NO123645B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO123645B
NO123645B NO165846A NO16584666A NO123645B NO 123645 B NO123645 B NO 123645B NO 165846 A NO165846 A NO 165846A NO 16584666 A NO16584666 A NO 16584666A NO 123645 B NO123645 B NO 123645B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
molecular weight
carbon atoms
ethyl
low molecular
substituted
Prior art date
Application number
NO165846A
Other languages
English (en)
Inventor
H Weber
R Weyer
K Muth
W Aumueller
F Schmidt
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO123645B publication Critical patent/NO123645B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
hvori
R betyr hydrogen, lavmolekylært alkyl eller lavmolekylært fenylalkyl, R1 betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl:med 2-8 karbonatomer,
b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinyl- alkyl med 4 til 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører alkoksjralkylets,alkylmercaptoalkylets resp. alkyl-sulfinylalkylets alkylendel i
c) lavmolekylært fenylalkyl, fenylcyklopropyl,
d) lavmolekylært cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endo-alkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenyl-metyl med 1 til 2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavmolekylært alkylcykloheksyl, lavmolekylært alkoksy-cykloheksyl,
g) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer,
h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
i) en heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et
oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger eller
k) over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et oksygen-eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger,
Z betyr en mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 5 til 6 C-atomer eller fenyl, som eventuelt er substituert med
en lavmolekylær alkyl-gruppe,
X betyr halogen, lavmolekylært alkyl, lavmolekylært alkoksy, CF^
eller NOg eller, hvis Z betyr fenyl eller på nevnt måte
substituert fenyl, betyr X også hydrogen,
Y betyr en hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer samt deres salter, og fremgangsmåten erkarakterisert vedat enten
a) med gruppen
i p-stilling substituerte benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller
-semikarbazoner omsettes med aminer som er substituert med gruppen R^", eller deres salter, eller
b) sulfonamider med formel
eller deres salter omsettes med isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, som er substituert med gruppen R"<*>", eller
c) forbindelser med formel
hvori A betyr en isourinstoffeter-, isotiourinstoffeter-, isourin-stoffester-, parabansyre- eller halogenmaursyreamidingruppe, og R, R<1>, X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres, eller
d) vann tilleires til karbodiimider med den generelle formel
eller
e) i til benzolsulfonylurinstoffer med formel (I) svarende benzol-sulf onyltiourinstof f er utveksles svovelatomet med et oksygenatom
eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
innføres ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte, resten
og dannede forbindelser omsettes eventuelt for saltdannelsé med en base.
I de ovennevnte og følgende definisjoner står "lavmolekylært alkyl" for en slik med 1 til k karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet, kjede.
Tilsvarende de ovenfor angitte definisjoner kan R eksempelvis bety metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, benzyl,a~eller 3-fenyletyl, ot-, 3- eller y- fenylpropyl. Forbindelser, hvori R er metyl eller benzyl og spesielt slike hvor
R betyr hydrogen er foretrukket.
R1 kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl, de til de nevnte hydrokarbonrester tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl ellerkrotyl,. videre slike alkyler med 2 til 8 karbonatomer, som dessuten har en merkaptogruppe som 3-merkaptoetyl eller høyere merkapto-alkyler. Videre kan R1 f.eks. bety ymetoksypropyl, 6-metoksy-n-butyl, g-etoksyetyl, y-etoksypropyl, 6-etoksybutyl eller høyere alkyloksyetyler, -propyler eller -butyler såvel som de tilsvarende grupper, som i stedet for oksygenatomet har et svovelatom eller leddet -S0-. Videre kommer det som R^på tale: benzyl, a-fehyletyl, 3-fenyletyl, a-, 3- eller y-fenylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme
slike forbindelser som som R<1>inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituert eller over alkylen til.nitrogenatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan det eksempelvis nevnes: cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metyl-cykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og isopropylcykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, . propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppene kan foreligge i 2-, 3- eller fortrinnsvis i 4-stilling, og nemlig såvel i cis- som også i trans-stilling. Cykloheksylmetyl, a- eller 3-cykloheksyletyl, cykloheksylpropyler, endometylencykloheksyl (2,2,1-bicykloheptyl), endoetylencykloheksyl (2,2,2-bicyklooktyl) endometylencykloheksenyl, endoetylencykloheksenyl, endometylen-cykloheksylmetyl, endoetylen-cykloheksylmetyl, endometyleneyklohekenylmetyl, eller endoetylen-cykloheksenylmetyl, a- eller 3-fenylcyklopropyl såvel i cis- som også i trans-form.
