NO122923B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO122923B NO122923B NO159136A NO15913665A NO122923B NO 122923 B NO122923 B NO 122923B NO 159136 A NO159136 A NO 159136A NO 15913665 A NO15913665 A NO 15913665A NO 122923 B NO122923 B NO 122923B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzenesulfonyl
- phthalimidino
- ethyl
- urea
- cyclohexyl
- Prior art date
Links
- -1 phenylcyclopropyl Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 16
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 229940112021 centrally acting muscle relaxants carbamic acid ester Drugs 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004687 alkyl sulfinyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)benzenesulfonamide Chemical class O=C=NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 UJYAZVSPFMJCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical class NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008331 benzenesulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylurea Chemical compound NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 GHDLZGOOOLEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001714 carbamic acid halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006622 cycloheptylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006623 cyclooctylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003560 thiocarbamic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 27
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 21
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 8
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 5
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N mercury(ii) oxide Chemical compound [Hg]=O UKWHYYKOEPRTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940101209 mercuric oxide Drugs 0.000 description 2
- RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidate Chemical compound COC(N)=N RMAHPRNLQIRHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylcarbamic acid Chemical class OC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ALZKZGUTVJXYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonylthiourea Chemical class NC(=S)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 PVMBGVAQRSHDBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M cyanate Chemical compound [O-]C#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- QQOVRPBUAUNBAV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(chloromethyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1CCl QQOVRPBUAUNBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004540 pour-on Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsens gjenstand er fremgangsmåter til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med formel I
som som sådanne eller i form av deres'salter har blodsukkersenkende egenskaper og som utmerker seg ved en sterk og langvarig senkning av blodsukkerspeilet. I formelen betyr:
R hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere-alkyl
Z ogZ'hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen,
idet Z og Z' kan være like eller forskjellige,
Y en alkylengruppe med 1-4 C-atomer som kan være forgrenet , "fenylen" en usubstituert fenylenrest eller en én eller flere ganger med halogen,lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenylenrest som kan ha de øvrige deler av molekylet i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket,
R"*" a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbonatomer,
b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinylalkyl med /\. - 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører
alkylen-delen av alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl resp. alkylsulfinylalkyl,
c) fenyl-lavere-alkyl, fenylcyklopropyl,
d) cykloheksyl-lavere-alkyl, cykloheptylmetyl ,• cyklo-heptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl,
g) cykloalkyl med 5 - 8 karbonatomer,
h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
i) en heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et
oksygen- eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger eller
k) en. over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4~5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger,
samt salter av de nevnte benzolsulfonylurinstoffer.
I de følgende og ovennevnte definisjoner betyr "lavere alkyl" en alkylrest med 1-4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. "Lavere acyl" betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil 4 karbonatomer", fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde.
R1 kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl,butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl; de til de nevnte hydrokarbonatomer tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2 - 8 karbonatomer som dessuten har en merkaptogruppe som (3-merkaptoetyl eller høyere merkaptoalkyler. Videre kan R?"f.eks. bety Jf-metbksypropyl, (/'-metoksy-n-butyl, p-etoksyetyl, jf-etoksypropyl, ^"-etoksybutyl eller høyere alkyl-oksyetyler, -propyler eller -butyler såvel som de tilsvarende grup-per, som i stedet for oksygenatomet har et svovelatom eller leddet -S0-. Videre kommer det som R^ på tale benzyl, a-fenyletyl, (3-fenyletyl, a-,j3- eller %~- £enylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R''"inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituert eller over alkylen til nitrogenatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metyl-cykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og, isopropyl-cykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppen kan foreligge i 2-, 3~eller fortrinnsvis i 4~stilHng> nemlig såvel i cis- som også i trans-stillir.g, cykloheksylmetyl, a- eller |3-cykloheksyletyl, cyklo-heksylpropyl, endometylencykloheksyl (2,2,1-tricykloheptyl), endo-etylencykloheksyl (2,2,2-tricyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencykloheksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylen-cykloheksylmetyl, enåometylencykloheksenylmetyl eller endoetylen-cykloheksenylmetyl, o- eller p-fenylcyklopropyl såvel i cis- som også i trans-form.
Endelig, er heterocykliske ringer egnet som R"<*1>som foruten -4-5 karbonatomer inneholder 1 oksygen- eller svovelatom og inntil 2 dobbeltbindinger og eventuelt kan være bundet til det naboplasserte nitrogenatom gjennom en metylengruppe. Eksempler på slike heterocykliske ringer er:
Som eksempel for broleddet Y kan nevnes:
-CHg-, -CH2-GH2-, -GH(CH^)-, -CHg-CHg-CHg-, -CH(CH^)-CHg-, -C<H>2<->GH(GH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-GH2-CH2-CH2-, -CH(CHo)-CH2-CH2~, -CH2-CH(CH3)-C<H>2<->,<->C<H>2<->G(GH^)-, -CHfC^)-, -C ( CH^f () -, Eksempel for substituentene Z og Z' er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, de tilsvarende alkoksyrester, fluor, klor, brom eller jod, idet klor foretrekkes av halogenene.
