NO792148L - Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse - Google Patents
Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelseInfo
- Publication number
- NO792148L NO792148L NO792148A NO792148A NO792148L NO 792148 L NO792148 L NO 792148L NO 792148 A NO792148 A NO 792148A NO 792148 A NO792148 A NO 792148A NO 792148 L NO792148 L NO 792148L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- benzenesulfonyl
- isoindoline
- carboxamido
- ethyl7
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 3
- -1 dialkylcycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 17
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 11
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NC1=CC=CS1 VNMLVHLVBFHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohepten-1-yl)cycloheptene Chemical group C1CCCCC=C1C1=CCCCCC1 QYCGBAJADAGLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzene seleninic acid Natural products O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N cycloheptylcycloheptane Chemical group C1CCCCCC1C1CCCCCC1 ARUKYTASOALXFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical group O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003455 sulfinic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 74
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 74
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000474 mercury oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;methanol Chemical compound OC.C1COCCO1 VLXSIHLNPYRFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APTFDFXACXBQDO-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-3-hydroxyurea Chemical compound CCCCNC(=O)NO APTFDFXACXBQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYEPDPWQNJDLJT-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropan-2-ylbenzene Chemical compound O=C=NCC(C)C1=CC=CC=C1 FYEPDPWQNJDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-cyclohexylacetamide Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)NC1CCCCC1 JFRFGCASIOOBDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKETYEJKSGDMRO-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroisoindol-1-one;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 OKETYEJKSGDMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethyl isocyanate Chemical compound O=C=NCCC1=CC=CC=C1 HACRKYQRZABURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPWIDIVQOFLQS-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(C)NC(=O)C2=C1 VNPWIDIVQOFLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRHULKVTQXQRN-UHFFFAOYSA-N 3-oxo-1h-isoindole-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)Cl)CC2=C1 IDRHULKVTQXQRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQNMVGPIDSWXTK-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=C1CNC2=O QQNMVGPIDSWXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSKBCTAXSVTOTA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PSKBCTAXSVTOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXYMACAYRGWCDC-UHFFFAOYSA-N 5-cyclohexyl-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N1C(C(=O)N)=NC(C2CCCCC2)=C1 PXYMACAYRGWCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKBMKCIJLCNIH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound CC1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 AHKBMKCIJLCNIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEOKEOSVQLRNW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2CNC(=O)C2=C1 VCEOKEOSVQLRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFIGYBPDNKEMJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound CC1=CC=C2CNC(=O)C2=C1 HFFIGYBPDNKEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical class N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007945 N-acyl ureas Chemical class 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008164 mustard oil Substances 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-1h-imidazole-2-carboxamide Chemical class N=1C=CNC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ONENTOHJOJEWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N sulfanylidenemercury Chemical compound [Hg]=S QXKXDIKCIPXUPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Sulfonylurinstoffer, fremgangsmåte til deres fremstilling,
farmasøytiske preparater på basis av disse forbindelser og deres anvendelse.
Oppfinnelsen vedrbrer sulfonylurinstoffer med formel
som som stoff eller i form av deres fysiologisk tålbare salter har blodsukkerenkende egenskaper og utmerker seg ved sterk og langvarig senkning av blodsukkerspeilet og derfor kan anvendes som legemiddel.
I formelen betyr:
n 1 eller 2,
R hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-4
karbonatomer eller halogen idet hvis n betyr 2, R kan være
like eller forskjellige,
X en -CH2-, -CH2;-CH2- eller ?H3-gruppe, —CH—
Y alkylen med 2-3 C-atomer,
R1 alkyl fra 2-8 C-atomer, cykloalkyl, alkylcykloalkyl, dialkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl med hver 4-9 C-atomer, metylcyklopentylmetyl, cykloheksenylmetyl, klorcykloheksyl, metoksycykloheksyl, bicykloheptyl, bicykloheptenyl, bicykloheptylmetyl, bicykloheptenylmetyl, bicyklooktyl, nortricyklyl, adamantyl, benzyl.;
I den generelle formel betyr R fortrinnsvis hydrogen, , metyl og halogen, spesielt klor. I.tilfelle disubstitusjon er diklorforbindelsene foretrukket. Spesielt foretrukket er for R hydrogen. X betyr fortrinnsvis -CHg-gruppen og Y fortrinnsvis -CH^-CI^-, -CH-Ct^-, idet -CH2-CH2-gruppen er spesielt
CH,
foretrukket. R betyr fortrinnsvis butyl, isobutyl, metyl-1 3
cyklopentyl, cyklopentylmetyl, cykloheksyl, spesielt foretrukket er cykloheksyl og 3-metylcyklopentyl.
Oppfinnelsen vedrorer videre fremgangsmåter til fremstilling av disse sulfonylurinstoffer, farmasøytiske preparater som inneholder disse eller består av dissé, samt an-vendelsen til behandling av diabetes.
