NO122923B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO122923B
NO122923B NO159136A NO15913665A NO122923B NO 122923 B NO122923 B NO 122923B NO 159136 A NO159136 A NO 159136A NO 15913665 A NO15913665 A NO 15913665A NO 122923 B NO122923 B NO 122923B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzenesulfonyl
phthalimidino
ethyl
urea
cyclohexyl
Prior art date
Application number
NO159136A
Other languages
English (en)
Inventor
W Aumueller
K Muth
W Peschke
H Weber
R Weyer
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO122923B publication Critical patent/NO122923B/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med blodsukkersenkende virkning.
Oppfinnelsens gjenstand er fremgangsmåter til fremstilling av benzolsulfonylurinstoffer med formel I
som som sådanne eller i form av deres'salter har blodsukkersenkende egenskaper og som utmerker seg ved en sterk og langvarig senkning av blodsukkerspeilet. I formelen betyr:
R hydrogen, lavere alkyl eller fenyl-lavere-alkyl
Z ogZ'hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen,
idet Z og Z' kan være like eller forskjellige,
Y en alkylengruppe med 1-4 C-atomer som kan være forgrenet , "fenylen" en usubstituert fenylenrest eller en én eller flere ganger med halogen,lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenylenrest som kan ha de øvrige deler av molekylet i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket,
R"*" a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbonatomer,
b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinylalkyl med /\. - 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører
alkylen-delen av alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl resp. alkylsulfinylalkyl,
c) fenyl-lavere-alkyl, fenylcyklopropyl,
d) cykloheksyl-lavere-alkyl, cykloheptylmetyl ,• cyklo-heptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) endoalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo-heksenylmetyl med 1-2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl,
g) cykloalkyl med 5 - 8 karbonatomer,
h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl,
i) en heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et
oksygen- eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger eller
k) en. over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4~5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger,
samt salter av de nevnte benzolsulfonylurinstoffer.
I de følgende og ovennevnte definisjoner betyr "lavere alkyl" en alkylrest med 1-4 karbonatomer i rettlinjet eller forgrenet kjede. "Lavere acyl" betyr en acylrest (organisk syrerest) med inntil 4 karbonatomer", fortrinnsvis en rettlinjet eller forgrenet alkanoylrest av tilsvarende kjedelengde.
R1 kan eksempelvis bety etyl, propyl, isopropyl,butyl, isobutyl, sek.butyl, rettlinjet eller forgrenet amyl (pentyl), heksyl, heptyl eller oktyl; de til de nevnte hydrokarbonatomer tilsvarende rester med en etylenisk dobbeltbinding som allyl eller krotyl, videre slike alkyler med 2 - 8 karbonatomer som dessuten har en merkaptogruppe som (3-merkaptoetyl eller høyere merkaptoalkyler. Videre kan R?"f.eks. bety Jf-metbksypropyl, (/'-metoksy-n-butyl, p-etoksyetyl, jf-etoksypropyl, ^"-etoksybutyl eller høyere alkyl-oksyetyler, -propyler eller -butyler såvel som de tilsvarende grup-per, som i stedet for oksygenatomet har et svovelatom eller leddet -S0-. Videre kommer det som R^ på tale benzyl, a-fenyletyl, (3-fenyletyl, a-,j3- eller %~- £enylpropyl eller fenylbutyler.
Spesielt foretrukket er innen oppfinnelsens ramme slike forbindelser som som R''"inneholder en cykloalifatisk, eventuelt med alkyl resp. alkoksy substituert eller over alkylen til nitrogenatomet bundet hydrokarbonrest. Som slike rester kan eksempelvis nevnes cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, metyl-cykloheksyl, etylcykloheksyl, propyl- og, isopropyl-cykloheksyl, metoksycykloheksyl, etoksycykloheksyl, propoksy- og isopropoksy-cykloheksyl, idet alkyl- resp. alkoksygruppen kan foreligge i 2-, 3~eller fortrinnsvis i 4~stilHng> nemlig såvel i cis- som også i trans-stillir.g, cykloheksylmetyl, a- eller |3-cykloheksyletyl, cyklo-heksylpropyl, endometylencykloheksyl (2,2,1-tricykloheptyl), endo-etylencykloheksyl (2,2,2-tricyklooktyl), endometylencykloheksenyl, endoetylencykloheksenyl, endometylencykloheksylmetyl, endoetylen-cykloheksylmetyl, enåometylencykloheksenylmetyl eller endoetylen-cykloheksenylmetyl, o- eller p-fenylcyklopropyl såvel i cis- som også i trans-form.
Endelig, er heterocykliske ringer egnet som R"<*1>som foruten -4-5 karbonatomer inneholder 1 oksygen- eller svovelatom og inntil 2 dobbeltbindinger og eventuelt kan være bundet til det naboplasserte nitrogenatom gjennom en metylengruppe. Eksempler på slike heterocykliske ringer er:
Som eksempel for broleddet Y kan nevnes:
-CHg-, -CH2-GH2-, -GH(CH^)-, -CHg-CHg-CHg-, -CH(CH^)-CHg-, -C<H>2<->GH(GH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-GH2-CH2-CH2-, -CH(CHo)-CH2-CH2~, -CH2-CH(CH3)-C<H>2<->,<->C<H>2<->G(GH^)-, -CHfC^)-, -C ( CH^f () -, Eksempel for substituentene Z og Z' er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.-butyl eller tert.-butyl, de tilsvarende alkoksyrester, fluor, klor, brom eller jod, idet klor foretrekkes av halogenene.