Den i formelen med -fenylen- betegnede fenylenrest er fortrinnsvis usubstituert, den kan imidlertid også være en- eller flere ganger substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Den kan ha molekylets resterende deler i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat man enten a) omsetter benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere,
-tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer
som er substituert med gruppen
hvori R, Y, Z og Z' har den ovenfor nevnte betydning, med R1-substituerte aminer eller eventuelt deres salter, eller
b) omsetter benzolsulfonamider med formel
hvori R, Y, fenylen, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning,
eller eventuelt deres salter med R^-substituerte isocyanater,
karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning, eller
c) omsetter benzolsulfonylhalogenider med formel
o
hvori Z, Z', R, Y og fenylen har den ovenfor angitte betydning, med urinstoffer som er substituert med gruppen R"<*>", eller hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller
-parabansyrer som i benzolkjernen er substituert med gruppen
hvori Z, Z', R og Y har den ovenfor angitte betydning, og i I-stilling er substituert med gruppen R"'', eller
d) i benzolsulfonyl-tiourinstoffer med formel
hvori Z, Z', R, Y, R"*" og fenylen har den ovenfor angitte betydning, på kjent måte erstatter svovelatomet med et oksygenatom,eller e) oksyderer benzolsulfinyl- resp. benzolsulfenyl-urinstoffer med formel
hvori Z, Z', R, Y, fenylen og R<1>har den ovenfor angitte betydning, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
resp.
hvori R"*", R, fenylen, Y, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, slutter ftalimidinoringen på i og for seg kjent måte idet denne prosess også kan foregå i flere trinn, og behandler fremgangsmåteproduktene eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
Alt etter utgangsstoffenes natur og fremgangsmåte-betingelsene, kan ved gjennomføring av fremgangsmåten a) til e) ftalimidinoringen åpnes utilsiktet. I slike tilfeller må det i tilknytning til de angjeldende fremgangsmåter tilslutte seg den under punkt f) beskrevne fremgangsmåte for igjen å slutte ringen.
I steden for benzolsulfonylisocyanater kan man også anvende omsetningsprodukter av benzolsulfonylisocyanater med syre-amider som kaprolaktam eller butyrolaktam, videre med svakt basiske aminer som karbazoler.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp.
-tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en lavmolekylær alkylrest eller en fenylrest. Det samme gjelder for de R<1->
substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende mono-tiokarbaminsyreestere. Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten angjeldende benzolsulfonylurinstoffer kan ved den side av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller en eller to ganger substituert med fortrinnsvis lavere alkylrester eller arylrester. I steden for på slik måte substituerte benzolsulfonyl-urinstoffer kan det også anvendes tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer og også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer R^-NHg og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt over 100°C.
Videre er det mulig å-gå ut fra urinstoffer med formel R<1->NH-C0-NH2eller acylerte urinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH-acyl, hvori acyl fortrinnsvis er en- lavmolekylær alifatisk eller en aromatisk syrerest eller nitrogruppe, resp. fra fenylurinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH-CgH^, eller fra difenylurinstoffer med formel R^-NH-CO-NfC<g>H^Jg, idet fenylresten kan være substituert såvel direkte som også være forbundet med hverandre over et broledd som
-CHQ-, -NH-, -0- eller -S- eller fra N,N-disubstituerte urinstoffer
~\ lo
med formel R -NH-CO-NH-R , og a omsette disse med
-substituerte benzolsulfonamider.
Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiouriristoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd eller salpetersyrling. Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomprodukt dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann over-føres i benzolsulfonylurinstoffene.
Ringslutning til ftalimidino-forbindelsen gående ut fra forbindelsene med formel III og IV kan eksempelvis foretas ved oppvarmning av denne forbindelse til forhøyede temperaturer.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelse-temperatur eller ved forhøyet temperatur.
Som utgangsstoffer anvender man på den ene side slike forbindelser som inneholder en med gruppen
substituert benzolrest. Som eksempel på bestanddelen med denne formel kan det - uten dermed å gjøre krav på fullstendig-het - nevnes følgende:
De omtalte benzolsulfonylurinstoffderivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg til kaniner og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysator over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/~~4-(p-f talimidino-oc-metyl-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 14 %, 10 mg/kg N-/—4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 17 %, 10 mg/kg N-/~4-((3-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstof f bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 23 %, 10 mg/kg N-/~"4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 22 %, 10 mg/kg av det tilsvarende N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en blodsukkersenkning på 35 f°>°g 10 mg/kg av det tilsvarende N'-butylurinstof f bevirker en blodsukkersenkning på 30 f° samt 10 mg/kg N-/<->4~(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 15 %, mens det kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-urinstoff bevirker ved en dosering på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ingen senkning av blodsukkeret mer.
Den sterke virkning av fremgangsmåteproduktene blir spesielt tydelig når man nedsetter dosen ytterligere. Administrerer man p-ftalimidino-etyl) -benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 2 mg/kg, N-/~4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg, N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg, det tilsvarende N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,4 mg/kg eller det tilsvarende N'-butyl-urinstoff i en dosering på 1 mg/kg på kaniner, så kan det stadig fastslås en tydelig blodsukkersenkning.
Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukker senkende virkning til behandling av diabetes mellitus, og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater..;/ •
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonyl-urinstof f er som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dose velges da en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betrakte-lig høyere-eller lavereliggende doseringsenheter som eventuelt før applikasjonen deles eller mangfoldiggjøres.