Fremgangsmåten erkarakterisert vedat
a) med gruppen
i 4-stilling substituert benzensulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner omsettes med et amin R^-Nf^ eller dets salter eller sulfonamider med formel eller, .deres, salter omsettes med R"<*>"-substituerte isocyanat-. er, karbamirisyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller b) med gruppen substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourin-stoffetere, -parabansyrer eller -hal<p>genmaursyreamidiner eller med gruppen
hvori Z betyr alkyl med 1-2 karbonatomer, substituerte
benzensulfonylurinstoffer spaltes,
c) i
substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstattes svovelatomet med oksygen, d) tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenyl-urinstoffer oksyderes,
e) i benzensulfonylurinstoffer med formel
innfores eventuelt trinnvis resten
f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R<1->substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzensulfinsyrehalogenider eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler, også tilsvarende substituerte sulfinsyrer eller deres alkalisalter, omsettes med N-R^-N'-hydroksy-urinstoff,
og reaksjonsproduktene behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
De nevnte benzensulfonyl-karbaminsyreestere resp. -tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkyl-rest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da .denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske kon-stitusjon ingen påvirkning på sluttproduktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de N-R"<*>"-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i forste
rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten, aktuelle benzensulfonylurinstoffer kan til den til sulfonylgruppen bortvendte side av urinstoffmolekylet være usubstituert eller én- eller spesielt to ganger substituert. Da disse substi-tuenter avspaltes ved reaksjonen med aminer,kan deres karakter varieres inne vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-,
acyl- eller heterocyklisk substituerte benzensulfonylurin-stof f er kan man også anvende benzensulfonylkarbamoylimida-zoler og tilsvarende forbindelser eller bisbenzensulfonyl-urinstoffer som ved ett av nitrogenatomene dessuten kan ha
en ytterligere substituent f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzensulf.onyl-N<*->acylurinstoffer med R^-substituerte aminer og oppvarme de dannede salter til forhoyede tempera-turer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra R"<*>"-substituerte urinstoffer eller fra slike R1 -substituerte urinstoffer som ved det frie nitrogenatom er substituert ennu én eller spesielt to ganger og å omsette disse med
i 4-stilling substituerte benzensulfonamider. Som slike utgangsstoffer kommer eksempelvis på tale N-cykloheksyl-urinstoff, de tilsvarende N'-acetyl-, N'-nitro-, N'-cykloheksyl-, N',N'-difenyl- (idet de to fenylrester også kan være.substituert samt forbundet med hverandre direkte eller også over et broledd som -CH2-, -NH-, -0- eller -S-), N»<->metyl-N'-fenyl-, N',N'-dicykloheksylurinstoffer som cykloheksyl-karba-moyl-imidazoler, ;-pyrazo.ler eller -triazoler samt slike av de nevnte forbindelser som istedenfor cykloheksyl har en annen substituent som ligger innen området for definisjonen for R<1>. Spaltningen av de som utgangsstoffer i fremgangsmåte b) nevnte benzensulfohylparabansyrer, -isourinstoffetere,
-isotiourinstoffer eller -halogenmaursyreamidiner samt de
nevnte benzensulfonylurinstoffer foregår hensiktsmessig ved alkalisk hydrolyse. Isourinstoffetere kan også spaltes i et surt medium med godt resultat.
Erstatningen av svovelatomet i ; urinstoffgrupper-ingen av tilsvarende substituerte benzensulfonyltiourinstoffer med et oksygenatom kan utfores på kjent måte, eksempelvis ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd, saptersyrling eller permanganater. Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosfor-pentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyreamidiner resp. karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overfores i benzensulfonylurin-stof f ene.
Oksydasjonen av benzensulfinyl- resp. benzensulfe-nylurinstoffene foregår etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis med oksydasjonsmidler som permanganat eller
. hydrogenperoksyd.
Acyleringen av sulfonylurinstoffene ifolge fremgangsmåte e) kan foregå med reaktive derivater av syrene
som eksempelvis halogenidene.
Som sulfonyl- resp. sulfinylhalogenider ifblge fremgangsmåte f) egner det seg spesielt kloridene. Som sure kondensasjonsmidler kan man eksempelvis anvende tionylklorid eller polyfosforsyre.
Fremstillingen av de fysiologisk tålbare salter foregår etter i og for seg kjente metoder. For saltdannelse er det spesielt egnet alkali- og jordalkalihydroksyder, - kar-bonater eller -bikarbonater samt fysiologisk tålbare organiske baser.
Utfbrelsesformene av fremgangsmåten ifblge oppfinnelsen kan vanligvis variere sterkt med hensyn til reak-sjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene foregå i fravær eller nærvær av opp-lbsningsmidler ved værelsetemperatur eller ved forhbyet temperatur.
Alt etter utgangsstoffenes karakter kan den ene
eller den andre av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et bnsket individuelt benzensulfonylurinstoff bare i små utbytter eller ikke være egnet til dets fremstilling.
I slike, forholdsvis sjelden opptredende tilfeller er det
ingen vanskeligheter for fagfolk å fremstille det bnskede produkt på en annen av de omtalte fremgangsmåter.
De dannede forbindelser kan renses ved gjen-
utfelling og/eller omkrystallisering. Rensingen kan også
foregå idet man frigjbr stoffet fra et krystallinsk (alkali-) salt i et egnet opplbsningsmiddel.
Forbindelsene ifblge oppfinnelsen utmerker seg ved verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt blodsukkersenkende. De egner seg derfor som legemiddel, spesielt som;
antidiabetika.
