NO122416B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122416B
NO122416B NO171025A NO17102567A NO122416B NO 122416 B NO122416 B NO 122416B NO 171025 A NO171025 A NO 171025A NO 17102567 A NO17102567 A NO 17102567A NO 122416 B NO122416 B NO 122416B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl
substituted
methoxy
group
atoms
Prior art date
Application number
NO171025A
Other languages
English (en)
Inventor
H Weber
W Aumueller
R Weyer
K Muth
F Schmidt
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO122416B publication Critical patent/NO122416B/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsens gjenstand er en fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
samt deres salter, hvori
R betyr alkyl eller alkenyl med 1-4 C-atomer i alkyl restp.
alkenyIdelen, fortrinnsvis metyl,
R betyr
a) alkyl eller alkenyl med hver 3-6 karbonatomer,
b) fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen,
c) cykloheksylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cyklo-heptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-2 endoalkylenkarbonatomer, e) alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, alkoksycykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen,
f) cykloalkyl 5 til 8 karbonatomer,
g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
•JCbetyr acyl med 1-4 C-atomer, nitro, trifluormetyl, fenyl eller
benzyl,
Y betyr -CH2-CH2-, -CHCCH^-CI^- eller -CH2-CH(CH3)- eller
deres salter, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat man enten
a) omsetter benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider, -urinstoffer, -semi-karbazider eller -semikarbazoner som i p-stilling er substituert med gruppen
med aminer, som er substituert med gruppen R eller deres salter, eller
b) omsetter sulfonamider med formel
eller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen R1 eller c) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere, -isotiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner, som i benzolkjernen er substituert med gruppen
og i N'-stilling er substituert med gruppen R^ eller
d) omsetter benzolsulfonylhalogenider som er substituert med gruppen
med urinstoffer som er substituert med gruppen R"*", spesielt deres
alkalisalter, eller
e) omsetter benzolsulfinsyrehalogenider som er substituert med gruppen
eller i nærvær av syrekondensasjonsmidler også de tilsvarende substituerte benzolsulfinsyrer eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoffer, hvis NR^-gruppe er substituert med R"1", eller
f) tilleirer vann til karbodiimider med den generelle formel
eller
g) utveksler svovelatomet i benzolsulfonyl-tiourinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I med et oksygenatom
eller
h) oksyderer benzolsulfinyl- resp. -sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I eller
i) hydrerer benzolsulfonylurinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I og som i molekylet inneholder olefinisk umettede bindinger, eller
k) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte innfører resten
eller
1) utveksler svovelatomet eller -atomene i tiobenzamido-alkylbenzol-sulfonylurinstoffer eller -tiourinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I med et oksygenatom resp. oksygenatomer, eller
m) forsåper forbindelser med formel
eller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formel
idet U hver gang betyr en av gruppene -0- lavmolekylært alkyl-,
-S- lavmolekylært alkyl eller halogen (fortrinnsvis klor), og eventuelt omsetter dannede forbindelser med en base for saltdannelse.
Substituent X befinner seg i 4- eller fortrinnsvis 5-stilling til karbonamidgruppøn.
Tilsvarende ovennevnte definisjoner kan R eksempelvis bety: metyl, etyl, propyl, iaopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, allyl.
R<1>kan eksempelvis bety: propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, allyl, videre kommer det som R<1>på tale: benzyl, ot-fenyletyl, 3-fenyletyl. Spesielt foretrukket, er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R<1>inneholder en p^kloalifatisk, eventuelt med alkyl, resp. alkoksy substituert hy&isolea<y>boOTest. Som slike rester skal eksempelvis nevnes: cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metylcykloheksyl, etylcykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppene kan foreligge i 2-, 3~eller fortrinnsvis i 4-stilling, nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl, a- eller g-cykloheksyletyl, endometylencykloheksyl (2,2,1-bicykloheptyl), endoetylencykloheksyl
(2,2,2-bicyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencyklo-heksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylencykloheksylmetyl, endometyléncykloheksenylmetyl eller endoetylencykloheksenylmetyl.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere, resp. -tiolkarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen inn-virkning på sluttproduktets karakter, og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de F^-substituerte karbaminsyreestere, resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke
kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle
benzolsulfonylurinstoffer kan på den side av urinstoffmolekylet som vender bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller være substituert en eller spesielt to ganger. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminene, kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocyklisk
substituerte benzolsulfonylurinstoffer kan man også anvende bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer som ved et av nitrogenatomene dessuten
kan ha en ytterligere substituent, f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzolsulfonyl-N<1->acylurinstoffer med R<1->substituerte aminer og oppvarme
de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over
100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel
eller fra slike urinstoffer som ved det frie nitrogenatom dessuten er en- eller spesielt to-ganger substituert, og å omsette disse med gruppen
-substituerte benzolsulfonamider. Som slike utgangsstoffer, kommer det eksempelvis på tale N-cykloheksyl- eller N-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoffer, de tilsvarende N<1->acetyl-, N<*->nitro-, N'-cykloheksyl-, Nf<->(4-metyl-cykloheksyl)-, NJN<*->difenyl- (idet de to fenylrester også kan være substituert såvel som forbundet med hverandre direkte eller
også over et broledd som -CH2~, -NH-, -0- eller -S-), N'-metyl-N'-fenyl-, NJN<*->dicykloheksylurinstoffer såvel som Y-substituerte cyklo-heksylkarbamoylimidazoler eller -triazoler.