Eksempel 1
N-/~ 4-( P- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksylurinstoff
a) 53j6 g ftalid oppløses i 50° ml xylol. Under omrørin-
gen tilsettes 88,8 g 4_(P-aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til koking og tildrypper deretter 24 g iseddik. Herav avdestilleres xylol. Det dannede residuum oppløses i 1 n natronlut, oppløsningen klares med,kull og surgjøres etter filtrering. Man får i godt utbytte en utfelling av 4~(p-o-hydroksy-metyl-benzamidoetyl)-benzolsulfonamid, som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet smelter ved 163 - l65°C.
b) Ved 1,5 times oppvarmning ved ca. 200°C, avkjøling av reaksjonsgodset og omkrystallisering fra metanol, får man fra det under punkt a) fremstilte stoff i godt utbytte 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid, som har et smeltepunkt på 251 - 253°G« c) 15 g av det ifølge punkt b) dannede sulfonamid suspenderes i 250 ml aceton. Man omrører, tilsetter 13 g tørt, malt
kaliumkarbonat og oppvarmer en time til koking. Nu tildryppes det under ytterligere omrøring og oppvarmning 6,3 g cykloheksyliso-
cyanat. Etter 6 timers koking avbryter man reaksjonen, avdestillerer oppløsningen i vakuum, opptar residuet i vann, filtrerer etter
behandling med kull og surgjør. Man får i godt utbytte en utfelling-av N-/<->4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-NT<->cykloheksyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra-metanol ved 213 - 215°C.
Eksempel 2
N-/~4-(p-ftalimidino-a-metyl-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff
a) 20 g 4-(p-ftalimido-a-metyl-etyl)-benzolsulfonamid, dannet av ftalsyreanhydrid og 4~(a-metyl-p-aminoetyl)-benzol-4~
sulfonamid, oppløses i 280 ml etanol. Man tilsetter 210 ml konsentrert saltsyre og 42 g tinngranuler. Etter 3 timers oppvarmning av blandingen ved koketemperatur fortynnes det med vann. Man frasuger den dannede utfelling av p-(ftalimidino-a-metyletyl)-benzolsulfonamid, vasker stoffet med vann og tørker. Sm.p. 244 - 247°G« b) 11 g fra det ifølge punkt a) dannede sulfonamid suspenderes i 250 ml aceton. Man tilsetter 8,7 g kaliumkarbonat og
oppvarmer under omrøring 1 time under tilbakeløpskoking. Etter tilsetning av 4 g cykloheksyl-isocyanat holdes blandingen i 5>5time ved koketemperatur under samtidig omrøring. Acetonet avdestilleres, residuet oppløses i vann. Oppløsningen klares med kull og filtratet surgjøres. Man får i godt utbytte en krystallinsk utfelling av N-/~4~(p-ftalimidino-a-metyl-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff som man suger fra og omkrystalliserer fra metanol. Stoffet smelter ved 198 - 200°C.
På analog måte vil man fra 4-(P~ftalimidino-a-metyl-etyl )-benzolsulfonamid og butylisocyanat få N-/~4-(P-ftalimidino-a-metyl-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-butyl-urinstoff med sm.p. 166 - l68°C (fra metanol).
Eksempel 3
N-/~ 4-( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 27 g ftalid oppløses i 200 ml xylol. Under omrøring tilsettes 44>4g 4~(P~aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til kokning, tildrypper 12 g iseddik og omrører i 1,5 time ved koketemperatur. Det etter oppløsningsmidlets fjerning i vakuum dannede residuum oppløses i 1 n natronlut. Man filtrerer under anvendelse av kull og surgjør filtratet. Man får en krystallinsk utfelling av 4-(p-o-hydroksyetyl-benzamidoetyl)-benzolsulf onamid som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet
smelter ved l6l - l63°C.
b) 6,7 g av det under punkt a) dannede sulfonamid oppløses i 10 ml 2n natronlut. Etter tilsetning av 50 ml aceton avkjøler man
til ca. 0°C og tilsetter under omrøring 2,5 g cykloheksyl-isocyanat. Herpå omrøres blandingen i 2 timer ved værelsetemperatiur og fortynnes med vann. Man filtrerer og surgjør filtratet. Man får en krystallinsk utfelling som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol/dimetylformamid. Det dannede produkt N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonylT-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 213 - 215°C og gir med det ifølge eksempel 1 dannede stoff ingen smeltepunkts-depresjon.
Eksempel 4
N-/~ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl^- N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 4,57 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 250 ml metanol. Man tilsetter
under omrøring en suspensjon av 2,2 g kvikksølvoksyd i 50 ml metanol og oppvarmer i 3>5time under fortsatt omrøring ved ca. 60°C. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes. Den dannede konsentrerte, metanoliske oppløsning blandes forsiktig med vann, idet man får en krystallinsk utfelling av N-/~4-(P-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 139 - 141°C.
b) 0,4 g av det under punkt a) dannede isourinstoff-metyleter oppvarmes med 10 ml konsentrert saltsyre i 5 minutter på
dampbad. Man avkjøler, frasuger de dannede krystaller og etter-vasker med vann. Etter omkrystallisering fra metanol får man i godt utbytte N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 213 - 215°C.
