-Z~P~(p-hydroksy-p-fenyl-propionamido)-etyl7-benzolsulfonamid med sm.p. l87-l89°C: N-/~4-(P-<p-hydroksy-p-fenyl-propionamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. l80-l82°C og N-/~4-(p-<p-hydroksy-p-fenyl-propionamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff (trans) med sm.p. 170-172°C, 4-/~P-(a-acetoksy-fenyl-acetamido)-etyl7-benzolsulfonamid med sm.p. 148-150°C: N-/~4-(p-<a-acetoksy-fenyl-acetamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-isobutyl-urinstoff med sm.p. 170-172°C,
N-/~4-(p-<a-acetoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. II5-II7 C og
N-/~4-(P-<a-acetoksy-genyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff (trans) med sm.p. 179-l8l°C,
av 4-(P-<a-klor-3-klor-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonamid med sm.p. 94 - 9^°0»
N-/~4-(p-<a-klor-3-klor-fenylacetamidc>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-butyl-urinstoff med sm.p. 159-l6l°C, 4-(P-<a-klor-3-klor-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfony17-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. l82-l84°C, av 4-(p-<a-etoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonamid med sm.p. 134-136°C; N-/"~4-(p-<a-etoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 179-l8l°C, N-/"~4-(p-<a-etoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 139-141°C, N-/~4-(P-^a-etoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 137-139°C, av<1>4-(p-<cc-metoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonamid med sm.p. 140-142°C: N-/~4-(P-<a-metoksy-4-metyl-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 179-l8l°C,
av 4- ((3-<a-metoksy-4-klor-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonamid med sm.p. 155-157.°.?: N-/"4-(P-<a-metoksy-4-klor-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. l83-l85°C.
Eksempel 2.
N-/~4-( p-<oc-hydroksy-fenyl-acetamido>-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff. 6 g N-/"4-(P-<a-acetoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzol-;.nlfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppløses i 250 ml l-n natronlut oppvarmning på dampbad. Etter 10 minutters oppvarmning filtrerer man under anvendelse av kull og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Den dannede utfelling smelter ved l8l-193°C (fra etanol).
På analog måte får man: N / I-(p-<a-hydroksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-/(.-minyl-cykloheksyl-urinstoff (trans) med sm.p. l84-l86°C, og N-Z 4-(P-<a-hydroksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-isobutyl-urinstoff med sm.p. 101-103°C.
Eksempel 3»
N-/~4-(P-<a-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff.
4,9 g N-/~4-(P-<a-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (sm.p. 151-153°C av metanol) oppløses i den beregnede mengde l-n natronlut (l/lOO mol). Man oppvarmer til ca. 40°C og tilsetter under omrøring et overskudd av kvikksølvoksyd. Etter ca. 15 minutter filtreres det. Ved sur-gjøring av filtratet får man en krystallinsk utfelling av N-/~4-(p-
<a-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff , som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 181 - 183°C.
Eksempel 4.
N-/~4-(p-<a-klorfenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff.
9»9 g N-/~4-(p-<a-klorfenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff (sm.p. l62-l63,5°C), oppvarmes i en blanding av 300 ml toluol, 30 ml glykol-monometyleter, 1,65 g iseddik og 3»! g 4-metylcykloheksyl-amin i 5 timer under omrøring og tilbakeløp.
Man inndamper i vakuum og utriver residuet med alkohol. Det som råprodukt dannede N-/~4-(P-<a-klorfenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering
fra dimetylformamid/vann ved 174-176°C.
Eksempel 5.
a) N-/~4-(p-<a-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyl-eter. 2,0 g N-/~4-(p-<a-metoksy-fenylacetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (sm.p. 15l-153°C) oppløses i 100 ml metanol. Man tilsetter 0,86 g kvikksølvoksyd (HgO) og etteromrører i 6 timer ved 50°C. Det dannede kvikksølvsulfid suges fra og metanolen avdestilleres. Som residuu ble det tilbake 1,6 g seig, fargeløs olje. b) N-/~4-( P-<oc-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff.