Endelig er det også egnet heterocykliske ringer som R"<*>", som foruten 4 til 5 karbonatomer dessuten kan inneholde 1 oksygen- eller svovelatom og inntil 2 dobbeltbindinger og eventuelt kan være bundet til det naboplaserte nitrogenatom med en metylen-gruppe.
Eksempler på slike heterocykliske ringer er:
Som eksempler for broleddet Y kan nevnes:
-CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH-CH2, -CH(CH^)-CH2-, CHg-CHCCH^)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CHg-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2-CH2-, CH2-C(CH3)2~, -CH(C2H5)-, -C(CH3)(C2H5)-, idet -CH2-CH2-, -CH( CU^)-CH2- og
-CH2-CH(CH3)- er foretrukket.
Den i formelen med -fenylen- betegnede fenylenrest er fortrinnsvis usubstituert. Den kan imidlertid også være substituert en eller flere ganger med halogen, lavere.alkyl eller lavere alkoksy. Den kan ha de resterende deler av molekylet i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket.
Alt etter naturen av leddet
vil i enkelte tilfelle den ene eller andre av nevnte fremgangsmåter være uegnet for fremstilling av enkelte individuelle forbindelser som faller under den generelle formel. Slike forholdsvis sjeldent opptredende tilfeller kan lett .erkjennes av fagfolk og det byr ikke på noen vanskeligheter i slike tilfelle med resultat å anvende en annen av de omtalte syntesemåter.
I stedet for benzolsulfonyl-isocyanater, kan man også anvende omsetningsprodukter av benzolsulfonylisocyanater med syre- amider som kaprolaktam eller butyrolaktam, videre med svakt basiske aminer som karbazoler.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp.
-tio karbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen inn-virkning på sluttproduktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de R^-substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende tio .karbaminsyreestere.
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første
rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle benzolsulfonylurinstoffer kan på den i forhold til sulfonylgruppen bortvendte side av urinstoffmolekylet være usubstituert eller være substituert en eller spesielt to ganger. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminer kan deres karakter variere innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocykliske substituerte benzolsulfonylurinstoffer kan man også anvende bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer som på et av nitrogenatomene dessuten har en ytterligere substituent, f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer med cykloheksylamin eller med p-metylcykloheksylamin og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra urinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH2eller fra slike urinstoffer, som på det frie nitrogen-. atom dessuten er en- eller spesielt dobbeltsubstituert og å omsette disse med med
substituerte benzolsulfonamider. Som slike utgangsstoffer kommer det eksempelvis på tale: N-cykloheksyl- eller N-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff, de tilsvarende N'-acyl-, N'-nitro-, N'-cykloheksyl-, N'-(4-metyl-cyjklohek3yl), NJN'-difenyl- (idet de to fenylrester også kan være substituert eller også kan være forbundet «-også over et broledd som -CH2-, -NH-, -0- eller -S—med hverandre) N'-
metyl-N<1->fenyl-j N',N'-dicykloheksyl-urinstoff såvel som Y-substituerte cykloheksylkarbamoyl-imidazoler eller -triazoler.
Hydrolysen av de som utgangsstoffer nevnte benzol-sulf onylparabansyrer, -isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere, -isourinstoffestere eller -halogenmaursyreamidiner foregår hensiktsmessig i alkalisk medium. Isourinstoffetere og isourinstoffestere kan også med godt resultat hydrolyseres i et surt medium.
Erstatning av svovelatomet med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiourinstoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd eller salpetersyrling.
Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaur-syreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann overføres i benzolsulfonylurinstoffer.