Eksempel 5
N-/~4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff
4,2 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~karbaminsyremetylester, (dannet ved omsetning av 4-(P-ftalimidino-. etyl)-benzolsulfonamid og klormaursyremetylester i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, sm.p. 228 - 231°C) suspenderes i 150 ml dioksan. Etter tilsetning av 1,1 g cykloheksylamin oppvarmer man i 1,5 time under tilbakeløp til koking. Herpå fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og det dannede residuum omkrystalliseres fra metanol. For rensning opptar man i fortynnet vandig ammoniakk, filtrerer og
surgjør filtratet. Den dannede utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 213~215°C.
På analog måte fåes: N-/-4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometvien -A?-cykloheksenyl-metyl)-urinstoff, sm.p. I96 - 198°G, og N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff, sm.p. 203 - 205°C,
fra N- £~4-(p-<C5-klor-ftalimidino^ -etyl)-benzolsulfonyl7-karbamin-syre-metylester, sm.p. 202 - 204°C,
N-/~4-(p-< 5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen^ -cykloheksenylmetyl)-urinstoff, sm.p. 148 - 150°C, N-/~4-(p - < 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff, sm.p. 171 - 173°C, N-/~4-(p-< 5-klor-ftalimidino>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-allyl-urinstoff, sm.p. l82 - l84°C,
N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl7_N'-cyklopentyl-urinstoff, sm.p. 183 - l85°C,
N-/~4-(p-^ 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metoksycykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 103 - 105°C,
N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-benzyl-urinstoff, sm.p. 210 - 212°C,
N-/~4-(p-<5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl7-N'-( metoksy-propyl)-urinstoff, sm.p. 152 ..- 154°C,
N-/~4-(p-^ 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-cyklooktyl-urinstoff, sm.p. 165 - l67°C, og N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl -metyl-urinstoff, sm.p. l80 - l82 C.
Eksempel 6
N-^" 4-( p- ftalimidin o- etyl)- benzolsulfonyl7~ N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 21,6 g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid opp-løsés i 200 ml etanol. Under omrystning tilsetter man en oppløsning
av 11,4 g kaliumcyanat i 15 ml vann. Man oppvarmer i 4 timer på dampbad under tilbakeløp til kokning og avdestillerer derpå oppløs-ningsmidlet alkohol best mulig. Det dannede residuum oppløses i vann. Oppløsningen filtreres og surgjøres. Den dannede utfelling opptas i fortynnet ca. 1 folg ammoniakk. Etter surgjøring får man et krystallisat av N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra en blanding av
metanol/dimetylformamid under spaltning ved 220 222°C.
b) 3,6 g av det ifølge punkt a) dannede urinstoff suspenderes i 100 ml toluol. Etter tilsetning av 0,66 g iseddik og
1,1 g cykloheksylamin oppvarmer man i 3>5time i oljebad under tilbakeløp til kokning. Man avkjøler og hensetter natten over. Neste morgen avsuges det utkrystalliserte bunnfall, vaskes med diisopropyleter og vann og omkrystalliseres fra en blanding av metanol/dimetylformamid. Det således i godt utbytte dannede N-/~4_
(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 213~215°C
Eksempel 7
or-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff
11,764-(P-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (fremstilt ved reduksjon av det tilsvarende ftalimid-derivat, sm.p. 176 - 178°C) og 9,2 g kaliumkarbonat oppvarmes i 150 ml aceton i 1 time under omrøring, til kokning. Deretter tildrypper man 4)2 g cykloheksyl-isocyanat og fortsetter omrøring og oppvarmning i 4 timer. Etter inndampning i vakuum blandes det dannede residuum med fortynnet saltsyre og den dannede krystallinske grøt frasuges. Stoffet oppløses i ca. 1 %ig ammoniakk, filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 151 - 153°c«
På analog måte vil. man av det samme benzolsulfonamid og 4-metyl-cykloheksyl-isocyanat får N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med et smeltepunkt på 134 _ 136°C etter omkrystallisering fra metanol og ved anvendelse av n-butyl-isocyanat vil man få ■ N-/~4~( p-l^-klor-ftal-imidinoetyl)-benzolsulf onyl7~N' -butyl-urinstof f. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved l60 - l62°C.
Eksempel 8 N-/~ 4~( ftalimidino- metyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
15 g 4-(ftalimidino-metyl)-benzolsulfonamid (dannet av ftalimidino-metyl-benzol ved klorsulfurering og omsetning av det som mellomprodukt dannede sulfonsyreklorid med ammoniakk, sm.p. 228 - 230°C eller fra 4-ftalimidino-metyl-benzolsulfonamid ved reduksjon med tinngranalier og konsentrert saltsyre i etanol), kokes i 25O ml aceton i nærvær av 13»8 g kaliumkarbonat under samtidig omrøring og under tilbakeløp. Deretter tildrypper man ved acetonets koketemperatur under fortsatt omrøring 6,3 g cykloheksyl-isocyanat og fortsetter omrøringen og kokingen i 6 timer. Etter henstand natten over suges det fra og den dannede saltblanding oppløses i vann. Oppløsningen filtreres. Ved surgjøring får man i godt utbytte en krystallinsk utfelling av N-/~4-(ftalimidino-metyl)-benzolsulfonyl/- N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 203 - 205°C etter omkrystallisering fra metanol.
På analog måte vil man av 4_(ftalimidino-metyl)-benzolsulf onamid og 4-metyl-cykloheksyl-isocyanat få N-/~4-(ftalimidino-metyl) -benzolsulfonyl/-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 191 - 193°G (fra metanol).
