NO117175B

NO117175B -

Info

Publication number: NO117175B
Application number: NO155956A
Authority: NO
Inventors: R Weyer; K Muth; W Aumueller; H Weber; H Herr
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1963-12-14
Filing date: 1964-12-12
Publication date: 1969-07-14
Also published as: CH451112A; AT255430B; DK117630B; SE317367B; SE300209B; CH451912A; DK117484B; NL6414536A; SE306316B; CH451913A; DK117416B; SE309228B; AT255431B; AT257630B; US3338955A; DE1188589B; BR6465307D0; FR1430934A; GB1089197A; CH451914A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, oralt andvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning.

Det er blitt funnet 'at forbindelser med formel

hvori

R betyr lavere alkyl, cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer og lavere

cykloalkylalkyl med 5 til 8 ringkarbonatomer,

X betyr en mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1-2 karbon-

fctomer, og

2

R betyr

(a) alkyl, alkenyl med 2 til 8 kå'rbonatomer,

(b) lavere cykloheksylalkyl,

(c) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endo-alkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenylmetyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer,

(d) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl,

(e) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer,

(f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,

og deres salter er verdifulle legemidler som utmerker seg ved en sterk og spesielt langvarig blodsukkerspeilsenkning.

Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av slike benzolsulfonyl-urinstoffer, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man enten

a) omsetter med gruppen R -0-OC-X- substituerte benzolsulfonamider, hensiktsmessig i form av deres salter, med isocyanater, karbaminsyreestere eller tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen R p eller b) omsetter med gruppen R substituerte aminer eller deres salter med benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere eller -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer som er substituert med gruppen R^-0-OC-X eller c) omsetter med gruppen R<1->0-OC-X substituerte benzolsulfoklorider med urinstoffer, isourinstoffetere, isotiourinstoffetere eller parabansyrer som er substituert med gruppen R , og eventuelt deretter hydrolyserer de således dannede benzolsulfonyl-isourinstoffetere, isotiourinstoffetere eller -parabansyrer eller d) utveksler på kjent måte svovelatomet i benzolsulfonyltiourinstoffer med formelen

med et oksygenatom eller

e) oksyderer på kjent måte de tilsvarende benzolsulfenyl- eller sulfinylurinstoffer eller

f) forestrer karboksylsyrer med formel

med alkoholer med formel R^OH, og hvis ønsket hydrerer dobbeltbindingen inneholdt i gruppen X og hvis ønsket behandler de dannede benzolsulfonylurinstoffer for saltdannelse med basiske midler.

Istedenfor et R 2 -substituert isocyanat eller et R 10-OC-X-substituert benzolsulfonylisocyanat kan det også anvendes slike forbindelser som utgangsstoffer som under reaksjonsforløpet danner slike isocyanater eller reagerer som slike isocyanater.

Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.

Som R o-substituerte urinstoffer for den under punkt a)

anecvynltere tse yuntriense stoegfnfeer r dmeed t fsoerg msel likR 2 e -mNHed -COfo-NrHm-eal cyR l2-, NhHv-CoOr-i NaH ec9 -yl ellbeetryr

en fortrinnsvis lavmolekylær alifatisk eller aromatisk syrerest eller nitrogruppen, eller difenylurinstoffer med formel R 2-NH-CO-N(C^H,-)^, idet fenylrestene kan være substituert såvel direkte eller også for-bundet med hverandre over en bro eller en N,N'-disubstituerte urinstoffer med formel R<2->NH-CO-NH-R<2>.

Videre lar det seg også overføre i de ønskede forbindelser tilsvarende ved den side av urinstoffmolekylet som vender bort fra sulfonylgruppen usubstituerte eller med andre alkylrester eller aryl-rester en eller dobbeltsubstituerte benzolsulfonylurinstoffer ved omsetning med aminer med formel R 2HNg, eventuelt i form av deres salter. Istedenfor på slik måte substituerte benzolsulfonylurinstoffer kan det også anvendes, tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer eller bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis bhhandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer med aminer av formel R 2NH2 og oppvarme de dannede salter til høyere temperaturer, eventuelt på minst 100°C.

De nevnte karbaminsyreestere eller benzolsulfonylkarb-aminsyreestere, såvel som detilsvarende tioestere inneholder hensiktsmessig i esterkomponenten en lavmolekylær alkylrest eller en fenylrest.

For i tilsvarende substituerte benzolsulfonyltiourinstoffer å eliminere svovelatomet kan man behandle disse eksempelvis med oksyder eller salter av tungmetaller, eller også med oksydasjons-midler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling.

En annen mulighet til fremstilling av forbindelsene består i at man omdanner karbonsyre med formel ved innføring av resten R"*" i esteren. Disse karbonsyrer kan under-tiden oppstå i mindre eller større omfang ved forsåpning av karbon-syreestergrupperingen under reaksjonen a) til e)'s gjennomføring.

De er imidlertid også tilgjengelig ved direkte synteser, eksempelvis ved de omsetningene som er beskrevet under punktene a) til e), hvis det istedenfor en estergruppeholdig benzolsulfonylforbindelse anvendes slike som isteden har en karbonsyregruppe. * Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan vanligvis varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsBne og til-passes til de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjennom-føres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur

eller forhøyet temperatur.

Ved etterfølgende hydrering kan eventuelt de ovennevnte sulfonylurinstoffer med grupperingene XOH=CH- overføres i forbindelse med grupperingen X—CI^-CHg-.

Som utgangsstoffer anvender man på den ene siden slike forbindelser som inneholder en med gruppen R^"-0-OC-X- substituert benzolrest. Som slike grupper kommer det eksempelvis i betraktning:

R 2 kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobiityl,

eek. butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl; de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl.

Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike

forbindelser som som R 2 inneholder en cykloalifatisk, eventuelt alkyl resp. alkoksysubstituert eller over alkylen til nitrogenatomtet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metyl-cykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl-' og isopropylcykloheksyl, metoksy-cykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl-resp. alkoksygruppen kan foreligge i 2-, 3~eller fortrinnsvis i /in-

stilling, nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling, cykloheksyl-

metyl, cc- eller p-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endometylen-cykloheksyl-(2,2,1-tricykloheptyl), endoetylencykloheksyl-(2,2,2-tricyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylen-cykloheksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometylen-cykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen oppnåelige sulfonylurinstoff-derivater er verdifulle legemidler, utmerker seg ved en sterk og fremfor alt langvarig blodsukkersenkende virkning. Deres blodsukkersenkende virkning kunne f.eks. fastslås på kaniner ved at man foret fremgangsmåteproduktene i de vanlige doser på /\ O0 mg/kg og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen over et lengere tidsrom.

Således ble det f.eks. fastslått at N-(4-karbetoksymetyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktyl-urinstoff etter 6 timer bevirker en

maksimal blodsukkersenkning på 50$»som etter 24 timer ennå utgjør l. 35$« Etter administrering av N-(4-karbetoksymetyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropylcykloheksyl)-urinstoff senkes blodsukkerspeilet omtrent 50$ og etter 24 timer utgjør senkningen stadig 16%. Derimot bevirker

' I

ved sammenlikningsforsøk det som oralt antidiabetikum kjente og som legemiddel anvendte N-(4-metylbenzolsulfonyi)^N'-n-butylurinstoff en blodsukkersenkning på ca. 4- 0%, som etter 24 timer igjen er gått tilbake til 0.

Det er også gjort forsøk på kaniner, idet kaniner ble applisert en dose på 50 mg/kg av forbindelsen N-/~4-(karbometoksy-metyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl )-urinstoff, hvorved blodsukkerspeilet ble senket med 29% etter 6.timer og videre ble det på kaniner applisert en dose på 50 mg/kg av 2,5-endometylen-4?-cykloheksenylmetylforbindelsen, hvorved blodsukkerspeilet etter 6 timer var senket med 27$.

Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning til behandling av Diabetes Mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater. Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis tabletter til anvendelse som ved siden av fremgangs-måt eprodukt ene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant, magnesiumstearat osv. Eksempel 1.

N-( 4- karbetoksy- metyl- benzolsulfonyl)- N'- cykloheksyl- urinstoff.

50 g 4-sulfonamido-fenyleddiksyre (fremstilt av fenyleddiksyre ved klorsulforering og behandling av syreklorider med ammoniakk, smeltepunkt 174 til 176°C ) overføres ved kokning i absolutt etanol (350 ml) ved nærvær av 8 g kons. svovelsyre ved 6 timers opp-varmning under tilbakeløp i esteren. Smeltepunkt 173 til 175°c• 46 g av det således dannede 4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonamid suspenderes i 150 ml aceton og blandes med 300 ml fortynnet natronlut (inneholdende 8 g NaOH). Det inntrer oppløsning. Deretter tildrypper man langsomt under omrøring ved 10 til 15°C 25,2 g cykloheksylisocyanat og etteromrører ved værelsetemperatur i 1 time. Man frasuger mindre utskillelser, surgjør filtratet med fortynnet saltsyre, og suger fra, oppløser det dannede produkt i ca. 1%-ig ammoniakk, filtrerer på nytt, utfeller med fortynnet saltsyre, og krystalliserer til slutt det således dannede N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff. Etter omkrystallisering fra fortynnet etanol smelter det i et utbytte på 33 g dannede produkt ved 139 til 141°C.

På analog måte vil man:

fra 4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonamid og cyklooktyl-isocyanat få N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N<*->cykloktyl-urinstoff med et smeltepunkt 109 til 111°C (fra fortynnet etanol);

av 4-karbon-n-butoksy-metyl-benzolsulfonamid (fremstilt ved forestring av 4-sulfonamido-fenyleddiksyre med n-butanol, smeltepunkt 125 til 126°C ) og cykloheksylisocyanat få N-(4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 136 til I38C (fra isopropanol);

fra 4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonamid og cyklooktyl-isocyanat få N-(4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktylurinstoff med smeltepunkt 112 til 114°C (fra isopropanol);

fra 4-karbo -n-propoksy-metyl-benzolsulfonamid (frem-- stilt ved forestring av 4-sulfonamido-fenyleddiksyre med n-propyl-alkohol, med smeltepunkt I52 til 154° C) og cykloheksylisocyanat få en N-(4-karbo-n-propoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 139 til 141° C (fra etanol);

fra 4-karbo-/~cykloheksylmetoksy7-metylbenzolsulfonamid (fremstilt fra 4-sulfonamido-fenyleddiksyre og heksahydrobenzolalkohol, smeltepunkt 110 til 112°C ) få N-(4-karbo-/~cykloheksylmetoksy_7-metyl-benzolsulf onyl )-N.'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 155 til 157°C (fra metanol);

fra 4-karbetoksypropylbenzolsulfonamid (fremstilt av 4-sulfonamido-fenylpropionsyre og etanol, smeltepunkt 80 til 8l°C)

og cyklooktyl-isocyanat få N-/~4-P-(karbetoksy)-etylbenzolsulfonyl7-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 92 til 94°C (fra vandig metanol);

fra 4-sulfonamido-fehylpropionsyre-n-propylester (smeltepunkt 85 til 86°C) og cykloheksyl-isocyanat få N-/~4-p-(karbo-n-propoksy)-etyl-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 114 til ll6°C(fra etanol);

fra 4-sulfonamido-fenylpropionsyre-n-butylester og cykloheksyl-isocyanat få N-/~4p-(karbo-n-butoksy)-etylbenzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 92 til 94°C (fra isopropanol);

fra 4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonamid og 4-isopropylcykloheksyl-isocyanat få N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 152°C (fra etanol);

fra 4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonamid og 4-etyI-cykloheksyl-isocyanat få N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-(4-etyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 157°C.

Eksempel 2-.

N-( 4- karbo- n- butoksy- metyl- benzolsulfonyl)- N'- n- butyl- urinstoff.

19 g N-(4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff (fremstilt ved omsetning av det tilsvarende benzolsulfonamid med

kaliumcyanat i alkohol, smeltepunkt 131 til 133°C) oppvarmes i 300 ml toluol sammen med 4 g iseddik og 4»9S n-butylamin i 1 l/2 time under omrøring og tilbakeløpskokning. Den avkjølte klare oppløsning ekstra-heres tre ganger med hver gang 200 ml l#-ig ammoniakk. Ved surgjøring av ammoniakkuttrekkene med fortynnet saltsyre får man en krystallinsk utfelling av N-(4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-urinstoff som etter frasugning, utvaskning med vann og tørkning om-kryfetalliseres fra etanol. Utbyttet utgjør 13»56»smeltepunktet ligger ved 119 til 121°C.

På analog måte vil man:

av N-(4-karbo-n-propoksy-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff (fremstilt av det tilsvarende sulfonamid med kaliumcyanat, smeltepunkt 137-139°C) og cyklooktylamin få N-(4-karbo-n-propoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cyklooktylurinstoff med smeltepunkt 110-112°C

(fra etanol);

av N-(4-karbo-n-butoksy-metyi-bBnzblsulfonyl)-urinstoff og benzylamin få N-(4-karbo-n-butoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-benzolurinstoff med smeltepunkt 143-145°C (fra etanol);

av 4-P-(karbo-n-propoksy)-etyl-benzolsulfonylurinstoff (fremstilt av det tilsvarende amid med kaliumcyanat i etanol, smeltepunkt 110-112°C ) og cyklooktylamin få N-/~4-p-(karbo-n-propoksy)-etyl-benzolsulfonyl7-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 90-92°C (fra etanol);

av N-4-fir.(karbetoksy)-etyl-benzolsulfonylurinstoff

(fremstilt av det tilsvarende sulfonamid med kaliumcyanat, smeltepunkt 99-101°C) og cykloheksylamin få N-/~~4-p-(etoksy )-etyl-b,enzol-sulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 145-147°C (fra etanol);

av N-4~p-(karbetoksy)-etyl-benzolsulfonylurinstoff og 4-etyl-cykloheksylamin få N-/~*4-p-(karbetoksy )-etylbenzolsulfonyl7-N'-(4-etyl-cyklpheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 119-121°C (fra etanol);

av N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-urinstoff av smeltepunkt 158-l60°C og cykloheptylamin få N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N<*->cykloheptylurinstoff med smeltepunkt 118 C (fra etanol/vann).

Eksempel 3«

N-/~ 4- F— ( karbetoksy- vinyl ^ benzolsulf onyl/- N' - cykl ooktylurinstof f.

15 i3 g 4-f--(karbetoksy-vinyl )-benzolsulfonamid (fremstilt av 4-(p-karboksy-vinyl)-benzolsulfonamid ved ibrestring, smeltepunkt 122-124°C) suspenderes i 60 ml aceton og blandes ved 0°C med 30 ml 2-n natronlut. Man tilsetter dråpevis Q,3 g cyklooktyliso-cyanat, idet temperaturen ikke bør overstige 5°^• Etter 3 timers etteromrøring fortynnes med vann, filtreres og filtratet surgjøres

med eddiksyre. Krystallene av N-/<_>4_P-(karbetoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklooktyl-urinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved l6l-l63°C.

På analog måte vil man av 4- ((3-karbetoksy-vinyl )-benzolsulfonamid og de tilsvarende isocyanater få N-/~4-(p—karbetoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smeltepunkt 176-177°C (fra metanol),

N-/~4-(p-karbetoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-butylurinstoff med

smeltepunkt 133-134,5°C (fra metanol),

4_Z_4-(P-karbetoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-betylcykloheksyl )-urinstoff med smeltepunkt l67-l68,5°C (fra metanol),

fra 4-(p-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonamid (smeltepunkt 104-106°C) og de tilsvarende isocyanater fåes på analog måte følgende stoffer: N-/~4-(p-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklooktyl-urinstof f med smeltepunkt 143-3-45°C (fra metanol),

N-/~4-(P-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 166-168 C (fra metanol),

N-/~(p-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-butylurinstoff med smeltepunkt 104-106°C (fra metanol),

N-/~4-(p-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4'-metylcyklo-heksyl)-urinstoff med smeltepunkt l6g-170°C (fra metanol).

Eksempel 4.

N-^~4-(p-karbo-n-butoksyetyl)-benzolsulfonyl7-N<*->(4'-metylcykloheksyl)-urinstoff. 10 g N-/~4-(p-karbo-n-butoksy-vinyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4'-metylcykloheksyl)-urinstoff suspenderes i 150 ml metanol og hydreres i et rystekar ved værelsetemperatur på palladium. Etter hydrogBnopptakets avslutning suges det fra katalysatoren, filtratet inndampes og residuet utdrives med eter. Det fremkommer de rene krystaller av N-/~4-(p-karbo-n-butoksyetyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4'-metyl-cykloheksyl)-urinstoff som smelter ved 108-110°C.

Eksempel 5.

N-( 4- karbetok sy- metyl- benzolsulfonyl)- Nf- cyk loheksylurinstoff.

23 g N-4--(karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl,)-karbaminsyre-metylester (fremstilt ved omsetning av det tilsvarende sulfonamid med klormaursyreester, smeltepunkt 118-120 C), 200 ml dioksan og 7,6 g cykloheksylamin oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskokning. Derved avdestilleres den. dannede metylalkohol. Etter inndampning

til 2/3 av volumet i vakuum blander man med! vann og fortynnet saltsyre og suger fra det utfelte krystallisat. Det således dannede N-(4-karbetoksy-metyl-benzolsulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff

smelter etter omkrystallisering fra etanol ved 139-141°C.

Eksempel 6.

N-/-4-(k;arbmetoksy-metyl )-benzolsulfonyl7-N' - (2 ,5-endometylencyklo heksylmetyl )- urinstoff . 20 g N-/~4-(karbmetoksy-metyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-tiourinstoff (fremstilt ved flere timers kokning av 4-(karbmetoksy-metyl)-benzolsulfonamid med 2,5-endometylencykloheksyl-metylsennepolje i aceton i nærvær av kaliumkarbonat (smeltepunkt 125-127°C ) oppløses i 30° ml aceton. Man av-kjøler til ca. 0°C og tildrypper under omrøring en isavkjølt oppløs-ning av 3»5 g natriumnitrit i 25 ml vann.

Deretter tildrypper man under ytterligere omrøring ved

0°C 30 ml 5_n eddiksyre og etteromrører i 2 timer ved 0-5°C. Man filtrerer og blander med vann. Det utfelte krystallinske bunnfall suges fra og omkrystalliseres under anvendelse av kull fra metanol.

Det således dannede N-/~4-(p-karbmetoksy-metyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff smelter ved 138-140°C.

Eksempel 7»

N-/~4-(karbmetoksy-metyl J-benzolsulfony^-N' - (2 ,5-endometylen-4?-cykloheksyl-metyl)-urinstoff.

6,5 g N-/~4-(p-karbmetoksy-metyl)-benzolsulfonyl7-karbaminsyremetylester (fremstilt av den tilsvarende sulfonamid og klorkullsyremetylester ved flere timers kokning i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, smeltepunkt 125-127°C fra metanol/dioksan) opp-løses i 120 ml dioksan og blandes med 2,77 g 2,5-endometylen-^?-cykloheksenyl-metylamin. Man oppvarmer i 3 timer under tilbakeløp til kokning. Den mørke oppløsning inndampes og blandes med vann.

Den dannede mørke, seige utfelling behandles ved værelsetemperatur med ca. l$-ig vandig ammoniakk. Etter filtrering og sur-<g>jøring får man en utfelling av N-/~4-(P-karbmetoksy-metyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-/^-cykloheksenyl-metyl)-urinstoff som langsomt gjsnnomkrystalliserer. Etter omkrystallisering fra metanol smelter stoffet ved 146-148°C.

Eksempel 8.

0,4 S N-/~4-(p-karbetoksyetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 5^ ml dioksan. Etter tilsetning av 0,3 g metyljodid varmer man i 2 l/2 time ved 60-70°C, inndamper under nedsatt trykk og får et seigt residuu av N-/~~4-(p-karbetoksy-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylisotiourinstoffmetyleter. Pro-duktet oppvarmes med 20 ml 2-n natronlut og 10 ml dioksan i 1 time på dampbad, blandingen helles i vann og surgjøres. Man frasuger N-/~4-(p-karboksyetyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff, tørker og oppvarmer det med 25 ml etanol og 1 dråpe konsentrert svovelsyre i 2 timer under tilbakeløp. Oppløsningen inndampes, residuet gjenutfelles fra ammoniakk og omkrystalliseres fra metanol-vann. N-/~3-(p-karbetoksyetyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksylurinstoff smelter ved 148-150°C.

I følgende tabell sammenliknes ytterligere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til blokdsukkersenkende virkning med N-(4-klorbenzolsulfonyl)-N'-propylurinstoff og N-(4-metylbenzolsulfonyl)-N'-butylurinstoff.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med formel

hvori R^" angir lavere alkyl, cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer eller lavere cykloalkylalkyl med 5 til 8 ringkarbonatomer, X angir en mettet eller umettet hydrokarbonrest med 1 til 2 karbon atomer og 2 R angir (a) alkyl eller alkenyl med 2 til 8 karbonatomer, (b) lavere cykloheksylalkyl, (c) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endo- alkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenylmetyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer, (d) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl, (e) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer, (f) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, karakterisert ved at man enten a) omsetter med gruppen R^"-0-OC-X- substituerte benzolsulfonamider, hensiktsmessig i form av deres salter, med isocyanater, karbaminsyre estere eller tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller 2 urinstoffer som er substituert med gruppen R eller b) omsetter med gruppen R 0substituerte aminer eller deres salter med benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere eller -tiokarbamin- /syre estere eller -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer som er substituert med gruppen R^-0-OC-X eller c) omsetter med gruppen R^"-0-OC-X substituerte benzolsulfoklorider med urinstoffer, isourinstoffetere, isotiourinstoffetere eller para- * bansyrer som ér substituert med gruppen R , og eventuelt deretter hydrolyserer de således dannede benzolsulfonyl-isourinstoffetere, isotiourinstoffetere eller -parabansyrer eller d) utveksler, på kjent måte svovelatomet i benzolsulfonyltiourin-stoffet med formelen

med et oksygenatom eller e) oksyderer på kjent måte de tilsvarende benzolsulfenyl- eller sulfinylurinstoffer eller f) forestrer karboksylsyrer med formel

med alkoholer med formel R^OH, og hvis ønsket hydrerer dobbeltbindingen inneholdt i gruppen X og hvis ønsket behandler de dannede benzolsulfonylurinstoffer for saltdannelse med basiske midler.