Hydrolysen av de som utgangsstoffer nevnte benzolsulfonyl-parabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, isourinstoffestere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessigst i alkalisk miljø. Isourinstoffetere og isourinstoffestere kan også hydrolyseres i et surt medium med godt resultat.
Omsetningen av benzolsulfohalogenider med R^-substituerte urinstoffer foregårhensiktsmessig under anvendelse av sterkt basiske kondensasjonsmidler som alkalimetaller, alkaliamider eller fortrinnsvis -hydrider i indifferente oppløsniirgsmidler.
Omsetningen av sulfinsyrer eller sulfinsyreklorider med hydroksyurinstoffer kan hensiktsmessig foregå i indifferende oppløs-ningsmidler. Velger man sulfinsyrene eller deres alkalisalter som utgangsstoffer, så er det nødvendig sure kondensasjonsmidler som eksempelvis tionylklorid, polyfosforsyrer, vannfri fosforsyre eller svovelsyre.
Erstatningen av tiourinstoff med svovelatom med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer kan foregå på kjent måte, f.eks., ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller salpetersyrling.
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyre-amidiner, resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overføres i benzolsulfonylurinstoffene.
Oksydasjonen av benzolsulfinyl-resp. sulfenylurinstoffer kan gjennomføres med de kjente oksydasjonsmidler som f.eks. kalium- permanganat i indifferente oppløsningsmidler.
Tilsvarende substituerte benzolsulfonylurinstoffer som i molekylet inneholder en umettet binding, f.eks.
kan ved hydrering, f.eks. med molekylært hydrogen i nærvær av en kjent hydreringskatalysator overføres i benzolsulfonylurinstoffene ifølge oppfinnelsen.
Acyleringen av aminoalkylbenzolsulfonylurinstoffer kan enten utføres i et trinn, f.eks. ved omsetning av tilsvarende substituerte benzosyrehalogenider, den kan også utføres i flere trinn.
Svovelatomets erstatning i tilsvarende substituerte tio-benzamidoalkylbenzolsulf onylurinstoffer eller -tiourinstoffer med oksygenatomer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd eller andre peroksydforbindelser.
Istedenfor tiobenzamidoalkylbenzolsulfonylurinstoffer,
kan også tilsvarende tiobenzamidoalkylbenzolsulfonylisotiourinstoff-etere, -isourinstoffetere, resp. -estere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner avsvovles ved behandling med oksydasjonsmidler i surt eller alkalisk miljø under samtidig hydrolytisk fri-gjøring av sulfonylurinstoffgrupperingen til benzamidoalkylbenzol-sulfonylurinstoffer.
kan generelt variere sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningen gjennom-føres i fravær eller nærvær av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller forhøyet temperatur.
Alt etter utgangsstoffen.es karakter kan en eller annen av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et ønsket individuelt benzolsulfonylurinstoff bare i små utbytter, og ikke være egnet til dets syntese. I slike forholdsvis sjelden opptredende tilfeller byr det for fagfolk ingen vanskeligheter å syntetisere det ønskede pro-dukt på en annen av de omtalte fremgangsmåter.
Utgangsstoffenes fremstilling foregår etter generelt kjente metoder. Således kan eksempelvis som utgangsmateriale anvendte benzolsulfonamider som ved benzolkjernen er substituert med resten
fåes ved omsetning av de tilsvarende benzolforbindelser med klor-sulfonsyre og deretter med ammoniakk, eller ved acylering av amino-forbindelser med formel
med tilsvarende syreklorider.
Som utgangsmateriale anvendte benzolsulfonyluretaner og -urinstoffer kan eksempelvis fåes av benzolsulfonamider og halogen-maursyrealkylestere, resp. kaliumcyanat (KOCN).
De omtalte benzolsulfonylurinstoffderivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg til kaniner, og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/—4-(3-<2-metoksy-4-trifluormetylbenzamiclo>-etyl)-benzolsulfonyl7-N' - (4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff etter 3 !fcimer bevirker en blodsukkersenkning på l6#, som etter 24 timerfisågar utgjør 2535, og først etter 48 timer igjen er sunket til nullveMien.