Den blodsukkersenkende virkning av de omtalt benzensulfonylurinstoffer kan fastslås ved at man fdrer dem som frie forbindelser eller i form av natriumsaltene til normalt ernærte kaniner og fastslår blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysbr over et lengre tidsrom. Den rutinemessige bestemmelse av den blodsukkersenk ende virkning kan foregå med doseringer på f.eks. 10,2 eller 0,4 mg virksomt stoff pr. kg forsoksdyr etter kjente metoder. Fblgende forbindelser I - IV ble administrert i doseringer på 0,4 mg/kg kanin og blodsukkerverdiene ble fastslått i en autoanalysbr over et lengre tidsrom. Den herved målte blod-sukkersenkning er angitt i fblgende tabell i % etter de angitte timer. •
I N-(4-,/2-(2-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff,
II N- { k-[ Z-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7.-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff,
III N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N<1->3-metyl-cyklopenyl-urinstoff,
IV N-(4-^2-(2-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheks-3-enyl-metyl-urinstoff
Acylureidoalkylbenzensulfonylurinstoffene ifblge oppfinnelsen utmerker seg ved en sterk og langvarig blodsukkersenkende virkning. Dessuten er forbindelsene godt tålbare. Egenskapene av forbindelsene muliggjbr i terapien av diabetes mellitus å komme ut med så små doser at preparat-et bare igjen normaliserer den nedsatte reagerbarhet av pankreas på et forhbyet blodsukkerspeil. Benzensulfonylurinstoffene med ureidoalkylrest. er allerede omtalt flere ganger (tysk patent 14 43 911, DAS 16 70 700, tysk patent 16 18 389, DAS 22 38 870). Benzensulfonylurinstoffer med acylureidoalkylrest er ennu ikke kjent og
det var ikke å vente at de utmerket seg ved. ovennevnte gun-stige egenskaper.
De omtalte sulf onylurinstof f er skal. fortrinnsvis ... _ tjener til fremstilling av oralt administrerbare preparater til behandling av diabetes mellitus. De kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter resp. i nærvær av stoffer som forer til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater. Prepa-ratene kan ved siden av sulfonylurinstoffer resp. deres salter også inneholde andre virksomme stoffer.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduk-tene inneholder de vanlige bære- og hjelpestoffer som talkum, stivelse, melkesukker eller magnesiumstearat. Derved kan det være hensiktsmessig å anvende det eller de virksomme stoffer i malt eller finutfelt form eller som blandinger av disse former. Et preparat som inneholder de omtalte benzensulfo-nylurinstof f er som virksomt stoff,, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetninger, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzensulfonylurinstoff og den onskede effekt. Hensiktsmessig utgjor doseringen pr. enhet ca..0,1 - 10 mg, fortrinnsvis 0,5 - 2 mg, imidlertid kan det også anvendes hoyere eller lavereliggende doseringsenheter som eventuelt for applikasjon må deles
resp. mangfoldiggjøres..
De fblgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangsmåtevariantene som kan anvendes til fremstilling av sulfonylurinstoffene ifblge oppfinnelsen.
Eksempel 1
N- (~[_ 2.- (l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- cvkloheksyl- urinstoff
7,2 g 4-(2-^I-okso-isoindol.in-2-kar.boksyamido7-etyi)-
benzensulfonamid (smeltepunkt 236 - 238°C, fremstilt ved omsetning av l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyl-etyl)-karbbksamid /imeltepunkt 146 - 148°C, fremstilt av 1-okso-isoindolin og fenyletylisocyanat7 med klorsulfonsyre og reaksjon av det dannede sulfoklorid med ammoniakk) oppvarmes i 300 ml aceton°g 5,5 g malt pottaske flere timer under omrbring til kokning. Deretter tilsetter man 2,5 g cykloheksylisocyanat og omrbrer i 5 timer ved koketemperatur. Etter avkjbling avsuger man kaliumsaltet av det dannede sulfonylurinstoff,. opplbser i vann, filtrerer og surgjbr filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzen-sulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff frasuges og omkrystalliseres fra fortynnet aceton. Produktet smeltet ved 214 - 216°C.
På analog måte får man
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff av smeltepunkt 188 - 190°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-b.enzensulfonyl)-N'-heksyl-urinstoff av smeltepunkt 179 -....181°C (fra dioksan),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-etyl-urinstoff av smeltepunkt 209 - 211°C (fra fortynnet aceton),
Nr(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-metyl-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 228 - 230°C (fra fortynnet aceton), N-(4-/5-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N"-cykloheks-3-enyl-urinstoff av smeltepunkt 199 - 201°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-" benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 203 - 205°C (fra dioksan), N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4,4-dimetyl-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 213 - 215°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklooktyl-urinstoff med smeltepunkt 178 180°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl/- benzensulfonyl)-Nl<->benzyl-urinstoff med smeltepunkt 204 -.206°C (fra dioksan),
N-(4-/I-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7- . benzensulfonyl)-N'-2,5-endoetylen-cykloheksyl-urinstoff,
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheks-3-enyl-urinstoff,
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(4-isopropyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 213 - ,215°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheks-3-enylmetyl-urinstoff med smeltepunkt 203 - 205°C (fra fortynnet aceton),
N- (4-/2- (1-okso-isoindolin-2-karboksamido ).-etyl7-benzensulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 196 - 198°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-propyl-urinstoff med smeltepunkt 200 -
202°C (fra fortynnet aceton),
N=(4-/5-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff med smeltepunkt 203 205°C (fra fortynnet dioksan),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cykloheks-3-enyl)-urinstoff med smeltepunkt 211 - 213°C (fra dioksan).