Analogt som tiourinstoffer forholder isotio-urinstoff-eterene seg som innen oppfinnelsens ramme er likestillet med disse som utgangssstoffer for avsvovlingsreaksjonen.
Acyleringen av aminoetylbenzolsulfonyl-urinstoffer kan enten foregå i ett trinn, f.eks. ved omsetning av tilsvarende substituerte benzosyrehalogenider, den kan også utføres i flere trinn. Som eksempel for de tallrike muligheter for en trinnvis acylering skal det nevnes omsetningen av tilsvarende aminoetylbenzol-sulfonylurinstoffer med 2-alkoksy- eller 2-aryloksy-benzoylklorid og den etterfølgende innføring av et halogenatom i benzolkjernen av benzamidogruppen eller innføring av en tilsvarende substituert tio-benzoylrest og overføring av reaksjonsproduktet i de tilsvarende benzamid-derivater.
Eksempelvis kan utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sterkt varieres med hensyn til reaksjonsbetingel-sene og tilpasses de eventuelle forhold.
Eksempelvis kan omsetningen gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelsetemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Som utgangsstoffer anvender man slike forbindelser som inneholder en med gruppen
substituert berizolrest. Som eksempel for bestanddelen av denne formel kan, uten krav på fullstendighet, følgende nevnes: i
De omtalte benzolsulfonylurinstoff-derivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg på kaniner og bestemte blodsukkerverdien etter deri kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med et autoanalysør over et lengere tidsrom.
Det ble eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/~4-(3-<2-isoamyloksy-5-metyl-benzamido<>->etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 37%, som etter 24 timer sågar utgjør 4l# og først etter 48 timer igjen synker til nullverdien. På samme måte bevirker 10 mg/kg N-/~4-($-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N<*->(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff etter 3 timer en blodsukkersenkning på 25%, som etter 24 timer stadig utgjør 25%, mens det kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-urinstoff ved en dosering på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ikke mer frembringer noen senkning av blodsukker-speilet. Den sterke virkning av de omtalte benzolsulfonylurinstoffer blir spesielt tydelig når man ytterligere nedsetter dosen. Admini-strerer man N-/—4-(3-<2-fenoksy-5-nietylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,05 mg/kg og N-/~4-(3-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f i en dosering på 0,06 mg/kg på kaniner så kan det stadig fastslåes en tydelig blodsukkersenkning.
De omtalte benzolsulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis anvendes til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av diabetes mellitus og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter, resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydrdksyder, -karbonater eller -bikarbonater.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i be-traktning tabletter som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte benzolsulfonylurinstoffer som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger, er hensiktsmessig bragt i en egnet dosering. Som dosis er det da å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzolsulfonylurinstoff og den Ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betrakte-lig høyere eller lavereliggende doseringsenheter, som eventuelt før applikasjon må deles resp. deles flere ganger.
Eksempel 1.
N-/~4-(B-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urTnstoff.
9,9 g 4-(p-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 187-188°C, dannet av 2-fenoksybenzosyreklorid og 4-( g-aminqx-etyl)-benzolsulfonamid suspenderes i en blanding av 12,5 ml 2-n natronlut og 50 ml aceton og blandes ved 0-5°C dråpevis med 3}3g cykloheksyl-isocyanat. Man etteromrører i 3 timer ved værelsetemperatur, fortynner reaksjonsblandingen med vann, frafiltrerer uoppløst og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Det krystallinsk dannede N-/~4-(g-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksylurin-stoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 168-170°C.
På analog måte får man
N-/—4-(g-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l86-l88°C (fra metanol) og N-/~4-(g-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N *-butylurin-stoff med smp. 138-l40°C (fra metanol),
av 4-($-<2-isoamyloksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzol-sulfonamid (smp. 152-153°C) får man N-/~4-(&-<2-isoamyloksy-5-metyl-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. l63-l64°C
(fra metanol) og N-/<->4-(g-<2-isoamyloksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 156-158°C (fra metanol),
av 4-(3-<2-isoamyloksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 147-148°C) får man: N-/~4-(B-<2-isoamyloksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 173-174°C (fra metanol) og N-/—4-($-<2-isoamyloksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l65-l66°C
(fra metanol).
