DE1568648A1

DE1568648A1 - Benzolsulfonyl-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1568648A1
Application number: DE19661568648
Authority: DE
Inventors: Dr Walter Aumueller; Dr Karl Muth; Dr Felix Schmidt; Dr Helmut Weber; Dr Rudi Weyer
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1966-12-19
Filing date: 1966-12-19
Publication date: 1970-03-26
Also published as: IL29019A; LU55101A1; FR1571321A; CH509279A; AT276434B; CU33297A; DK126110B; OA03382A; AT276433B; BE708212A; NL6716110A; AT276425B; AT276432B; JPS5132622B1; SE344061B; AT276435B; GB1212695A; DE1568648B2; SU366606A3; CY618A

Description

FARBWEHKE HOECHST AG. vormals Meister Lucius & Brüning

Aktenzeichen: P 15 68 648.J - Fw 5251 Datum: ^: 23. Juli 1969 - Dr.Li/Jl

Benζölsulfonyl-harnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl-harnstoffe der Formel

SO₂-M-CO-NH-R¹

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.

In der Formel bedeuten ^

R niedermolekulares Alkyl, vorzugsweise Methyl, oder niedermolekulares Alkenyl,

X niedermolekulares Acyl, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Methylmercapto, Phenyl oder Benzyl,

(a) iujz:fk cd@r illssajrl mit j® 3 - β Kohlenstoffatomen

(b) aisclöiKoIstoal

©der

(ά) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencjclohexeiiyl, Endoalkylencyclohoxylmethyl oder Lndoalkylencyclohexariylmethyi rait 1-2 Endoalkylenkohlenstoffabornen,

(e) niedermolekularGs Alkylcyclohexyl, niedermolekulares Alkoxycyclohexyl,

(f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (ε) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

Der Substituent X befindet sich in ^L\~ oder vorzugsv/eif3e 5-Stellung zur Garbonamid-Gruppe.

In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht niedermolekulares Alkyl, niedermolekulares Alkenyl bzw. niedermolekulares Acyl stets für ein solches mit 1-4 C-Atomen in gerader oder verzweigter Kette.

Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,tea?t. Butyl, Allyl.

R kann beispielsv/eise bedeuten: Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Allyl. Weiterhin kominen für R in 5*rage: Benzyl, cC-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R einen cycloaliphatische, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenv/asserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopefttyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Ilethylcyclohexyl, Ätkylcyclohejq 1₁ Methoxycyclohexyl, iithoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxy-Gruppen in 2-, 3- oder Torzugsweise in 4-SteIiung, und zv;ar sowohl in eis- als auch in trans-Position vorliegen können. Cyclohexylmethyl_t<C~ ou ir ß-'Jyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl (2, 2, 1,-

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BAD ORJGiNAL

Bicycloheptyl) Kndoäthylenhexyl (2, 2, 2-i^:^icyclooctyl), Endornethylencyclohexenyl , EndoiitLylencyclohexenyl, Endomethylenc;) clohexy!methyl, Endoäthylencyclohexylrnethyl, Endometliylencyclohexenylmethyl oder Endoaeohylencyclohexenylmetliyl.

Gegenstand der iJrfindung sind ferner Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonyl-harnstoffe. Diese sind da durch gekennzeichnet, daß man

a) mit dc.r Gruppe

CO-NH-Y-

in p-Stellung substituierte J3enzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harnstoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R -substituierten Aminen oder deren balzen umsetzt,

b) Sulfonamide der Formel

X. ' "
^\- CO-NH-:

OR . .

oder deren Salze mit R -substituierten Isocyanaten; Carbaminsäureestern,Thiocarbaminsäureestern, Carbarainsilurehalogenidai oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoff- ' äther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -parabansäuren oder -halogenameisensäureamidine hydrolysiert , " - - - -' — — *

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d) an entsprechend substituierte Carbodiimide V/asser anlagert ,