På analog måte vil man av 4-(2-/5-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid (smeltepunkt 243 - 246 °C,fremstilt av 5-metyl-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smeltepunkt 159 - 162°C, fremstilt av 5-metyl-l-okso-isoindolin og fenyletylisocyanat) og klorsulfonsyre og omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) få
N-(4-/2-(5-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 216 - 218°C (fra fortynnet dioksan).
På analog måte vil man av
4-(2-/5-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-
benzensulfonamid (smeltepunkt 245 - 247°C, fremstilt av 5-klor-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smeltepunkt 160 - 162°C, fremstilt av 5-klor-l-okso-isoindolin og fenyletylisocyanat7 og klorsulfonsyre og omsetning av sulfo-_.' kloridet med ammoniakk) få
N-(4-/2-(5-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 237 - 239°C (fra aceton/dioksan),
N-(4-/2-(5-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 215 - 217°C (fra fortynnet dioksan).
På analog måte vil man av
4-(2-/I-okso-isoindolin-2-karboksamido7-propyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 183 - 185°C, fremstilt ved omsetning av 1-okso-isoindolin-2-(N-2-fenylpropyl)-karboksamid, smeltepunkt 126 - 128°C, fremstilt av 1-okso-isoindolin og 2-fenylpropyl-isocyanat med klorsulfonsyre og omsetning av det sulfoklorid med ammoniakk) få.
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-propyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 197 - 198°C (fra etanol).
På analog måte vil man av
4-(2-/6-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid (smeltepunkt 227 - 230°C, fremstilt av 6-metyl-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smeltepunkt 143 - 144°C, fremstilt av 6-metyl-l-oksoisoindo-lin og fenyletylisocyanat7 og klorsulfonsyre og omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) få
N-(4-/2-(6-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7benzensulfonyl)-N<1->cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 212 - 214°C (fra fortynnet dioksan),
N-(4-/2-(6-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N"-butyl-urinstoff med smeltepunkt 169 - 171°C (fra fortynnet dioksan).
På analog måte vil man av
4-(2-/5-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid (smeltepunkt 223 - 226°C, fremstilt av 6-klor-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smelte-
punkt 169 - 171°C, fremstilt av 6-klor-l-okso-isoindolin og fenyletylisocyanat7 og klorsulfonsyre og omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) få'
N-(4-/2-(6-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 230 - 232°C (fra fortynnet dioksan),
N-(4-/2-(6-klor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff av smeltepunkt 208 - 210°C (fra fortynnet dioksan).
Analogt vil man av
4-(2-/4,6-diklor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid (smeltepunkt 204 - 206°C, fremstilt av 4,6-diklor-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smeltepunkt 137 - 139°C, fremstilt av 4,6-diklor-l-okso-isoindolin /Imeltepunkt 282 - 284°C7 og fenyletylisocyanat7 og klorsulfonsyre og omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) få
N-(4-/2-(4,6-diklor-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 249 - 251°C (fra dioksan,
N-(4-/2-(4,6-diklor-l-okso-isoindolin-2-karboks-amido )-etyl7-benzensulf onyl) -N' -butyl-urinstof f av smeltepunkt 190 - 192°C (fra fortynnet dioksan).
Analogt vil man av
4-(2-/3-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid (smeltepunkt 193 - 195°C, fremstilt av 3-metyl-l-okso-isoindolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid /smeltepunkt 80 82°C, fremstilt av 3-metyl-l-okso-isoindolin og fenyletylisocyanat7 og klorsulfonsyre og omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) få
N-(4-/2-(3-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 124 - 125°C (fra eddikester),
N-(4-/2-(3-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff av smeltepunkt 164-165°C (fra etanol-eddikester),
N-(4-/2-(3-metyl-l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff av smeltepunkt 212 - 214°C (fra etanol-dimetylformamid).
Eksempel 2 N-(4-/2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff
5,5 g 4-(2-/I-0kso-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-karboksamido7~etyl)-benzensulfonamid (smeltepunkt 197 - 198°C, fremstilt av-l-okso-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-(N-2-fenyl-etyl)-karboksamid /imeltepunkt 98 - 99°C, fremstilt av 1-dkso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin og 2-fényletyliso-. cyanat7 med klorsulfonsyre og etterfølgende omsetning av sulfokloridet med ammoniakk) suspenderes i 75 ml aceton og 7,5 ml 2N natronlut og avkjbles til 0 - 5°C. Under omrbring tildrypper man 2,15 g cykloheksylisocyanat i 10 ml aceton og etteromrbrer 1 time under isavkjbling og 3 timer ved værelsetemperatur. Utfellingen bringes i opplbsning ved tilsetning av vann. Etter fjerning av aceton i vakuum surgjbr man den gjenblivende vandige opplbsning med fortynnet saltsyre. Det utfelte N-(4-/2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff frasuges, gjenutfelles fra fortynnet ammoniakkopplbsning med fortynnet saltsyre og omkrystalliseres etter frasugning og tbrkning fra etanol. Det således dannede produkt smelter ved 197 - 199°C
Analogt får man
N-(4-/2-(l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 203 - 205°C (fra etanol),
N-(4-/2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff med smeltepunkt 144 - 146°C (fra etanol),
N-(4-/2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-isobutyl-urinstoff med smeltepunkt 167 - 168°C (fra etanol),
N-(4-/2-(1-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N<1->4-etyl-cykloheksyl-urinstoff med smeltepunkt 168 - 170°C (fra.etanol).