Det som råprodukt dannede N-/~4~(P-<a-metoksy-fenylacetamido^-etyl J-benzolsulfonyl^-N^cykloheksyl-isourinstoff-metyl-eter overhelles med konsentrert saltsyre (overskudd) og oppvarmes i 10 minutter på dampbad. Man avkjøler, avdekanterer saltsyre, ettervasker med vann og omkrystalliserer fra vandig metanol. Det således dannede N-/~4-(p-<a-metoksy-fenyl-acetamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved l8l-l83°C.
Eksempel 6.
N-/~4-(P-a-metoksy-fenylacetamido-etyl)-benzolsulfonyl7-Nf<->cykloheksyl-urinstoff .
l6,3 g N-/~4-(p-aminoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklo-heksylurinstoff suspenderes i 120 ml kloroform. Hertil setter man 9 g pyridin såvel som 10 g a-metoksy-fenyleddiksyreklorid og oppvarmer under omrøring i 6 timer ved 40°C. Den dannede oppløsning inndampes under nédsatt trykk, residuet uttrekkes med l#-ig ammoniakk, oppløsningen surgjøres etter filtrering og det frasugede produkt omkrystalliseres fra vann/etanol. Det dannede N-/~4-(p-a-metoksy-fenylacetamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff smelter ved l8l-l82°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med forsterket og protrahert blodsukkersenkende virkning og med formel
    hvori
    R<1> betyr a) alkyl med 2-8 karbonatomer, b) cykloalkyl-lavere alkyl med 7~9 karbonatomer, hvorav 6-8 tilhører cykloalkyldelen, c) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylen-cykloheksenylmetyl med 1-2 endoalkylenkarbonatomer, d) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl, e) cykloalkyl med 5-8 karbonatomer, f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
    X betyr en 1-6 C-atomholdig hydrokarbonkjede som er substituert med halogen, en hydroksy-, okso-, lavere acyloksy- eller lavere alkoksy-gruppe,
    T betyr en hydrokarbonkjede med 1-4 karbonatomer,
    Z betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen,
    eller deres salter, karakterisert ved at man a) omsetter aminer med formelen R NHg eller eventuelt deres salter med benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider, eller -urinstoffer som er substituert med gruppen
    eller b) omsetter med gruppen substituerte benzolsulfonamider eller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen r\ eller c) omsetter med gruppen
    substituerte benzolsulfonylklorider med urinstoffer som er substituert med gruppen eller d) hydrolyserer med gruppen
    substituerte benzolsulfonyl-isourinstoffetere, isotiourinstoffetere eller -parabansyrer, eller e) i med gryppen
    substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer erstatter svovelatomet med et oksygenatom eller f) oksyderer med gruppen
    substituerte benzolsulfenyl- eller sulfinylurinstoffer, eller g) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    ved acylering på kjent måte innfører resten eller h) i benzolsulfonylurinstoffer av den ovenfor angitte formel, hvori det er tilstede ved forestring beskyttede hydroksy- eller karboksygrupper, eller ved foretring beskyttede hydroksygrupper, frigjør disse ved forsåpning eller katalytisk hydrering, eller i) i benzolsulfonylurinstoffer med den ovenfor angitte formel, hvori X inneholder en etylenisk dobbeltbinding, hydrerer denne, og eventuelt omsetter de erholflte forbindelser med en base for saltdannelse.
NO844895A 1983-12-07 1984-12-06 Analogifremgangsm te ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivt sulfonamidderivat. NO159998C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/559,151 US4507320A (en) 1983-12-07 1983-12-07 Dopaminergic agonist N,N-di-n-propyl-4-hydroxy-3-methanesulfonamidophenethylamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO844895L NO844895L (no) 1985-06-10
NO159998B true NO159998B (no) 1988-11-21
NO159998C NO159998C (no) 1989-03-01