På analog måte fåes:
av 4-(6-<2-(4-metylfenoksy)-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid
<*>(smp. 176-177°C): N-/~4-(g-<2-(4-metylfenoksy)-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N,-(4-metylcykloheksyl)-urihstoff (trans) med smp. 174-176°C (fra metanol),
av 4-(8-<2-fenoksy-4-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp.
191-192°C): N-/~4-(e-<2-fenoksy-4-klor-benzamido>-etyl)-benzol-sulf onyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f med smp. 168-169 C (fra i metanol)
og
N-/—4-(3~<2-ferioksy-4-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 155-156°C (fra metanol); av 4-(3~<2-(4-metylfenoksy)-4-klor-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 189-190°C): N-/~<:>4-(e-<2-(4-metylfenoksy)-4-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. ll4-ll6°C (spaltning) (fra metanol), N-/—4-(3-<2-(4-metylfenoksy)-4-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-butyl-urinstoff med smp. 134-136°C (fra metanol) og N-/~~4-(g-<2-(4-metylfenoksy)-4-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l66-l68°C
(fra metanol);
av 4-(3-<2-fenoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid1(smp. 156-158°C): N-/~4-(3-<2-fenoksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 175-177°C (fra metanol/dimetylformamid) og N-/ 4-(3-<2-fenoksy-5_klorbenzamido>-etyl)-benzol-sulf onyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp.
143-145°C (fra metanol);
av 4-(3-<2-fenoksy-5-nitro-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 159—160°C): N-/~4-(3"<2-fenoksy-5-nitrobenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med smp. 134-136°C
(fra metanol) og
N-/~~4-(3-<2-fenoksy-5-nitro-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 167-169°C (;fra metanol);
av 4-(3-<2-n-amyloksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonamid (smp. 143-144°C): N-/~4-(3-<2-n-amyloksy-5-klorbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff med smp. 169-170°C (fra metanol/dimetylformamid) og N-/—4-(3-<2-n-amyloksy-5-klorbenzamido >-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. l68-170°C (fra metanol/dimetylformamid).
Eksempel 2.
N-/_ 4-(3_<2-fenoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl- urinstof f.
9,4 g N-/~4-(3-<2-fenoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-metyluretan (smp. l65.-l67°C) suspenderes i 150 ml
xylol og blandes ved 80°C med 2 g cykloheksylamin. Deretter oppvarmes under omrøring ved 140°C og holdes ved denne temperatur i en time, idet det dannede metanol avdestilleres. Etter avkjøling fraheller man oppløsningsmidlet og utriver det oljeaktige residuum med metanol. Det således dannede krystallinske N-/—4-(g-<2-fenoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff omkrystalliserer fra metanol og smelter ved 129-131°C.
På analog måte får man
N-/~4-(ø-<2-fenoksy-5-metylbenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-etylcykloheksyl)-urinstoff (trans) med smp. 153-154°C (fra metanol). Eksempel 3. N-/~4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urTnstof f.
7,4 g N,N-difenyl-N'-cykloheksyl-urinstof'f oppvarmes med 10,5 g 4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid-natrium i 25 ml dimetylformamid i 7 timer i oljebad ved 100°C. Man blander den avkjølte oppløsning med vann, tilsetter natronlut og utetrer det dannede difenylamin. Den vandige oppløsning filtreres og surgjøres med fortynnet saltsyre. Man frasuger reaksjonsproduktet og omkrystalliserer fra metanol. N-/~4-(B-<2-fenyloksy-benzamido<>->etyl)-benzol-sulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstof f smelter ved l68-170°C.
Eksempel 4.