Eksempel 5
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N1- cykloheksyl- urinstoff
4,2 g N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-karbamidsyremetylester (smeltepunkt 215 - 217°C, fremstilt av 4-(2-/l-okso-isoindolin-2-karboks-amido7-etyl)-benzensulfonamid og klormaursyremetylester) opplb'ses i 100 ml dioksan ved 50°C og blandes med 1 g cyklo-heksylamin. Det utfelte cykloheksylaminsalt av uretanet går langsomt i opplbsning ved 1 times koking under tilbakelbp.
Man inndamper til 1/3 av volumet og heller restopplbsningen
på fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N1 - cykloheksyl-urinstoff frasuges og krystalliseres fra vandig aceton. Det smeltet ved 214 - 216°C.
Analogt får man
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido(-etyl7-benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheks-3-enyl-metyl-urinstoff av smeltepunkt 204 - 206°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamid)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklopentyl-urihstoff av smeltepunkt 210 - 212°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-3-metyl-cyklopentyl-urinstoff av smeltepunkt 194 - 196°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-isopropyl-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 213 -; 215°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-klorcykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 209 - 211°C; (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheks-2-enyl-metyl-urinstoff med smeltepunkt 203 - 205°C (fra vandig aceton),
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklopentylmetyl-urinstoff med smeltepunkt 212 - 214°C (fra fortynnet tetrahydrofuran), N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7- benzensulfonyl)-N'-(3-etyl-cyklopentyl)-urinstoff med smeltepunkt 192 - 194°C (fra fortynnet tetrahydrofuran),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-behzensulfonyl)-N'-nortricyklyl-urinstoff med smeltepunkt 226 - 228°C (fra metanol/dioksan),
N-(4-/2-(1-okso-isolndolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-sek.-butyl-urinstoff med smeltepunkt 187 - 189°C (fra metanol),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(3,4-dimetyl-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 201 - 203°C (fra fortynnet metanol),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklohept-2-enyl-urinstoff med smelte-
punkt 196 - 198°C (fra metanol-doksan),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-(4-metoksy-cykloheksyl)-urinstoff med smeltepunkt 183 - 185°C (fra metanol),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklopent-2-enyl-urinstoff med smelte-,
punkt 196 - 198°C (fra metanol-dioksan),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cyklobutyl-urinstoff med smeltepunkt 206 - 208°C (fra fortynnet aceton),
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N;'-(3-metyl-cyklopentylmetyl)-urinstoff med smeltepunkt 192 - 194° C (fra metanol/vann).
Eksempel 4
N-(4-/2-(l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-urinstoff
2,08 g N-(4-/2-(l-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-urinstoff (smeltepunkt 200 - 201°C, fremstilt av 4-(2-/I-okso-l,2,3,4-tetrahydro-isokinolin- 2-karboksamido)-étyl7-benzensulfonamid og kalium-cynat) omrores under tilbakelop i 1 time i 25 ml dioksan med 1,47 g 2,5-endometylencykloheksylamin-hydroklorid og 0,5 g trietylamin. Etter avkjoling inndamper man i vakuum, opptar residuet i vann, filtrerer og surgjor med 2N saltsyre. Ut- . fellingen frasuges, gjenutfelles fra fortynnet ammoniakkopplbs-
ning med fortynnet saltsyre og omkrystalliseres fra etanol etter fornyet frasugning. Det således dannede N-(4-/2-(l-okso-1,2,3,4-tetrahydro-isokinolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 191 - 193°C Eksempel 3 N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- cykloheksyl- urinstoff
0,3 g N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-. etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (smeltepunkt 194 - 196°C, fremstilt fra 4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid og cykloheksylsennepp-olje) blandes i en blanding av 50 ml vann og 50 ml metanol med 0,3 g kvikksolvoksyd og omrbres 3 timer ved 40 - 45°C
Man frasuger det utfelte kvikksblvsulfid,, inndamper filtratet under nedsatt trykk, behandler residuet med meget fortynnet ammoniakk, filtrerer og surgjor filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff omkrystalliseres fra fortynnet aceton og smelter ved 211 - 213°C. Blandingssmeltepunktet med det ifblge eksempel 1 dannede produkt uten depresjon.
Eksempel 6
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- cykloheksyl- urinstoff
0,5 g N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter (smeltepunkt 180 - 182°C, fremstilt av N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-tiourinstoff ved avsvovling med kvikksolvoksyd i metanol ved 40°C) oppvarmes i. 5 ml dioksan med 2 ml konsentrert saltsyre i noen minutter på dampbad. Deretter blander man med vann og is og frasuger det utfelte produkt. Etter omkrystallisering smelter N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N<*->cykloheksyl-urinstoff ved 214 - 2l6°C.
På analog måte vil man av
N- (4-/2- (1-okso-isoindolin-2-karb.oksamido) -etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-isotiourinstoffmetyleter (smei- tepunkt 149 - 151°C, fremstilt av N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N!<->cykloheksylurinstoff og metyljorid i dioksan) ved kort oppvarming i natronlut i dioksan ved 50°C få N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-kar-boksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff av smeltepunkt 214 - 2l6°C etter omkrystallisering fra fortynnet aceton.
