DE1568648B2

DE1568648B2 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Info

Publication number: DE1568648B2
Application number: DE1568648A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr. 6233 Kelkheim Aumueller; Karl Dr. 6233 Kelkheim Muth; Felix Dr. 6800 Mannheim Schmidt; Helmut Dr. 6000 Frankfurt Weber; Rudi Dr. 6230 Frankfurt Weyer
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-12-19
Filing date: 1966-12-19
Publication date: 1974-08-15
Also published as: DE1568648A1; CU33297A; OA03382A; PL69678B1; AT289135B; ES348374A1; AT276432B; CY618A; GB1212695A; LU55101A1; FI45964C; DK126110B; CH509279A; FR7803M; DE1568648C3; NL6716110A; NO122416B; AT276425B; FI45964B; MY7200014A

Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

~^V CO — NH — Y-^~\— SO₂ — NH — CO — NH — R¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der Formel bedeutet R C₁-C₄-H- oder i-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Q-Q-AIkenyl, X in 4-Stellung, vorzugsweise in 5-Stellung befindlicher Acyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyan-, Methylmercapto-, Phenyl- oder Benzylrest, Y

45

V^Ii₂ ν_/Γ1₂ , V^n v-<Jn₂ , W-Tl₂ WlT

CH,

R¹(a)C3-C₆-Alkyl,C3-C₆-Alkenyl,(b)Phenyl-(C₁-C₄-alkyl)-(c) Cyclohexyl-(Q-C₄-alkyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen, (e) 4-(Q-C₄-Alkyl)-cyclohexyl, 4-(C₁-C₄-AIkoxy)-cyclohexyl, (f) C₅-C₈-Cycloalkyl, (g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Allyl.

R¹ kann beispielsweise bedeuten: Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Allyl. Weiterhin kommen für R¹ in Frage: Benzyl, α-Phenyläthyl, /V-Phenyläthyl. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R¹ einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl- bzw. Alkoxysubstituierten Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methy] cyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äth oxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxy-Gruppei in 4-Stellung, und zwar sowohl in eis- als auch i; trans-Position vorliegen können. Cyclohexylmethy α- oder /f-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohex} (2.2.1-Bicycloheptyl) Endoäthylenhexyl (2.2.2-Bicyclc octyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclo hexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthy lencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylme thyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Verfahre zur Herstellung dieser Benzolsulfonyl-harnstoffe. Dies sind dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe

— NH-Υ —

in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisoc\ anate, -carbaminsäureester, -thiolcarbaminsäure ester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarr azone mit R¹-substituierten Aminen oder dere Salzen umsetzt,

b) Sulfonamide der Formel
X

oder deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl - isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert,

d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert,

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,

N-Y-^

g) in " Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

H₂N-Y-Z^-SO₂-NH-CO-NH-R¹

durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest -^

^V-CO-

einführt, ^OR

h) in entsprechend substituierten Thiobenzamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffen oder -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom bzw. durch Sauerstoffatome austauscht oder

i) Verbindungen der allgemeinen Formel

SO₂-NH-CO-NH-R¹

RO

oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der allgemeinen Formel

= N — Y

RO

SO₂- NH- C = N-R¹

wobei U jeweils eine der Gruppen — O — C₁-C₄-AIkJrI, — S — C₁-C₄-AIkYl oder Halogen (vorzugsweise Chlor), bedeutet, verseift

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest oder auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluß auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiol-carbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe äbgewandten Seite der Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Substituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden, kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben Alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Benzolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstofTe, die an einem der Stickstoffatome noch einen weiteren Substituenten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder auch N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen behandeln, und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 100° C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der allgemeinen Formel

R¹ —NH-CO —NH₂

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit

CO —NH-Y —

OR

in p-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Frage N-Cyclohexyl- oder N-(4-Methylcyclohexyl)-harnstoffe, die entsprechenden N'-Acetyl-, N'-Nitro-, N'-Cyclohexyl, N'-(4-Methyl-cyclohexyl)-, Ν',Ν'-Diphenyl- (wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können), N'-Methyl-N'-phenyl-, Ν',Ν'-Dicyclohexyl-harnstoife sowie R¹-substituierte Cyclohexyl-carbamoylimidazole oder -triazole.

Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl - parabansäuren, -isoharnstoff- äther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffäther, oder -halogenameisensäureamidine erfolgt zweckmäßig in alkalischem Medium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.

Der Ersatz des Schwefelatoms der Thioharnstoffe durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thio-harnstoffen kann in be- ίο kannter Weise zum Beispiel mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure durchgeführt werden.

Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können z. B. durch Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.

Entsprechend substituierte Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

CO — NH — CH = CH

OR

SO₂-NH-CO-NH-R¹

CO — NH — CH₂- CH₂

können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem Wasserstoff, in Gegenwart eines bekannten Hydrierungskatalysators in die erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.

DieAcylierungvonAminoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen kann entweder in einem Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten durchgeführt werden.

Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffen oder -thio-harnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder ■ SO₂ — NH — CO — NH

anderen Peroxidverbindungen durchgeführt werden.

An Stelle der Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonylharnstoffe können auch entsprechende Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonyl-isothioharnstoffäther, -isoharnstoffäther bzw. -ester, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem Milieu unter gleichzeitiger hydrolytischer Freisetzung der Sulfonylharnstoffgruppierung zu Benzamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen entschwefelt werden.

Gleichermaßen können an Stelle der Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonyl-thio-harnstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel

RO

SO₂ — NH — CS — NH — R¹

in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln im sauren oder alkalischen Medium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Benzamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe umgewandelt werden.

Die Durchführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach d^m Charakter der Ausgangsstoffe kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismäßig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einen anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

CO —NH-Y —

OR

substituierten Benzolkern enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständig
keit — die folgenden genannt:

COCH

COCH₃

CO

CO—

OCH,

OC₂H₅

COCH₃

COCH

CO

CO—

OCH₇-CH=CH,

OCH₇CH₂CH₇CH₁

OC₂H₅

OC₃H₇Cn)

CO— O₂N-<

OCH,

OC₂H₅

OCH,

OC₂H₅

CN

OC₄H₉

CN

35

SCH

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfutterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 4 - trifluor - methyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 16% bewirken, die nach 24 Stunden sogar noch 25% beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt.

Gleichermaßen bewirken 10 mg N-[4-(/S-<2-Äthoxy-5 - acetyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung um 32%, die nach 24 Stunden immer noch 21% beträgt, während der bekannte N-[4-Methylbenzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - acetyl - benzamido >äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 4 - trifluormethyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg und den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 4 - trifluormethyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyO-harnstoffineinerDosierungvonOjOSmg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Weitere Angaben über die blutzuckersenkende Wirkung der Verbindungen enthält die folgende Tabelle:

K 10 bedeutet blutzuckersenkende Wirksamkeit am Kaninchen in Prozent bei peroraler Applikation von 10 mg Substanz pro Kilogramm Versuchstier.

Verbindung

N-[4-(ß-<2-Methoxy-4-nitro-

benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-

harnstoff

N-[4-(/3-<2-Allyloxy-5-acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff

N-[4-(/iK2-n-Propoxy-5-acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-

. harnstoff

N-[4-(/3-<2-n-Butoxy-5-acetylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-hamstoff ..

K IO nach(Stunden) 3 6 24

10

29

36

24

25

29

30

20

35

27

CO-

OCH₃

Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und

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können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver, mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

Beispiel 1

N-[4-(/3-<2-Äthoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-

benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-

harnstoff (trans)

8 g 4-(/3-<Äthoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197 bis 198° C) [erhalten aus 2-Äthoxy-5-acetyl-benzoesäure mit 4-(/S-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid] werden in 10,5 ml 2 n-Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C unter Rühren mit 3,1 g 4-Methylcyclohexylisocyanat (trans) tropfenweise versetzt. Man läßt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form erhaltene N-[4-(/5-<2-Äthoxy-5-acetylbenzamido) - äthyi) - benzolsulfonyl] - N'- (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 162 bis 164° C.

In analoger Weise erhält man den N-[4-(/?-<2-Äthoxy - 5 - acetyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 162° C (aus Methanol).

In analoger Weise erhält man

aus dem 4-(/?-<2-Methoxy-5-propionyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 203 bis 205° C)

den N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - 5 - propionylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 136 bis 138°C (aus Methanol) und

den N-[4-(/-;-<2-Methoxy-5-propionyl-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 137 bis 139°C (aus Methanol); aus dem 4-(ß-<2-Allyloxy-5-acetyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 169 bis

den N-[4-(/i-<2-Allyloxy-5-acetyl-benzamidoV äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 154 bis 155° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/i-<2-Allyloxy-5-acetyl-benzamido"-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 143 bis 145°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/J-<2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172 bis 174° C)

den N-[4-(/K2-Methoxy-4-trifiuormethyl-benzamido) - äthyl)- benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 182 bis 183° C (aus Methanol) und

den N-[4-(ß-<2-Allyloxy-4-trifiuormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 191 bis 193°C (aus Methanol);
aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 bis 214°C)

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 194 bis 195° C (aus Methanol/Dimethylformamid),
den N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 189 bis 190° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und den N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-benzyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 158 bis 160° C)

den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-benzyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 150 bis 151°C (aus Methanol);

aus dem 4-(/3-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 207 bis 209⁰C)

den N-[4-[/3-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 198° C (aus Methanol),

den N- [4-(ß- <2- Methoxy-4-nitro - benzamido >äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197 bis 198° C (aus Methanol) und
den N-[4-(/3-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 201 bis 202° C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(/3-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213° C)
den N-[4-(ß-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Methanol) und

den N-[4-(/?-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 195 bis 197°C (aus Methanol/Dimethylformamid);
aus dem 4-(/K2-Methoxy-5-nitrobenzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174 bis 176°C)

den N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C (aus Methanol) und

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 163 bis 164⁰C (aus Methanol);

aus dem 4-(/3-<2-Äthoxy-5-nitro-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C)

den N-[4-(/?-<2-Äthoxy-5-nitro-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff) (trans) vom Schmelzpunkt 169 bis 170°C (aus Methanol);
aus dem 4-(/S-<2-Äthoxy-4-trifluor-methyl-benzamido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 228 bis 229⁰C)

den N-[4-(/?-<2-Äthoxy-4-trifluormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (aus Methanol);

den N-[4-(/3-<2-Äthoxy-4-trifluormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 153⁰C (aus Methanol) und

den N-[4-(,S-<2-Äthoxy-4-trifluormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 185 bis 186°C

aus dem 4-(/3-<2-n-Propoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 201 bis 202°C)

den N-[4-(/9-<2-n-Propoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyl - cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 121 bis , 123°C (aus Methanol);

aus dem 4-(/?-<2-n-Butoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 187 bis 188°C)

den N-[4-(/S-(2-n-Butoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] -W- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 169 bis 170⁰C (aus Methanol). B ei s ρ i e 1 2

N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-

harnstoff (trans)

8,7 g N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt bis 192°C, erhalten aus 4-(/3-<2-Methoxy-5-acetylbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt bis 208⁰C) durch Umsetzung mit Chlorameisensäuremethylester) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 2,3 g trans-Methylcyclohexylamin l^l/₂ Stunden auf 110⁰C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Durch Zugabe von wenig Wasser zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird der obengenannte Sulfonylharnstoff kristallin erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 155 bis 157° C. In analoger Weise erhält man

60

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 163°C (aus Methanol) und

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 160⁰C (aus Methanol) und

den N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-acetyI-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - isobutyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 162° C (aus Methanol); aus dem N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-trifluormethylbenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 190 bis 192° C)
den N-[4-(ß-<2-Methoxy-4-trifiuormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 159 bis 161°C (aus Methanol),

den N-[4-(/S-<2-Methoxy-4-trifluor-methyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methoxy-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Methanol),
den N-[4-0S-<2-Methoxy-4-trifiuormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - η - hexylharnstoff vom Schmelzpunkt 147 bis 148° C (aus Methanol),

den N-[4-(^-<2-Methoxy-4-trifluor-methyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (3 - methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 16O⁰C (aus Methanol) und
den N-[4-(/?-<2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (2,5 - endomethylen-cyclohexyi)-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 bis 148°C (aus Methanol).

B e i s ρ i e 1 3

N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-äcetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(/9-phenyl-äthyl)-harnstoff

a) 2,7 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (ß - phenyl - äthyl)-thioharnstoff werden in einem Gemisch aus 150 ml Methanol und 40 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1,08 g Quecksilberoxid zu und rührt unter Erwärmen auf 60° C während l^l/₂ Stunden. Nach dem Abfiltrieren des gebildeten Quecksilbersulfids versetzt man mit Wasser.

Man erhält eine Fällung von N-[4-(,S->2-Methoxy - 5 - acetyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (ß - phenyläthyl) - isoharnstoff - methyläther als Harz.

b) Das nach a) erhaltene Harz wirä in wenig Dioxan gelöst. Man setzt 2n-Natronlauge zu und erwärmt 25 Minuten auf dem Dampfbad. Nachdem Abkühlen verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene kristalline Niederschlag, von N - [4 - (ß - >2 - Methoxy - 5 - acetyl - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (ß - phenyl - äthyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 144 bis 146° C.

Beispiel 4

N-[4-(/3-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(/3-phenyl-äthyl)-harnstoff

6,5 g N-[4-(/S-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (ß - phenyl - äthyl) - thioharnstoff (hergestellt durch Kochen des Sulfonamide mit Phenyläthyl-senföl in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 195 bis 197° C [(Zers.) aus verdünntem Methanol] werden in 250 ml Aceton suspendiert. 2,07 g Natriumnitrit in wenig Wasser gelöst, werden zugegeben. Unter Rühren und Eiskühlung tropft man nun 20 ml 5n-Essigsäure zu und rührt 2'/₂ Stunden bei Zimmertemperatur nach. Nach Filtration und Abdestillation des Acetons löst man in

verdünntem Ammoniak, filtriert durch Kohle und säuert das Filtrat an. Man erhält eine zunächst schmierige Ausfällung von N-[4-(/if-<2-Methoxy-5-acetyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (ß - phenyl-äthyl)-harnstoff die man aus Methanol kristallisiert. Die so gereinigte Substanz schmilzt bei 144 bis 146° C.

Beispiel 5

N-[4-(/5-<2-Äthoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

4,1 g 4-(/3-<2-Äthoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid-natrium und 4,4 g N-Cyclohexylcarbamidsäurephenylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man erhitzt 45 Minuten auf 110° C, versetzt das Reaktionsgemisch nach dem Abkühlen mit 0,5%igem wäßrigem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der ausgefällte Niederschlag wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene N-[4-(/i-<2-Äthoxy-5-acetyl-benzamido > - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt bei 161 bis 162° C.

Beispiel 6

N-[4-(/i-<2-Methoxy-5-propionyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

4,1 g.' :'4-(^-<2'-Mtthöxy-^:5ⁱpropionyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid-natrium werden mit 5,9 g HN-Diphenyl-N'-cyclohexyl-harnstoff in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten auf HO⁰C erhitzt. Nach dem Erkalten behandelt man mit etwa 0,5%igem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der so erhaltene Niederschlag wird noch einmal aus 0,5%igem Ammoniak umgefällt und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Der N-[4-(ß-<2-Methoxy-5-propionyl - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 136 bis 138° C.

Claims

Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

— NH — Y

SO₇-NH-CO-NH-R¹

in welcher bedeutet R C₁-CVn- oder i-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Q-Q-Alkenyl, R¹ (a) C₃-C₆-Alkyl oder C₃-C₆-Alkenyl, (b) Phenyl-(Q-Q-alkyl)-, (c) Cyclohexyl-^-Q-alkyl), Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (d) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylenkohlenstoffatomen, (e) ^(Q-CJ-Alkylcy clohexyl, ^(Q-C^-Alkoxycyclohexyl, (O C₅-C₈-Cy cloalkyl, (g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl X in 4-Stellung oder vorzugsweise in 5-Stellung be findlicher Acyl-, Nitro-, Trifluormethyl-, Cyan-Methylmercapto-, Phenyl- oder Benzylrest, \ -CH₂-CH₂-, —CH(CH₃) — CH₂— odei — CH₂ — CH(CH₃) — oder deren Salze.