Family

ID=24232466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO844895A NO159998C (no) 1983-12-07 1984-12-06 Analogifremgangsm te ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivt sulfonamidderivat.

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4507320A (no)
EP (1) EP0147114B1 (no)
JP (1) JPS60139664A (no)
KR (1) KR850004586A (no)
AR (1) AR240555A1 (no)
AT (1) ATE26702T1 (no)
AU (1) AU565667B2 (no)
CA (1) CA1212959A (no)
DE (1) DE3463265D1 (no)
DK (1) DK550384A (no)
EG (1) EG16694A (no)
ES (2) ES8604497A1 (no)
FI (1) FI79836C (no)
GR (1) GR81145B (no)
HU (1) HU193722B (no)
IL (1) IL73471A (no)
NO (1) NO159998C (no)
NZ (1) NZ210053A (no)
PH (1) PH21807A (no)
PT (1) PT79618B (no)
ZA (1) ZA849459B (no)
ZW (1) ZW18784A1 (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5155268A (en) * 1984-05-04 1992-10-13 The Upjohn Company Antiarrhythmic N-aminoalkylene alkyl and aryl sulfonamides
US4629730A (en) * 1985-04-11 1986-12-16 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
DK514585A (da) * 1984-11-08 1986-05-09 Syntex Inc Aminoethylanilinderivater
US4752621A (en) * 1985-04-11 1988-06-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure
US4847269A (en) * 1985-04-11 1989-07-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Method for treating intraocular hypertension
US4642378A (en) * 1985-04-11 1987-02-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Arylalkyl amines useful for lowering intraocular pressure
US5405997A (en) * 1989-07-25 1995-04-11 The Upjohn Company Antiarrhythmic methanesulfonamides
JP3312629B2 (ja) * 1991-01-23 2002-08-12 日産化学工業株式会社 アニリン誘導体及び製法
FR2724654B1 (fr) * 1994-09-16 1997-12-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide gallique, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5874475A (en) * 1995-12-21 1999-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides
DE19842796A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Atochem Elf Deutschland Radikalbildner und Phlegmatisierungsmittel enthaltende Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren zur Herstellung solcher Zusammensetzungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR148F (no) * 1962-01-24
US3701808A (en) * 1967-12-21 1972-10-31 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamines
US3574741A (en) * 1969-04-14 1971-04-13 Mead Johnson & Co Sulfonamidophenalkylamines
US3758692A (en) * 1969-04-14 1973-09-11 Mead Johnson & Co Ylamines sympathomimetic process and compositions employing sulfonamidophenalk
BE757005A (fr) * 1969-10-02 1971-04-02 Bristol Myers Co Phenethanolamines substituees et procede pour leur preparation
US3801631A (en) * 1972-02-16 1974-04-02 Mead Johnson & Co 2'-hydroxy-5'-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
US4219568A (en) * 1978-03-01 1980-08-26 University Patents, Inc. Method of increasing renal blood flow with dopamine derivatives
US4404224A (en) * 1981-12-02 1983-09-13 American Cyanamid Company Alkanesulfonanilide derivatives and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof for increasing the growth rate and/or improving the lean meat to fat ratio of warm blooded animals

Also Published As

Publication number Publication date
ZW18784A1 (en) 1985-02-20
NO159998C (no) 1989-03-01
DE3463265D1 (de) 1987-05-27
ZA849459B (en) 1986-04-30
JPS60139664A (ja) 1985-07-24
ES538319A0 (es) 1986-02-01
IL73471A (en) 1987-12-20
AR240555A1 (es) 1990-05-31
PT79618B (en) 1986-11-18
FI79836C (fi) 1990-03-12
FI844818A0 (fi) 1984-12-05
DK550384A (da) 1985-06-08
FI844818L (fi) 1985-06-08
ES548109A0 (es) 1986-05-01
ES8604497A1 (es) 1986-02-01
NZ210053A (en) 1987-06-30
FI79836B (fi) 1989-11-30
IL73471A0 (en) 1985-02-28
EP0147114A1 (en) 1985-07-03
HUT37744A (en) 1986-02-28
EP0147114B1 (en) 1987-04-22
AU565667B2 (en) 1987-09-24
HU193722B (en) 1987-11-30
KR850004586A (ko) 1985-07-25
PH21807A (en) 1988-02-29
DK550384D0 (da) 1984-11-20
GR81145B (en) 1985-04-04
PT79618A (en) 1985-01-01
NO844895L (no) 1985-06-10
ES8606853A1 (es) 1986-05-01
CA1212959A (en) 1986-10-21
US4507320A (en) 1985-03-26
AU3532484A (en) 1985-06-13
EG16694A (en) 1988-09-30
ATE26702T1 (de) 1987-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3507961A (en) Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
US4379785A (en) Heterocyclic substituted sulfonyl ureas, and their use
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO155188B (no) Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey.
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO171025B (no) Takplate
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3655756A (en) Benzenesulfonyl ureas having hypoglycemic activity
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
US3483297A (en) Treatment of diabetes with benzenesulfonylcyclohexyl ureas
DE1493672A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO122920B (no)
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
US3448149A (en) Benzenesulfonyl ureas
NO122417B (no)
US3709908A (en) Benzenesulfonyl ureas having hypoglycemic activity
NO117177B (no)
NO117175B (no)
EP0006587B1 (de) Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen