NO122416B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122416B NO122416B NO171025A NO17102567A NO122416B NO 122416 B NO122416 B NO 122416B NO 171025 A NO171025 A NO 171025A NO 17102567 A NO17102567 A NO 17102567A NO 122416 B NO122416 B NO 122416B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- substituted
- methoxy
- group
- atoms
- Prior art date
Links
- -1 cycloheptylethyl Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 8
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical class O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 3
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N parabanic acid Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)N1 ZFLIKDUSUDBGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 20
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WOVKHESNZTTXME-UHFFFAOYSA-N (4-methylcyclohexyl)urea Chemical compound CC1CCC(NC(N)=O)CC1 WOVKHESNZTTXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-sulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CN1 USZKOIUIZMUMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002542 isoureas Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWXNOASWVJVBJO-UHFFFAOYSA-N (4-ethylcyclohexyl)urea Chemical compound CCC1CCC(NC(N)=O)CC1 BWXNOASWVJVBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIAZPDILICRCD-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-3-(4-methylcyclohexyl)urea Chemical compound CC1CCC(CC1)NC(=O)NO KDIAZPDILICRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQBITTBZTXUIPN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylurea Chemical compound CC(C)CNC(N)=O MQBITTBZTXUIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHCXKFXAOBPDI-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(O)=O RNHCXKFXAOBPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCUBVSAXICOAKX-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(C)=O)C=C1C(Cl)=O GCUBVSAXICOAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(benzenesulfonyl)carbamate Chemical class CCOC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RUUGNIQERAFPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NC1CCCCC1 DHUBVIYDOVPHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- GJQFJYAVSJYAOW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-cyclohexylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1CCCCC1 GJQFJYAVSJYAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/52—Y being a hetero atom
- C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
samt deres salter, hvori
R betyr alkyl eller alkenyl med 1-4 C-atomer i alkyl restp.
alkenyIdelen, fortrinnsvis metyl,
R betyr
a) alkyl eller alkenyl med hver 3-6 karbonatomer,
b) fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen,
c) cykloheksylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cyklo-heptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-2 endoalkylenkarbonatomer, e) alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, alkoksycykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen,
f) cykloalkyl 5 til 8 karbonatomer,
g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
•JCbetyr acyl med 1-4 C-atomer, nitro, trifluormetyl, fenyl eller
benzyl,
Y betyr -CH2-CH2-, -CHCCH^-CI^- eller -CH2-CH(CH3)- eller
deres salter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man enten
a) omsetter benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider, -urinstoffer, -semi-karbazider eller -semikarbazoner som i p-stilling er substituert med gruppen
med aminer, som er substituert med gruppen R eller deres salter, eller
b) omsetter sulfonamider med formel
eller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen R1 eller c) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere, -isotiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner, som i benzolkjernen er substituert med gruppen
og i N'-stilling er substituert med gruppen R^ eller
d) omsetter benzolsulfonylhalogenider som er substituert med gruppen
med urinstoffer som er substituert med gruppen R"*", spesielt deres
alkalisalter, eller
e) omsetter benzolsulfinsyrehalogenider som er substituert med gruppen
eller i nærvær av syrekondensasjonsmidler også de tilsvarende substituerte benzolsulfinsyrer eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoffer, hvis NR^-gruppe er substituert med R"1", eller
f) tilleirer vann til karbodiimider med den generelle formel
eller
g) utveksler svovelatomet i benzolsulfonyl-tiourinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I med et oksygenatom
eller
h) oksyderer benzolsulfinyl- resp. -sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I eller
i) hydrerer benzolsulfonylurinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I og som i molekylet inneholder olefinisk umettede bindinger, eller
k) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte innfører resten
eller
1) utveksler svovelatomet eller -atomene i tiobenzamido-alkylbenzol-sulfonylurinstoffer eller -tiourinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I med et oksygenatom resp. oksygenatomer, eller
m) forsåper forbindelser med formel
eller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formel
idet U hver gang betyr en av gruppene -0- lavmolekylært alkyl-,
-S- lavmolekylært alkyl eller halogen (fortrinnsvis klor), og eventuelt omsetter dannede forbindelser med en base for saltdannelse.
Substituent X befinner seg i 4- eller fortrinnsvis 5-stilling til karbonamidgruppøn.
Tilsvarende ovennevnte definisjoner kan R eksempelvis bety: metyl, etyl, propyl, iaopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, allyl.
R<1>kan eksempelvis bety: propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, allyl, videre kommer det som R<1>på tale: benzyl, ot-fenyletyl, 3-fenyletyl. Spesielt foretrukket, er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R<1>inneholder en p^kloalifatisk, eventuelt med alkyl, resp. alkoksy substituert hy&isolea<y>boOTest. Som slike rester skal eksempelvis nevnes: cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcykloheksyl, etylcykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppene kan foreligge i 2-, 3~eller fortrinnsvis i 4-stilling, nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl, a- eller g-cykloheksyletyl, endometylencykloheksyl (2,2,1-bicykloheptyl), endoetylencykloheksyl
(2,2,2-bicyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencyklo-heksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometyléncykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere, resp. -tiolkarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen inn-virkning på sluttproduktets karakter, og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de F^-substituerte karbaminsyreestere, resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke
kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle
benzolsulfonylurinstoffer kan på den side av urinstoffmolekylet som vender bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller være substituert en eller spesielt to ganger. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminene, kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocyklisk
substituerte benzolsulfonylurinstoffer kan man også anvende bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer som ved et av nitrogenatomene dessuten
kan ha en ytterligere substituent, f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzolsulfonyl-N<1->acylurinstoffer med R<1->substituerte aminer og oppvarme
de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over
100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel
eller fra slike urinstoffer som ved det frie nitrogenatom dessuten er en- eller spesielt to-ganger substituert, og å omsette disse med gruppen
-substituerte benzolsulfonamider. Som slike utgangsstoffer, kommer det eksempelvis på tale N-cykloheksyl- eller N-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoffer, de tilsvarende N<1->acetyl-, N<*->nitro-, N'-cykloheksyl-, Nf<->(4-metyl-cykloheksyl)-, NJN<*->difenyl- (idet de to fenylrester også kan være substituert såvel som forbundet med hverandre direkte eller
også over et broledd som -CH2~, -NH-, -0- eller -S-), N'-metyl-N'-fenyl-, NJN<*->dicykloheksylurinstoffer såvel som Y-substituerte cyklo-heksylkarbamoylimidazoler eller -triazoler.
Hydrolysen av de som utgangsstoffer nevnte benzolsulfonyl-parabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, isourinstoffestere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessigst i alkalisk miljø. Isourinstoffetere og isourinstoffestere kan også hydrolyseres i et surt medium med godt resultat.
Omsetningen av benzolsulfohalogenider med R^-substituerte urinstoffer foregårhensiktsmessig under anvendelse av sterkt basiske kondensasjonsmidler som alkalimetaller, alkaliamider eller fortrinnsvis -hydrider i indifferente oppløsniirgsmidler.
Omsetningen av sulfinsyrer eller sulfinsyreklorider med hydroksyurinstoffer kan hensiktsmessig foregå i indifferende oppløs-ningsmidler. Velger man sulfinsyrene eller deres alkalisalter som utgangsstoffer, så er det nødvendig sure kondensasjonsmidler som eksempelvis tionylklorid, polyfosforsyrer, vannfri fosforsyre eller svovelsyre.
Erstatningen av tiourinstoff med svovelatom med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer kan foregå på kjent måte, f.eks., ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling.
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyre-amidiner, resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overføres i benzolsulfonylurinstoffene.
Oksydasjonen av benzolsulfinyl-resp. sulfenylurinstoffer kan gjennomføres med de kjente oksydasjonsmidler som f.eks. kalium- permanganat i indifferente oppløsningsmidler.
Tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer som i molekylet inneholder en umettet binding, f.eks.
kan ved hydrering, f.eks. med molekylært hydrogen i nærvær av en kjent hydreringskatalysator overføres i benzolsulfonylurinstoffene ifølge oppfinnelsen.
Acyleringen av aminoalkylbenzolsulfonylurinstoffer kan enten utføres i et trinn, f.eks. ved omsetning av tilsvarende substituerte benzosyrehalogenider, den kan også utføres i flere trinn.
Svovelatomets erstatning i tilsvarende substituerte tio-benzamidoalkylbenzolsulf onylurinstoffer eller -tiourinstoffer med oksygenatomer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller andre peroksydforbindelser.
Istedenfor tiobenzamidoalkylbenzolsulfonylurinstoffer,
kan også tilsvarende tiobenzamidoalkylbenzolsulfonylisotiourinstoff-etere, -isourinstoffetere, resp. -estere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner avsvovles ved behandling med oksydasjonsmidler i surt eller alkalisk miljø under samtidig hydrolytisk fri-gjøring av sulfonylurinstoffgrupperingen til benzamidoalkylbenzol-sulfonylurinstoffer.
kan generelt variere sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningen gjennom-føres i fravær eller nærvær av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller forhøyet temperatur.
Alt etter utgangsstoffen.es karakter kan en eller annen av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et ønsket individuelt benzolsulfonylurinstoff bare i små utbytter, og ikke være egnet til dets syntese. I slike forholdsvis sjelden opptredende tilfeller byr det for fagfolk ingen vanskeligheter å syntetisere det ønskede pro-dukt på en annen av de omtalte fremgangsmåter.
Utgangsstoffenes fremstilling foregår etter generelt kjente metoder. Således kan eksempelvis som utgangsmateriale anvendte benzolsulfonamider som ved benzolkjernen er substituert med resten
fåes ved omsetning av de tilsvarende benzolforbindelser med klor-sulfonsyre og deretter med ammoniakk, eller ved acylering av amino-forbindelser med formel
med tilsvarende syreklorider.
Som utgangsmateriale anvendte benzolsulfonyluretaner og -urinstoffer kan eksempelvis fåes av benzolsulfonamider og halogen-maursyrealkylestere, resp. kaliumcyanat (KOCN).
De omtalte benzolsulfonylurinstoffderivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg til kaniner, og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/—4-(3-<2-metoksy-4-trifluormetylbenzamiclo>-etyl)-benzolsulfonyl7-N' - (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff etter 3 !fcimer bevirker en blodsukkersenkning på l6#, som etter 24 timerfisågar utgjør 2535, og først etter 48 timer igjen er sunket til nullveMien.
På samme måte bevirker IQ ag M-/¥-(B-<2-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N'-(|^9jcfj4oyJKl0heksyl)--urin8tof f etter 3 timer en blodsukkersenkning crøsfcpsnt 32g som etter 24 timer ennå utgjør 2135, mens det kjente N-/¥-mefcj?ll)Qnzol8uifonyl7-N'-butylurin- stoff med en dosering på mindre enn 25 mg/kg til kaniner ikke frem-bringer noen senkning av blodsukkerspeilet mer.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffers sterke virkning blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Administrerer man N-/~~4-({3- ( 2-metoksy-5-acetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg, N-/~4-(p-2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg og N-/~4-(P-< 2-metoksy-4-trifluor-metylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,08 mg/kg på kaniner, så kan det stadig fastslås en tydelig blodsukkersenkning.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning til behandling av diabetes mellitus og kan applisere som sådan eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fdrer til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder,
-karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis på tale
tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de van-lige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzolsulfonylurinstoff og den Ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjor doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig hOyere eller lavere-liggende doseringsenheter som eventuelt fSr applikasjon må oppdeles, resp. deles flere ganger.
Eksempel_l
N~/~4-(p-( 2-etoksy-5-acetylbenzainido^-etyl)-benzol3ulfonyl7-Nl-(4-metyleykloheksyD- urinstoff ( trans)
8 g 4-(P-^etoksy-5-acetylben*amido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 197-l<o>,8°C, dannet av 2-etoksy-5-acetylbenzosyre og 4-(p-aminoetyl)-benzolsulfonamid) opplSses i 10,5 ral 2 normal natronlut og 40 ul aceton og blandes dråpevis ved 0 - 5°C under omrSring med 3,1 g 4-metylcyklo-heksylisocyanat (trans). Han lar det etteromrdre i 3 timer ved værelsetemperatur, fortynner med vann og metanol, frafiltrerer uopplOst og surgjOr filtratet med fortynnet saltsyre. Detikrystallinskform dannede N-^~4-(p-{ 2-etoksy-5-acetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l62-l64°C.
På analog måte får man N-/~4-(p-{2-etoksy-5~acetylbenzamidQ> - etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksylurinstoff med smp. l6l-l62°C
(fra metanol).
På analog måte vil man
av 4-(P**^2-metoksy-5-propionylbenzamido^-etyl)-benzolsulf on amid (smp. 203- 205°C) få:
N-/~4-(p-('2-metoksy-5-propionylbenzamido,^-etyl)-benzol-sulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 136-138°C (fra metanol) og N-/~4-(p—^2-metoksy-5-propionylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonylZ-N1-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. I37 - 139°C (fra metanol); av 4-(p-( 2-allyoksy-5-acetylbenzamido} -etyl)-benzolsulfonamid (smp. I69 - 171°C) få: N-/~4-(p-^2-allyloksy-5-acetylbenzamid6^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksyl-urinstoff med smp. 154 - 155°c (fra metanol) og N-/~4-(p-{2-allyloksy-5-acetylbenzamido) -etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. I43 - 145°C (fra metanol); av 4-(p-^2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 172 - 174°C) få: N-/~4-(p-^2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 182 - l83°C (fra metanol) og N-/~4-(p-(2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl/-N »-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 191 - 193°C (fra metanol); av 4-(p-C2-metoksy-5-fenylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 213-214°C) få: N-^~4-(p-^ 2-metoksy-5-fenylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl/-N cykloheksyl-urinstoff med smp. 194 - 195°c (fra metanol/dimetylformamid), N-/~4-(p-^ 2-metoksy-5-fenylbenzamidd^-etyl)-benzosulfon yl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 189 - 190°C (fra metanol/ dine tylformamid) og H-/~4-(p-«^ 2-metoksy-5-fenylben»amido)~etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 183 - l84°C (fra metanol);
av 4-(p-^ 2-metoksy-5-benzylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp.
158 - 160°C) få: N-/~4-(P-{ 2-metoksy-5-benzylbenzamido^ -etyl)-benzol-sulfonyl7-N<f->
(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 150 - 151°C (fra metanol);
av 4-(P-{2-metoksy-4-nitrobenzamido^-etyl)-benzol-sulfonamid (smp.
207 - 209°C) få:
N-/~4-(p-"{2-metoksy-4-nitrobenzamido) -etyl)-benzol-sulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 196 - 198°C (fra metanol), N-/~4-(p-(2-metoks<y->4-nitrobenzamido)-benzolsulfonylJ-N'-(4-met<y>lcyklo-heksylj-urinstoff (trans) med smp. I97 - 198°C (fra metanol) og N-/~*4-(p~^ 2-metoksy-4-nitrobenzamidq^ -etyl)-benzolsulfonyl7-N<»->(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 201 - 202°C (fra metanol/ dimetylformamid); av 4-(p-^ 2-etoksy-4-nitrobenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 213°C) få: N-/~4-(p-^2-etoksy-4-nitrobenzamid<^-et<y>l)-benzolsulfonyl/-N<»->cykloheksyl-urinstoff med smp. 174 - 176°C (fra metanol) og N-/4-(p--^ 2-etoksy-4-nitrobenzamido) -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 195 - 197°C (fra metanol/ dimetylformamid); av 4-(0-{ 2-metoksy-5-nitrpbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 174 - 176°C få: N-/~4-(p-{ 2-metoksy-5-nitrobenzamidoJ -etyl)-benzolsulfonyl7-N *-cykloheksyl-urinstoff med smp. 146 - 148°C (fra metanol) og
av 4-(p-< 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 228 - 229°C) få
N-/~4~(p-^2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N<»->
(p-fenyletyl)-urinstoff med smp. 148 - 149°C (fra metanol), N-/~4-(p-^ 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksylmetyl-urinstoff med smp. 194 -195°C (fra metanol),
N-/~4-(P"^ 2-etoksy-4-t^ifluo^metylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloperoksyl-urinstoff med smp. 143 - 144°C (fra metanol), N-/~4-(p-^ 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-isopropoksycykloheksyl)-urinstoff med smp. I84 - l85°C (fra metanol),, N-/~4-(p-{2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N n-heksylurinstoff med smp. I73 - 174°C (fra metanol) og N-/~4-(p-{2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cyklo-heptyl-urinstoff med smp. 162 -l64°C (fra metanol)
av 4-(p-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid
(smp. 190°C) få: N-/^4-(p-^2-metoksy-5-trifluormetylben2amido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 106°C (Zers.) (fra metanol), N-/~4~(P-C2-metoksy-5-trifluormetylbenzamidq^-etyl)-benzolsiilfonyl7-Nr-butyl-urinstoff med smp. 123 - 125°C (fra metanol), N-/ 4"(P^2-metoksy-5-t^ifluormetylbenzamido^-etyl)-benzol3ulfonyl7-N,-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 168 - 170°C (fra metanol) og N-/~4-(P-{ 2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl-benzolsulfonyl7-N »-cykloheptyl-urinstoff med smp. 104 - 106°C (fra metanol) av 4-(p-^2-etoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 200°C) få: N-/~4-(p-^2-etoksy-5-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl/-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 140 - 142°C (fra metanol) og N~/~4~(P-(2-etoksy-5~trifluormetylbenzamido)> -etyl)-benzolsulf ony.l7~N,-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 170 - 171°C (fra metanol), N-/~4-(p-f 2-metoksy-5-nitrobenzamido^ -etyl)-benzolsulfonylJ-N »-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 163 - l64°C (fra metanol); av 4~(P~^2-etoksy-5-nitrobenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 178 - 180°C) få: N-^4~(P-^"etoksy-5~nitr°benzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-H,-(4-metyl-cykloheksyD-urinstoff (trans) med smp. I69 -170°C (fra metanol);
av 4-(p-^ 2-etoksy-4«trifluormetyl-benzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 228 - 229°C) fås
N-/~4-(p-( 2-etoksy-4-triflKoraetylbenzamldo^-etyl)-benzolsulfonyl7-Ny<->cykloheksyl-urinstoff med sap« 172 - 174°C (fra metanol), N-/~4-(p- { 2-etoksy-4-trif Imorssetylbeniamido) -etyl)-benzolsulfony^~N»-butylurinstoff med smp. 151 - 153°C ffra metanol), N-/~4- (p-(2-etoksy-4-trif Iwoffissfey Iboassaoide^-etyl) -benzolsulf onyl7«=M (4-metylcykloheksyl)-urinstioff StraaaJ m©å smp. 185 - l86°Cog av 4"(P-^-n-Propoksy-5-ac©fcylfoQrasaE&åe$«=ofeyl)=b©azolsulfonamid(smp. 201 - 202°C) få: H-/~4-(p-^2-n-propoksy-5-ac©tylb®aaaai^©^°@feyl|»bønBol8ulfonyl7-II»-(4~Btetylcykloheksyl)«»urinstoff f tråas) eiæd tmp<> 121 » 123°C (fra metanol) av 4-0- f 2-n-butoksy-5-acstylb@aaaialfåd^ «=@tyl)-b©asolsulfonamid (smp.
187 - 188°G) få:
N-/~4-(p- K 2-n-butoksy-5-acetylbenzamido^ -etyl)-benzolsulfonyl/-N *-cykloheksyl-urinstoff med smp. 169 - 170°C ( fra metanol);
Eksem£el_2
N-/~4~(P-(2-metoksy-5-acetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7~N<f->(4-metylcykloheksyl)- urinstoff ( trans),
8,7 g N-/~4-(p-<2-metoksy-5-acetylbenzamido}-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. I90 - 192°C)dannet av 4-(p-<2-metoksy-5-acetylbenzamido}-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 206 - 208°C) ved omsetning med klormaursyremetylester) suspenderes i 100 ml dioksan og oppvamres etter tilsetning av 2,3 g metylcykloheksylamin (trans) enog-enhalv time ved 110 C, idet den ved reaksjonen dannede metanol destil-lerer av. Ved tilsetning av litt vann til den avkjSlte reaksjonsblanding fås det ovennevnte sulfonylurinstoff krystallinsk. Etter omkrystallisering fra metanol utgjSr smeltepunktet 155 - 157°C.
På analog måte får man: N-/~<4>-(p-<'2-metoksy-5-acetylbenzamidoj)-et<y>l)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp, 162 - 163°C (fra metanol) og N-/_4-(p-(2-metoksy-5-acetylbenzamid^-etyl)-benzolsulfonyl7-Nf-butyl-urinstoff med smp. 158 - l60°C (fra metanol) og
N-/~4-(p-^ 2-metoksy-5-acetylbenzamido)—etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->isobutyl-urinstoff med smp. l60 - l62°C (fra metanol);
av N-/~4-(Pc"^2-iBetoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. I90 - 192°C) får man
N-/"~4~(p-< 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->butyl-urinstoff med smp. I59 - l6l°C (fra metanol),
N-/""4~(P-^ 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metoksy-cykloheksyl)-urinstoff med smp. 170 - 172°C (fra metanol), N-/~4-(P-^2«»metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-n«heksyl»urinstoff med smp. I47 - 148°C ( fra metanol), H-^~4» (p-^S-metoksy-4-trifluormetylbenzamido} -etyl )-benzolsulf onyl7-N »-(3«aøtylcykloheksyl)-urinstoff med smp. 158 - l60°C (fra metanol) og &~Z4™(P°^ 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->
(2j,5-©ndometylencykloheksyl)-urinstoff med smp. 146 - 148°C (fra meta-a©l)j
Ekoempol 3
IS-/4<->(p-< 2-me toksy-5-ace tyl-benzamido^-etyl )-benzolsulfonyl7-N»- (p-f en yl-
etyl )- urinstoff.
a) 2,7 g N-_~4-(p-^ 2-metoksy-5-acetyl-benzamido^-etyl)-benzol-sulfony__7-N '-(p-fenyl-etyl)-tiourinstoff opploses i en blanding av
150 ml metanol og 40 ml dimetylformamid. Man tilsetter 1,08 g kvikk-solvoksyd og omrorer under oppvarmning ved 60°C i I5time. Etter frafiltrering av dannet kvikksSlvsulfid blander man med vann. Man får en utfelling av N-_~4-(p~^ 2-metoksy-5-acetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfo-ny_7-N»<->(p-fenyletyl)-isourinstoff-metyleter som harpiks.
b) Den ifolge punkt a) dannede harpiks opploses i litt dioksan. Man tilsetter 2n natronlut og oppvarmer i 25 minutter på dampbad. Etter
avkjoling fortynner man med vann og surgjor. Den dannede krystallinske utfelling av N-_~4-(p-<' 2-metoksy-5-acetyl-benzamido^-etyl)-benzolsulfo-ny_7_N,-(p-fenyletyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 144 - 146°C.
<Eksempel>__
N-_~4-(p-{ 2-metoksy-5-acetyl)-benzamido-etyl)-benzolsulfony_7-N,-( P- fenyl- etyl)- urinstoff.
6,5 S N-_~4-(0-<2-metoksy-5-acetyl>-benzamido-etyl)-benzol-sulfony_7-N»<->(p-fenyletyl)-tiourinstoff (fremstilt ved koking av sulfon-amidet med fenyletyl-sennepolje i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, smp. 195 - 197°C under spaltning fra fortynnet metanol) suspenderes i 250 ml aceton. Det tilsettes 2,07 g natriumnitrit opplSst i litt vann. Under omroring og isavkjoling tildrypper man nu 20 ml 5n eddiksyre og etteromrorer i 2^ time ved værelsetemperatur. Etter filtrering og ace-tonets avdestillering opploser man i fortynnet ammoniakk, filtrerer over kull og surgjor filtratet. Man får en forst seig utfelling av N-_~4-(p- { 2-metoksy-5-acetyl) -benzamidoetyl)-benzolsulfony_7~N»-(p-fenyletyD-urinstoff, som man krystalliserer fra metanol.Det således rensede stoff smelter ved 144 - 146°C.
Eksem£el__
N-_~"4-(p- ^2-etoksy-5-acetyl-benzamido^ -etyl)-benzolsulfony_7-N<f>-cykloheksyl- urinstoff.
4>1 g4(P- f 2-etoksy-5-acetyl-benzamid6^-etyl)-benzolsulfoil-amid-natrium og 4»4g N-cykloheksyl-karbamidsyrefenylester opploses i 100 ml dimetylformamid. Man oppvarmer i 45 minutter ved 110°C, blander reaksjonsblandingen etter avkjoling med 0,5 %- ig vandig ammoniakk, filtrerer og surgjSr filtratet. Den utfelte utfelling suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Det dannede N-_~4-(P- K 2-etoksy-5-acetyl-benzaraido>-et<y>l)-benzolsulfonyl/-N»-cykloheksyl-urinstoff smelter ved
161-162°C.
Eksempel 6.
N-_ 4-(3-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl- urinstoff.
4,1 g 4-(3-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamidnatrium oppvarmes med 5 >9 g NjN^difenyl-N^cykloheksylurinstoff i 100 ml dimetylformamid i 45 minutter ved 110°C. Etter avkjøling behandler man med ca. 0,5/2-ig ammoniakk, filtrerer og surgjør filtratet. Den dannede utfelling gjenutfelles en gang fra 0,5^-ig ammoniakk og omkrystalliseres deretter fra metanol. N-_ 4- ( f5-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-. N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 136-138°C.
Eksempel 7»
a) N-/—4-(3-2-metoksy-5_trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulf onyl7- N' - cykloheksyl- urinstoff. 5 g 4-(3-2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 155-157°C, fremstilt av 4-(B-2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido-etyl)-benzolsulfonamid og fosforpentasulfid i nærvær av pyridin), 3,3 g kaliumkarbonat og 100 ml aceton oppvarmes i 2 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning.
Deretter tildrypper man 1,6 g cykloheksylisocyanat og omrører i 4 timer ved koketemperatur. Under nedsatt trykk avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet behandles med fortynnet saltsyre og produktet frasuges. Det i godt utbytte dannede N-/~~4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff gjenutfelles to ganger av meget fortynnet (ca. 0,25?5-ig)vandig ammoniakk/fortynnet saltsyre qg smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 120-122°C.
b) 2 g N-/—4-(3~2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl ) -benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff oppløses i 100 ml
metanol, det tilsettes 10 g metyljodid og man oppvarmer 2 timer under tilbakeløp til kokning. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og det oljeaktige utfelte N-/—4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-s-metyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppvarmes med 2-n natronlut. Etter noen minutter surgjøres det. Det således dannede N-/—4-(8-2-metoksy-5~trifluormetyl-benzamido-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 106°C under spaltning.
Eksempel 8.
N-/—4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'- cykloheksyl- urinstoff.
1,5 g N-/—4-(g-2-metoksy-5_trifluormetyl-tiobenzamido-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppløses i 10 ml dioksan. Man blander oppløsningen med 10 ml 2-n natronlut og 5 ml hydrogenperoksiyd og oppvarmer i 15 minutter på dampbad. Det fortynnes med vann, frafUtreres og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre.
Det i godt utbytte dannede N-<_>4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff suges fra. Det smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 106°C under spaltning.
Eksempel 9.
N-/~~4- (g^^-metoksy-S^rifluormetyl-benzamido^etyl ^benzolsulf onyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff. 5 g N-/—4-(g-<2-metoksy-5-triflurometyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyltiourinstoff oppløses i 400 ml tørr tetrahydrofuran. Under omrjiring innfører man ved værelse-' temperatur fosgen i overskudd og lar det innvirke i 2 timer. Deretter blåser man tørr nitrogen gjennom oppløsningen og inndamper i vakuum til ca. 50 ml volum. Man blander med 400 ml tørr toluol og overskytende trimetylamin og koker opp. Etter avkjøling blir ved tilsetning av vann og noen natronlut under omrøring det dannede,
ikke isolerte N-/—4-(B-<2-metoksy-5_trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-karbodiimid under vanntilleiring overført til N-/—4-(g-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff. Man får sulfonylurin-stoffer ved uttrekning av den organiske fase med fortynnet lut og surgjøring med saltsyre som utfelling, som man frasuger, behandler med sterkt fortynnet ammoniakk og igjen frigjør fra ammoniakkoppløs-ningen med en syre. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 106°C.
Eksempel 10.
N.-/~ 4-(8-<2-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' - cykloheksyl- urinstoff.
Man suspenderer 16,3 g N-/T4-aminoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff i 130 ml kloroform. Etter tilsetning av 9 g pyridin tilsetter man en oppløsning av 10,5 g 2-etoksy-5~acetyl-benzosyre-klorid og oppvarmer under omrøring det hele i 6 timer ved 40°C. Derpå inndamper man i vakuum og uttrekker det dannede residuet med ca. 1%- xg ammoniakk. Etter surgjøring av den ammoniakkalske oppløsning og etter omkrystallisering fra metanol får man N-/—4-(g<-><8-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklo-heksylurinstof f av smp. l6l-l62°C.
Eksempel 11.
N-/~4-(g<-><2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-( 4- metylcykloheksyl)- urinstoff. a) 2)2 g 4-metyl-cykloheksylurinstoff oppløses i 30 ml pyridin, ved innføring av 4,2 g 4-/~~f5-(2-metoksy-5_trifluormetyl)-etyl7-benzolsulfinsyrekldrid(fremstilt av 4-/—3-(2-metoksy-5-trifluormetyl)-etyl7-benzolsulfinsyre smp. 125°C under spaltning og tionylklorid) opptrer lett oppvarmning. Den klar eoppløsning has etter 10 min. i en blanding av isvann og fortynnet saltsyre og det frasuges N-/<->4-(6-<2-metoksy-5_trifluormetylbenzamido>-benzolsulf inyl7-N '-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff. b) 1 g av ovennevnte urinstoff oppløses i 20 ml dimetylformamid og oksyderes varmt med en vandig kaliumpermanganatoppløs-ning. Etter brunstenens frafiltrering blandes med vann og fortynnet saltsyre og den dannede utfelling omkrystalliseres fra metanol. Man får N-/~4-(e-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' -(4-metylcykloheksyl)-urinstof f med smp. l68-170°C. Eksempel 12. N.-/~4-.( B-<2-metoksy-5-trif luormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N'-( metylcykloheksyl)- urinstoff.
2,9 g 4-/—g-(2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido)-etyl7-benzolsulfinsyre og 1,7 g N-4-metyl-cykloheksyl-N'-hydroksy-urinstoff utrøres i 20 ml dioksan med 40 g polyfosforsyre i riv-skål. Den seigtflytende masse blandes etter 3 timer med isvann og den utfelte utfelling ekstraheres med 0, 5%- ig ammoniakk. Man filtrerer med dyrekull og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Etter utfellingens omkrystallisering fra metanol får man N-<_>4-(&-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff av smp. l68-170°C.
Eksempel 13.
N-£<r>4-(e-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N*" cykloheksyl- urinstoff.
2,6 g N-/~4-(g-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(A3-cykloheksenyl)-urinstoff (smp. 171-173°C, fremstilt av 4-(3-< 2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid og A3-cykloheksenylisocyanat) hydreres i
200 ml metanol og ca. 5 ml dimetylformamid i nærvær av en palladiumkatalysator med normalt trykk og værelsetemperatur under rysting inntil avsluttet hydrogenopptak. Man frasuger katalysatoren, avdestillerer oppløsningsmidlet best mulig under nedsatt trykk og blander residuet med vann. Det utfelte N-/_— 4-(3-<2-metoksy-5~ trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-
urinstoff omkrystalliseres fra metanol. Smp. l63-l65°C.
Eksempel 14.
N-/—4-(fi-<2-metoksy-5-t r if luormetyl-benzamido>-et yl)-benzolsulf onyl7-N'- cykloheksylurinstoff.
7,1 g N-cykloheksylurinstoff oppløses i 250 ml absolutt
benzol. Etter tilsetning av 2,4 g 50#-ig natriumhydrid etteromrører man i 2\ time ved 70°C. Nå tilsetter man under god omrøring en suspensjon av 10,14 g N-4-(3-2-metoksy-5-trifluormetylbenzamidoetyl)-benzol-sulfoklorid, smp. 98-100°C, i 100 ml absolutt benzol og etteromrører i 4 timer under en temperatur på 70 til 80°C. Man avkjøler, blander med vann og adskiller den vandige alkaliske fase og uttrekker ennå to ganger med fortynnet natronlut. De forenede alkaliske oppløsninger surgjøres med fortynnet saltsyre, suges fra og vaskes med vann. Det i godt utbytte dannede N-/—4-(3-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-
urinstoff gjenutfelles fra fortynnet (ca. 0,25#-ig) vandig ammoniakk/ fortynnet saltsyre og smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 163-165°C
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formelsamt deres salter, hvori R betyr alkyl eller alkenyl med 1-4 C-atomer i alkyl resp. alkenyl- delen, fortrinnsvis metyl, B?~ betyr a) alkyl eller alkenyl med hver 3-6 karbonatomer, b) fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, c) cykloheksylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cyklo- heptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenyl-metyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer, e) alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, alkoksycykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, f) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, X betyr acyl med 1-4 C-atomer, nitro, trifluormetyl, fenyl eller benzyl, Y betyr -CH2 -CH2 -, -CHCCH-j)-CH_- eller -CH2-CH(CH-5)- eller deres salter, karakterisert ved at man entena) omsetter benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider, -urinstoffer, -semi-karbazider eller -semikarbazoner som i p-stilling er substituert med gruppenmed aminer, som er substituert med gruppen R^" eller deres salter, ellerb) omsetter sulfonamider med formeleller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen R-1- ellerc) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere, -isotiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner, som i benzolkjernen er substituert med gruppenog i N'-stilling er substituert med gruppen R <1> eller d) omsetter benzolsulfonylhalogenider som er substituert med gruppensom er substituert med gruppen med urinstoffer som er substituert med gruppen R"*", spesielt deres alkalisalter, eller e) omsetter benzolsulfinsyrehalogenider som er substituert med gruppeneller i nærvær av syrekondensasjonsmidler også de tilsvarende substituerte benzolsulfinsyrer eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoffer, hvis NHg-gruppe er substituert med R <1> , eller f) tilleirer vann til karbodiimider med den generelle formel. eller g) utveksler svovelatomet i benzolsulfonyl-tiourinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I med et oksygenatom eller h) oksyderer benzolsulfinyl- resp. -sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I eller i) hydrerer benzolsulfonylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I og som i molekylet inneholder olefinisk umettede bindinger, ellerk) i benzolsulfonylurinstoffer med formelved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte innfører resteneller 1) utveksler svovelatomet eller -atomene i tiobenzamido-alkylbenzol-sulfonylurinstoffer eller -tiourinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I med et oksygenatom resp. oksygenatomer, ellerm) forsåper forbindelser med formeleller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formelidet U hver gang betyr en av gruppene -0- lavmolekylært alkyl-, -S- lavmolekylært alkyl eller halogen (fortrinnsvis klor), og eventuelt omsetter dannede forbindelser med en base for saltdannelse .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0051007 | 1966-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO122416B true NO122416B (no) | 1971-06-28 |
Family
ID=7104260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO171025A NO122416B (no) | 1966-12-19 | 1967-12-18 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5132622B1 (no) |
AT (7) | AT276433B (no) |
BE (1) | BE708212A (no) |
CH (1) | CH509279A (no) |
CU (1) | CU33297A (no) |
CY (1) | CY618A (no) |
DE (1) | DE1568648C3 (no) |
DK (1) | DK126110B (no) |
ES (1) | ES348374A1 (no) |
FI (1) | FI45964C (no) |
FR (2) | FR1571321A (no) |
GB (1) | GB1212695A (no) |
IL (1) | IL29019A (no) |
LU (1) | LU55101A1 (no) |
MC (1) | MC697A1 (no) |
MY (1) | MY7200014A (no) |
NL (1) | NL6716110A (no) |
NO (1) | NO122416B (no) |
OA (1) | OA03382A (no) |
PL (1) | PL69678B1 (no) |
SE (1) | SE344061B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE791638A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Hoechst Ag | Sulfonyl-urees, leur procede de preparation et leurs applications |
ES2098069T3 (es) | 1993-02-23 | 1997-04-16 | Hoechst Ag | Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos. |
DE19504379A1 (de) * | 1995-02-10 | 1996-08-14 | Hoechst Ag | Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
WO2014190015A1 (en) | 2013-05-21 | 2014-11-27 | Virginia Commonwealth University | Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation |
-
1966
- 1966-12-19 DE DE1568648A patent/DE1568648C3/de not_active Expired
-
1967
- 1967-11-27 NL NL6716110A patent/NL6716110A/xx unknown
- 1967-11-27 IL IL29019A patent/IL29019A/xx unknown
- 1967-12-01 FI FI673237A patent/FI45964C/fi active
- 1967-12-11 MC MC735A patent/MC697A1/xx unknown
- 1967-12-13 DK DK624367AA patent/DK126110B/da unknown
- 1967-12-14 LU LU55101D patent/LU55101A1/xx unknown
- 1967-12-14 OA OA53122A patent/OA03382A/xx unknown
- 1967-12-15 CH CH1762067A patent/CH509279A/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-16 ES ES348374A patent/ES348374A1/es not_active Expired
- 1967-12-18 AT AT1153568A patent/AT276433B/de active
- 1967-12-18 AT AT1153768A patent/AT276435B/de active
- 1967-12-18 AT AT1153468A patent/AT289135B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-18 AT AT1138667A patent/AT276425B/de active
- 1967-12-18 AT AT1153668A patent/AT276434B/de active
- 1967-12-18 AT AT1153268A patent/AT291275B/de not_active IP Right Cessation
- 1967-12-18 AT AT1153368A patent/AT276432B/de active
- 1967-12-18 FR FR1571321D patent/FR1571321A/fr not_active Expired
- 1967-12-18 PL PL1967124183A patent/PL69678B1/pl unknown
- 1967-12-18 NO NO171025A patent/NO122416B/no unknown
- 1967-12-19 GB GB57617/67A patent/GB1212695A/en not_active Expired
- 1967-12-19 BE BE708212D patent/BE708212A/xx unknown
- 1967-12-19 CU CU33297A patent/CU33297A/es unknown
- 1967-12-19 SE SE17388/67A patent/SE344061B/xx unknown
- 1967-12-19 JP JP42081493A patent/JPS5132622B1/ja active Pending
-
1968
- 1968-03-15 FR FR143954A patent/FR7803M/fr not_active Expired
-
1971
- 1971-10-25 CY CY61871A patent/CY618A/xx unknown
-
1972
- 1972-12-30 MY MY14/72A patent/MY7200014A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT289135B (de) | 1971-04-13 |
AT276434B (de) | 1969-11-25 |
ES348374A1 (es) | 1969-06-16 |
FR7803M (no) | 1970-05-11 |
GB1212695A (en) | 1970-11-18 |
CY618A (en) | 1971-10-25 |
BE708212A (no) | 1968-06-19 |
PL69678B1 (no) | 1973-08-31 |
AT276433B (de) | 1969-11-25 |
MY7200014A (en) | 1972-12-31 |
LU55101A1 (no) | 1969-08-08 |
DE1568648C3 (de) | 1975-03-27 |
DE1568648A1 (de) | 1970-03-26 |
AT276425B (de) | 1969-11-25 |
CH509279A (de) | 1971-06-30 |
CU33297A (es) | 1968-11-11 |
FR1571321A (no) | 1969-06-20 |
AT276435B (de) | 1969-11-25 |
MC697A1 (fr) | 1968-10-21 |
IL29019A (en) | 1973-05-31 |
AT291275B (de) | 1971-07-12 |
OA03382A (fr) | 1970-12-15 |
SU366606A3 (no) | 1973-01-16 |
NL6716110A (no) | 1968-06-20 |
FI45964C (fi) | 1972-11-10 |
FI45964B (no) | 1972-07-31 |
DK126110B (da) | 1973-06-12 |
AT276432B (de) | 1969-11-25 |
DE1568648B2 (de) | 1974-08-15 |
SE344061B (no) | 1972-03-27 |
JPS5132622B1 (no) | 1976-09-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO171025B (no) | Takplate | |
NO155290B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. | |
NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
US3454635A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
US3507961A (en) | Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents | |
NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
NO122416B (no) | ||
NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
KR880002706B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
NO168334B (no) | Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling | |
NO781637L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling | |
US3435116A (en) | The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas | |
NO792148L (no) | Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse | |
NO122417B (no) | ||
US3169138A (en) | 1-chloro-n-sulfonyl-formamidines and process for their manufacture | |
NO162926B (no) | Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner. | |
US3825665A (en) | Benzenesulfonyl ureas and their use in treating diabetes |