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Kolekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,

g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

G₂-IIII- CO-NH-R¹
durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest

-CO-'OR

einführt,

h) in entsprechend substituierten Thiobenzamido-alkylbenzol sulfonylharnstoffen oder -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatome durch ein Sauerstoffatom bzw. durch Sauerstoffatome austauscht oder

i) Verbindungen der Formel

\γ~~ C=N-Y

oder deren Pai'abansäurederivate oder

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Vorbindungen der !Formel

wobei U jeweils eine der Gruppen -O-niedermolekulares Alkyl· , -S- niedermolekulares Alkyl oder Halogen (vorzugsweise Chlor), bedeutet, verseift

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Saliabildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiolcarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen Alkylrest oder einen Arylrest odex* auch einen heterocyclischen Rest aufweisen. Da dieser Rest bei der Reaktion abgespalten wird, hat seine chemische Konstitution keinen Einfluss auf den Charakter des Endproduktes und kann deshalb in weiten Grenzen variiert werden. Das gleiche gilt für die R -substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Thiol-carbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride. ·

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in !Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite der Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder ein- oder insbesondere zweifach substituiert sein. Da diese Siibstituenten bei der Reaktion mit Aminen abgespalten werden,} kann ihr Charakter in weiten Grenzen variiert werden. Neben Alkyl-, aryl-, acyl- oder heterocyclisch substituierten Bensolsulfonylharnstoffen kann man auch Bis-(berizolsulfonyl)-harnstoffe_f die an einem der Stickstoff-

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atome noch einen weiteren oubstituc-nten, z. B. Methyl, tragen können, verwenden. I-Jan kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnctoffe ode..· auch i:-Benzolsulfonyl-IT'-acyl-harnstoffe mit R -substituierten Aminen behandeln, und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbeson dere solche oberhalb 1C0° C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R¹-NH-CO-IIH₂

oder von solchen Harnstoffen, die am freien Stickstoffatom noch ein- oder insbesondere zweifach substituiert sind, auszugehen und diese mit

CO-HH-Y-

in p-Stellung substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen. Als solche Ausgangsstoffe kommen beispielsweise in Irage N-Cyclohexyl- oder K-(4—Ilethyl-cyclohexyl^harnstoffe, die entsprechenden IT'-Acetyl-, IT'-Nitro-, N '-Cyclohexyl, IJ¹-(4—Methyl-cyclohexyl)-, N¹ ,IT'-Diphenyl-(wobei die beiden Phenylreste auch substituiert sov/ie direkt oder auch über ein Brückenglied wie -CHo-, -IiH-, -O- oder -S- mit einander verbunden sein können), Ii'-Methyl-II'-phenyl-, N¹ ,N'-Dicyclohexyl-harnstoffe sov/ie R -substituierte Cyclohexyl-carbaraoyl imidazole oder -triazole.

.Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Benzolsulfonyl-parabansäuren, -isoharnstoff-äther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffätiier, oder -halogenameisensäureaniidine erfolgt zweckmässig in alkalischem L'edium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren

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Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert v/erden.

Der Ersatz des Sehv/efelatoi.is der thioharnstoffe durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Lenzolsulfonyl-thio-harnstoffen kann in bekannter V/eise zum Beispiel mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, riatriumperoxyd ode,? salpetriger Bäure ausgeführt werden.

Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Hiosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. • Carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstofi'e überfühlt werden.

Entsprechend substituierte Lenzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül eine ungesättigte Bindung enthalten, z. B.

CO-M-CH=CH —f_y- SO₂-NH-CO-EH-R¹ ¹OR ,

V SO₂-NH-CO-HH-/^

können durch Hydrierung, z. B. mit molekularem VJasserstoff, in Gegenwart eines gekannten Hydrierungskatalysators in die ■erfindungsgemäßen Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.

BAD ORSGtNAL

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Die Acylierung von Aminoalkylbenzol sulfonyl -harnst ofi'eri kann entweder in einen Schritt, z. B. durch Umsetzung entsprechend substituierter Benzoesäurehalogenide erfolgen, sie kann auch in mehreren Schritten ausgeführt v/erden.

Der Ersatz der Schwefelatome in entsprechend substituierten Thiobcnzamidoalkyl-benzo^sulfonyl-harnstofl'en oder -thioharnstoffen durch ein Sauerstoffatom kann beispielsweise mit Hilfe von Oxydationsmitteln, wie V/asserstoffperoxyd, Hatriumperoxyd oder anderen Peroxydverbindungen angeführt v/erden.