Eksempel 7
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- cykloheksyl- urinstoff
1 g 4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfinsyreklorid (råprodukt, fremstilt ved reduksjon av sulfokloridet med natriumsulfitt og omsetning av den således dannede sulfinsyre med tionylklorid) innfores ved værelsetemperatur i en opplbsning av 0,7 g cykloheksylurinstoff i 10 ml pyridin og omrores i 15 minutter. Deretter heller man
reaksjonsblandingen i vann, frasuger det utfelte produkt, behandler med fortynnet ammoniakk og suger fra igjen. Rå-produktet smelter ved 170 - 172°C. 0,3 g av den dannede forbindelse opploses i dimetylformamid og blandes med vandig kaliumpermanganatopplosning inntil' permanganatfargen bibe-holdes. Permanganatoverskuddet fjernes med natriumsulfitt, opplosningen filtreres og surgjores med fortynnet saltsyre. Den utfelte forbindelse gjenutfelles én gang fra meget fortynnet ammoniakk og omkrystalliseres fra fortynnet aceton.
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 212 - 214°C og gir med stoffet dannet ifblge eksempel 1 ingen depresjon. Eksempel 8 N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-carboksamido)-etyl7-benzensul-f onyl) - N' - butyl- urinstof f 3,4 g 4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfinsyre (råprodukt, fremstilt ved reduksjon av sulfokloridet med natriumsulfitt) og 1,4 g N-hydroksy-N'-butylurinstoff suspenderes i 40 ml dioksan og blandes under omrbring dråpevis med en opplosning.av 1 ml tionylklorid i 10 ml dioksan. Deretter oppvarmer man 2 timer til.60°C, derved oppstår en klar opplbsning. Deretter heller man i vann, be handler det utfelte stoff med fortynnet ammoniakk, filtrerer, surgjbr og omkrystalliserer fra fortynnet aceton. Det dannede N- (4-/2- (l-okso-isoindolin-2-karboksamido) -etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff smelter ved 188 - 190°C.
Eksempel 9
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- butyl- urinstoff
3 é N-(4-/2-amino-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstof f (smeltepunkt 210 - 212°C, fremstilt ved forsåpning av N-(4-/2-acetylaminoi-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urin-stof f med natronlut) opplbses med 0,4 g natriumhydroksyd i 50 ml vann/50 ml aceton og blandes under omrbring med en opplbsning av 2 g l-okso-isoindolin-2-karboksylsyreklorid (smeltepunkt 119 - 121°C, fremstilt av 1-okso-isoindolin-natrium og fosgen) i ca. 50 ml aceton. Blandingens temperatur oker derved noe. Man etteromrbrer 2 timer ved værelsetemperatur og surgjbr residuet med fortynnet saltsyre. Det utfelte stoff gjenutfelles fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliseres fra fortynnet aceton. Det dannede N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff smelter ved 188 - 190°C. Eksempel 10 N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensul-fonvl)- N'- butyl- urinstoff
4,8 g butylurinstoff opplbses i 100 ml tetrahydrofuran, blandes under omrbring med 1,5 g 80%-ig natriumhydrid (i olje) og oppvarmes 3 timer ved 60°C. Deretter tilsetter man under avkjbling 7,6 g 4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboks-amid)-etyl7-benzensulfoklorid i 100 ml tetrahydrofuran, oker
temperaturen langsomt til 60 - 70°C og etteromrbrer ved denne temperatur i 3 timer. Opplbsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk, residuet blandes med vann, filtreres og filtratet sur-gjbres med fortynnet saltsyre. Etter omkrystallisering fra fortynnet aceton smelter N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboks-amido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoffet ved 189 - 190°C.
Eksempel 11
N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)- N'- butyl- urinstoff 4 g N-(4-/2-(l-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-urinstoff (smeltepunkt 207 - 209°C, fremstilt av 4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfon-amid og kaliumcyanat i 80 %-ig etanol) oppvarmes 1 time til koking under tilbakelop med 0,73 g butylamin i 100 ml dioksan. Deretter avdestillerer man opplbsningsmidlet under nedsatt trykk, gjenutfeller residuet fra meget fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet aceton. Det dannede N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff. smelter ved 188 - 190°C.
Eksempel 12
N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensul-f onyl) - N1 - cykloheksyl- urinstoff '
3,6 g 4-(2-/I-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonamid blandes godt med 2,5 g trikloracetylcyklo-heksylamid og 2,8 g kaliumkarbonat og oppvarmes i bad 1 time ved 160°C. Etter avkjbling behandler man reaksjonsblandingen med vann og saltsyre, frasuger, feller fra meget fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet aceton. Det dannede N-(4-/2-(1-okso-isoindolin-2-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 214 - 216°C.
Claims (11)
1. Sulfonylurinstoffer med formel
hvori
n betyr 1 eller 2,
R betyr hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med•■ 1 - 4 karbonatomer eller halogen, idet hvis n betyr 2 kan
CH
R være like eller forskjellige, ,
X betyr -CH2~ , -CH2~ CH2 - eller -CH-gruppe,
Y betyr .alkylen med 2-3 C-atomer,
R1 betyr alkyl med 2-8 C-atomer, cykloalkyl, alkylcyklo
alkyl, dialkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl med hver gang 4-9 C-atomer, metylcyklopentylmetyl, cykloheksenylmetyl, klorcykloheksyl,
metoksycykloheksyl, bicykloheptyl, bicykloheptenyl, bicykloheptylmetyl, bicykloheptenylmetyl, bicyklooktyl, nortricyklyl, adamantyl eller benzyl,
og deres fysiologisk tålbare salter.
2. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at Y betyr -CH2~ CH2 -gruppen.
3. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at X betyr -CH2~ gruppen.
4. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at R betyr hydrogen, metyl eller klor.
5. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at R <1> betyr butyl, isobutyl, metylcyklopentyl, cykloheksyl eller cyklopentylmetyl.
6. Forbindelse ifblge krav 1, karakterisert ved at Y betyr -CH^-CHg-gruppen, X betyr -CH2~ gruppen, R betyr hydrogen og R betyr 3-metylcyklopentyl eller cykloheksyl.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av sulfonylurin-stof f er ifblge krav 1, karakterisert ved ata) med gruppen
i 4-stilling substituerte benzensulfonyl-isocyanater,
-karbaminsyreestere, -tiolkarbaminsyreestere, -urinstoffer,
-semikarbazider eller -semikarbazoner omsettes med et amin R"*"-NH2 eller dets salter eller sulfonamider med formel eller deres salter omsettes med R'''-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, . eller
b) med gruppen ;substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotio-
.urinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyreami-
diner eller med gruppen ;hvori Z betyr alkyl med 1-2 karbonatomer, substituerte benzensulfonylurinstoffer spaltes, eller
c) i ;substituerte benzensulfonyltiourinstoffer erstattes svovel-atornet med oksygen, eller
d) tilsvarende benzensulfinyl- eller -sulfenylurinstoffer oksyderes, eller
e) i.benzensulfonylurinstoffer med formel innfores eventuelt trinnvis resten ;eller f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R"*"-substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzensulfinsyrehalogenider eller i nærvær av sure kondensasjonsmidler omsettes også tilsvarende substituerte sulfinsyrer eller deres alkalisalter med N-R^-N'-hydroksy-urinstoff og reaksjonsproduktene behandles eventuelt med alkaliske midler for saltdannelse.
8. Legemiddel inneholdende et ' sulfonylurinstoff ifblge krav 1 eller et av dets salter.
9. Anvendelse av et sulfonylurinstoff ifblge krav 1 eller et salt herav ved bekjempelse av diabetes.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifolge krav 3, karakterisert ved at et sulfonylurinstoff av den i krav 1 angitte formel eller et av dets salter bringes i en egnet applikas.jonsform.
11. Fremgangsmåte til senkning av blodsukkerspeilet ved behandling av diabetes, karakterisert ved at det administreres en virksom mengde av en forbindelse ifblge krav 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782828079 DE2828079A1 (de) | 1978-06-27 | 1978-06-27 | Sulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO792148L true NO792148L (no) | 1979-12-28 |
Family
ID=6042843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO792148A NO792148L (no) | 1978-06-27 | 1979-06-26 | Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4282239A (no) |
| EP (1) | EP0006587B1 (no) |
| JP (1) | JPS5511580A (no) |
| AR (1) | AR223975A1 (no) |
| AT (1) | ATE382T1 (no) |
| AU (1) | AU527494B2 (no) |
| BE (1) | BE877308A (no) |
| CA (1) | CA1122598A (no) |
| CU (1) | CU35107A (no) |
| DD (1) | DD144539A5 (no) |
| DE (2) | DE2828079A1 (no) |
| DK (1) | DK269579A (no) |
| ES (6) | ES481755A1 (no) |
| FI (1) | FI792008A (no) |
| FR (1) | FR2429786A1 (no) |
| GB (1) | GB2024221A (no) |
| GR (1) | GR74059B (no) |
| IL (1) | IL57639A0 (no) |
| IT (1) | IT1121923B (no) |
| JO (1) | JO1010B1 (no) |
| LU (1) | LU81423A1 (no) |
| MA (1) | MA18501A1 (no) |
| MT (1) | MTP848B (no) |
| MW (1) | MW2079A1 (no) |
| NL (1) | NL7904975A (no) |
| NO (1) | NO792148L (no) |
| OA (1) | OA06283A (no) |
| PT (1) | PT69803A (no) |
| SE (1) | SE7905557L (no) |
| ZA (1) | ZA793178B (no) |
| ZM (1) | ZM5879A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
| DE3134780A1 (de) * | 1981-09-02 | 1983-03-10 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung" |
| CN103058913B (zh) * | 2012-12-13 | 2015-09-30 | 江苏弘和药物研发有限公司 | 5-氯异吲哚酮的合成方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618389U (de) | 1950-10-05 | 1950-12-28 | Eisen Fuchs G M B H | Endpreistabelle fuer walzeisen. |
| DE1670700U (de) | 1952-11-12 | 1954-01-21 | Siemens Ag | Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten. |
| DE1670660U (de) | 1953-08-26 | 1954-01-21 | Aerzener Bastkunst M Cramer | Halter fuer blumentoepfe und pflanzenschalen. |
| LU47776A1 (no) * | 1964-07-30 | 1966-07-13 | ||
| DE1445774A1 (de) * | 1964-07-30 | 1969-01-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen |
| FR1528139A (fr) * | 1966-05-14 | 1968-06-07 | Hoechst Ag | Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation |
| DE1670700B2 (de) * | 1966-05-14 | 1978-06-22 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung |
| US3705151A (en) * | 1967-08-12 | 1972-12-05 | Hoechst Ag | Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them |
| DE2000339C3 (de) * | 1970-01-05 | 1979-04-19 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Isochinolinderivate |