På samme måte bevirker IQ ag M-/¥-(B-<2-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N'-(|^9jcfj4oyJKl0heksyl)--urin8tof f etter 3 timer en blodsukkersenkning crøsfcpsnt 32g som etter 24 timer ennå utgjør 2135, mens det kjente N-/¥-mefcj?ll)Qnzol8uifonyl7-N'-butylurin- stoff med en dosering på mindre enn 25 mg/kg til kaniner ikke frem-bringer noen senkning av blodsukkerspeilet mer.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffers sterke virkning blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Administrerer man N-/~~4-({3- ( 2-metoksy-5-acetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,2 mg/kg, N-/~4-(p-2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg og N-/~4-(P-< 2-metoksy-4-trifluor-metylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff i en dosering på 0,08 mg/kg på kaniner, så kan det stadig fastslås en tydelig blodsukkersenkning.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning til behandling av diabetes mellitus og kan applisere som sådan eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fdrer til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder,
-karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis på tale
tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de van-lige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzolsulfonylurinstoff og den Ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjor doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betraktelig hOyere eller lavere-liggende doseringsenheter som eventuelt fSr applikasjon må oppdeles, resp. deles flere ganger.
Eksempel_l
N~/~4-(p-( 2-etoksy-5-acetylbenzainido^-etyl)-benzol3ulfonyl7-Nl-(4-metyleykloheksyD- urinstoff ( trans)
8 g 4-(P-^etoksy-5-acetylben*amido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 197-l<o>,8°C, dannet av 2-etoksy-5-acetylbenzosyre og 4-(p-aminoetyl)-benzolsulfonamid) opplSses i 10,5 ral 2 normal natronlut og 40 ul aceton og blandes dråpevis ved 0 - 5°C under omrSring med 3,1 g 4-metylcyklo-heksylisocyanat (trans). Han lar det etteromrdre i 3 timer ved værelsetemperatur, fortynner med vann og metanol, frafiltrerer uopplOst og surgjOr filtratet med fortynnet saltsyre. Detikrystallinskform dannede N-^~4-(p-{ 2-etoksy-5-acetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l62-l64°C.
På analog måte får man N-/~4-(p-{2-etoksy-5~acetylbenzamidQ> - etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksylurinstoff med smp. l6l-l62°C
(fra metanol).
På analog måte vil man
av 4-(P**^2-metoksy-5-propionylbenzamido^-etyl)-benzolsulf on amid (smp. 203- 205°C) få:
N-/~4-(p-('2-metoksy-5-propionylbenzamido,^-etyl)-benzol-sulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 136-138°C (fra metanol) og N-/~4-(p—^2-metoksy-5-propionylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonylZ-N1-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. I37 - 139°C (fra metanol); av 4-(p-( 2-allyoksy-5-acetylbenzamido} -etyl)-benzolsulfonamid (smp. I69 - 171°C) få: N-/~4-(p-^2-allyloksy-5-acetylbenzamid6^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloheksyl-urinstoff med smp. 154 - 155°c (fra metanol) og N-/~4-(p-{2-allyloksy-5-acetylbenzamido) -etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. I43 - 145°C (fra metanol); av 4-(p-^2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 172 - 174°C) få: N-/~4-(p-^2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 182 - l83°C (fra metanol) og N-/~4-(p-(2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl/-N »-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 191 - 193°C (fra metanol); av 4-(p-C2-metoksy-5-fenylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 213-214°C) få: N-^~4-(p-^ 2-metoksy-5-fenylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl/-N cykloheksyl-urinstoff med smp. 194 - 195°c (fra metanol/dimetylformamid), N-/~4-(p-^ 2-metoksy-5-fenylbenzamidd^-etyl)-benzosulfon yl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 189 - 190°C (fra metanol/ dine tylformamid) og H-/~4-(p-«^ 2-metoksy-5-fenylben»amido)~etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 183 - l84°C (fra metanol);
av 4-(p-^ 2-metoksy-5-benzylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp.
158 - 160°C) få: N-/~4-(P-{ 2-metoksy-5-benzylbenzamido^ -etyl)-benzol-sulfonyl7-N<f->
(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 150 - 151°C (fra metanol);
av 4-(P-{2-metoksy-4-nitrobenzamido^-etyl)-benzol-sulfonamid (smp.