Ansteile der Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonyl-harnstoffe können auch entsprechende Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonylisothioharnstoffather, -isoharnstoffather bzw.-ester, -parabansäuren oder -haiogenar.ieisensäureamidine durch Behandlung mit Oxydationsmitteln in saurem oder alkalischem uilieu unter gleichzeitiger hydrolytischer Freisetzung der Sulfonylharnstoffgruppierung zu Benzamidoalkylbenzolsulfonyl-harnstoffen entschv/efelt werden.

Gleichmaßen können anstelle der Thiobenzamidoalkyl-benzolsulfonyl-thio-harnstoffe Verbindungen der Formel

D=N-Y-(J-

in der U die obige Bedeutung hat, durch behandlung mit Oxydationsmitteln im sauren oder alkalischen indium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Benzamidoalkyl-benzol sulfonyl -harnstoffe uir.gevandelt werden.

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Die Aus führung sformen des Verfahrens gemäß der irfindun;: können im aligemeinen hinsichtlich der Heaktionsbedingun^en weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Je nach dem Charakter der Ausgangsstof.e kann das eine oder andere der beschriebenen Verfahren in einzelnen Fällen einen gewünschten individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern oder zu dessen Synthese nicht geeignet sein. In solchen verhältnismässig selten auftretenden Fällen macht es dem Fachmann keine Schwierigkeiten, das gewünschte Produkt auf einen anderen der beschriebenen Verfahrenswege zu synthetisieren.

Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

CO-IIH-Y-OR

substituierten Benzolkern enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

CO- -

OR ■

dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständigkeit die folgenden genannt:

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COCH

YV-00-

H„

COCI

CO-

OC₂H₅

COCII-

-CO-OOH^-CIl=Cl-L

COCH

OCH,

Q-eo-

COCH₂CII₅

jCHv OCpHj-

COCII₂CII₅

CO-

OC₅II₇Cn)

^co"

O₂H-(VcO-

OC₂H₅

OCH

OG₂H₅

SCI^

SCH

OC₂H

CH,

CO-

OCH

Die blutZUckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Hethoce von Iiage-

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dorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N-/*4-(ß- <2-Hethoxy-4- trii^>luor-methyl-benza^rnido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-K'-(^-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 16 # bewirken, die nach 24 Stunden sogar noch 25 >- beträgt und erst nach 48 Stunden wiederauf den Kuliwert absinkt.

Gleichermaßen bewirken 10 mg N-/~4-(ß-<2-Äthoxy-5-acetylbenzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl_7-ii ^!-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung um 32 #, die nach 24 Stunden immer noch 21 % beträgt, während der bekannte N-^4-Methylbenzolsulfonyl J- N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzoisulfonyl-harnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den K-/~4-(ß-<2-Kethoxy-5-acetyl benzamido >-äthyl)-benzoisulfonyl_7-Ν'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den lJ-/"4-(ß-C-I-Iethoxy-4-trifluormethyl-benzamido) -äthyl)-benzoisulfonyl J-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg und den Ν-/Γ4-- (ß- < 2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamido) -äthyl) benzoisulfonyl _7-!·· '-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche BlutzuckerSenkung festzustellen.

Weitere Angaben über die blutzuckersc-nkende Wirkung der Verbindungen enthält die folgende Tabelle:

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TABELLE

K 10 bedeutet blut zucker senliondc Wirksamkeit am Kaninchen in Prozent bei peroraler Applikation von 10 mg Substanz pro kg Versuchstier.

Verbindung

K 10 nach
3

24 3td.

N-/~4-(ß-<2-Hethox;/-4-nitro-benzainido>äthyl)-benzolsulfonyl _7-N'-(4-nethylcyclohexyl)-harnstoff 35

-(ß-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido>äthyl)-benzol sulfonyl J-Ιΐ'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff 24

16

benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cycloheptyl-harnstoff 36

N-/* 4-(ß-< 2-Allyloxy-5-acetyl-benzamido>äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-methyl-

cyclohexyl)-harnstoff 10 25 20 13

N-/~4-(ß-<2-n-Propoxy-5-acetyl-benz amido >-äthyl)-benzolsulfonyl^-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 29 35 34

H_/"4_(ß-.<2-n-Butoxy-5-acetyl-benz amido>-äthyl)-benzolsulf onyl_7-U' -. cyclohexyl-harnstoff

30 27 27

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BAD original

Die beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Y/irksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw.. in Gegenwart von ütoffen, die zu einer 6alzbildung -führen, appliziert werden. Zur tJalzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver, mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracnt. j-ils Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des- verwendeten Benzolsulf onylharnst off es und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet v/erden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.