Eksempel 9
N-/~~4-(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-cykloheksyl-urinstoff
7,6 g 4-(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 215 - 217°C) fremstilt av 2-p-fenyletyl-3-etyl-ftalimidin ved 'sulfoklorering og omsetning med ammoniakk) og 6,2 g kaliumkarbonat settes til 100 ml aceton. Blandingen oppvarmes i en time under omrøring og tilbakeløpskoking. Deretter tildrypper man 2,8 g cykloheksyl-isocyanat og etter-omrører i 3 timer ved koketemperatur. Man oppløser i vann, filtrerer oppløsningen og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Den dannede, krystallinske utfelling suges fra og opptas i 1 % ±g ammoniakk. Ved surgjøring med eddiksyre får man i godt utbytte N-/~4~ ((3-3-etyl-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl/-N' - cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 105 - 107°C.
Eksempel 10
N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl- metvl)- urinstoff
a) 53 > 6 g ftalid oppløses i ^ 00 ml xylol. Under omrøring tilsettes 88,8 g 4-(p-aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til koking og tildrypper deretter 24 g iseddik. Derpå avdestilleres xylolen. Det dannede residuum opp-løses i ln natronlut, oppløsningen klares med kull og surgjøres etter, filtrering. Man får i godt utbytte en utfelling av 4-(P-0-hydroksymetyl-benzamidoetyl)-benzolsulfonamid som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet smelter ved 163 - l65°C. b) Ved 1,5 times oppvarmning ved ca. 200°C, avkjøling av reaksjonsgodset og omkrystallisering fra metanol, får man av det
under punkt a) fremstilte stoff i godt utbytte 4~(P-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonamid som har et sm.p. på 251 - 253°G.
c) 15 g av det ifølge punkt b) dannede sulfonamid suspenderes i 25O ml aceton. Man omrører, tilsetter 13 g tørt, malt
kaliumkarbonat og oppvarmer i 1 time til kokning. Det tildryppes under ytterligere omrøring og oppvarmning 7j6 g 2,5-endometylencykloheksylmetyl-isocyanat. Etter 8 timers koking avbryter man reaksjonen, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, opptar residuet i vann, filtrerer etter kullbehandling og surgjør. Man får i godt utbytte en utfelling av N-/<->4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulf onyl/-N'-2,5-endometylen-cykloheksylmetyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 203 - 205°G.
På analog måte får man: N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 208 - 210°G, og
N-/~4- (p-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl7-N' -^-cykloheksenyl-urinstoff med sm.p. 174 - 176°C.
Eksempel 11
N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5~endometylencykloheksylmetyl- urinstoff
a) 4,8 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-tiourinstoff (sm.p. under
spaltning 193 - 195°c) oppløses i 250 ml metanol. Man tilsetter en suspensjon av 2,2 g kvikksølvoksyd i 50 ml metanol og en spatel-spiss kaliumkarbonat og oppvarmer i 5>5time under fortsettelse av omrøringen til kokning under tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes. Den dannede konsentrerte metanoliske oppløsning blandes forsiktig med vann idet man får en halvfast, seig masse av N-/ 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter.
b) 0,4 g av den under punkt a) dannede isourinstoff-metyleter oppvarmes med 10 ml konsentrert saltsyre i 5 minutter på
dampbad. Man avkjøler, frasuger de dannede krystaller og vasker etter med vann. Etter omkrystallisering fra metanol får man i godt utbytte N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-2,5~endometylen-cykloheksyl-metyl-urinstoff med sm.p. 203 - 205°C.
0
Eksempel 12 N-/~4~(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N<f->(2,5-endometylen-cykloheksyl- metyl)- urinstoff 1 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-tiourinstoff oppløses i 20 ml 2n natriumhydroksyd. Man tilsetter 10 ml 35 %ig hydrogenperoksyd og oppvarmer i 10 minutter på dampbad. Etter fortynning med vann filtrerer man og surgjør filtratet. Den dannede krystallinske utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5- ' endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol/dioksan ved 203 - 205°C. Eksempel 13 N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl- metyl)- urinstoff 6)5 g N-/—4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-karba-minsyre-metylester (dannet ved omsetning av 4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid og klormaursyre-metylester i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, sm.p. 228 - 231°C) suspenderes i 200 ml dioksan. Etter tilsetning av 2,2 g 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin oppvarmer man 3/4 time under tilbakeløp til kokning. Derpå fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. For rensning opptar man med fortynnet vandig ammoniakk, filtrerer og surgjør filtratet. Den dannede utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra dioksan/metanol ved 203 - 205°C. På analog måte vil man av den samme karbaminsyreester og 2,5-endometylen- -cykloheksenyl-metylamin få:- N-/~4-(p-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen^ -cykloheksenyl-metyl)-urinstoff av sm.p. 196 - 198°C (fra dioksan/metanol) såvel som fra tilsvarende N-/<_>4-(p-(5_klor-ftalimidino)-etyl)-benzolsulfonyl7-karbaminsyre-metylester (sm.p. 215~217°C) og 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin få N-/~~4-(P- K5-klor-ftalimidino ^-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-urinstoff av sm.p. 171 - 17 3° c fra metanol, såvel som med ■ 2,5-endometylen-A ^-cykloheksenyl-metylamin få N-/~4-(P-^5-klor-ftalimidino >-etyl)-b en z olsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-^ 3-cykl0-heksenyl-metyl)-urinstoff av sm.p. 148 - 150°C. Eksempel 14 N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N' - (2,5-endometylen-cykloheksyl - metyl) - urinstoff a) 21,6 g 4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid oppløses i 200 ml etanol. Under omrysting tilføyer man en oppløsning av 11,4 g kaliumcyanat i 15 ml vann. Man oppvarmer 4 timer på dampbad under tilbakeløp til kokning og avdestillerer derpå oppløsningsmid-let alkohol for en største del. Det dannede residuum oppløses i vann. Oppløsningen filtreres og surgjøres. Den dannede utfelling opptas i fortynnet, ca. 1 % ±g ammoniakk. Etter surgjøring får man et krystallisat av N-_~4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra en blanding av metanol/dimetylformamid ved 220 - 222°C under spaltning. b) 7,2 g av det ifølge punkt a) dannede urinstoff suspenderes i 200 ml toluol. Etter tilsetning av 1,35 g iseddik og 2,8 g 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin oppvarmer man under omrøring i 3 timer i oljebad under tilbakeløp til kokning. Man lar det avkjøle og hensetter natten over. Neste morgen frasuges det utfelte bunnfall, vaskes med diisopropyleter og vann og omkrystalliseres fra en blanding av metanol/dimetylformamid. Det således i godt utbytte oppnådde N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff smelter ved 203 - 205°C. Eksempel 15 N-_~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen- cykloheksyl- metyl) - urinstoff 12 g 4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid og 9,2. g kaliumkarbonat oppvarmes i 150 ml aceton i 1 time under omrøring til kokning. Deretter tildrypper man 6,1 g 2,5-endometylen-cykloheksyl -metylisocyanat og fortsetter omrøring og oppvarmning i 5 timer. Etter inndampning i vakuum blandes det dannede residuum med fortynnet saltsyre og den dannede krystallinske grøt frasuges. Stoffet oppløses i ca. 1 $ig ammoniakk, filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte N-_~~4-(P-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5~endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 171 - 173°C. Eksempel 16 N-_ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- NT- cykloheksyl- urinstoff a) N-_~~4-(p-<2-hydroksy-metyl-benzamido >-etyl)-benzolsulfonyl/- N* - cykloheksyl- urinstoff 11,1 g N-4-(p-^ 2-hydroksymetyl-benzamido> -etyl)-benzolsulfonamid fremstilt ifølge eksempel 10 a) og 9,2 g kaliumkarbonat suspenderes i 150 ml aceton og oppvarmes under kokning og omrøring i 1,5 time. Etter at 4>2 g av cykloheksyl-isocyanat er tilsatt dråpevis, omrøres det hele i 5 timer ved kokepunktet. Acetonen destilleres av, residuet oppløses koldt i 1 % ±g ammoniakk, filtreres og surgjøres med fortynnet saltsyre. N-_~4-(P-^ 2-hydroksymetyl-benzamido >• -etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 155~157°C under spaltning etter omkrystallisering fra metanol. b) N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff 1 g N-_7"4-(P-^ 6-hydroksy-metyl-benzamido >-etylJ-benzolsulfonylZ-N'-cykloheksyl-urinstoff oppvarmes med 20 ml 2-n. natriumhydroksydoppløsning i 1 time på dampbad, idet bare en delvis oppløsning fant sted ved dannelsen av salt. Oppløsningen ble avkjølt og uoppløst stoff fjernet under sug. Produktet ble utrørt med fortynnet saltsyre og omkrystallisert fra metanol. N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-oykloheksyl-urinstoff smeltet ved 213 - 215°C.
Eksempel 17
N-/~ 4-( P- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- N'- cykloheksyl- urinstoff
0,5 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (sm.p. 217 - 219 C) ble oppløst ,i 1 ml dioksan og 5 ml 2-n. natriumhydroksydoppløsning. 5 ml 35 %±g hydrogenperoksyd tilsettes og det hele oppvarmes i 15 minutter på dampbad. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og surgjort med fortynnet saltsyre.'Det således dannede N-_~4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-cykloheksyl-urinstoff smeltet ved 213 - 215°C etter omkrystallisering fra metanol.
Eksempel 18
N-_~ 4-( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- N'- cykloheksyl- urinstoff Til en oppløsning av 7,1 g cykloheksyl-urinstoff i
250 ml benzol ble det tilsatt 2,4 g natriumhydrid (50 % ±g) og det hele ble oppvarmet til ca. rJQ°G i 2,5 time under omrøring. Deretter ble det tilsatt langsomt en oppløsning av 8,5 g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfoklorid i 150 ml benzol og det hele ble omrørt i 4 timer ved en temperatur fra " JO til 80°C. Etter avkjøling ble oppløsningen spaltet med vann, den vandige fase ble adskilt og den organiske fase ble rystet ut med en natriumhydroksydoppløsning. De forenede vandige oppløsninger ble filtrert og surgjort. Det utskil-te N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff ble frafiltrert under sug. Stoffet ble omkrystallisert fra metanol og smeltet ved 213 - 215°C.