207 - 209°C) få:
N-/~4-(p-"{2-metoksy-4-nitrobenzamido) -etyl)-benzol-sulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 196 - 198°C (fra metanol), N-/~4-(p-(2-metoks<y->4-nitrobenzamido)-benzolsulfonylJ-N'-(4-met<y>lcyklo-heksylj-urinstoff (trans) med smp. I97 - 198°C (fra metanol) og N-/~*4-(p~^ 2-metoksy-4-nitrobenzamidq^ -etyl)-benzolsulfonyl7-N<»->(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 201 - 202°C (fra metanol/ dimetylformamid); av 4-(p-^ 2-etoksy-4-nitrobenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 213°C) få: N-/~4-(p-^2-etoksy-4-nitrobenzamid<^-et<y>l)-benzolsulfonyl/-N<»->cykloheksyl-urinstoff med smp. 174 - 176°C (fra metanol) og N-/4-(p--^ 2-etoksy-4-nitrobenzamido) -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 195 - 197°C (fra metanol/ dimetylformamid); av 4-(0-{ 2-metoksy-5-nitrpbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 174 - 176°C få: N-/~4-(p-{ 2-metoksy-5-nitrobenzamidoJ -etyl)-benzolsulfonyl7-N *-cykloheksyl-urinstoff med smp. 146 - 148°C (fra metanol) og
av 4-(p-< 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 228 - 229°C) få
N-/~4~(p-^2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N<»->
(p-fenyletyl)-urinstoff med smp. 148 - 149°C (fra metanol), N-/~4-(p-^ 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksylmetyl-urinstoff med smp. 194 -195°C (fra metanol),
N-/~4-(P"^ 2-etoksy-4-t^ifluo^metylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cykloperoksyl-urinstoff med smp. 143 - 144°C (fra metanol), N-/~4-(p-^ 2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-isopropoksycykloheksyl)-urinstoff med smp. I84 - l85°C (fra metanol),, N-/~4-(p-{2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N n-heksylurinstoff med smp. I73 - 174°C (fra metanol) og N-/~4-(p-{2-etoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-cyklo-heptyl-urinstoff med smp. 162 -l64°C (fra metanol)
av 4-(p-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid
(smp. 190°C) få: N-/^4-(p-^2-metoksy-5-trifluormetylben2amido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 106°C (Zers.) (fra metanol), N-/~4~(P-C2-metoksy-5-trifluormetylbenzamidq^-etyl)-benzolsiilfonyl7-Nr-butyl-urinstoff med smp. 123 - 125°C (fra metanol), N-/ 4"(P^2-metoksy-5-t^ifluormetylbenzamido^-etyl)-benzol3ulfonyl7-N,-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 168 - 170°C (fra metanol) og N-/~4-(P-{ 2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl-benzolsulfonyl7-N »-cykloheptyl-urinstoff med smp. 104 - 106°C (fra metanol) av 4-(p-^2-etoksy-5-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 200°C) få: N-/~4-(p-^2-etoksy-5-trifluormetylbenzamido)-etyl)-benzolsulfonyl/-N »-cykloheksyl-urinstoff med smp. 140 - 142°C (fra metanol) og N~/~4~(P-(2-etoksy-5~trifluormetylbenzamido)> -etyl)-benzolsulf ony.l7~N,-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 170 - 171°C (fra metanol), N-/~4-(p-f 2-metoksy-5-nitrobenzamido^ -etyl)-benzolsulfonylJ-N »-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 163 - l64°C (fra metanol); av 4~(P~^2-etoksy-5-nitrobenzamido)-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 178 - 180°C) få: N-^4~(P-^"etoksy-5~nitr°benzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-H,-(4-metyl-cykloheksyD-urinstoff (trans) med smp. I69 -170°C (fra metanol);
av 4-(p-^ 2-etoksy-4«trifluormetyl-benzamido^-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 228 - 229°C) fås
N-/~4-(p-( 2-etoksy-4-triflKoraetylbenzamldo^-etyl)-benzolsulfonyl7-Ny<->cykloheksyl-urinstoff med sap« 172 - 174°C (fra metanol), N-/~4-(p- { 2-etoksy-4-trif Imorssetylbeniamido) -etyl)-benzolsulfony^~N»-butylurinstoff med smp. 151 - 153°C ffra metanol), N-/~4- (p-(2-etoksy-4-trif Iwoffissfey Iboassaoide^-etyl) -benzolsulf onyl7«=M (4-metylcykloheksyl)-urinstioff StraaaJ m©å smp. 185 - l86°Cog av 4"(P-^-n-Propoksy-5-ac©fcylfoQrasaE&åe$«=ofeyl)=b©azolsulfonamid(smp. 201 - 202°C) få: H-/~4-(p-^2-n-propoksy-5-ac©tylb®aaaai^©^°@feyl|»bønBol8ulfonyl7-II»-(4~Btetylcykloheksyl)«»urinstoff f tråas) eiæd tmp<> 121 » 123°C (fra metanol) av 4-0- f 2-n-butoksy-5-acstylb@aaaialfåd^ «=@tyl)-b©asolsulfonamid (smp.
187 - 188°G) få:
N-/~4-(p- K 2-n-butoksy-5-acetylbenzamido^ -etyl)-benzolsulfonyl/-N *-cykloheksyl-urinstoff med smp. 169 - 170°C ( fra metanol);
Eksem£el_2
N-/~4~(P-(2-metoksy-5-acetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7~N<f->(4-metylcykloheksyl)- urinstoff ( trans),
8,7 g N-/~4-(p-<2-metoksy-5-acetylbenzamido}-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. I90 - 192°C)dannet av 4-(p-<2-metoksy-5-acetylbenzamido}-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 206 - 208°C) ved omsetning med klormaursyremetylester) suspenderes i 100 ml dioksan og oppvamres etter tilsetning av 2,3 g metylcykloheksylamin (trans) enog-enhalv time ved 110 C, idet den ved reaksjonen dannede metanol destil-lerer av. Ved tilsetning av litt vann til den avkjSlte reaksjonsblanding fås det ovennevnte sulfonylurinstoff krystallinsk. Etter omkrystallisering fra metanol utgjSr smeltepunktet 155 - 157°C.