3AD

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Beispiel 1

N-/* 4-(ß-<2-Äthoxy-5-acfctyl-benzamido)-äthyl)-benzoIsulfonyl _7-N'-(4-Eietnylc:.clohexyl)-harnstoff (trans)

8 g 4-(ß-<Äthcxy- 5-acetyl-benzamide)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 197 - 198° C)(erhalten aus 2-Äthoxy-5-acetyl-benzoesäure mit 4-(ß-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid) werden in 10,5 ml 2 normaler Natronlauge und 40 ml Aceton gelöst und bei 0-5 G unter Rünren mit 3,1 g 4-Methylcyclohexylisocyanat (trans) tropfenweise versetzt. Man lässt 3 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren, verdünnt mit Y/asser und Methanol, filtriert vom Ungelösten ab und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in kristalliner Form erhaltene N-Z*^/»~(ß-<2-Äthoxy-5-acetyl-benzamido>-äth7/l) benzolsulfonyi _7-N^l-(4-methyl-cyclohex7/l)-harnstoff (trans) schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 162 164° C.

In analoger V.eise erhält man den N-Z~4~(ß-<2-Äthoxy-5-acetyl benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 161 - 162° C (aus Methanol).

In analoger T/eise erhält man

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-prcpionyl-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonamid (Schmelzpunkt 203 - 205° C)

den N-£"4-(ß-<2-Methoxy-5-propionylbenzaniido>-äthyl)-benzolsulfonyl.Z-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 136 138° C (aus Methanol) und

den N-Z"4-(ß-<2-Methoxy-5-prcpionyl-benzamido>-äthyl)-benzol sulfonyl_7-N'-(4-methyl-cyclchexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 137 - 139° C(aus ülethancl);

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aus dem.4-(ß-<2-Allyloxy-5-acetyl-benzaraido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 169 - 171° C)

den N-Z"4-r(ß-\2-Allyloxy-5-acetyl-benz8mido>-äthyl)-bensolaulfonylJ7--N'-cyclohexyl-harnstoff vom bcamelzpunkt 154- 155° C (aus Methanol) und

den N-/" 4-(3- <2-Allyloxy-5-acetyl-'benzaraido}-äthyl)-benzolsulfonyl_/-:N^l-(4-methylcyclohexyl)-harnst off (trans) vom Schmelzpunkt 14-3 - 145° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamido)-äthyl )-benzolsulfonaiaid (Schmelzpunkt 172 - 174° C)

den N-Z"4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamide)-äthyl)-benzolsulfonyl J^-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 182 - 18$° G (aus Methanol) und

den N-/~4-(ß-<2-Allyloxy-4-trifluormethyl-benzamido)-äthyl)-/benzolsulfonyl^-N'-^-methyl-cyclohexyl)-harnst cff (trans) vom Schmelzpunkt 191 - 193° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<2-IuethOxy-5-phenyl-benzamido> -äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213 - 214° C)

den M-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamid(^-äthyl) -benzöl-

sulfonyl J^-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 194 - . 195° C (aus Methanol/Dimethylfoxmamid),

den N-Z74-(ß-< 2-Methoxy-5-phenyl-benzamidc>-äthyl)-benzolsulfonyl_y^f-N^l-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (tians) vom Schmelzpunkt 189 - 190° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den H-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-phenyl-benzamide) -äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff £trans) vom Schmelzpunkt 183 - 184° C (aus Methanol);