N-/~4-($-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstof f. a) 2 g N-/~4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (fremstilt av 4-(0-<2-fenoksy-benzamido>--etyl)-benzolsulfonamid og cykloheksylsennepsolje ved koking i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, smp. l48-150°C fra metanol/dioksan) oppløses i en blanding av 40 ml dioksan og 40 ml 2-n NaOH. Man tilsetter 1 g kvikksølvoksyd og omrører i 4 timer ved ca. 60°C. Etter avkjøling frasuges dannet kvikksølvsulfid, filtratet fortynnes med vann og surgjøres. Man får et krystallinsk bunnfall av N-/~4-(B-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonylJ-N'-cykloheksylurinstoff, som suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Stoffet smelter ved 168-170°C. b) 2 g N-/~4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff settes under omrøring til 40 ml 2-n
NaOH. Til den dannede suspensjon av dannet sulfonyltio-urinstoff-natriumsalt setter man 10 ml 3555-ig hydrogenperoksyd og oppvarmer
i 3° min. på dampbad. Man avkjøler, surgjør med fortynnet salt-
syre og frasuger'utfellingen av N-/—4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff. Etter vasking med vann omkrystalliserer stoffet fra metanol og har et smp. på il68-170°C. Eksempel 5. N-/ 4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyklo-heksylurinstof f. i__ a) 5,4 g N-/~4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 250 ml metanol.
Man tilsetter 2,16 g kvikksølvoksyd og en spatelspiss kaliumkarbonat og oppvarmer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Etter 4 timer frasuges dannet kvikksølvsulfid og filtratet inndampes.
Det dannede residuum av
N-/~4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter krystalliserer ved henstand natten over. Etter omkrystallisering fra fortynnet metanol smelter stoffet ved1 92-94°C. b) 1 g av det ifølge a) dannede N-/—4-(8-<2-fenoksy-benzamido<>->etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyl-eter oppløses i' en blanding av 20 ml dioksan og 30 ml 2-n NaOH.
Man oppvarmer i 4 timer under omrøring ved 90°C, heller deretter ut
i vann og surgjør. Den dannede utfelling av N-/~~4-(8-<2-fenoksybenz-amido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cykloheksyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l68-170°C.
Eksempel 6. N-/ 4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N*-cykloheksyl-urinstof f..
a) 9,9 g 4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid suspenderes i 30 ml 98#-ig etanol. Man tilsetter en oppløsning av
2,43 g kaliumcyanat i 5 ml vann og oppvarmer i 2\ time under tilbake-løp til kokning. Man får etter ca. 30 min. en klar oppløsning, hvorav det deretter utskiller seg krystaller. Etter henstand natten over blandes krystallgrøten med rikelig 155-ig ammoniakk idet det omtrent inntrer fullstendig oppløsning. Man filtrerer under anvendelse av dyrekull og surgjør. Den dannede utfelling av N-/~4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra fortynnet metanol. Det tørre stoff smelter ved 155-157°C.
b) 4,39 g av det ifølge a) dannede N-/~4-(g-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff suspenderes i 40 ml
dioksan, hvortil man dessuten setter 40 ml dimetylformamid og 1 g
cykloheksylamin. Man oppvarmer i ca. 4 timer under tilbakeløp og kokning, heller inn rikelig 1%- ig ammoniakk og surgjør den dannede oppløsning med saltsyre.
Det utfelte bunnfall av rått N-/<->4-(ø-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smp. l68-170°C.
Eksempel 7.
N-/—4-(y-<2-fenoksy-5-nitrobenzamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff. 16 g N-</>-4-l.<y-acetamidopropyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff oppvarmes med 100 ml 10#-ig NaOH i 3 timer ved 120°C. Etter avkjøling surgjøres det, filtreres og det klare filtrat nøytraliseres ved tilsetning av natriumbikarbonat. Det utfelte N-/<->4-(Y_aminopropyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff ble omkrystallisert fra metanol HgO og smelter ved l88°C. 10 g av dette sulfonylurinstoff ble omrørt med 6,6 g 2-klor-5_nitro-benzoylklorid og 5 g pyridin i 80 ml kloroform i 12 timer mellom 35 og 40°C. Etter avdampning av kloroformen i vakuum ble residuet oppløst med 1%- ig vandig sodaoppløsning, oppløsningen utrystet med eter og surgjort med saltsyre. Det dannede^N-/ 4-(y_<2-klor-5-nitrobenzamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N'-cyKi^Prinstoff omkrystalliseres fra metanol og smelter ved 176°C. 5 g av dette sulfonylurinstoff oppløses i 70 ml glykol-monometyleter, blandes med 3,7 g fenolnatrium og oppvarmes i 30 min. ved 125°C. Etter avkjøling ble det helt i svakt saltsurt isvann,
den dannede utfelling ekstrahert med 1%- ig ammoniakk, igjen surgjort og omkrystallisert fra etanol. N-/—4-(v-<2-fenoksy-5~nitrobenzamido>-propyl)-benzolsulfonyl7-N<*->cykloheksylurinstoff smelter ved 90-92°C. Eksempel 8.