På analog måte får man: N-/~<4>-(p-<'2-metoksy-5-acetylbenzamidoj)-et<y>l)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp, 162 - 163°C (fra metanol) og N-/_4-(p-(2-metoksy-5-acetylbenzamid^-etyl)-benzolsulfonyl7-Nf-butyl-urinstoff med smp. 158 - l60°C (fra metanol) og
N-/~4-(p-^ 2-metoksy-5-acetylbenzamido)—etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->isobutyl-urinstoff med smp. l60 - l62°C (fra metanol);
av N-/~4-(Pc"^2-iBetoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. I90 - 192°C) får man
N-/"~4~(p-< 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->butyl-urinstoff med smp. I59 - l6l°C (fra metanol),
N-/""4~(P-^ 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»-(4-metoksy-cykloheksyl)-urinstoff med smp. 170 - 172°C (fra metanol), N-/~4-(P-^2«»metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-n«heksyl»urinstoff med smp. I47 - 148°C ( fra metanol), H-^~4» (p-^S-metoksy-4-trifluormetylbenzamido} -etyl )-benzolsulf onyl7-N »-(3«aøtylcykloheksyl)-urinstoff med smp. 158 - l60°C (fra metanol) og &~Z4™(P°^ 2-metoksy-4-trifluormetylbenzamido^-etyl)-benzolsulfonyl7-N»<->
(2j,5-©ndometylencykloheksyl)-urinstoff med smp. 146 - 148°C (fra meta-a©l)j
Ekoempol 3
IS-/4<->(p-< 2-me toksy-5-ace tyl-benzamido^-etyl )-benzolsulfonyl7-N»- (p-f en yl-
etyl )- urinstoff.
a) 2,7 g N-_~4-(p-^ 2-metoksy-5-acetyl-benzamido^-etyl)-benzol-sulfony__7-N '-(p-fenyl-etyl)-tiourinstoff opploses i en blanding av
150 ml metanol og 40 ml dimetylformamid. Man tilsetter 1,08 g kvikk-solvoksyd og omrorer under oppvarmning ved 60°C i I5time. Etter frafiltrering av dannet kvikksSlvsulfid blander man med vann. Man får en utfelling av N-_~4-(p~^ 2-metoksy-5-acetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfo-ny_7-N»<->(p-fenyletyl)-isourinstoff-metyleter som harpiks.
b) Den ifolge punkt a) dannede harpiks opploses i litt dioksan. Man tilsetter 2n natronlut og oppvarmer i 25 minutter på dampbad. Etter
avkjoling fortynner man med vann og surgjor. Den dannede krystallinske utfelling av N-_~4-(p-<' 2-metoksy-5-acetyl-benzamido^-etyl)-benzolsulfo-ny_7_N,-(p-fenyletyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 144 - 146°C.
<Eksempel>__
N-_~4-(p-{ 2-metoksy-5-acetyl)-benzamido-etyl)-benzolsulfony_7-N,-( P- fenyl- etyl)- urinstoff.
6,5 S N-_~4-(0-<2-metoksy-5-acetyl>-benzamido-etyl)-benzol-sulfony_7-N»<->(p-fenyletyl)-tiourinstoff (fremstilt ved koking av sulfon-amidet med fenyletyl-sennepolje i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, smp. 195 - 197°C under spaltning fra fortynnet metanol) suspenderes i 250 ml aceton. Det tilsettes 2,07 g natriumnitrit opplSst i litt vann. Under omroring og isavkjoling tildrypper man nu 20 ml 5n eddiksyre og etteromrorer i 2^ time ved værelsetemperatur. Etter filtrering og ace-tonets avdestillering opploser man i fortynnet ammoniakk, filtrerer over kull og surgjor filtratet. Man får en forst seig utfelling av N-_~4-(p- { 2-metoksy-5-acetyl) -benzamidoetyl)-benzolsulfony_7~N»-(p-fenyletyD-urinstoff, som man krystalliserer fra metanol.Det således rensede stoff smelter ved 144 - 146°C.
Eksem£el__
N-_~"4-(p- ^2-etoksy-5-acetyl-benzamido^ -etyl)-benzolsulfony_7-N<f>-cykloheksyl- urinstoff.
4>1 g4(P- f 2-etoksy-5-acetyl-benzamid6^-etyl)-benzolsulfoil-amid-natrium og 4»4g N-cykloheksyl-karbamidsyrefenylester opploses i 100 ml dimetylformamid. Man oppvarmer i 45 minutter ved 110°C, blander reaksjonsblandingen etter avkjoling med 0,5 %- ig vandig ammoniakk, filtrerer og surgjSr filtratet. Den utfelte utfelling suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Det dannede N-_~4-(P- K 2-etoksy-5-acetyl-benzaraido>-et<y>l)-benzolsulfonyl/-N»-cykloheksyl-urinstoff smelter ved
161-162°C.