BAD ORIGINAL 009813/1859

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-benzyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 158-160 C)

den N-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-benzyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylJ^-N¹-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 150 - 151° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido> -äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 207 - 209° C)

den E-/" 4-(ß-<2-Methoxy-4-nitro-benzamido) -äthyl)-benzolsulf onyl .7-Ii¹-cyclohexyl-harnst off vom Schmelzpunkt 196 198° C (aus Methanol),

den N-/"4-(ß~<2-Methoxy-4- nitro-benzamido)-äthyl )-benzolsulfonyl_/-N'-(4-methyl-cyclchexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 197 - 198° C (aus Methanol) und

den N-/"4-(ß-(2-Methoxy-4-nitro-benzaiaido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 201 -202° C (aus Methanol/Dimethylfoxmamid);

aus dem 4-(ß-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 213° C)

den N-/r4-(ß-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl.y-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 174 176° C (aus Methanol) und

den N-Z~4-(ß-<2-Äthoxy-4-nitro-benzamido> -äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 195 - 197° C (aus Methanol/JimethyIformamid);

aus dem 4-(ß-<2-Methoxy-5-nitroben?.amido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 174 - 176° C)

den N-/"4-(ß-<2-Methoxy-5-nitro-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff vcm Schmelzpunkt 146 -

148° C (aus Methanol) und ~ -~ ~- · ,

«AD

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den N-Z74"-(ß- <2-Methoxy-5-nitro-benzamido>-äthyl)-'benzolsulfonyl_7-N'-(4-methylcycloh.exyl)-iiarnGtoff (trans) vom Schmelzpunkt 163 - 164° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-(2-Äthoxy-5-nitro-benz-ainido') -äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 178 - 180° C)

den N-/~4-(ß-<2-Äthoxy-5-nitro-benzamidc)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-l\i·-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff) (trans) vom Schmelzpunkt 169 - 170° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<2-Äthoxy-4-trifluor-methyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 228 - 229° C)

den N-/~4-(ß-<2-Äthoxy-4-trifluormethyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl_/-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 172 - I74⁰ C (aus Methanol);

den N-/~ 4-(ß-^2-Äthoxy-4-trifluormethyl-benzämido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt' I51 153° C (aus Methanol) und

den F-/"4-(ß-<2-Äthoxy-4-trif luormethyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 185 —186° C ■

aus dem 4-(ß-<2-n-Propoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 201 - 202° C)

den N-2r4~(ß-^2-n-Propoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-üi'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 121 - 123° C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-<.2-n-Butoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulf onamid (Schmelzpunkt 187 - 188° C)

den Έ-f4-(ß-<2-n-Butoxy-5-acetyl-benzamide)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff veia Schmelzpunkt 169 -■ 170° C (aus Methanol). _BAD

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Beispiel 2

N-/r4-(ß-<2-I,!ethoxy-5-acetyl-benzairddο) -äthyl)-benzolsulf onyl_7-N'-(4-methyl-cyclchexyl)-harnstoff (trans)

8,7 g N-/"4-(ß-<2-I.Iethoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl>7-methylurethan (Schmelzpunkt 190 - 192° C, erhalten aus 4-(ß-<2-Methcxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfcnamid (Schmelzpunkt 206 - 208° C) duich Umsetzung mit Chlorameisensäuremetnylester) werden in 100 ml Dioxan suspendiert und nach Zugabe von 2,3 g trans-MethylC7/clohexylamin eineinhalb otunden auf 110° C erhitzt, wobei das bei der Reaktion gebildete Methanol abdestilliert. Durch Zugabe von wenig Wasser zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch wird der oben genannte SuIfcnyl-harnstoff kristallin erhalten. Nach Umkristallisation aus Methanol beträgt der Schmelzpunkt 155 157° 0.

In analoger Weise erhält man

den Ν-/Γ 4-(ß-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff vom ochmelzpunkt 162 163° C (aus Methanol) und

den N-^"4-(ß-(2-Uethoxy-5~acetyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl^7-N'-butyl-harnstoff vom ochmelzpunkt 158 - 160° C (aus Methanol) und

den N-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl__7-N'-isobutyl-harnstoff vom ochmelzpunkt 160 162° C (aus Methanol);

aus dem lT-ZT4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluormethyl-benzamido>äthyl)-benZDlsulfonyl.J⁷-methyl-urethan (Schmelzpunkt 190 192° C)

BAD

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den N-/~4- (ß-<2-liIethoxy-4--trifluormethyl-benzamido) -Ethylbenzol sulfonylJT'-li¹ -butyl-harnstoff vom cchmelzpunkt 159 161° C (aus kethanol),

den N-/~4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluor-iflethyl-benzariiido)-ätliyl)-benzolsulf onyl_7-N'-(4-niethox;\-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1?o - 172° C (aus Liethanol),

den N-/~4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluormetnyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonylJ^-K'-n-hexyl-harnstoff vom schmelzpunkt 147 - 148° C (aus Methanol),

den N-/~4-(ß-<2-Methoxy-4-trifluor-metiiyl-benzamido}-ätnyl)-benzolsulionyl_/-N'—(3-methyl-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 1 58 - 160⁰Q (aus Methanol) und

den JN-/"4- (ß- (2-«iethoxy-4-trifluormethj'l-benzamido) -äth^/l)-benzolsulfonyl_y-H'-(2,5-endoinethylen-cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 146 - 148° C (aus Methanol).

Beispiel 3

N-/~4-(ß-<2-I,lethoxy-5-acetyl-benzamido>-äth7/l)-benzolsulf onylJ7-N'-(ß-phenyl-äthyl)-harnstcff

a) 2,7 g N-Z74-(ß-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N '-(ß-phenyl-äthyl)-thioharnstoff werden in einer Mischung von150 ml Methanol und 40 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1,08 g Quecksilberoxyd zu und rührt unter Erwärmen auf 60° C während 1 1/2 Stunden. Nach Abfiltrieren des.gebildeten QuecKSilbersulfids versetzt man mit Wasser.

Man erhält eine Fällung von K-Z~4-(ß-< 2-Methoxy-5-acetylbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl_7-K^I-(ß-phenyläthyl)-isoharnstoff-methyläther als Harz.

009813/1859

b) Das nach a) erhaltene Harz wird in wenig Dioxan gelcefc.

Man setzt 2n Natronlauge zu und erwärmt 25 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der ernaltene kristalline Niederschlag von N-Z~4— (ß- <2-Ivlethoxy-5-acetyl-benzainidc> -äthyl)-benzolsulf onyl_7-N'-(ß-phenyl-äthyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 144 - 146 C.

Beispiel 4

N-Z"4-(ß-(2-Methoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl _7-N' - ( ß-phe nyl -äthyjQ-harns t off

6,5 g N-Zl4-(3-<2-Methoxy-5-acetyl-benzamido) -äthyl)-benzolsulfonyl_7-H'-(ß-phenyl-äthyl)-thioharnstoff (hergestellt durch Kochen des Sulfonamide mit Phenylethyl-senföl in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Schmelzpunkt 195 197° C Zers. aus verdünntem Methanol) werden in 250 ml Aceton suspendiert. 2,07 g Natriumnitrit in wenig Wasser gelöst, werden zugegeben. Unter Rühren und idskühlung tropft man nun 20 ml 5n Essigsäure zu und rührt 2 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur nach. Nach Filtration und Abdestillaticn des Acetons löst man in verdünntem Ammoniak, filtriert durch Kohle und säuert das Filtrat an. Man erhält eine zunächst schmierige Ausfällung von N-/ 4-(ß- 2-Metboxy-5-acety3:-benzamido -äthyl)-benzol3ulfonyl /-N'-(ß-phenyl-äthyl)-harnstoff

die man aus Methanol kristallisiert. Die so gereinigte Substanz schmilzt bei 144 -. 146° C.

BAD OR/G/NAL

009813/1859

- 21 Beispiel 5

-äthyl)-benzolsulfο-

nyl_7-N'-eyelohexyl-harnstoff

4,1 g 4-(ß- <2-ÄthOxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)-t)enzolsulfonaiaid-natrlum und 4,4 g N-Cyclohexyl-carbamiisäurephenylester werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man erhitzt 45 Minuten auf 110° C, versetzt das Reaktionsgemisch nach Abkühlen mit 0,5 prozentigem wässirgem Ammoniak, filtriert und säuert das Eiltrat an. Der ausgefällte Niederschlag wild abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert. Der erhaltene N-/"4-(ß-<2-Athoxy-5-acetyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl_7-N'-cyclohexyl-harnstoff schmilzt bei 1$1 162° G.

Beispiel 6

N-/~4-(ß-<2-Methoxy-5-proplonyl-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl _?-Μ'-cyclohexyl—harnstoff

4,1 g 4-(ß-<2-Methoxy-5-propionyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonamid-natrium werden mit 5?9 g N,N-Diphenyl-K'-cyclohexyl -harnst off in 100 ml Dimethylformamid 45 Minuten auf 110° 0 erhitzt. Nach dem Erkalten behandelt man mit etwa 0,5 prozentigem Ammoniak, filtriert und säuert das Filtrat an. Der so erhaltene Niederschlag wird noch einmal aus 0,5 prozentigem Ammoniak umgefällt und anschliessend aus Methanol umkristallisiert. Der N-«Z""4-(ß- <2-Methoxy-5-propionyl-benzamido) -äthyl) -benzolsulf onyl _7-N' -cycl ohexyl-harnst off schmilzt bei 156 - 138° C.

BAD

009813/1359

Claims

Fg 52 5Λ - 22 -

Patentansprüche

1.) Benzolsulfony!harnstoffe der Formel

Cr- CO-NH-Y -^"V-öOp-NH-CO-NH-R¹

OR
in welcher bedeuten

R niedermolekulares Alkyl oder niedermolekulares Alkenyl, vorzugsweise Methyl,

R (a) Alkyl oder Alkenyl mit je 3 - 6 Kohlenstoffatomen ("b) niedermolekulares Phenylalkyl,

(c) niedermolekulares Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cycloactylstetiiyl,

(d) Endoalkylencyclohexyl, EndoalKylencyclohexenyl, Endöalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylencyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkyletsk-ohlanst of fat omen,

(e) niedermoifoilares Alkylc^clohexyl, niederiiFölekulares Alkoxycyclohexyl,

(f) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen

(g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,

X niedermolekulares Acyl, Nitro, Trifluormethyl,, Cyan, Methylmercapto, Phenyl oder Benzyl,-

Y -CH₉-CHp-, -CH(CH-.)-CHp- oder -CHp-GH(CH,,)- oder deren Salze.

AO ORiGINAL

009813/18 59 ^AL

2.) Verfahren zur Herstellung von Bensolsulfonylharnstoffen oder deren Salzen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe

in p-Stellung substituierte Benzolsulfonylisocyanate, ^carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -harn-

stoffe, -semicarbazide oder -semicarbazone mit R substituierten Aminen oder deren oalzen umsetzt,

b) Sulfonamide der Formel

oder deren Salze mit

R -substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern,

J?lhiolcarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothioharnstoffather, -parabansäuren oder -halogenameisensaureamidine hydrolysiert ,

d) an entsprechend substituierte Carbodiimide Wasser anlagert ,

BAD ORIGINAL · 009813/1859

e) in entsprechend substituierten Benzolsulfony!-thioharnstoff en das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

f) entsprechende Benzolsulfonylharnstoffe, die im Molekül ungesättigte Bindungen enthalten, hydriert,

g) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

durch Acylierung, gegebenenfalls stufenweise, den Rest

OR
einführt,

h) in entsprechend substituierten Thiobenzamido-alkylbenzolsulfonyl-harnstoffen odei -thioharnstoffen das Schwefelatom bzw. die Schwefelatottedurah. ein Sauerstoffatom bzw. durch Säuerstoffatome austauscht oder

i) Verbindungen der Formel
X .

oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formed.

009813/1889

wobei U jeweils eine der Gruppen -O- niedermolekulares Alkyl, -S- niedermolekulares Alkyl oder Halogen, vorzugsweise Chlor, bedeutet, verseift

- und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

5·) Verfahren zur Herstellung von blutzuckersenkend wirksamen, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeigneten pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass Benzolsulfony!-harnstoffe der in Anspruch 1 wiedergegebenen Formel oder deren nichttoxische Salze, gegebenenfalls in Mischung mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, in. eine pharmazeutisch geeignete Verabreichungsform gebracht werden.

4.) Blutzuckersenkend wirksame, zur oralen Behandlung des Diabetes mellitus geeignete pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im Anspruch 1 . definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

BAD OBIGiNAl 009813/1853