Den i formelen med -fenylen- betegnede fenylenrest er fortrinnsvis usubstituert, den kan imidlertid også være en- eller flere ganger substituert med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy. Den kan ha molekylets resterende deler i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen erkarakterisert vedat man enten a) omsetter benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere,
-tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller -urinstoffer
som er substituert med gruppen
hvori R, Y, Z og Z' har den ovenfor nevnte betydning, med R1-substituerte aminer eller eventuelt deres salter, eller
b) omsetter benzolsulfonamider med formel
hvori R, Y, fenylen, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning,
eller eventuelt deres salter med R^-substituerte isocyanater,
karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, hvor R"^ har den ovenfor angitte betydning, eller
c) omsetter benzolsulfonylhalogenider med formel
o
hvori Z, Z', R, Y og fenylen har den ovenfor angitte betydning, med urinstoffer som er substituert med gruppen R"<*>", eller hydrolyserer N-benzolsulfonylisourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller
-parabansyrer som i benzolkjernen er substituert med gruppen
hvori Z, Z', R og Y har den ovenfor angitte betydning, og i I-stilling er substituert med gruppen R"'', eller
d) i benzolsulfonyl-tiourinstoffer med formel
hvori Z, Z', R, Y, R"*" og fenylen har den ovenfor angitte betydning, på kjent måte erstatter svovelatomet med et oksygenatom,eller e) oksyderer benzolsulfinyl- resp. benzolsulfenyl-urinstoffer med formel
hvori Z, Z', R, Y, fenylen og R<1>har den ovenfor angitte betydning, eller
f) i benzolsulfonylurinstoffer med formel
resp.
hvori R"*", R, fenylen, Y, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, slutter ftalimidinoringen på i og for seg kjent måte idet denne prosess også kan foregå i flere trinn, og behandler fremgangsmåteproduktene eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
Alt etter utgangsstoffenes natur og fremgangsmåte-betingelsene, kan ved gjennomføring av fremgangsmåten a) til e) ftalimidinoringen åpnes utilsiktet. I slike tilfeller må det i tilknytning til de angjeldende fremgangsmåter tilslutte seg den under punkt f) beskrevne fremgangsmåte for igjen å slutte ringen.
I steden for benzolsulfonylisocyanater kan man også anvende omsetningsprodukter av benzolsulfonylisocyanater med syre-amider som kaprolaktam eller butyrolaktam, videre med svakt basiske aminer som karbazoler.
De nevnte benzolsulfonyl-karbaminsyreestere resp.
-tiokarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en lavmolekylær alkylrest eller en fenylrest. Det samme gjelder for de R<1->
substituerte karbaminsyreestere resp. de tilsvarende mono-tiokarbaminsyreestere. Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten angjeldende benzolsulfonylurinstoffer kan ved den side av urinstoffmolekylet som er vendt bort fra sulfonylgruppen være usubstituert eller en eller to ganger substituert med fortrinnsvis lavere alkylrester eller arylrester. I steden for på slik måte substituerte benzolsulfonyl-urinstoffer kan det også anvendes tilsvarende N-benzolsulfonyl-N'-acyl-urinstoffer og også bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzolsulfonyl)-urinstoffer eller N-benzolsulfonyl-N'-acylurinstoffer med aminer R^-NHg og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt over 100°C.
Videre er det mulig å-gå ut fra urinstoffer med formel R<1->NH-C0-NH2eller acylerte urinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH-acyl, hvori acyl fortrinnsvis er en- lavmolekylær alifatisk eller en aromatisk syrerest eller nitrogruppe, resp. fra fenylurinstoffer med formel R<1->NH-CO-NH-CgH^, eller fra difenylurinstoffer med formel R^-NH-CO-NfC<g>H^Jg, idet fenylresten kan være substituert såvel direkte som også være forbundet med hverandre over et broledd som
-CHQ-, -NH-, -0- eller -S- eller fra N,N-disubstituerte urinstoffer
~\ lo
med formel R -NH-CO-NH-R , og a omsette disse med
-substituerte benzolsulfonamider.
Svovelatomets erstatning med et oksygenatom i de tilsvarende substituerte benzolsulfonyl-tiouriristoffer kan eksempelvis utføres ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller eller også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natrium-peroksyd eller salpetersyrling. Tiourinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomprodukt dannede klormaursyreamidiner resp. -karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som forsåpning eller tilleiring av vann over-føres i benzolsulfonylurinstoffene.
Ringslutning til ftalimidino-forbindelsen gående ut fra forbindelsene med formel III og IV kan eksempelvis foretas ved oppvarmning av denne forbindelse til forhøyede temperaturer.
Utførelsesformen av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan generelt varieres sterkt med hensyn til reaksjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsetningene gjennomføres under anvendelse av oppløsningsmidler ved værelse-temperatur eller ved forhøyet temperatur.
Som utgangsstoffer anvender man på den ene side slike forbindelser som inneholder en med gruppen
substituert benzolrest. Som eksempel på bestanddelen med denne formel kan det - uten dermed å gjøre krav på fullstendig-het - nevnes følgende:
De omtalte benzolsulfonylurinstoffderivaters blodsukkersenkende virkning kunne fastslås ved at man foret dem i doser på 10 mg/kg til kaniner og bestemte blodsukkerverdien etter den kjente metode av Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysator over et lengre tidsrom.
Således ble det eksempelvis fastslått at 10 mg/kg N-/~~4-(p-f talimidino-oc-metyl-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff etter 3 timer bevirker en blodsukkersenkning på 14 %, 10 mg/kg N-/—4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 17 %, 10 mg/kg N-/~4-((3-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstof f bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 23 %, 10 mg/kg N-/~"4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 22 %, 10 mg/kg av det tilsvarende N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker en blodsukkersenkning på 35 f°>°g 10 mg/kg av det tilsvarende N'-butylurinstof f bevirker en blodsukkersenkning på 30 f° samt 10 mg/kg N-/<->4~(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff bevirker etter 3 timer en blodsukkersenkning på 15 %, mens det kjente N-(4-metyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-urinstoff bevirker ved en dosering på mindre enn 25 mg/kg på kaniner ingen senkning av blodsukkeret mer.
Den sterke virkning av fremgangsmåteproduktene blir spesielt tydelig når man nedsetter dosen ytterligere. Administrerer man p-ftalimidino-etyl) -benzolsulf onyl7-N' -cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 2 mg/kg, N-/~4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,1 mg/kg, N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-4-metyl-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,3 mg/kg, det tilsvarende N'-cykloheksyl-urinstoff i en dosering på 0,4 mg/kg eller det tilsvarende N'-butyl-urinstoff i en dosering på 1 mg/kg på kaniner, så kan det stadig fastslås en tydelig blodsukkersenkning.
Fremgangsmåteproduktene skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukker senkende virkning til behandling av diabetes mellitus, og kan appliseres som sådanne eller i form av deres salter resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes: alkaliske midler som alkali- eller jordalkali-hydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater..;/ •
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder de vanlige hjelpe- og bærestoffer som talkum, stivelse, melkesukker, tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de beskrevne benzolsulfonyl-urinstof f er som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten de nevnte tilsetninger er hensiktsmessig bragt i en egnet dosert form. Som dose velges da en slik som er tilpasset det anvendte benzolsulfonylurinstoffs virkning og den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,5 til 100 mg, fortrinnsvis 2 til 10 mg, imidlertid kan det også anvendes betrakte-lig høyere-eller lavereliggende doseringsenheter som eventuelt før applikasjonen deles eller mangfoldiggjøres.
Eksempel 1
N-/~ 4-( P- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksylurinstoff
a) 53j6 g ftalid oppløses i 50° ml xylol. Under omrørin-
gen tilsettes 88,8 g 4_(P-aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til koking og tildrypper deretter 24 g iseddik. Herav avdestilleres xylol. Det dannede residuum oppløses i 1 n natronlut, oppløsningen klares med,kull og surgjøres etter filtrering. Man får i godt utbytte en utfelling av 4~(p-o-hydroksy-metyl-benzamidoetyl)-benzolsulfonamid, som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet smelter ved 163 - l65°C.
b) Ved 1,5 times oppvarmning ved ca. 200°C, avkjøling av reaksjonsgodset og omkrystallisering fra metanol, får man fra det under punkt a) fremstilte stoff i godt utbytte 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid, som har et smeltepunkt på 251 - 253°G« c) 15 g av det ifølge punkt b) dannede sulfonamid suspenderes i 250 ml aceton. Man omrører, tilsetter 13 g tørt, malt
kaliumkarbonat og oppvarmer en time til koking. Nu tildryppes det under ytterligere omrøring og oppvarmning 6,3 g cykloheksyliso-
cyanat. Etter 6 timers koking avbryter man reaksjonen, avdestillerer oppløsningen i vakuum, opptar residuet i vann, filtrerer etter
behandling med kull og surgjør. Man får i godt utbytte en utfelling-av N-/<->4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-NT<->cykloheksyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra-metanol ved 213 - 215°C.
Eksempel 2
N-/~4-(p-ftalimidino-a-metyl-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff
a) 20 g 4-(p-ftalimido-a-metyl-etyl)-benzolsulfonamid, dannet av ftalsyreanhydrid og 4~(a-metyl-p-aminoetyl)-benzol-4~
sulfonamid, oppløses i 280 ml etanol. Man tilsetter 210 ml konsentrert saltsyre og 42 g tinngranuler. Etter 3 timers oppvarmning av blandingen ved koketemperatur fortynnes det med vann. Man frasuger den dannede utfelling av p-(ftalimidino-a-metyletyl)-benzolsulfonamid, vasker stoffet med vann og tørker. Sm.p. 244 - 247°G« b) 11 g fra det ifølge punkt a) dannede sulfonamid suspenderes i 250 ml aceton. Man tilsetter 8,7 g kaliumkarbonat og
oppvarmer under omrøring 1 time under tilbakeløpskoking. Etter tilsetning av 4 g cykloheksyl-isocyanat holdes blandingen i 5>5time ved koketemperatur under samtidig omrøring. Acetonet avdestilleres, residuet oppløses i vann. Oppløsningen klares med kull og filtratet surgjøres. Man får i godt utbytte en krystallinsk utfelling av N-/~4~(p-ftalimidino-a-metyl-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff som man suger fra og omkrystalliserer fra metanol. Stoffet smelter ved 198 - 200°C.
På analog måte vil man fra 4-(P~ftalimidino-a-metyl-etyl )-benzolsulfonamid og butylisocyanat få N-/~4-(P-ftalimidino-a-metyl-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-butyl-urinstoff med sm.p. 166 - l68°C (fra metanol).
Eksempel 3
N-/~ 4-( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 27 g ftalid oppløses i 200 ml xylol. Under omrøring tilsettes 44>4g 4~(P~aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til kokning, tildrypper 12 g iseddik og omrører i 1,5 time ved koketemperatur. Det etter oppløsningsmidlets fjerning i vakuum dannede residuum oppløses i 1 n natronlut. Man filtrerer under anvendelse av kull og surgjør filtratet. Man får en krystallinsk utfelling av 4-(p-o-hydroksyetyl-benzamidoetyl)-benzolsulf onamid som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet
smelter ved l6l - l63°C.
b) 6,7 g av det under punkt a) dannede sulfonamid oppløses i 10 ml 2n natronlut. Etter tilsetning av 50 ml aceton avkjøler man
til ca. 0°C og tilsetter under omrøring 2,5 g cykloheksyl-isocyanat. Herpå omrøres blandingen i 2 timer ved værelsetemperatiur og fortynnes med vann. Man filtrerer og surgjør filtratet. Man får en krystallinsk utfelling som man suger fra, vasker med vann og omkrystalliserer fra metanol/dimetylformamid. Det dannede produkt N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonylT-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 213 - 215°C og gir med det ifølge eksempel 1 dannede stoff ingen smeltepunkts-depresjon.
Eksempel 4
N-/~ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl^- N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 4,57 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff oppløses i 250 ml metanol. Man tilsetter
under omrøring en suspensjon av 2,2 g kvikksølvoksyd i 50 ml metanol og oppvarmer i 3>5time under fortsatt omrøring ved ca. 60°C. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes. Den dannede konsentrerte, metanoliske oppløsning blandes forsiktig med vann, idet man får en krystallinsk utfelling av N-/~4-(P-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 139 - 141°C.
b) 0,4 g av det under punkt a) dannede isourinstoff-metyleter oppvarmes med 10 ml konsentrert saltsyre i 5 minutter på
dampbad. Man avkjøler, frasuger de dannede krystaller og etter-vasker med vann. Etter omkrystallisering fra metanol får man i godt utbytte N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 213 - 215°C.
Eksempel 5
N-/~4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff
4,2 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~karbaminsyremetylester, (dannet ved omsetning av 4-(P-ftalimidino-. etyl)-benzolsulfonamid og klormaursyremetylester i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, sm.p. 228 - 231°C) suspenderes i 150 ml dioksan. Etter tilsetning av 1,1 g cykloheksylamin oppvarmer man i 1,5 time under tilbakeløp til koking. Herpå fjernes oppløsningsmidlet i vakuum, og det dannede residuum omkrystalliseres fra metanol. For rensning opptar man i fortynnet vandig ammoniakk, filtrerer og
surgjør filtratet. Den dannede utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 213~215°C.
På analog måte fåes: N-/-4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometvien -A?-cykloheksenyl-metyl)-urinstoff, sm.p. I96 - 198°G, og N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff, sm.p. 203 - 205°C,
fra N- £~4-(p-<C5-klor-ftalimidino^ -etyl)-benzolsulfonyl7-karbamin-syre-metylester, sm.p. 202 - 204°C,
N-/~4-(p-< 5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen^ -cykloheksenylmetyl)-urinstoff, sm.p. 148 - 150°C, N-/~4-(p - < 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff, sm.p. 171 - 173°C, N-/~4-(p-< 5-klor-ftalimidino>-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-allyl-urinstoff, sm.p. l82 - l84°C,
N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl7_N'-cyklopentyl-urinstoff, sm.p. 183 - l85°C,
N-/~4-(p-^ 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(4-metoksycykloheksyl)-urinstoff, sm.p. 103 - 105°C,
N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl/-N'-benzyl-urinstoff, sm.p. 210 - 212°C,
N-/~4-(p-<5-klor-ftalimidino> -etyl)-benzolsulfonyl7-N'-( metoksy-propyl)-urinstoff, sm.p. 152 ..- 154°C,
N-/~4-(p-^ 5-klor-ftalimidino >-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-cyklooktyl-urinstoff, sm.p. 165 - l67°C, og N-/~4-(p- <5-klor-ftalimidino>-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl -metyl-urinstoff, sm.p. l80 - l82 C.
Eksempel 6
N-^" 4-( p- ftalimidin o- etyl)- benzolsulfonyl7~ N'- cykloheksyl- urinstoff
a) 21,6 g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid opp-løsés i 200 ml etanol. Under omrystning tilsetter man en oppløsning
av 11,4 g kaliumcyanat i 15 ml vann. Man oppvarmer i 4 timer på dampbad under tilbakeløp til kokning og avdestillerer derpå oppløs-ningsmidlet alkohol best mulig. Det dannede residuum oppløses i vann. Oppløsningen filtreres og surgjøres. Den dannede utfelling opptas i fortynnet ca. 1 folg ammoniakk. Etter surgjøring får man et krystallisat av N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra en blanding av
metanol/dimetylformamid under spaltning ved 220 222°C.
b) 3,6 g av det ifølge punkt a) dannede urinstoff suspenderes i 100 ml toluol. Etter tilsetning av 0,66 g iseddik og
1,1 g cykloheksylamin oppvarmer man i 3>5time i oljebad under tilbakeløp til kokning. Man avkjøler og hensetter natten over. Neste morgen avsuges det utkrystalliserte bunnfall, vaskes med diisopropyleter og vann og omkrystalliseres fra en blanding av metanol/dimetylformamid. Det således i godt utbytte dannede N-/~4_
(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 213~215°C
Eksempel 7
or-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-cykloheksyl-urinstoff
11,764-(P-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (fremstilt ved reduksjon av det tilsvarende ftalimid-derivat, sm.p. 176 - 178°C) og 9,2 g kaliumkarbonat oppvarmes i 150 ml aceton i 1 time under omrøring, til kokning. Deretter tildrypper man 4)2 g cykloheksyl-isocyanat og fortsetter omrøring og oppvarmning i 4 timer. Etter inndampning i vakuum blandes det dannede residuum med fortynnet saltsyre og den dannede krystallinske grøt frasuges. Stoffet oppløses i ca. 1 %ig ammoniakk, filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-cykloheksyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 151 - 153°c«
På analog måte vil. man av det samme benzolsulfonamid og 4-metyl-cykloheksyl-isocyanat får N-/~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med et smeltepunkt på 134 _ 136°C etter omkrystallisering fra metanol og ved anvendelse av n-butyl-isocyanat vil man få ■ N-/~4~( p-l^-klor-ftal-imidinoetyl)-benzolsulf onyl7~N' -butyl-urinstof f. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved l60 - l62°C.
Eksempel 8 N-/~ 4~( ftalimidino- metyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
15 g 4-(ftalimidino-metyl)-benzolsulfonamid (dannet av ftalimidino-metyl-benzol ved klorsulfurering og omsetning av det som mellomprodukt dannede sulfonsyreklorid med ammoniakk, sm.p. 228 - 230°C eller fra 4-ftalimidino-metyl-benzolsulfonamid ved reduksjon med tinngranalier og konsentrert saltsyre i etanol), kokes i 25O ml aceton i nærvær av 13»8 g kaliumkarbonat under samtidig omrøring og under tilbakeløp. Deretter tildrypper man ved acetonets koketemperatur under fortsatt omrøring 6,3 g cykloheksyl-isocyanat og fortsetter omrøringen og kokingen i 6 timer. Etter henstand natten over suges det fra og den dannede saltblanding oppløses i vann. Oppløsningen filtreres. Ved surgjøring får man i godt utbytte en krystallinsk utfelling av N-/~4-(ftalimidino-metyl)-benzolsulfonyl/- N'-cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 203 - 205°C etter omkrystallisering fra metanol.
På analog måte vil man av 4_(ftalimidino-metyl)-benzolsulf onamid og 4-metyl-cykloheksyl-isocyanat få N-/~4-(ftalimidino-metyl) -benzolsulfonyl/-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 191 - 193°G (fra metanol).
Eksempel 9
N-/~~4-(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-cykloheksyl-urinstoff
7,6 g 4-(p-3-etyl-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 215 - 217°C) fremstilt av 2-p-fenyletyl-3-etyl-ftalimidin ved 'sulfoklorering og omsetning med ammoniakk) og 6,2 g kaliumkarbonat settes til 100 ml aceton. Blandingen oppvarmes i en time under omrøring og tilbakeløpskoking. Deretter tildrypper man 2,8 g cykloheksyl-isocyanat og etter-omrører i 3 timer ved koketemperatur. Man oppløser i vann, filtrerer oppløsningen og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Den dannede, krystallinske utfelling suges fra og opptas i 1 % ±g ammoniakk. Ved surgjøring med eddiksyre får man i godt utbytte N-/~4~ ((3-3-etyl-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl/-N' - cykloheksyl-urinstoff med sm.p. 105 - 107°C.
Eksempel 10
N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl- metvl)- urinstoff
a) 53 > 6 g ftalid oppløses i ^ 00 ml xylol. Under omrøring tilsettes 88,8 g 4-(p-aminoetyl)-benzolsulfonamid-natrium. Man
oppvarmer i 30 minutter til koking og tildrypper deretter 24 g iseddik. Derpå avdestilleres xylolen. Det dannede residuum opp-løses i ln natronlut, oppløsningen klares med kull og surgjøres etter, filtrering. Man får i godt utbytte en utfelling av 4-(P-0-hydroksymetyl-benzamidoetyl)-benzolsulfonamid som man suger fra, vasker med vann og tørker. Stoffet smelter ved 163 - l65°C. b) Ved 1,5 times oppvarmning ved ca. 200°C, avkjøling av reaksjonsgodset og omkrystallisering fra metanol, får man av det
under punkt a) fremstilte stoff i godt utbytte 4~(P-ftalimidino-etyl )-benzolsulfonamid som har et sm.p. på 251 - 253°G.
c) 15 g av det ifølge punkt b) dannede sulfonamid suspenderes i 25O ml aceton. Man omrører, tilsetter 13 g tørt, malt
kaliumkarbonat og oppvarmer i 1 time til kokning. Det tildryppes under ytterligere omrøring og oppvarmning 7j6 g 2,5-endometylencykloheksylmetyl-isocyanat. Etter 8 timers koking avbryter man reaksjonen, avdestillerer oppløsningsmidlet i vakuum, opptar residuet i vann, filtrerer etter kullbehandling og surgjør. Man får i godt utbytte en utfelling av N-/<->4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulf onyl/-N'-2,5-endometylen-cykloheksylmetyl-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra metanol ved 203 - 205°G.
På analog måte får man: N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(4-metyl-cykloheksyl)-urinstoff med sm.p. 208 - 210°G, og
N-/~4- (p-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl7-N' -^-cykloheksenyl-urinstoff med sm.p. 174 - 176°C.
Eksempel 11
N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5~endometylencykloheksylmetyl- urinstoff
a) 4,8 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-tiourinstoff (sm.p. under
spaltning 193 - 195°c) oppløses i 250 ml metanol. Man tilsetter en suspensjon av 2,2 g kvikksølvoksyd i 50 ml metanol og en spatel-spiss kaliumkarbonat og oppvarmer i 5>5time under fortsettelse av omrøringen til kokning under tilbakeløp. Etter avkjøling filtreres oppløsningen og inndampes. Den dannede konsentrerte metanoliske oppløsning blandes forsiktig med vann idet man får en halvfast, seig masse av N-/ 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-isourinstoff-metyleter.
b) 0,4 g av den under punkt a) dannede isourinstoff-metyleter oppvarmes med 10 ml konsentrert saltsyre i 5 minutter på
dampbad. Man avkjøler, frasuger de dannede krystaller og vasker etter med vann. Etter omkrystallisering fra metanol får man i godt utbytte N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-2,5~endometylen-cykloheksyl-metyl-urinstoff med sm.p. 203 - 205°C.