Eksempel 6.
N-_ 4-(3-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl- urinstoff.
4,1 g 4-(3-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamidnatrium oppvarmes med 5 >9 g NjN^difenyl-N^cykloheksylurinstoff i 100 ml dimetylformamid i 45 minutter ved 110°C. Etter avkjøling behandler man med ca. 0,5/2-ig ammoniakk, filtrerer og surgjør filtratet. Den dannede utfelling gjenutfelles en gang fra 0,5^-ig ammoniakk og omkrystalliseres deretter fra metanol. N-_ 4- ( f5-<2-metoksy-5-propionyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-. N'-cykloheksylurinstoff smelter ved 136-138°C.
Eksempel 7»
a) N-/—4-(3-2-metoksy-5_trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulf onyl7- N' - cykloheksyl- urinstoff. 5 g 4-(3-2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 155-157°C, fremstilt av 4-(B-2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido-etyl)-benzolsulfonamid og fosforpentasulfid i nærvær av pyridin), 3,3 g kaliumkarbonat og 100 ml aceton oppvarmes i 2 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning.
Deretter tildrypper man 1,6 g cykloheksylisocyanat og omrører i 4 timer ved koketemperatur. Under nedsatt trykk avdestilleres oppløsningsmidlet, residuet behandles med fortynnet saltsyre og produktet frasuges. Det i godt utbytte dannede N-/~~4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff gjenutfelles to ganger av meget fortynnet (ca. 0,25?5-ig)vandig ammoniakk/fortynnet saltsyre qg smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 120-122°C.
b) 2 g N-/—4-(3~2-metoksy-5-trifluormetyl-tiobenzamido-etyl ) -benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff oppløses i 100 ml
metanol, det tilsettes 10 g metyljodid og man oppvarmer 2 timer under tilbakeløp til kokning. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum og det oljeaktige utfelte N-/—4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-s-metyl-tiobenzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppvarmes med 2-n natronlut. Etter noen minutter surgjøres det. Det således dannede N-/—4-(8-2-metoksy-5~trifluormetyl-benzamido-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 106°C under spaltning.
Eksempel 8.
N-/—4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'- cykloheksyl- urinstoff.
1,5 g N-/—4-(g-2-metoksy-5_trifluormetyl-tiobenzamido-etyl )-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppløses i 10 ml dioksan. Man blander oppløsningen med 10 ml 2-n natronlut og 5 ml hydrogenperoksiyd og oppvarmer i 15 minutter på dampbad. Det fortynnes med vann, frafUtreres og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre.
Det i godt utbytte dannede N-<_>4-(g-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff suges fra. Det smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 106°C under spaltning.
Eksempel 9.
N-/~~4- (g^^-metoksy-S^rifluormetyl-benzamido^etyl ^benzolsulf onyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff. 5 g N-/—4-(g-<2-metoksy-5-triflurometyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyltiourinstoff oppløses i 400 ml tørr tetrahydrofuran. Under omrjiring innfører man ved værelse-' temperatur fosgen i overskudd og lar det innvirke i 2 timer. Deretter blåser man tørr nitrogen gjennom oppløsningen og inndamper i vakuum til ca. 50 ml volum. Man blander med 400 ml tørr toluol og overskytende trimetylamin og koker opp. Etter avkjøling blir ved tilsetning av vann og noen natronlut under omrøring det dannede,
ikke isolerte N-/—4-(B-<2-metoksy-5_trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-karbodiimid under vanntilleiring overført til N-/—4-(g-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff. Man får sulfonylurin-stoffer ved uttrekning av den organiske fase med fortynnet lut og surgjøring med saltsyre som utfelling, som man frasuger, behandler med sterkt fortynnet ammoniakk og igjen frigjør fra ammoniakkoppløs-ningen med en syre. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 106°C.
Eksempel 10.
N.-/~ 4-(8-<2-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' - cykloheksyl- urinstoff.
Man suspenderer 16,3 g N-/T4-aminoetyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff i 130 ml kloroform. Etter tilsetning av 9 g pyridin tilsetter man en oppløsning av 10,5 g 2-etoksy-5~acetyl-benzosyre-klorid og oppvarmer under omrøring det hele i 6 timer ved 40°C. Derpå inndamper man i vakuum og uttrekker det dannede residuet med ca. 1%- xg ammoniakk. Etter surgjøring av den ammoniakkalske oppløsning og etter omkrystallisering fra metanol får man N-/—4-(g<-><8-etoksy-5-acetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklo-heksylurinstof f av smp. l6l-l62°C.
Eksempel 11.