N-/—4-(0-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen- cykloheksylmetyl)- urinstoff.
6 g N-/~4-($-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-tiourinstoff (smp. I83-185°C, fremstilt fra fortynnet metanol ved flere timers kokning av 4-(8-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonamid med 2,5-endometylen-cykloheksylmetyl-sennepolje i dioksan i nærvær av kaliumkarbonat), suspenderes i 100 ml 2-n NaOH. Man tilsetter 10 ml 3555-ig hydrogenperoksyd og oppvarmer 30°C på dampbad. Etter avkjøling sur-gjør man, frasuger krystallgrøten, vasker med vann og opptar i eddikester. Etter adskillelse av et vandig sjikt blander man med diisopropyleter. Det utfelte seige stoff skilles ved avdekantering fra eddikester/diisopropyleterblanding og omkrystalliseres fra metanol. Det således dannede N-/ 4-( 0-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7rN'-(2,5-endometylencykloheksylmetyl)-urinstoff smelter ved 138-l40°C.
Eksempel 9 .
N-/—4-(0-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urTnstof f..
5,4 g N-/<*>"4-(0-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-jtiourinstoff oppløses i 60 ml metanol. Man tilsetter
et overskudd av metyljodid og oppvarmer med 45°C under tilbakeløp til kokning. Deretter inndampes i vakuum. Residuet av N-/ 4-(0-<2-fenoksy-benzamido>-etyl)-benzolsulfonylisotiourinstoff-metyleter opp-
løses i metanol. Det tilsettes derpå 0,54 g natriummetylat og opp-
varmes i to timer under tilbakeløp til kokning. Etter uthelling i vann surgjøres det med eddiksyre.
Man får en krystallinsk utfelling av N-/~4-(0-<2-fenoksybenzamido>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksylurinstoff,
som man suger fra og tørker. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved l68-170°C.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av oralt anvendbare benzolsulfonylurinstoffer med sterk og protrahert blodsukkersenkende virkning og med den generelle formel
    hvori R betyr hydrogen, lavmolekylært alkyl eller lavmolekylært fenylalkyl, R"*" betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbonatomer, b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinyl-alkyl med 4 til 8 karbonatomer, hvorav minst tilhører alkoksyalkylets, alkylmerkaptoalkylets resp. alkyl-sulf inylalkylets alkylendel c) lavmolekylært fenylalkyl, fenylcyklopropyl, d) lavmolekylært cykloheksylalkyl, cykloheptylmetyl, cykloheptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endo-alkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencykloheksenyl-metyl med 1 til 2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavmolekylært alkylcykloheksyl, lavmolekylært alkoksy-cykloheksyl, g) cykloalkyl med 5 til 8 karbonatomer, h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, i) en heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger eller k) over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4 til 5 karbonatomer og et oksygen-eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, Z betyr en mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest med 5 til 6 C-atomer eller fenyl, som eventuelt er substituert med en lavmolekylær alkylgruppe, X betyr halogen, lavmolekylært alkyl, lavmolekylært alkoksy, CF^ eller N02 eller, hvis Z betyr fenyl eller på nevnt måte substituert fenyl, betyr X også hydrogen, Y betyr en hydrokarbonkjede med 1 til 4 karbonatomer samt deres salter, karakterisert ved at entena) med gruppen ;i p-stilling substituerte benzolsulfonylisocyanater, -karbaminsyreestere, -tio; .karbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner omsettes med aminer som er substituert med gruppen R^*, eller deres salter, eller b) sulfonamider med formel
    eller deres salter omsettes med isocyanater, karbaminsyreestere, tio Ikarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, som er substituert med gruppen r\ ellerc) forbindelser med formel
    hvori A betyr en isourinstoffeter-, isotiourinstoffeter-, isourin-stof f ester-, parabansyre- eller halogenmaursyreamidingruppe, og R, R <1> , X, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, hydrolyseres, eller d) vann tilleires til karbodiimider med den generelle formel
    eller e) i til benzoliSulf onylurinstof f er med formel (I) svarende benzol-sulf onyltiourinstof f er utveksles svovelatomet med et oksygénatom eller f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
    innføres ved acylering, eventuelt trinnvis på kjent måte, resten og de dannede forbindelser omsettes eventuelt for saltdannelse med en base.