Eksempel 19
N-_~ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
9,6 g 2-karbetoksy-benzylklorid og 32,5 g p-amino-etyl-benzolsulfonyl-cykloheksyl-urinstoff sammenblandes og oppvarmes i oljebad i 2 timer ved langsomt økende temperatur til l80°G. Man lar det avkjøle, behandler det dannede residuum med ca. 1 %
ammoniakk og surgjør etter filtrering med fortynnet saltsyre. Den
således dannede utfelling oppløses igjen i fortynnet ammoniakk og utfelles igjen ved surgjøring. Man får således det rå N-/<->4~(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol smelter stoffet ved 213 - 215°C.
Eksempel 20
N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-__ 3_ cykloheksenyl)- urinstoff
9>5g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 255 - 257°G)>8,3 g kaliumkarbonat og 150 ml aceton oppvarmes i 2 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Deretter tildrypper man 4 g 2,5-endometylen- /\ -^-cvkloheksenvl-isocvanat og omrører i 4 timer ved koketemperatur. Man frasuger, behandler produktet med fortynnet saltsyre og frasuger igjen. Det i godt utbytte dannede N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-(2,5- endometylen-/\ 3-cykloheksenvl)-urinstoff gjenutfelles av meget fortynnet vandig ammoniakk/fortynnet saltsyre.
Omkrystallisert fra isopropanol smelter produktet ved 179 - l8l°C.
Eksempel 21
N-_ 4-(p<->ftalimidino-etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl- urinstoff
11,3 g N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- karbamidsyre-metylester, 3»4g 2,5-endometylen-cykloheksylamin og 150 ml aceton oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskokning. Oppløs-ningen helles ut på vann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl)-urinstoff gjenutfelles av meget
fortynnet ammoniakk (vandig) / fortynnet HC1 og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 210 - 212°C.
Eksempel 22
N-_~4~(p-<ftalimidino> -etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff
2j8 g cykloheksylurinstoff oppløses mest mulig i 30 ml pyridin. Under omrøring innfører man 6,5 g 4-(P--<^ ftalimidino^ - etyl)-benzolsulfinsyreklorid (fremstilt av 4~(p-^ftalimidino >-etyl)-benzolsulfinsyre og tionylklorid under oppvarmning) og etter-omrører i ca. l/2 time. Man heller på is som man har tilsatt saltsyre og frasuger. Det dannede rå N-_~~4- (P- < ftalimidino - etyl)-benzolsulfiny<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppløses i ca. 25 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av noe vann tilsettes kalium-permanganat i 3 ganger overskudd i porsjoner og oppvarmes på dampbad.. Etter ca. 45 minutter frafiltrerer man dannet brunsten og surgjør filtratet. Den dannede utfelling opptas i ca. 1 $ig ammoniakk. Man filtrerer og. får ved surgjøring N-_~4-(P-^ftalimidino > -etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff som man omkrystalliserer fra metanol/dimetylformamid. Smeltepunkt 213 - 215°C
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonyl- urinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med formelenhvori R betyr hydrogen,- lavere alkyl eller fenyl-lavere-alkyl Z og Z' betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, idet Z og Z' kan være like eller forskjellige, Y betyr en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer som kan være forgrenet, "fenylen" betyr en usubstituert fenylenrest eller en en eller flere ganger med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenylenrest, som kan inneholde de øvrige molekyldeler i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket, R 1 betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbon- atomer, b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinyl- alkyl med 4 - 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører alkylen-delen av alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl resp. alkylsulfinylalkyl, c) fenyl-lavere-alkyl, fenylcyklopropyl, d) cykloheksyl-lavere-alkyl, cykloheptylmetyl, cyklo- heptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) enddalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo- . heksenylmetyl med 1-2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl, g) cykloalkyl med 5 - 8 karbonatomer, h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, i) en heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, eller k) en over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et oksygen-eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, samt deres salter, karakterisert ved at man enten a) omsetter benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppenhvori R, Y, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, med R"'"-substituerte aminer, eller eventuelt deres salter, ellerb) omsetter benzolsulfonamider med formelhvori R, Y, fenylen, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, eller eventuelt deres salter, med R"<*>" -substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, hvori R <1> har den ovenfor angitte betydning, ellerc) omsetter benzolsulfonylhalogenider med formelhvori Z, Z', R, Y og fenylen har den ovenfor angitte betydning, med urinstoffer som er substituert med gruppen R"'", eller hydrolyserer N-benzolsulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller-parabansyrer som i benzolkjernen er substituert med gruppenhvori Z, Z', R og Y har den ovenfor angitte betydning, og i N'-stilling er substituert med gruppen R"*", ellerd) i benzolsulfonyl-tiourinstoffer med formelhvori Z, Z <T> , R, Y, R"<*>" og fenylen har den ovenfor angitte betydning, på kjant måte erstatter svovelatomet med et oksygenatom, eller e) oksyderer benzolsulfinyl- resp. benzolsulfenyl-urinstoffer med formler:hvori Z, Z', R, Y, fenylen og R"'" har den ovenfor angitte betydning, ellerf) i benzolsulfonyl-urinstoffer med formel resp.hvori R1, R, fenylen, Y, Z, og Z' har den ovenfor angitte betydning, slutter ftalimidino-ringer på i og for seg kjent måte, idet denne prosess også kan foregå i flere trinn, og behandler fremgangsmåteproduktene eventuelt for saltdannelse.med alkaliske midler.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DEF0043614 | 1964-07-30 | ||