N-/~4-(g<-><2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-( 4- metylcykloheksyl)- urinstoff. a) 2)2 g 4-metyl-cykloheksylurinstoff oppløses i 30 ml pyridin, ved innføring av 4,2 g 4-/~~f5-(2-metoksy-5_trifluormetyl)-etyl7-benzolsulfinsyrekldrid(fremstilt av 4-/—3-(2-metoksy-5-trifluormetyl)-etyl7-benzolsulfinsyre smp. 125°C under spaltning og tionylklorid) opptrer lett oppvarmning. Den klar eoppløsning has etter 10 min. i en blanding av isvann og fortynnet saltsyre og det frasuges N-/<->4-(6-<2-metoksy-5_trifluormetylbenzamido>-benzolsulf inyl7-N '-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff. b) 1 g av ovennevnte urinstoff oppløses i 20 ml dimetylformamid og oksyderes varmt med en vandig kaliumpermanganatoppløs-ning. Etter brunstenens frafiltrering blandes med vann og fortynnet saltsyre og den dannede utfelling omkrystalliseres fra metanol. Man får N-/~4-(e-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N' -(4-metylcykloheksyl)-urinstof f med smp. l68-170°C. Eksempel 12. N.-/~4-.( B-<2-metoksy-5-trif luormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulf onyl7-N'-( metylcykloheksyl)- urinstoff.
2,9 g 4-/—g-(2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido)-etyl7-benzolsulfinsyre og 1,7 g N-4-metyl-cykloheksyl-N'-hydroksy-urinstoff utrøres i 20 ml dioksan med 40 g polyfosforsyre i riv-skål. Den seigtflytende masse blandes etter 3 timer med isvann og den utfelte utfelling ekstraheres med 0, 5%- ig ammoniakk. Man filtrerer med dyrekull og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Etter utfellingens omkrystallisering fra metanol får man N-<_>4-(&-<2-metoksy-5-trifluormetylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff av smp. l68-170°C.
Eksempel 13.
N-£<r>4-(e-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N*" cykloheksyl- urinstoff.
2,6 g N-/~4-(g-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(A3-cykloheksenyl)-urinstoff (smp. 171-173°C, fremstilt av 4-(3-< 2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid og A3-cykloheksenylisocyanat) hydreres i
200 ml metanol og ca. 5 ml dimetylformamid i nærvær av en palladiumkatalysator med normalt trykk og værelsetemperatur under rysting inntil avsluttet hydrogenopptak. Man frasuger katalysatoren, avdestillerer oppløsningsmidlet best mulig under nedsatt trykk og blander residuet med vann. Det utfelte N-/_— 4-(3-<2-metoksy-5~ trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-
urinstoff omkrystalliseres fra metanol. Smp. l63-l65°C.
Eksempel 14.
N-/—4-(fi-<2-metoksy-5-t r if luormetyl-benzamido>-et yl)-benzolsulf onyl7-N'- cykloheksylurinstoff.
7,1 g N-cykloheksylurinstoff oppløses i 250 ml absolutt
benzol. Etter tilsetning av 2,4 g 50#-ig natriumhydrid etteromrører man i 2\ time ved 70°C. Nå tilsetter man under god omrøring en suspensjon av 10,14 g N-4-(3-2-metoksy-5-trifluormetylbenzamidoetyl)-benzol-sulfoklorid, smp. 98-100°C, i 100 ml absolutt benzol og etteromrører i 4 timer under en temperatur på 70 til 80°C. Man avkjøler, blander med vann og adskiller den vandige alkaliske fase og uttrekker ennå to ganger med fortynnet natronlut. De forenede alkaliske oppløsninger surgjøres med fortynnet saltsyre, suges fra og vaskes med vann. Det i godt utbytte dannede N-/—4-(3-<2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-
urinstoff gjenutfelles fra fortynnet (ca. 0,25#-ig) vandig ammoniakk/ fortynnet saltsyre og smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 163-165°C

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
    samt deres salter, hvori R betyr alkyl eller alkenyl med 1-4 C-atomer i alkyl resp. alkenyl- delen, fortrinnsvis metyl, B?~ betyr a) alkyl eller alkenyl med hver 3-6 karbonatomer, b) fenylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, c) cykloheksylalkyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, cyklo- heptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, d) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenyl-metyl med 1 til 2 endoalkylenkarbonatomer, e) alkylcykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, alkoksycykloheksyl med 1-4 C-atomer i alkyldelen, f) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer, g) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, X betyr acyl med 1-4 C-atomer, nitro, trifluormetyl, fenyl eller benzyl, Y betyr -CH2 -CH2 -, -CHCCH-j)-CH_- eller -CH2-CH(CH-5)- eller deres salter, karakterisert ved at man entena) omsetter benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider, -urinstoffer, -semi-karbazider eller -semikarbazoner som i p-stilling er substituert med gruppen
    med aminer, som er substituert med gruppen R^" eller deres salter, ellerb) omsetter sulfonamider med formel
    eller deres salter med isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen R-1- ellerc) hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isourinstoffestere, -isotiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreamidiner, som i benzolkjernen er substituert med gruppen