0
Eksempel 12 N-/~4~(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7~N<f->(2,5-endometylen-cykloheksyl- metyl)- urinstoff 1 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-tiourinstoff oppløses i 20 ml 2n natriumhydroksyd. Man tilsetter 10 ml 35 %ig hydrogenperoksyd og oppvarmer i 10 minutter på dampbad. Etter fortynning med vann filtrerer man og surgjør filtratet. Den dannede krystallinske utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl7-N'-(2,5- ' endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra metanol/dioksan ved 203 - 205°C. Eksempel 13 N-/~~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl- metyl)- urinstoff 6)5 g N-/—4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-karba-minsyre-metylester (dannet ved omsetning av 4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid og klormaursyre-metylester i aceton i nærvær av kaliumkarbonat, sm.p. 228 - 231°C) suspenderes i 200 ml dioksan. Etter tilsetning av 2,2 g 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin oppvarmer man 3/4 time under tilbakeløp til kokning. Derpå fjernes oppløsningsmidlet i vakuum. For rensning opptar man med fortynnet vandig ammoniakk, filtrerer og surgjør filtratet. Den dannede utfelling av N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl-urinstoff smelter etter omkrystallisering fra dioksan/metanol ved 203 - 205°C. På analog måte vil man av den samme karbaminsyreester og 2,5-endometylen- -cykloheksenyl-metylamin få:- N-/~4-(p-ftalimidino-etyl) -benzolsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen^ -cykloheksenyl-metyl)-urinstoff av sm.p. 196 - 198°C (fra dioksan/metanol) såvel som fra tilsvarende N-/<_>4-(p-(5_klor-ftalimidino)-etyl)-benzolsulfonyl7-karbaminsyre-metylester (sm.p. 215~217°C) og 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin få N-/~~4-(P- K5-klor-ftalimidino ^-etyl)-benzolsulfonyl7~N'-(2,5-endometylen-cykloheksylmetyl)-urinstoff av sm.p. 171 - 17 3° c fra metanol, såvel som med ■ 2,5-endometylen-A ^-cykloheksenyl-metylamin få N-/~4-(P-^5-klor-ftalimidino >-etyl)-b en z olsulfonyl7-N'-(2,5-endometylen-^ 3-cykl0-heksenyl-metyl)-urinstoff av sm.p. 148 - 150°C. Eksempel 14 N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N' - (2,5-endometylen-cykloheksyl - metyl) - urinstoff a) 21,6 g 4_(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid oppløses i 200 ml etanol. Under omrysting tilføyer man en oppløsning av 11,4 g kaliumcyanat i 15 ml vann. Man oppvarmer 4 timer på dampbad under tilbakeløp til kokning og avdestillerer derpå oppløsningsmid-let alkohol for en største del. Det dannede residuum oppløses i vann. Oppløsningen filtreres og surgjøres. Den dannede utfelling opptas i fortynnet, ca. 1 % ±g ammoniakk. Etter surgjøring får man et krystallisat av N-_~4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra en blanding av metanol/dimetylformamid ved 220 - 222°C under spaltning. b) 7,2 g av det ifølge punkt a) dannede urinstoff suspenderes i 200 ml toluol. Etter tilsetning av 1,35 g iseddik og 2,8 g 2,5-endometylen-cykloheksyl-metylamin oppvarmer man under omrøring i 3 timer i oljebad under tilbakeløp til kokning. Man lar det avkjøle og hensetter natten over. Neste morgen frasuges det utfelte bunnfall, vaskes med diisopropyleter og vann og omkrystalliseres fra en blanding av metanol/dimetylformamid. Det således i godt utbytte oppnådde N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff smelter ved 203 - 205°C. Eksempel 15 N-_~4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen- cykloheksyl- metyl) - urinstoff 12 g 4-(p-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid og 9,2. g kaliumkarbonat oppvarmes i 150 ml aceton i 1 time under omrøring til kokning. Deretter tildrypper man 6,1 g 2,5-endometylen-cykloheksyl -metylisocyanat og fortsetter omrøring og oppvarmning i 5 timer. Etter inndampning i vakuum blandes det dannede residuum med fortynnet saltsyre og den dannede krystallinske grøt frasuges. Stoffet oppløses i ca. 1 $ig ammoniakk, filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Man får i godt utbytte N-_~~4-(P-5-klor-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5~endometylen-cykloheksyl-metyl)-urinstoff. Stoffet smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 171 - 173°C. Eksempel 16 N-_ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- NT- cykloheksyl- urinstoff a) N-_~~4-(p-<2-hydroksy-metyl-benzamido >-etyl)-benzolsulfonyl/- N* - cykloheksyl- urinstoff 11,1 g N-4-(p-^ 2-hydroksymetyl-benzamido> -etyl)-benzolsulfonamid fremstilt ifølge eksempel 10 a) og 9,2 g kaliumkarbonat suspenderes i 150 ml aceton og oppvarmes under kokning og omrøring i 1,5 time. Etter at 4>2 g av cykloheksyl-isocyanat er tilsatt dråpevis, omrøres det hele i 5 timer ved kokepunktet. Acetonen destilleres av, residuet oppløses koldt i 1 % ±g ammoniakk, filtreres og surgjøres med fortynnet saltsyre. N-_~4-(P-^ 2-hydroksymetyl-benzamido >• -etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff smelter ved 155~157°C under spaltning etter omkrystallisering fra metanol. b) N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff 1 g N-_7"4-(P-^ 6-hydroksy-metyl-benzamido >-etylJ-benzolsulfonylZ-N'-cykloheksyl-urinstoff oppvarmes med 20 ml 2-n. natriumhydroksydoppløsning i 1 time på dampbad, idet bare en delvis oppløsning fant sted ved dannelsen av salt. Oppløsningen ble avkjølt og uoppløst stoff fjernet under sug. Produktet ble utrørt med fortynnet saltsyre og omkrystallisert fra metanol. N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-oykloheksyl-urinstoff smeltet ved 213 - 215°C.
Eksempel 17
N-/~ 4-( P- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- N'- cykloheksyl- urinstoff
0,5 g N-/~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-tiourinstoff (sm.p. 217 - 219 C) ble oppløst ,i 1 ml dioksan og 5 ml 2-n. natriumhydroksydoppløsning. 5 ml 35 %±g hydrogenperoksyd tilsettes og det hele oppvarmes i 15 minutter på dampbad. Etter avkjøling ble oppløsningen filtrert og surgjort med fortynnet saltsyre.'Det således dannede N-_~4-(P-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-cykloheksyl-urinstoff smeltet ved 213 - 215°C etter omkrystallisering fra metanol.
Eksempel 18
N-_~ 4-( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfony_ 7- N'- cykloheksyl- urinstoff Til en oppløsning av 7,1 g cykloheksyl-urinstoff i
250 ml benzol ble det tilsatt 2,4 g natriumhydrid (50 % ±g) og det hele ble oppvarmet til ca. rJQ°G i 2,5 time under omrøring. Deretter ble det tilsatt langsomt en oppløsning av 8,5 g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfoklorid i 150 ml benzol og det hele ble omrørt i 4 timer ved en temperatur fra " JO til 80°C. Etter avkjøling ble oppløsningen spaltet med vann, den vandige fase ble adskilt og den organiske fase ble rystet ut med en natriumhydroksydoppløsning. De forenede vandige oppløsninger ble filtrert og surgjort. Det utskil-te N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-cykloheksyl-urinstoff ble frafiltrert under sug. Stoffet ble omkrystallisert fra metanol og smeltet ved 213 - 215°C.
Eksempel 19
N-_~ 4~( p- ftalimidino- etyl)- benzolsulfonyl/- N'- cykloheksyl- urinstoff
9,6 g 2-karbetoksy-benzylklorid og 32,5 g p-amino-etyl-benzolsulfonyl-cykloheksyl-urinstoff sammenblandes og oppvarmes i oljebad i 2 timer ved langsomt økende temperatur til l80°G. Man lar det avkjøle, behandler det dannede residuum med ca. 1 %
ammoniakk og surgjør etter filtrering med fortynnet saltsyre. Den
således dannede utfelling oppløses igjen i fortynnet ammoniakk og utfelles igjen ved surgjøring. Man får således det rå N-/<->4~(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff. Etter to gangers omkrystallisering fra metanol smelter stoffet ved 213 - 215°C.
Eksempel 20
N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/-N'-(2,5-endometylen-__ 3_ cykloheksenyl)- urinstoff
9>5g 4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonamid (sm.p. 255 - 257°G)>8,3 g kaliumkarbonat og 150 ml aceton oppvarmes i 2 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Deretter tildrypper man 4 g 2,5-endometylen- /\ -^-cvkloheksenvl-isocvanat og omrører i 4 timer ved koketemperatur. Man frasuger, behandler produktet med fortynnet saltsyre og frasuger igjen. Det i godt utbytte dannede N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-(2,5- endometylen-/\ 3-cykloheksenvl)-urinstoff gjenutfelles av meget fortynnet vandig ammoniakk/fortynnet saltsyre.
Omkrystallisert fra isopropanol smelter produktet ved 179 - l8l°C.
Eksempel 21
N-_ 4-(p<->ftalimidino-etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-2,5-endometylen-cykloheksyl- urinstoff
11,3 g N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfonyl/- karbamidsyre-metylester, 3»4g 2,5-endometylen-cykloheksylamin og 150 ml aceton oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskokning. Oppløs-ningen helles ut på vann og surgjøres med fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede N-_~4-(p-ftalimidino-etyl)-benzolsulfony_7-N'-(2,5-endometylen-cykloheksyl)-urinstoff gjenutfelles av meget
fortynnet ammoniakk (vandig) / fortynnet HC1 og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 210 - 212°C.
Eksempel 22
N-_~4~(p-<ftalimidino> -etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff
2j8 g cykloheksylurinstoff oppløses mest mulig i 30 ml pyridin. Under omrøring innfører man 6,5 g 4-(P--<^ ftalimidino^ - etyl)-benzolsulfinsyreklorid (fremstilt av 4~(p-^ftalimidino >-etyl)-benzolsulfinsyre og tionylklorid under oppvarmning) og etter-omrører i ca. l/2 time. Man heller på is som man har tilsatt saltsyre og frasuger. Det dannede rå N-_~~4- (P- < ftalimidino - etyl)-benzolsulfiny<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff oppløses i ca. 25 ml dimetylformamid. Etter tilsetning av noe vann tilsettes kalium-permanganat i 3 ganger overskudd i porsjoner og oppvarmes på dampbad.. Etter ca. 45 minutter frafiltrerer man dannet brunsten og surgjør filtratet. Den dannede utfelling opptas i ca. 1 $ig ammoniakk. Man filtrerer og. får ved surgjøring N-_~4-(P-^ftalimidino > -etyl)-benzolsulfony<_>7-N'-cykloheksyl-urinstoff som man omkrystalliserer fra metanol/dimetylformamid. Smeltepunkt 213 - 215°C

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte til fremstilling av benzolsulfonyl- urinstoffer med blodsukkersenkende virkning og med formelen
    hvori R betyr hydrogen,- lavere alkyl eller fenyl-lavere-alkyl Z og Z' betyr hydrogen, halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, idet Z og Z' kan være like eller forskjellige, Y betyr en alkylengruppe med 1-4 karbonatomer som kan være forgrenet, "fenylen" betyr en usubstituert fenylenrest eller en en eller flere ganger med halogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy substituert fenylenrest, som kan inneholde de øvrige molekyldeler i o-, m- eller p-stilling til hverandre, idet p-stillingen er foretrukket, R 1 betyr a) alkyl, alkenyl eller merkaptoalkyl med 2-8 karbon- atomer, b) alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl eller alkylsulfinyl- alkyl med 4 - 8 karbonatomer, hvorav minst 2 tilhører alkylen-delen av alkoksyalkyl, alkylmerkaptoalkyl resp. alkylsulfinylalkyl, c) fenyl-lavere-alkyl, fenylcyklopropyl, d) cykloheksyl-lavere-alkyl, cykloheptylmetyl, cyklo- heptyletyl eller cyklooktylmetyl, e) enddalkylencykloheksyl, endoalkylencykloheksenyl, endoalkylencykloheksylmetyl eller endoalkylencyklo- . heksenylmetyl med 1-2 endoalkylen-karbonatomer, f) lavere alkylcykloheksyl, lavere alkoksycykloheksyl, g) cykloalkyl med 5 - 8 karbonatomer, h) cykloheksenyl, cykloheksenylmetyl, i) en heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et oksygen- eller svovelatom såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, eller k) en over en metylenrest til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring med 4 - 5 karbonatomer og et oksygen-eller svovelatom, såvel som inntil to etyleniske dobbeltbindinger, samt deres salter, karakterisert ved at man enten a) omsetter benzolsulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer som er substituert med gruppen
    hvori R, Y, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, med R"'"-substituerte aminer, eller eventuelt deres salter, ellerb) omsetter benzolsulfonamider med formel
    hvori R, Y, fenylen, Z og Z' har den ovenfor angitte betydning, eller eventuelt deres salter, med R"<*>" -substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiokarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, hvori R <1> har den ovenfor angitte betydning, ellerc) omsetter benzolsulfonylhalogenider med formel
    hvori Z, Z', R, Y og fenylen har den ovenfor angitte betydning, med urinstoffer som er substituert med gruppen R"'", eller hydrolyserer N-benzolsulfonyl-isourinstoffetere, -isotiourinstoffetere eller-parabansyrer som i benzolkjernen er substituert med gruppen
    hvori Z, Z', R og Y har den ovenfor angitte betydning, og i N'-stilling er substituert med gruppen R"*", ellerd) i benzolsulfonyl-tiourinstoffer med formel
    hvori Z, Z <T> , R, Y, R"<*>" og fenylen har den ovenfor angitte betydning, på kjant måte erstatter svovelatomet med et oksygenatom, eller e) oksyderer benzolsulfinyl- resp. benzolsulfenyl-urinstoffer med formler:
    hvori Z, Z', R, Y, fenylen og R"'" har den ovenfor angitte betydning, ellerf) i benzolsulfonyl-urinstoffer med formel resp.
    hvori R1, R, fenylen, Y, Z, og Z' har den ovenfor angitte betydning, slutter ftalimidino-ringer på i og for seg kjent måte, idet denne prosess også kan foregå i flere trinn, og behandler fremgangsmåteproduktene eventuelt for saltdannelse.med alkaliske midler.
NO159136A 1964-07-30 1965-07-29 NO122923B (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEF0043614 1964-07-30
LU47776A LU47776A1 (no) 1964-07-30 1965-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO122923B true NO122923B (no) 1971-09-06

Family

ID=25976392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO159136A NO122923B (no) 1964-07-30 1965-07-29

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3510496A (no)
AT (4) AT276423B (no)
BE (1) BE667699A (no)
BR (1) BR6571713D0 (no)
CH (1) CH471117A (no)
CY (1) CY451A (no)
DK (5) DK118559B (no)
ES (1) ES326227A1 (no)
FI (1) FI45330C (no)
FR (2) FR1466292A (no)
GB (1) GB1093082A (no)
IL (1) IL23957A (no)
LU (1) LU47776A1 (no)
MC (1) MC546A1 (no)
MY (1) MY6900087A (no)
NL (1) NL142952B (no)
NO (1) NO122923B (no)
OA (1) OA03369A (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
EP0031088A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
FR2533563A1 (fr) * 1982-09-23 1984-03-30 Adir Nouveaux derives de la sulfonyluree, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents

Also Published As

Publication number Publication date
BE667699A (no) 1966-01-31
IL23957A (en) 1970-03-22
LU47776A1 (no) 1966-07-13
GB1093082A (en) 1967-11-29
FI45330C (fi) 1972-05-10
NL142952B (nl) 1974-08-15
DK118661B (da) 1970-09-21
MC546A1 (fr) 1966-04-06
DK119055B (da) 1970-11-09
DK119007B (da) 1970-11-02
DK123869B (da) 1972-08-14
FR4852M (no) 1967-02-20
AT276423B (de) 1969-11-25
AT273153B (de) 1969-08-11
BR6571713D0 (pt) 1973-08-14
CH471117A (de) 1969-04-15
NL6509757A (no) 1966-01-31
MY6900087A (en) 1969-12-31
AT274833B (de) 1969-10-10
AT269165B (de) 1969-03-10
ES326227A1 (es) 1967-11-01
CY451A (en) 1968-08-23
FR1466292A (fr) 1967-01-20
FI45330B (no) 1972-01-31
DK118559B (da) 1970-09-07
US3510496A (en) 1970-05-05
OA03369A (fr) 1970-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159136B (no) Truseinnlegg.
US3507961A (en) Benzenesulfonyl ureas as anti-diabetic agents
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO159166B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzoazepinderivater.
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO155188B (no) Bevegelig fottrinn for et kjoeretoey.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
NO171025B (no) Takplate
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO122923B (no)
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
US3449346A (en) Benzenesulfonyl ureas
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
US3705151A (en) Benzene-sulfonyl semicarbazides and process for preparing them
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO122920B (no)
US3917690A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
IL28873A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3621057A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO162926B (no) Apparat for velgbar rett eller retningsbestemt boring i underjordiske formasjoner.
US3790630A (en) Benzenesulfonyl-ureas