LU47776A LU47776A1 (no) | 1964-07-30 | 1965-01-13 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO122923B true NO122923B (no) | 1971-09-06 |
Family
ID=25976392
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO159136A NO122923B (no) | 1964-07-30 | 1965-07-29 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3510496A (no) |
AT (4) | AT276423B (no) |
BE (1) | BE667699A (no) |
BR (1) | BR6571713D0 (no) |
CH (1) | CH471117A (no) |
CY (1) | CY451A (no) |
DK (5) | DK118559B (no) |
ES (1) | ES326227A1 (no) |
FI (1) | FI45330C (no) |
FR (2) | FR1466292A (no) |
GB (1) | GB1093082A (no) |
IL (1) | IL23957A (no) |
LU (1) | LU47776A1 (no) |
MC (1) | MC546A1 (no) |
MY (1) | MY6900087A (no) |
NL (1) | NL142952B (no) |
NO (1) | NO122923B (no) |
OA (1) | OA03369A (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MTP848B (en) * | 1978-06-27 | 1980-06-24 | Hoechst Ag | Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use |
DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
EP0031088A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-07-01 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung |
FR2533563A1 (fr) * | 1982-09-23 | 1984-03-30 | Adir | Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
-
1965
- 1965-01-13 LU LU47776A patent/LU47776A1/xx unknown
- 1965-02-23 GB GB7813/65A patent/GB1093082A/en not_active Expired
- 1965-07-14 IL IL23957A patent/IL23957A/xx unknown
- 1965-07-23 DK DK381665AA patent/DK118559B/da unknown
- 1965-07-26 FI FI651803A patent/FI45330C/fi active
- 1965-07-27 FR FR26124A patent/FR1466292A/fr not_active Expired
- 1965-07-28 NL NL656509757A patent/NL142952B/xx unknown
- 1965-07-28 CH CH1058065A patent/CH471117A/de not_active IP Right Cessation
- 1965-07-28 AT AT920267A patent/AT276423B/de active
- 1965-07-28 MC MC575A patent/MC546A1/xx unknown
- 1965-07-28 AT AT920567A patent/AT274833B/de active
- 1965-07-28 AT AT920367A patent/AT269165B/de active
- 1965-07-28 AT AT699365A patent/AT273153B/de active
- 1965-07-29 NO NO159136A patent/NO122923B/no unknown
- 1965-07-30 OA OA52129A patent/OA03369A/xx unknown
- 1965-07-30 BE BE667699A patent/BE667699A/xx unknown
- 1965-07-30 BR BR171713/65A patent/BR6571713D0/pt unknown
- 1965-10-26 FR FR36223A patent/FR4852M/fr not_active Expired
-
1966
- 1966-04-30 ES ES0326227A patent/ES326227A1/es not_active Expired
- 1966-09-12 DK DK469066AA patent/DK119007B/da unknown
- 1966-09-12 DK DK468966AA patent/DK118661B/da unknown
- 1966-09-12 DK DK469266AA patent/DK123869B/da unknown
- 1966-09-12 DK DK469166AA patent/DK119055B/da unknown
-
1968
- 1968-06-03 US US738729A patent/US3510496A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-08-23 CY CY45168A patent/CY451A/xx unknown
-
1969
- 1969-12-31 MY MY196987A patent/MY6900087A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE667699A (no) | 1966-01-31 |
IL23957A (en) | 1970-03-22 |
LU47776A1 (no) | 1966-07-13 |
GB1093082A (en) | 1967-11-29 |
FI45330C (fi) | 1972-05-10 |
NL142952B (nl) | 1974-08-15 |
DK118661B (da) | 1970-09-21 |
MC546A1 (fr) | 1966-04-06 |
DK119055B (da) | 1970-11-09 |
DK119007B (da) | 1970-11-02 |
DK123869B (da) | 1972-08-14 |
FR4852M (no) | 1967-02-20 |
AT276423B (de) | 1969-11-25 |
AT273153B (de) | 1969-08-11 |
BR6571713D0 (pt) | 1973-08-14 |
CH471117A (de) | 1969-04-15 |
NL6509757A (no) | 1966-01-31 |
MY6900087A (en) | 1969-12-31 |
AT274833B (de) | 1969-10-10 |
AT269165B (de) | 1969-03-10 |
ES326227A1 (es) | 1967-11-01 |
CY451A (en) | 1968-08-23 |
FR1466292A (fr) | 1967-01-20 |
FI45330B (no) | 1972-01-31 |
DK118559B (da) | 1970-09-07 |
US3510496A (en) | 1970-05-05 |
OA03369A (fr) | 1970-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO159136B (no) | Truseinnlegg. | |
US3507961A (en) | Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents | |
NO162257B (no) | Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil. | |
US3454635A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
NO159166B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater. | |
NO155290B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. | |
NO155188B (no) | Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey. | |
NO159754B (no) | Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea). | |
NO151837B (no) | Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner | |
NO171025B (no) | Takplate | |
US3406199A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
NO122923B (no) | ||
NO159998B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat. | |
US3449346A (en) | Benzenesulfonyl ureas | |
NO771728L (no) | Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling | |
US3705151A (en) | Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them | |
NO165846B (no) | Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt. | |
US3336322A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
NO122920B (no) | ||
US3917690A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
US3435116A (en) | The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas | |
IL28873A (en) | Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture | |
US3621057A (en) | Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture | |
NO162926B (no) | Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner. | |
US3790630A (en) | Benzenesulfonyl-ureas |