    og i N'-stilling er substituert med gruppen R <1> eller d) omsetter benzolsulfonylhalogenider som er substituert med gruppen
    som er substituert med gruppen med urinstoffer som er substituert med gruppen R"*", spesielt deres alkalisalter, eller e) omsetter benzolsulfinsyrehalogenider som er substituert med gruppen
    eller i nærvær av syrekondensasjonsmidler også de tilsvarende substituerte benzolsulfinsyrer eller deres alkalisalter med hydroksyurinstoffer, hvis NHg-gruppe er substituert med R <1> , eller f) tilleirer vann til karbodiimider med den generelle formel
    . eller g) utveksler svovelatomet i benzolsulfonyl-tiourinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I med et oksygenatom eller h) oksyderer benzolsulfinyl- resp. -sulfenylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I eller i) hydrerer benzolsulfonylurinstoffer som svarer til benzolsulfonylurinstoffer med formel I og som i molekylet inneholder olefinisk umettede bindinger, ellerk) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte innfører resten
    eller 1) utveksler svovelatomet eller -atomene i tiobenzamido-alkylbenzol-sulfonylurinstoffer eller -tiourinstoffer som svarer til benzolsulf onylurinstof f er med formel I med et oksygenatom resp. oksygenatomer, ellerm) forsåper forbindelser med formel
    eller deres parabansyrederivater eller forbindelser med formel
    idet U hver gang betyr en av gruppene -0- lavmolekylært alkyl-, -S- lavmolekylært alkyl eller halogen (fortrinnsvis klor), og eventuelt omsetter dannede forbindelser med en base for saltdannelse .
NO171025A 1966-12-19 1967-12-18 NO122416B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0051007 1966-12-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122416B true NO122416B (no) 1971-06-28

Family

ID=7104260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO171025A NO122416B (no) 1966-12-19 1967-12-18

Country Status (21)

Country Link
JP (1) JPS5132622B1 (no)
AT (7) AT276433B (no)
BE (1) BE708212A (no)
CH (1) CH509279A (no)
CU (1) CU33297A (no)
CY (1) CY618A (no)
DE (1) DE1568648C3 (no)
DK (1) DK126110B (no)
ES (1) ES348374A1 (no)
FI (1) FI45964C (no)
FR (2) FR1571321A (no)
GB (1) GB1212695A (no)
IL (1) IL29019A (no)
LU (1) LU55101A1 (no)
MC (1) MC697A1 (no)
MY (1) MY7200014A (no)
NL (1) NL6716110A (no)
NO (1) NO122416B (no)
OA (1) OA03382A (no)
PL (1) PL69678B1 (no)
SE (1) SE344061B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791638A (fr) * 1971-11-20 1973-05-21 Hoechst Ag Sulfonyl-urees, leur procede de preparation et leurs applications
ES2098069T3 (es) 1993-02-23 1997-04-16 Hoechst Ag Bencenosulfonil-ureas y -tioureas sustituidas, procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes farmaceuticos.
DE19504379A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate sowie sie enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2014190015A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Virginia Commonwealth University Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AT289135B (de) 1971-04-13
AT276434B (de) 1969-11-25
ES348374A1 (es) 1969-06-16
FR7803M (no) 1970-05-11
GB1212695A (en) 1970-11-18
CY618A (en) 1971-10-25
BE708212A (no) 1968-06-19
PL69678B1 (no) 1973-08-31
AT276433B (de) 1969-11-25
MY7200014A (en) 1972-12-31
LU55101A1 (no) 1969-08-08
DE1568648C3 (de) 1975-03-27
DE1568648A1 (de) 1970-03-26
AT276425B (de) 1969-11-25
CH509279A (de) 1971-06-30
CU33297A (es) 1968-11-11
FR1571321A (no) 1969-06-20
AT276435B (de) 1969-11-25
MC697A1 (fr) 1968-10-21
IL29019A (en) 1973-05-31
AT291275B (de) 1971-07-12
OA03382A (fr) 1970-12-15
SU366606A3 (no) 1973-01-16
NL6716110A (no) 1968-06-20
FI45964C (fi) 1972-11-10
FI45964B (no) 1972-07-31
DK126110B (da) 1973-06-12
AT276432B (de) 1969-11-25
DE1568648B2 (de) 1974-08-15
SE344061B (no) 1972-03-27
JPS5132622B1 (no) 1976-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO171025B (no) Takplate
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
US3507961A (en) Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO171182B (no) Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning
NO122416B (no)
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
US3754030A (en) N - (4-(beta-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl) - benzenesulfonyl)-n&#39;-cyclopentyl-urea and process for its manufacture
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
KR880002706B1 (ko) 설포닐 우레아의 제조방법
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
NO168334B (no) Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling
NO781637L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO792148L (no) Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse
NO122417B (no)
US3169138A (en) 1-chloro-n-sulfonyl-formamidines and process for their manufacture
NO162926B (no) Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner.
US3825665A (en) Benzenesulfonyl ureas and their use in treating diabetes