| US3819633A (en) * | 1970-04-01 | 1974-06-25 | Erba Carlo Spa | (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity |
| GB1329812A (en) * | 1971-02-15 | 1973-09-12 | Science Union & Cie | Benzenesulphonyl semicarbazides and a process for their preparation |
| BE791638A (fr) * | 1971-11-20 | 1973-05-21 | Hoechst Ag | Sulfonyl-urees, leur procede de preparation et leurs applications |
| DE2238870C3 (de) | 1972-08-07 | 1978-09-28 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Benzolsulfonylharnstoffe |
| IL45823A (en) * | 1973-10-20 | 1977-10-31 | Hoechst Ag | Substituted 1-phenyl-4-alkyl(dialkyl or cyclic) aminoalkyl-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-one derivatives |
| SE431451B (sv) * | 1973-10-24 | 1984-02-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Forfarande for framstellning av 2,3-dihydroxipropoxikinoliner eller -isokinoliner |
| US4129729A (en) * | 1978-01-03 | 1978-12-12 | Monsanto Company | 3-Phenacyl and phenacylidene phthalimidines and corresponding naphthoyl derivatives |
-
1974
- 1974-06-25 MT MT848A patent/MTP848B/xx unknown
-
1978
- 1978-06-27 DE DE19782828079 patent/DE2828079A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-04-22 PT PT69803A patent/PT69803A/pt unknown
- 1979-05-07 FR FR7911479A patent/FR2429786A1/fr active Granted
- 1979-06-21 ES ES481755A patent/ES481755A1/es not_active Expired
- 1979-06-21 CU CU7935107A patent/CU35107A/es unknown
- 1979-06-22 EP EP79102066A patent/EP0006587B1/de not_active Expired
- 1979-06-22 DE DE7979102066T patent/DE2961309D1/de not_active Expired
- 1979-06-22 AT AT79102066T patent/ATE382T1/de active
- 1979-06-25 DD DD79213876A patent/DD144539A5/de unknown
- 1979-06-25 ZM ZM58/79A patent/ZM5879A1/xx unknown
- 1979-06-25 IL IL57639A patent/IL57639A0/xx unknown
- 1979-06-25 US US06/051,548 patent/US4282239A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-06-25 GR GR59423A patent/GR74059B/el unknown
- 1979-06-25 FI FI792008A patent/FI792008A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-06-25 IT IT23846/79A patent/IT1121923B/it active
- 1979-06-25 MW MW20/79A patent/MW2079A1/xx unknown
- 1979-06-25 JO JO19791010A patent/JO1010B1/en active
- 1979-06-25 AR AR277039A patent/AR223975A1/es active
- 1979-06-25 GB GB7922038A patent/GB2024221A/en not_active Withdrawn
- 1979-06-25 LU LU81423A patent/LU81423A1/de unknown
- 1979-06-25 SE SE7905557A patent/SE7905557L/xx unknown
- 1979-06-26 OA OA56836A patent/OA06283A/xx unknown
- 1979-06-26 AU AU48380/79A patent/AU527494B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1979-06-26 NO NO792148A patent/NO792148L/no unknown
- 1979-06-26 DK DK269579A patent/DK269579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 ZA ZA793178A patent/ZA793178B/xx unknown
- 1979-06-26 MA MA18696A patent/MA18501A1/fr unknown
- 1979-06-26 NL NL7904975A patent/NL7904975A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-06-26 CA CA330,942A patent/CA1122598A/en not_active Expired
- 1979-06-27 JP JP8027979A patent/JPS5511580A/ja active Pending
- 1979-06-27 BE BE0/195996A patent/BE877308A/xx unknown
-
1980
- 1980-04-01 ES ES490202A patent/ES490202A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490199A patent/ES8101053A1/es not_active Expired
- 1980-04-01 ES ES490201A patent/ES490201A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490200A patent/ES490200A0/es active Granted
- 1980-04-01 ES ES490198A patent/ES8101049A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO155290B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. | |
| US3426067A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3507954A (en) | Benzenesulfonyl-ureas as anti-diabetic agents | |
| NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
| NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
| NO159136B (no) | Truseinnlegg. | |
| NO171025B (no) | Takplate | |
| NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
| NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
| US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| NO171182B (no) | Vandig geldannende blanding egnet for selektiv permeabilitetsmodifikasjon av underjordiske lag ved hydrokarbonutvinning | |
| NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
| NO792148L (no) | Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse | |
| KR880002706B1 (ko) | 설포닐 우레아의 제조방법 | |
| NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
| NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
| US3754030A (en) | N - (4-(beta-<2-methoxy-5-chloro-benzamido>-ethyl) - benzenesulfonyl)-n'-cyclopentyl-urea and process for its manufacture | |
| US3510496A (en) | Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity | |
| NO122416B (no) | ||
| NO803612L (no) | Benzensulfonylurinstoffer, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av disse forbindelser samt deres anvendelse | |
| IL28873A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
| US3927088A (en) | Sulfonyl ureas and process for preparing them | |
| NO122417B (no) | ||
| NO123645B (no) | ||
| US3790630A (en) | Benzenesulfonyl-ureas |