NO165846A 1965-12-02 1966-12-02 NO123645B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1518895A DE1518895C3 (de) 1965-12-02 1965-12-02 Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO123645B true NO123645B (no) 1971-12-27

Family

ID=7101860

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO165846A NO123645B (no) 1965-12-02 1966-12-02

Country Status (21)

Country Link
US (1) US3621057A (no)
AT (4) AT273997B (no)
BE (1) BE690604A (no)
BR (1) BR6685071D0 (no)
CH (3) CH560681A5 (no)
CY (1) CY566A (no)
DE (1) DE1518895C3 (no)
DK (1) DK120895B (no)
ES (2) ES333932A1 (no)
FI (1) FI45961C (no)
FR (2) FR1510941A (no)
GB (1) GB1171935A (no)
IL (1) IL26927A (no)
IS (1) IS809B6 (no)
LU (1) LU52465A1 (no)
MC (1) MC633A1 (no)
MY (1) MY7100058A (no)
NL (1) NL6616441A (no)
NO (1) NO123645B (no)
OA (1) OA02281A (no)
SE (1) SE329608B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518776A (en) * 1982-07-19 1985-05-21 Ciba Geigy Corporation Process for producing sulfonylureas
CA2913154A1 (en) 2013-05-21 2014-11-27 Virginia Commonwealth University Cryopyrin inhibitors for preventing and treating inflammation

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE965234C (de) * 1955-10-15 1957-06-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
GB815885A (en) * 1956-08-10 1959-07-01 Hoechst Ag Sulphonyl-ureas and a process for their manufacture
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Also Published As

Publication number Publication date
ES349857A1 (es) 1969-11-01
FR1510941A (fr) 1968-01-26
DE1518895C3 (de) 1978-12-07
MC633A1 (fr) 1967-10-17
IL26927A (en) 1972-03-28
IS1612A7 (is) 1967-05-25
MY7100058A (en) 1971-12-31
DK120895B (da) 1971-08-02
NL6616441A (no) 1967-06-05
AT273997B (de) 1969-09-10
CH575386A5 (no) 1976-05-14
ES333932A1 (es) 1968-06-01
IS809B6 (is) 1972-05-02
FI45961C (fi) 1972-11-10
CH560681A5 (no) 1975-04-15
AT273989B (de) 1969-09-10
BE690604A (no) 1967-06-02
AT273998B (de) 1969-09-10
AT287002B (de) 1971-01-11
LU52465A1 (no) 1968-06-25
US3621057A (en) 1971-11-16
DE1518895B2 (de) 1978-03-30
DE1518895A1 (de) 1969-07-10
OA02281A (fr) 1970-05-05
GB1171935A (en) 1969-11-26
FI45961B (no) 1972-07-31
CH548380A (de) 1974-04-30
FR6272M (no) 1968-08-26
CY566A (en) 1970-11-24
BR6685071D0 (pt) 1973-12-04
SE329608B (no) 1970-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3507961A (en) Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO171025B (no) Takplate
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
DE1518874A1 (de) Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO123645B (no)
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO122923B (no)
NO781637L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling
NO122416B (no)
NO122417B (no)
US3709908A (en) Benzenesulfonyl ureas having hypoglycemic activity
NO168334B (no) Leddet kopling med styrt bevegelse for understoettelse av boelgeleder og kabling
US3927088A (en) Sulfonyl ureas and process for preparing them
US3338955A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for preparing them
NO792148L (no) Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse
NO162926B (no) Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner.