NO155290B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO155290B
NO155290B NO803855A NO803855A NO155290B NO 155290 B NO155290 B NO 155290B NO 803855 A NO803855 A NO 803855A NO 803855 A NO803855 A NO 803855A NO 155290 B NO155290 B NO 155290B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzenesulfonyl
oxo
ethyl
carboxamido
methyl
Prior art date
Application number
NO803855A
Other languages
English (en)
Other versions
NO803855L (no
NO155290C (no
Inventor
Rudi Weyer
Volker Hitzel
Karl Geisen
Guenter Regitz
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO803855L publication Critical patent/NO803855L/no
Publication of NO155290B publication Critical patent/NO155290B/no
Publication of NO155290C publication Critical patent/NO155290C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Med urinstoffer menes i det følgende urinstoff-derivater.
Oppfinnelsen vedrører analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstof fer med formel
hvor
X betyr en alkylenrest med 3-6 karbonatomer eller en alkenylrest med 3-6 karbonatomer, idet disse rester kan være substituert med inntil 3 alkylgrupper med hver 1-4 karbonatomer eller med en fenylrest, eller gruppen
er et bicyklisk system med formlene
Y betyr alkylen med 2-3 C-atomer,
R betyr alkyl med 4-6 atomer,
cykloalkyl, alkylcykloalkyl, dialkylcykloalkyl, cykloalkylalkyl, cykloalkenyl, alkylcykloalkenyl-grupper, idet hver gruppe inneholder tilsammen 4-9 C-atomer,
metylcyklopentyl, cykloheksenylmetyl, klorcykloheptenyl, metoksycykloheksyl, bicykloheptyl, bicyklohepteny1, bicykloheptylmetyl, bicyklohepteny.lmetyl, bicyklooktyl, nortricyklyl, adamantyl eller benzyl, og deres fysiologisk tålbare salter.
I den generelle formel betyr X fortrinnsvis et med
1 til 2 C-, -C2-alkylgrupper substituert alkylen eller alkylenrest med 3 til 4 karbonatomer og Y betyr fortrinnsvis
-CH2-CH2-, -CH-CH2, idet -CH2-CH2-gruppen er spesielt
foretrukket. CH..R 1 er fortrinnsvis metylcyklopentyl, cyklo-pentylmetyl, cykloheksyl, 4-metyl-, 4-etyl-, 4-isopropyl-
cykloheksyl. Som bicykliske rester kommer eksempelvis på tale: Bicyklo/2.2.l7heptyl, bicyklo/2.2.l7heptylmetyl samt de tilsvarende umettede rester og bicyklo/2.2.27oktylresten.
Fremgangsmåten er karakterisert ved at
a) med gruppen
i 4-stilling substituerte benzensulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner omsettes med et amin R^-NH0 eller dets salter eller sulfonamider med formel
eller deres salter og omsettes med R^-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere,
karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller
b) med gruppen
substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -isotio-urinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaursyre-amidiner eller med gruppen hvori Z betyr alkyl med 1 til 2 C-atomer, substituerte benzensulfonyl-urinstoffer spaltes i surt eller alkalisk medium, eller c) i
substituerte benzensulfonyltio-urinstoffer erstattes
svovelatom med oksygen ved behandling med oksydasjonsmidler eller oksyder eller salter av tungmetaller,
eller
d) benzensulfinyl- eller sulfenylurinstoffer med formlene
oksyderes, eller
e) i benzensulfonyl-urinstoffer med formel
HgN-Y-^^^-SOg-NH-CO-NH-R1
innføres med et reaksjonsdyktig derivat av syren
med formelen
resten med formelen
eller
f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R^-substituerte urinstoffer eller deres
alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzen-sulf inylsyrehalogenider eller i nærvær av sure konden-sasjonsmidler, også tilsvarende substituerte sulfinsyrer eller deres alkalisalter omsettes med N-R^-N'-hydroksy-urinstoff, og reaksjonsproduktet behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
De nevnte benzensulfonyl-karbaminsyreestere respektivt -tiolkarbaminsyreestere kan i alkoholkomponenten ha en alkylrest eller en arylrest eller også en heterocyklisk rest. Da denne rest avspaltes ved reaksjonen har dens kjemiske konstitusjon ingen innvirkning på slutt-produktets karakter og kan derfor varieres innen vide grenser. Det samme gjelder for de N-R^-substituerte karbaminsyreestere respektivt de tilsvarende tiolkarbaminsyreestere .
Som karbaminsyrehalogenider egner det seg i første rekke kloridene.
De som utgangsstoffer for fremgangsmåten aktuelle benzensulfonylurinstoffer kan ved den til sulfonylgruppen bortvendte side av urinstoffmolekylet være usubstituert eller en- spesielt to-ganger substituert. Da disse substituenter avspaltes ved reaksjonen med aminer, kan deres karakter varieres innen vide grenser. Ved siden av alkyl-, aryl-, acyl- eller heterocyklisk substituerte benzensulfonylurinstoffer kan man også anvende benzensulfonylkarbamoylimidazoler og lignende forbindelser eller bisbenzensulfonylurin-stoffer, som på et av nitrogenatomene dessuten kan ha en ytterligere substituent, f.eks. metyl. Man kan eksempelvis behandle slike bis-(benzensulfonyl)-urinstoffer eller også N-benzensulfonylstoffer-N'-acylurinstoffer med R^-substituerte aminer, og oppvarme de dannede salter til forhøyede temperaturer, spesielt slike over 100°C.
Videre er det mulig å gå ut fra R^-substituerte urinstoffer eller fra slike R<1->substituerte urinstoffer som ved fri nitrogenatom dessuten er en- eller spesielt to-ganger substituert, og å omsette disse med
i 4-stillings substituerte benzensulfonamider. Som slike utgangsstoffer kommer det eksempelvis på tale N-cyclohexylurin-stoff, de tilsvarende N,-acetyl, N'-nitro, N'-cyclohexyl, N' ,N'-difenyl- ( i det'de to fenylrester også kan være substituert samt forbundet direkte eller også over et broledd med hverandre som -CHg-, -NH-, -0- eller -S-), N '-metyl-N'-fenyl-, N,N-dicyclohexylurinstoffer samt cyclohexyl-karbamoylimidazoler, -pyrazoler eller -triazoler samt slike av de nevnte forbindelser som i stedet for cyclohexyl har en annen substituent som ligger innen området for definisjonen for R"<*>". Spaltningen av de som utgangsstoffer i fremgangsmåte b) nevnte benzensulfonylpapabansyre, -isourinstoffetere, -isothiourinstoffetere eller halogenma ursyreamidiner samt de nevnte benzensulfonylurinstoffer foregår hensiktsmessig ved hjelp av alkalisk hydrolyse. Isourinstoffetere kan også spaltes i et surt medium med godt resultat.
Erstatningen av svovelatomer i thiourinstoffgrup-peringen av tilsvarende substituerte benzensulfonylthiourin-stoffer med et oksygenatom kan foregå på kjent måte, eksempelvis ved hjelp av oksyder eller salter av tungmetaller elier også ved anvendelse av oksydasjonsmidler som hydrogenperoksyd, natriumperoksyd, salpeter syrling eller permanganater. Thio-urinstoffene kan også avsvovles ved behandling med fosgen eller fosforpentaklorid. Som mellomtrinn dannede klormaursyreamidiner respektiv karbodiimider kan ved egnede forholdsregler som for-såpning eller tilleiring av vann, overføres i benzensulfonyl-urinstof f ene .
Oksydasjonen av benzensulfinyl- respektiv benzen-sulfenyl urinstoffene foregår etter i og for seg kjente metoder, fortrinnsvis med oksydasjonsmidler som permanganat eller hydrogenperoksyd.
Acyleringen av sulfonylurinstoffene i henhold
til fremgangsmåte alternativ e) kan foregå med reaktive deri-
vater av syren
som eksempelvis halogenider.
Som sulfonyl- respektiv sulfinyl-halogenider i henhold til fremgangsmåte alternativ f) egner det seg spesielt kloridene. Som surt kondensasjonsmiddel kan man eksempelvis anvende thionylklorid eller polyfosforsyre.
Fremstillingen av det fysiologisk tålbare saltet foregår etter i og for seg kjente metoder. For saltdannelse er det spesilet egnet alkali- og jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater samt fysiologisk tålbare organiske baser.
Utførelsesformene av fremgangsmåtene
kan vanligvis varieres sterkt med hensyn til reak-sjonsbetingelsene og tilpasses de eventuelle forhold. Eksempelvis kan omsettingene foregå i fravær eller nærvær av oppløsnings-midler ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur.
Alt etter utgangs stoffenes karakter kan den ene eller andre av de omtalte fremgangsmåter i enkelte tilfeller gi et ønsket individuelt benzensulfonylurinstoff bare i små utbytter eller ikke være egnet for dets syntese. I slike for-holdsvis skjeldent opptredende tilfeller byr det ikke på van-skeligheter for fagfolk å fremstille det ønskede produkt på
en annen av de omtalte fremgangsmåteveier.
De dannede forbindelser kan renses ved gjenutfelling og/eller omkrystallisering. Rensingen kan også foregå i det man frigjør stoffet fra et krystallinsk (alkali)-salt i et egnet oppløsningsmiddel.
Forbindelsene fremstilt i følge oppfinnelsen utmerker seg ved verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt blodsukker senkende egenskaper. De egner seg derfor som lege-
middel, spesielt som antidiabetika.
I de tyske utlegningsskrifter 1 443 911 og
1 670 700 omtales ureidoalkylbenzen-sulfonylurinstoffer, hvor uridogruppen aldri er substituert med en acylgruppe.
De kjente forbindelser er substituert i uridogruppen med hydrokarbonrester, mens de ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser ved dette sted er substituert med en acylgruppe. På grunn av disse meget forskjellige substituenter er de nye forbindelser ikke nær beslektet de kjente forbindelser.
De nye forbindelser adskiller seg imidlertid ikke bare med hensyn til deres kjemiske struktur fra de kjente forbindelser, men også i deres terapeutiske virkning. Admini-streres forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i doseringer på 2 mg/kg forsøksdyr, senkes blodsukkerspeilet over et lengere tidsrom, nemlig til over 120 timer. Administrerer man derimot forbindelsene tilsvarende utleg-ningsskrif tet 1 443 911 i 200 ganger høyere doseringer,
så iakttas en blodsukkersenkning over et tidsrom på 24 timer. Senker man ved de kjente forbindelser doseringen til 10 mg/kg forsøksdyr, så iakttas en blodsukkersenkning over et tidsrom på 3 timer. Det er tydelig at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ved vesentlig mindre doseringer bevirker en vesentlig lengere og delvis sterkere blodsukkersenkning. Også de i tysk utlegningsskrift 1 670 700 omtalte forbindelser er vesentlig svakere virksomme. Etter doseringer på 10 mg/kg forsøksdyr bevirker de en blodsukkersenkning som under tiden vedvarer over et tidsrom på 48 timer, imidlertid er denne senkning vesentlig svakere og bevirkes bare med en 5 ganger høyere dosering,
Den blodsukkersenkende virkning av benzensulfo-nylurinstoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan fastslås ved at man forer dem som frie forbindelser eller i form av natriumsaltet til normalt ernærte kaniner og fastslår blodsukkerverdien etter den kjente metode til Hagedorn-Jensen eller med en autoanalysør over et lengere tidsrom.
Den rutinemessige bestemmelse av den blodsukkersenkende virkning kan foregå med doseringer på fra 10,2
eller 0,4 mg virksomt stoff pr. kg forsøksdyr etter kjente metoder.
De følgende forbindelser I til IX ble oralt admini-strert i doseringer på 2 mg/kg kaniner og blodsukkerverdiene ble fastslått med en autoanalysør over et lengere tidsrom.
Den herved målte blodsukkersenkning er i den etterfølgende tabell angitt i % etter ..... timer.
I N-(4-/2-(3-etyl-4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff.
II N-(4-/2-(3-ety1-4-metyl-2-okso-3-pyrroiin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metylcykloheksylurinstoff.
III N-(4-/2-(3,4-dimetyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metylcykloheksylurinstoff.
IV N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-piperidin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-cykloheksylurinstoff
V N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-piperidin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cykloheksylurinstoff
VI N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-piperidin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-etyl-cykloheksylurinstoff
VII N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-piperidin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N<1->3-metyl-cyklopentylurinstoff VIII N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-piperidin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cykloheks-3-enyl-urinstoff
IX N-(4-/2-(4-metyl-2-okso-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl7-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cykloheksylurinstoff
Acylureidoalkylbenzensulfonylurinstoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen utmerker seg ved en sterk blodsukkersenkende virkning. Dessuten er forbindelsene godt tålbare.
Forbindelsenes egenskaper muliggjør i terapien av diabetes mellitus å komme ut med så små doser at preparatet normaliserer den ned-satte reaksjonsevne av pankreas på et forhøyet blodsukkerspeil.
Benzensulfonylurinstoffer med ureidoalkylrest
er allerede omtalt flere ganger (DOS It kj> 911, DOS 16 70 700, DOS 16 18 389, DOS 22 38 870). Det var ikke å vente at forbindelsen i følge oppfinnelsen utmerker seg ved de overnevnte gunstige egenskaper.
De omtalte sulfonylurinstoffer skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater til behandling av diabetes mellitus. De kan appliseres som sådan-ne eller eller i form av deres salter respektiv i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. For saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller bikarbonater. Prep-aratene kan ved siden av sulfonylurinstoff respektiv dets
salt også dessuten inneholde andre virksomme stoffer.
Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis i betraktning tabletter som ved siden av sulfonylurinstoffene
eller deres salter inneholder de vanlige bære- og hjelpestoffer som talkum, stivelse, melkesukker eller magnesiumstearat. Der-ved kan det være hensiktsmessig å anvende det eller de virksomme stoffer i malt eller fin utfelt form eller som blanding av disse former. Et preparat som inneholder benzensulfonylurin-stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen som virksomt stoff, f.eks., en
tablett eller et pulver, med eller uten tilsetninger er hensiktsmessig brakt i en egnet dosert form. Som dosis er det der-ved å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte benzensulfonylurinstoff på den ønskede effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr enhet ca. 0,5 til 50 mg, fortrinnsvis 1 til 20 mg, imidlertid kan det også anvendes høyere eller lavere liggende doseringsenheter som eventuelt før applikasjon må deles respektiv mangfoldig-gjøres.
De følgende eksempler viser noen av de tallrike fremgangsmåtevarianter som kan anvendes for fremstilling av sulfonylurinstoffene i følge oppfinnelsen. Eksemplene betyr imidlertid ingen begrensning.
Eksempel 1
N-( 4- [ 2-( 2- oxo- pyrrolidin- l- karboksamido)- etyl 1- benzensulfonyl) - N ' - cyclohexyl- urinstoff 47 g 2-oxo-pyrrolidin-l-[N- 2-fenyl-etyll -karboksamid (smeltepunkt 88 - 90°C, fremstilt fra pyrrolidon og 2-fenyl-etyl-isocyanat) innføres under avkjøling og omrøring i 95 g klorsulfonsyre. Deretter oppvarmer man 1 time ved 50°C, heller etter avkjøling på is, adskiller sulfoklorid og behandler det med konsentrert ammoniakk. Sulfonamidet frasuges og omkrystalliseres fra butylacetat-metyl-glycol. Smeltepunkt 178-l80°C. 5 g 4- [2-(2-oxo-pyrrolidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulfonamid bringes i oppløsning i 100 ml aceton med 0,65 g NaOH og vann. Hertil drypper man under omrøring med isavkjøling 2,3
g cyclohexylisocyanat og omrører 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter avdestillerer man acetonen for dets største del under nedsatt trykk, surgjør den vanndige oppløsning og gjenutfeller produktet fra fortynnet ammoniakk. Det dannede N-(4[2-(2-oxo-pyrrolidin-l -karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff. omkrystalliseres fra fortynnet etanol og smelter ved 189-190°C.
På analog måte får man
N-(4-[2-(2-oxo-pyrrolidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl )-N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstoff med smeltepunkt 179-l8l°C (av fortynnet etanol).
Eksempel 2
N- ( 4-[ 2-( 2- oxo- piperidin- 1- karboksamido)- etyl]- benzensulfonyl)-N'- cyclonexyl- urinstoff
50,4 g piperidon-(2) og
73 g B-fenyletylisocyanat
oppvarmes 2 timer ved 150°C i oljebad. Den klare smelte av-kjøles, behandles med petroleter, krystallisåtet frasuges og det således dannede 2-oxo-piperidin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid omkrystalliseres fra diisopropyleter, smeltepunkt 66-67°C.
49,2 g 2-oxo-piperidin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid innføres ved 30°C porsjonsvis i 140 g klorsulfonsyre og omrøres 1 time ved 4 0°C.
Den klare seige oppløsning dryppes på is, sul-fonsyrekloridet frasuges (smeltep. 134-136°C), innføres i 750 ml konsentrert ammoniakk og oppvarmes 30 minutter på dampbad.
4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl ]-benzensulfonamid frasuges, omkrystalliseres fra isopropanol, smeltep. 173-174°C.
3,3 g sulfonamid, 80 ml aceton og 2,8 g KpC0^ oppvarmes 6 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Deretter tildrypper man 1,3 g cyclohexylisocyanat og etterom-rører 6 timer ved koketemperatur.
Etter henstand natten over frasuger man og behandler det dannede krystallisat med fortynnet saltsyre og suger igjen fra.
Det i godt utbytte dannede
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff gjenutfelles fra meget fortynnet vanndig ammoniakk/fortynnet saltsyre og omkrystalliseres fra vanlig metanol, smeltepunkt 197-199°C.
Analogt får man
N-(4-[2-(2-oxo-pi<p>eridin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstof f, smeltep. ].80-l82°C ( fra vanndig etanol), N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff, smeltep. 156-158°C (fra aceton/vann), N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]benzensulfonyl)-N'-cyclopentyl-urinstoff, smeltepunkt l67-l69°C (fra vanndig metanol) N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-ety1]-benzensulfonyl)-N'-isobuty1-urinstoff, smeltep. I79-l8l°C (fra aceton/vann), N-(4-[ 2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclooctyl-urinstoff, smeltep. 170-172° (fra aceton/ vann) .
Eksempel 3
N-( 4-[ 2-( 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl] - benzensulfonyl) - N ' - 3, 4- dimetyl- cyelohexyl- urinstoff
2,3 g N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-karbaminsyre-metylester (smeltep. I67-l69°C, fremstilt av det tilsvarende sulfonamid med klormaur-syremetylester og aceton i nærvær av kaliumkarbonat), 50 ml dioxan og 0,8 g 3,4-dimetyl-cyclohexylamin oppvarmes i 1 time under tilbakeløpskoking. Oppløsningsmiddelet avdestilleres under nedsatt trykk, residiet gjenfelles fra meget fortynnet ammoniakk/fortynnet saltsyre og i godt utbytte dannede N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-3,4-dimetyl-cyclohexyl-urinstoff omkrystalliseres fra aceton/vann, smeltepunkt 139-l4l°C.
Analogt får man: N- (4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclopentyl-metyl-urinstoff,
smeltep. 172-174°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl ) -N' -nortricyclyl-urinstoff
smeltep. 179-1.8l°C (fra aceton/vann)
N-(<4> -[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]benzensulfonyl)-N'-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl-metyl-urinstoff
smeltep. 184-186°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl) -N' -hexyl-urinstoff
smeltep. l42-l44°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N' -3-metyl-cyclopentyl-urinstoff
smeltep. l66-l68°C (fra aceton/vann)
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karoksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohex-3-enyl-metyl-urinstoff (x 1/2 Hp.0)
smeltep. 136-138°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N,-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstoff
smeltep. 158-l60°C (fra aceton/vann).
Eksempel 4
N-( 4-[ 2-( 2- oxo- hexametylenimin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
28,2 g caprolactam og 37 g 2-fenyl-etyliso-cyanat oppvarmes 2 timer ved 150° i oljebad, reaksjonsgodset helles på vann, 2-oxo-hexametylenimin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid frasuges, tørkes og omkrystalliseres fra petroleter, smeltep. 65-67°C. 43 g 2-oxo-hexametylenimin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid innføres ved ca. 30°C porsjonsvis i 80 ml klorsulfonsyre. Man etteromrører 1 time ved 50°, avkjøler og drypper reaksjonsblandingen på isvann. Det som seigt produkt utfelte sulfonsyreklorid blandes med 300 ml konsentrert ammoniakk og oppvarmes 30 minutter på dampbad.
Det dannede sulfonamid avsuges og tørkes. Smeltep. 176-178°C (fra fortynnet metanol)
3,4 g 4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonamid, 150 ml aceton og 2,8 g K^CO^ oppvarmes 6 timer under omrøring og tilbakeløp til kokning. Deretter tildrypper man 1,3 g cyclohexylisocyanat og omrører 6 timer ved koketemperatur.
K-saltet av urinstoffet frasuges, oppløses i vann, oppløsningen filtreres og filtratet surgjøres med fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede sul fonylurin-stoff suges fra, gjenutfelles fra meget fortynnet vanndig ammoniakk/fortynnet saltsyre og omkrystalliseres fra etanol. Smeltep. 179-l8l°C.
Analogt får man: N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl) -N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstoff,
smeltep. l8l-l82°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl )-N'-butyl-urinstoff,
smeltepunkt 117-119°C (fra etanol),
N- ( 4- [2- (2-oxo-hexametylenimin-l-kar bok samido) -etyl ] -benzen-sulf onyl )-N'-4-etyl-cyclohexyl-urinstoff, smeltep. 162-164°C (fra aceton),
N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboksamido)-etyl] -benzen-sulf onyl )-N'-3-metyl-cyclopentyl-urinstoff,
smeltep. l6l-l63°C (fra fortynnet aceton).
Eksempel 3
N-( 4-[ 2-( 2- oxo- hexametylenimin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl )- N'- cyclopenyl- urinstoff 4 g N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonyl)-karbaminsyre-metylester (smeltepunkt l46-l48°C, fremstilt av sulfonamider med klormaursyre-metylester og kaliumkarbonat i aceton ved koketemperatur),
100 ml dioxan og 0,9 g cyclopentylamin oppvarmes 1 time under tilbakeløpskoking. Oppløsningsmiddelet fradestilleres i våkum, residiet gjenutfelles fra meget fortynnet vanndig ammoniakk/ fortynnet saltsyre. Det i godt utbytte dannede N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karoksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclopentyl-urinstoff frasuges og omkrystalliseres fra aceton/vann, smeltep. 148-150°C.
Analogt får man: N-(4-[2-(2-oxo-hexametylenimin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl )-N'hexyl-urinstoff,
smeltepunkt l42-l44°C (fra aceton/vann),
N-(4-[2-oxo-hexametylenimin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-isopropyl-cyclohexyl-urinstoff,
smeltepunkt 173-175°C (fra fortynnet aceton).
Eksempel 6
N-( 4-[ 2-( l- oxo- l, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8- octahydro- isochinolin- 2-karboksamido)- etyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
1,9 g 4-(2-[l-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-karboksamido]-etyl)-benzen sulfonamid (smeltepunkt 140-142°C, fremstilt fra 1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-(N-2-fenyletyl)-karboksamid (smeltep. 47° - dannet ved omsetting av 1-oxo-l,2,3,4,5,6,7,8-octahydroiso-chinolin og fenyletylisocyanat) med klorsulfonsyre og omsetni-ng av det dannede sulfoklorid med ammoniakk) omrøres i 80 ml aceton etter tilsetning av 1,4 g malt pottaske 4 timer under tilbakeløp. Etter kort avkjøling tildrypper man en oppløs-ning av 0,7 g cyclohexylisocyanat i litt aceton og videre om-rører 4 timer under tilbakeløp. Suspensjonen inndampes residiet bringes i oppløsning med vann og oppløsningen surgjøres med 2 N saltsyre. Utfellingen frasuges og etter gjenutfelling fra fortynnet ammoniakk-oppløsning med 2 N saltsyre omkrystalliserer fra etanol. Det således dannede N-(4-[2-(1-oxo-l,2,3,-4,5,6,7,8-octahydro-isochinolin-2-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'—cyclohexyl-urinstoff smelter ved 176-177°C.
Analogt får man: N-(4-[ 2-(1-oxo-l, 2, 3, 4 ,5 , 6 ,7 , 8 ,-octahydro-isochinolin^-karboksamido )-etyl]-benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cyclohexyl)-urinstoff,
smeltepunkt l80-l82°C (fra etanol).
Eksempel 7
N-( 4 - [ 2-( l- oxo- hexahydro- isoindolin- 2- karboksamido)- etyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- uriristoff
2,74 g 4-(2-[l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-karboksamido] -etyl)-benzensulf onamid (smeltep. l45-1.47°C, fremstilt av l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-yl-(N-2-fenyl-etyl)-karboksamid (smeltep. 65-68°C, dannet ved reaksjon med 1-oxo-hexahydro-isoindolin og fenyletylisocyanat) med klorsulfonsyre og omsetting av det dannede sulfoklorid med ammoniakk) omrøres i 50 ml aceton og 25 ml dioxan etter tilsetning av 2,1 g malt pottaske i 3 timer under tilbakeløp. Etter kort av-kjøling tildrypper man en oppløsning av 1,1 g cyclohexylisocyanat i litt aceton og holder videre 4 timer under tilbake-løp. Den avkjølte suspensjon inndampes i våkum, residiet opp-løses i vann, og oppløsningen surgjøres med 2 normal saltsyre. Utfellingen gjenutfelles etter frasugning fra fortynnet ammoniakk-oppløsning med 2 normal saltsyre og omkrystalliseres fra
etanol. Det således fremstilte N-(4-[ 2-(1-oxo-hexahydro-isoindolin-2-karboksamido)-etyl] -benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff smelter ved 139-l40°C.
Analogt får man: N-(4-[2-(l-oxo-hexahydro-isoindolin-2-karboksamido)-etyl] - benzensulfonyl)-N'-(4-metyl-cyclohexyl)-urinstoff,
smeltep. 153-155°C (fra etanol).
Eksempel 8
N-( 4-[ 2-( 4- metyl- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl )- N'- cyclohexyl- urinstoff
Tilsvarende eksempel 2 vil man av 4-metyl-2-oxo-piperidin og 2-fenyletylisocyanat få 4-metyl-2-oxo-piperidin-1-(N-2-fenyletyl)-karboksamid av smeltepunkt 63°Cj herav med klorsulfonsyre få 4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonklorid av smeltepunkt 99-101°C, herav med ammoniakk det tilsvarende sulfonamid av smeltepunkt 149-151°C, herav med cyclohexylisocyanat få N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl )-N'-cyclohexyl-urinstoff,
smeltepunkt 177-178°C (fra fortynnet aceton).
Analogt får man av sulfonamider: N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl)-N1-4-metylcyclohexyl-urinstoff,
smeltep. 190-191°C (fra fortynnet aceton).
N-(4-[ 2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl) -N'-butyl-urinstoff,
smeltep. 159-l6l°C (fra fortynnet aceton).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl)-N'-4-etyl-cyclohexyl-urinstoff,
smeltep. 178-l80°C (fra fortynnet metanol).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl ) -N'-4-metyl-cyclohex-3-enyl-urinstoff,
smeltep. 173-175°C (fra fortynnet aceton).
Eksempel 9
N-( 4- [ 2-( 4- metyl- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl) - N'- cyclopentyl- urinstoff
Tilsvarende eksempel 3 vil man av N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-karbaminsyremetylester (smeltep. 137-139°C, fremstilt av det i eksempel 8 nevnte 4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonamid ved omsetting med klormaursyremetyl-ester) få N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl )-N'-cyclopentyl-urinstoff,
smeltepunkt 177-179° (fra fortynnet metanol).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-isopropylcyclohexyl-urinstoff,
smeltep. 171-173°C (fra metanol).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl )-N'-cycloheptyl-urinstoff,
smeltep. l42-l43°C (fra fortynnet etanol).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl ) -N'-3-metyl-cyclopentyl-urinstoff,
smeltep. 145-147°C (fra fortynnet aceton).
N-4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl) -N'-bicyclo[2.2.1]hep-5-en-2-yl-metylurinstoff, smeltep. 164-166°C (fra fortynnet aceton).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl) -N' -3-metyl-cyc'lopentylmetyl-urinstof f 5
smeltep. 152-154°C (fra fortynnet aceton).
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl ) -N'-adamanty1-urinstoff,
smeltep. 176-178° (fra fortynnet aceton).
Eksempel 10
N-( 4-[ 2-( 3~ butyl- 4- me ty1- 2- oxo- piperidin- 1- karboksamido)-etyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
3-butyl-4-metyl-2-oxo-piperidin (smeltep. 95-98°C, fremstilt analogt DOS 10 23 464) omsettes analogt eksempel 2 med fenyletylisocyanat til 3~butyl-4-metyl-2-oxo-piperidin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid, dette som råprodukt med klorsulfonsyre til sulfoklorid, sulfokloridet med ammoniakk til 4-(2-[3-butyl-4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido] -etyl)-benzensul-fonamid, smeltep. 165-167°C og herav vil det med cyclohexylisocyanat fåes
N-(4-[2-(3-buty1-4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl] - benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff med smeltepunkt 123-125°C (fra metanol).
På analog måte vil man av sulfonamidet få N-(4-[2-(3-butyl-4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboks-amido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstoff med smeltepunkt 131-133°C (fra metanol).
Eksempel 11
N-( 4-[ 2-( 3, 4- dimety1- 2- oxo- 3- pyrrolin- l- karboksamido)- etyl]-benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
Tilsvarende eksempel 2 vil man av 3j4-dimetyl-2-pyrrolon og 2-fenyletylisocyanat få 334-dimetyl-2-oxo-3_ pyrrolin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid av smeltepunkt 132-134°C, herav med klorsulfonsyre få sulfokloridet av smeltepunkt 189-190°C, av sulfokloridet med ammoniakk få sulfonamidet av smeltepunkt 232-234°C, og av sulfonamidet med cyclohexylisocyanat få N-(4-[2-(3,4-dimety1-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexylurinstoff av smeltepunkt 200-202°C (fra metanol-diaoxan).
På analog måte får man av sulfonamider: N-(4-[2-(3,4-dimety1-2-oxo-3-pyrrolin-1-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cyclohexylurinstoff av smeltepunkt 208-210°C ( fra fortynnet metanol). N-(4-[2-(3,4-dimety1-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-butylurinstoff med smeltepunkt 198-200°C (fra metanol-dioxan).
Eksempel 12
N-( 4-[ 2-( 4- metyl- 2- oxo- 3- pyrrolin- l- karboksamido)- etyl] - ben-zensulf onyl )- N'- cyclohexylurinstoff
Tilsvarende eksempel 2 vil man av 4-metyl-2-pyrrolon og 2-fenyletylisocyanat få 4-metyl-2-oxo-3_pyr'rolin-1-(N-2-fenyletyl)-karboksamid av smeltep. 94-96°C, herav med klorsulfonsyre sulfokloridet av smeltep. 193-195°C av sulfokloridet få'sulfonamid av smeltep. 196-198°C og av sulfonamidet med cyclohexylisocyanat få N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff med smeltepunkt 195-197°C (fra fortynnet metanol-dioxan).
Analogt får man av sulfonamidet: N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-ben-zensulf onyl )-N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstoff av smeltepunkt 199-201°C (fra fortynnet dioxan), N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-ben-zen sul f onyl ) -N '-buty1-urinstoff av
smeltepunkt l89-191°C (fra fortynnet metanol-dioxan).
Eksempel 13
N-( 4-[ 2-( 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- propyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
1,6 g 4-[2-(2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-propyl]-benzensulfonamid (smeltep. 165- 167°,fremstilt av 4-(2-amino-propyl)-benzensulfonamid og 2-oxo-piperidin-l-karboksylsyreklofid, som igjen er å oppnå fra Na-forbindelsen av 2-oxo-piperidin og phosgen) oppvarmes i 100 ml aceton med 2 g malt kaliumkarbonat i flere timer under omrøring under tilbakeløpkokning. Deretter tilsetter man 0,6 g cyclohexylisocyanat og koker videre i 6 timer under tilbakeløp. Deretter avdamper man aceton under nedsatt trykk, behandler residiet med vann og saltsyre, frasuger og gjenutfeller fra fortynnet ammoniakk.
N-(4-[ 2~(2-oxo-<p>i<p>eridin-l-karboksamido)-propyl]-benzensylfon-yl )-N,-cyclohexyl-urinstoff omkrystallisert fra fortynnet etanol og smelter ved 176-177°C.
Eksempel 14
N-( 4-[ 2-( 4- mety1- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl) - N'- cyclohexyl- urinstoff
1,2 g N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karb-oksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thio-urinstoff (smeltep. 179-l8l°C, fremstilt av 4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-1-karboksamido)-etyl]-benzensulfonamid og cyclohexylsennepolje 1 aceton i nærvær av pottaske) oppløses i 75 ml aceton og 10 ml vann. Til oppløsningen har man ved 0°C en oppløsning av 0,1
g natriumnitrit i 5 ml vann, tildrypper deretter 0,8 ml 5 normal eddiksyre og omrører 2 timer ved 0°C. Deretter avdamper man aceton under forminsket trykk, frasuger produktet og gjenutfeller fra fortynnet ammoniakk. Etter omkrystallisering fra fortynnet aceton smelter
N-(4-[ 2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-ben-zensulf onyl)-N'-cyclohexyl-urinstof f ved 176-178°C og gir med det i følge eksempel 8 fremstilte produkt ingen depresjon.
Eksempel 15
N-( 4-[ 2-( 4- mety1- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- ben-zensulf onyl) - N'- cyclohexyl- urinstoff
0,5 g N-(4-[2-(4-metyl- 2-oxo-piperidin-l-kar-boksamido )-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-isourinstoff-metyleter (smeltep. 138-l40°C, fremstilt ved avsvovling av N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-thiourinstoff med kvikksølvoksyd i nærvær av metanol) oppløses med 5 ml dioxan og oppvarmes med 2 ml konsentrert saltsyre kort på dampbad. Deretter blander man reaksjonsblandingen med vann, frasuger, gjenutfeller fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet aceton.
De-t dannede
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl] -benzen-sulf onyl)-N'-cyclohexyl-urinstof f smelter ved 176-178°C og gir med det i følge eksempel 8 dannede stoff ingen depresjon.
Eksempel 16
N-( 4-[ 2-( 4- me tyl- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- ben-zen sul f onyl) - N'- cyclohexyl- urinstoff
0,5 g N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboks-amido)-ety1]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-isothiourinstoff-metyleter (smeltep. 167-169°C, fremstilt ved metylering av N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-ben-zensulf onyl ) -N 1 -cyclohexylthiourinstof f med metyljodid) blandes i 30 ml tetrahydrofuran med 2 ml 2 normal NaOH og oppvarmes noen minutter på dampbad. Deretter fortynner man med vann, avdestillerer tetrahydrofuran under nedsatt trykk og surgjør med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt frasuges, gjenutfelles med fortynnet ammoniakk og omkrystalliseres fra fortynnet aceton. Det dannede
N- (4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl)-N '-cyclohexyl-urinstof f smelter ved 175-177°C og gir med det i følge eksempel 8 dannede stoff ingen depresjon.
Eksempel 17
N-( 4-[ 2-( 4- metyl- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf onyl) - N'- cyclohexyl- urinstoff
1,6 g N-(4-[2-amino-etyl]-benzensulfonyl)-N' - cyclohexyl-urinstoff bringes i oppløsning med 0,2 g natrium-hydroksyd i 10 ml vann og 50 ml aceton. Til denne oppløsning drypper man under omrøring og isavkjøling en oppløsning av 0,85 g 4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksylsyreklorid (fremstilt ved omsetting av natriumforbindelsen av 4-metyl-2-oxo-piperidin med phosgen) i 20 ml aceton, og omrører 2 timer ved værelsestemperatur. Deretter avdestillerer man aceton
under nedsatt trykk, surgjør, frasuger, gjenutfeller produktet fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer fra fortynnet aceton. Det dannede
N-(4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzen-sulf onyl ) -N ' -cyclohexyl-urinstof f smelter ved 177-178°C og er identisk med det i følge eksempel 8 dannede produkt.
Eksempel 18
N-( 4-[ 2-( 4- metyl- 2- oxo- piperidin- l- karboksamido)- etyl]- benzen-sulf on yl )- N'- butyl- urinstoff
0,6 g 4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboks-amido)-etyl]-benzensulfinsyre (råprodukt av smeltep. 113-115°C, fremstilt ved omsetting av 4-[2-(4-metyl-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfoklorid med natriumsulfit) og 0,3 g N-hydroksy-N'-butyl-urinstoff oppløses i 50 ml dioxan, til denne oppløsning drypper man 0,4 g thionylklorid i 10 ml dioxan og oppvarmer 2 timer ved 60°C. Deretter avdampes opp-løsningsmiddelet under nedsatt trykk, residiet blandes med vann, det seige stoff adskilles og gjenutfelles fra ammoniakk.
Det dannede
N-(4-[2-(4-mety1-2-oxo-piperidin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff smelter ved 155_157°C og gir med det i følge eksempel 8 dannede stoff ingen depresjon.
Eksempel 19
N-( 4-[ 2-( 3~ etyl- 4- metyl- 2- oxo- 3- pyrrolin- l- karboksamido)-etyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstoff
Tilsvarende eksempel 2 vil man av 3_etyl-4-metyl-2-pyrrolon og 2-fenyletylisocyanat få 3-etyl-4-metyl-2-oxo-pyrrolin-1-(N-2-fenyletyl)-karboksamid av smeltep. 106-108°C, herav med klorsulfonsyre fås sulfokloridet av smeltep. 172-175°C, av sulfokloridet med ammoniakk fås sulfonamid av smeltepunkt l80-l82°C, og av sulfonamidet med cyclohexylisocyanat fås N-(4-[2-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urinstoff av smeltep. l85-l87°C
(fra fortynnet aceton)
På analog måte vil man av sulfonamidet få: N-(4-[2 - (3-ety1-4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl] -benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cyclohexylurinstoff med smeltep. l68-170°C (fra fortynnet aceton), N-(4-[ 2-(3-etyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-butylurinstoff av smeltepunkt 151-153°C (fra metanol).
Eksempel 20
N-( 4-[ 2-( 3- buty1- 4- mety1- 2- oxo- 3- pyrrolin- l- karboksamido)-etyl]- benzensulfonyl)- N'- cyclohexyl- urinstof f
Tilsvarende eksempel 2 får man av 3~butyl-4-metyl-2-pyrrolon (smeltep. 95~97°C, fremstillet analogt A.
598, 198 (1956)) og 2 fenyletylisocyanat få 3-butyl-4-metyl-2-oxo-3_pyrrolin-l-(N-2-fenyletyl)-karboksamid av smeltep. 90-91°C, herav med klorsulfonsyre få sulfokloridet, og fra det rå sulfoklorid med ammoniakk få sulfonamidet med smeltepunkt 132-134°C og fra sulfonamidet m ed cyclohexylisocyanat få
N-(4-[2-(3_butyl-4-metyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksami do)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-cyclohexyl-urin stoff av smeltepunkt 173-175° (fra fortynnet metanol).
Analogt får man av sulfonamidet: N-(4-[2-(3-buty1-4-mety1-2-oxo- 3-pyrroiin-l-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-metyl-cyclohexyl-urinstoff av smeltepunkt 178-l80°C (fra fortynnet metanol), N-(4-[2-(3-buty1-4-mety1-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboksami do)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-butyl-urinstoff av smeltepunkt 127-129°C (fra fortynnet metanol).
På analog måte vil man av det i eksempel 11 nevnte sulfonamid få N- (4-[ 2-( 3, 4-dirnetyl-2-oxo-3-oyrrolin-1-karboksamido)-etyl]-benzensulfonyl)-N'-4-etyl-cyclohexal-urinstoff av smeltep. 203~205°C (fra metanol/dioxan),

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffer med formel hvor X betyr en alkylenrest med 3-6 karbonatomer eller en
    alkenylrest med 3-6 karbonatomer, idet disse rester kan være substituert med inntil 3 alkylgrupper med hver 1-4 karbonatomer eller en med en fenylrest,
    eller gruppen
    er et bicyklisk system med formlene Y betyr alkylen med 2-3 C-atomer, R"*" betyr alkyl med 4-6 C-atomer,
    cykloalkyl-, alkylcykloalkyl-, dialkylcykloalkyl-,
    cykloalkylalkyl-, cykloalkenyl-, alkylcykloalkenyl-
    grupper, idet hver gruppe inneholder tilsammen 4-9 C-atomer,
    metylcyklopentyl, cykloheksenylmetyl, klorcykloheksyl, metoksycykloheksyl, bicykloheptyl, bicykloheptenyl, bicykloheptylmetyl, bicykloheptenylmetyl, bicyklooktyl,
    nortricyklyl, adamantyl eller benzyl, og deres fysiologisk
    tålbare salter,karakterisert ved at a) med gruppen
    i 4-stilling substituerte benzensulfonyl-isocyanater, -karbaminsyreestere, -tiokarbaminsyreestere, -urinstoffer, -semikarbazider eller -semikarbazoner omsettes med et amin R^-NI-^ eller dets salter eller sulfonamider med formel
    eller deres salter og omsettes med R^-substituerte isocyanater, karbaminsyreestere, tiolkarbaminsyreestere, karbaminsyrehalogenider eller urinstoffer, eller b) med gruppen
    substituerte benzensulfonyl-isourinstoffetere, -iso-tiourinstoffetere, -parabansyrer eller -halogenmaur-syreamidiner eller med gruppen
    hvori Z betyr alkyl med 1 til 2 C-atomer, substituerte benzensulfonyl-urinstoffer spaltes i surt eller alkalisk medium, eller c) i
    substituerte benzensulfonyltio-urinstoffer erstattes svovelatom med oksygen ved behandling med oksydasjonsmidler eller oksyder eller salter av tungmetaller, eller d) benzensulfinyl- eller sulfenylurinstoffer med formlene
    oksyderes, eller e) i benzensulfonyl-urinstoffer med formel
    innføres med et reaksjonsdyktig derivat av syren
    med formelen
    o
    resten med resten med formel
    eller f) tilsvarende substituerte benzensulfonylhalogenider omsettes med R^"-substituerte urinstoffer eller deres alkalisalter eller tilsvarende substituerte benzen-sulf insyrehalogenider eller i nærvær av sure konden-sasjonsmidler, også tilsvarende substituerte sulfinsyrer eller deres alkalisalter omsettes med N-R^-N'-hydroksy-urinstoff, og reaksjonsproduktet behandles eventuelt for saltdannelse med alkaliske midler.
NO803855A 1979-12-19 1980-12-18 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater. NO155290C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792951135 DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1979-12-19 Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO803855L NO803855L (no) 1981-06-22
NO155290B true NO155290B (no) 1986-12-01
NO155290C NO155290C (no) 1987-03-11

Family

ID=6088937

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO803855A NO155290C (no) 1979-12-19 1980-12-18 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
NO1996009C NO1996009I1 (no) 1979-12-19 1996-07-30 Glimepiride

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1996009C NO1996009I1 (no) 1979-12-19 1996-07-30 Glimepiride

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4379785A (no)
EP (1) EP0031058B1 (no)
JP (1) JPS56108762A (no)
AR (3) AR230989A1 (no)
AT (1) ATE6934T1 (no)
AU (1) AU538129B2 (no)
CA (1) CA1167033A (no)
DE (2) DE2951135A1 (no)
DK (1) DK156434C (no)
ES (6) ES497661A0 (no)
FI (1) FI75338C (no)
GR (1) GR72534B (no)
HU (1) HU184943B (no)
IE (1) IE50635B1 (no)
IL (1) IL61733A (no)
LU (1) LU90244I2 (no)
MX (4) MX174496B (no)
NL (1) NL950026I2 (no)
NO (2) NO155290C (no)
PT (1) PT72226B (no)
ZA (1) ZA807911B (no)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3134780A1 (de) * 1981-09-02 1983-03-10 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung"
US4985417A (en) * 1989-05-02 1991-01-15 Trager Seymour F Treatment of glaucoma
JP3465247B2 (ja) * 1992-12-28 2003-11-10 アベンティス ファーマ株式会社 動脈硬化症の予防および治療剤
DE4344957A1 (de) * 1993-12-30 1995-07-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Herstellungsverfahren und Verwendungsmöglichkeiten pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen
US5631275A (en) * 1993-12-30 1997-05-20 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas, preparation processes and possible uses of pharmaceutical preparations based on these compounds
EA003101B1 (ru) 1998-03-19 2002-12-26 Бристол-Майерз Сквибб Компани Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
HUP0302700A3 (en) 2000-08-07 2005-05-30 Ranbaxy Signature Llc Princeto Liquid formulation of metformin and its use
AR033390A1 (es) 2000-08-22 2003-12-17 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende un antagonista del receptor at1 y un potenciador de la secrecion de insulina, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento y un kit de partes
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
AU2003235814A1 (en) * 2002-01-07 2003-07-24 Sun Pharmaceutical Industries Limited Novel process for the preparation of trans-3- ethyl-2,5- dihydro-4- methyl-n-(2-( 4-(((((4-methyl cyclohexyl) amino)carbonyl) amino)sulfonyl) phenyl)ethyl) -2-oxo-1h-pyrrole -1-carboxamide
TW200504021A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
CZ2003530A3 (cs) * 2003-02-21 2004-07-14 Zentiva, A.S. Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
US7459474B2 (en) * 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
KR100712234B1 (ko) * 2003-08-08 2007-04-27 명문제약주식회사 글리메피라이드의 제조방법
PT1675625E (pt) 2003-09-17 2013-05-23 Univ Texas Imagiologia de células beta pancreáticas direccionada com base no mecanismo
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
BRPI0416444B8 (pt) 2003-11-12 2021-05-25 Chiesi Farm Spa composto de ácido borônico heterocíclico, composição farmacêutica, e, combinação farmacêutica compreendendo o mesmo
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7786163B2 (en) * 2004-07-12 2010-08-31 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Constrained cyano compounds
US7572805B2 (en) 2004-07-14 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands
US7517991B2 (en) * 2004-10-12 2009-04-14 Bristol-Myers Squibb Company N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7314882B2 (en) * 2005-01-12 2008-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7361766B2 (en) 2005-01-12 2008-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
WO2006076597A1 (en) * 2005-01-12 2006-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7317024B2 (en) 2005-01-13 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US20060160850A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-20 Chongqing Sun Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
ATE421518T1 (de) * 2005-02-10 2009-02-15 Bristol Myers Squibb Co Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren
EP1700848A1 (en) * 2005-03-11 2006-09-13 IPCA Laboratories Limited Method for the Manufacture of Compounds Related to the Class of Substituted Sulphonyl Urea Anti-Diabetics
KR20070116778A (ko) * 2005-04-01 2007-12-11 유에스브이 리미티드 실질적으로 순수한 글리메피리드의 신규한 제조방법
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
US7888381B2 (en) 2005-06-14 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity, and use thereof
US7629342B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 Bristol-Myers Squibb Company Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7452892B2 (en) * 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7632837B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators
US20060287342A1 (en) * 2005-06-17 2006-12-21 Mikkilineni Amarendra B Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators
US7572808B2 (en) * 2005-06-17 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists
US7317012B2 (en) * 2005-06-17 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators
EA200800430A1 (ru) * 2005-07-28 2008-06-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Замещённые тетрагидро-1н-пиридо[4,3,b] индолы как агонисты и антагонисты серотониновых рецепторов
US7795436B2 (en) * 2005-08-24 2010-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
US7553836B2 (en) * 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
CN101092402B (zh) * 2006-06-23 2012-02-08 唐仲雄 磺酰脲类化合物及其医药用途
EP2089355A2 (en) 2006-11-01 2009-08-19 Brystol-Myers Squibb Company Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof
WO2008057857A1 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-&kappav;B ACTIVITY AND USE THEREOF
AU2008261102B2 (en) 2007-06-04 2013-11-28 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US20090011994A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
US20090076125A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched glimepiride
ES2448839T3 (es) 2007-11-01 2014-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos no esteroideos útiles como moderadores de la actividad del receptor de glucocorticoides AP-1 y/o NF-kappa b y uso de los mismos
PE20091928A1 (es) * 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
CA2930674A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
JP5600328B2 (ja) * 2009-02-13 2014-10-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシルジフェニルメタン誘導体を含む医薬組成物、その医薬剤形、それらの調製方法及び患者の血糖コントロールを改善するためのそれらの使用
PL2395983T3 (pl) 2009-02-13 2020-09-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor sglt2, inhibitor dpp-iv i ewentualnie dalszy środek przeciwcukrzycowy oraz jej zastosowania
CA2756786A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors
AU2010247391A1 (en) 2009-05-15 2011-12-01 Novartis Ag Benzoxazolone derivatives as aldosterone synthase inhibitors
MA33358B1 (fr) 2009-05-15 2012-06-01 Novartis Ag Arylpyridine en tant qu'inhibiteurs de l'aldostérone synthase
SG176010A1 (en) 2009-05-28 2011-12-29 Novartis Ag Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
ME01923B (me) 2009-05-28 2015-05-20 Novartis Ag Supstituisani derivati aminopropionske kiseline kao inhibitori neprilizina
SI2486029T1 (sl) 2009-09-30 2015-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopki za pripravo z glukopiranozilom substituiranih benzil-benzenskih derivatov
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
CN102712589B (zh) 2009-11-17 2015-05-13 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基-吡啶衍生物
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
JP5575913B2 (ja) 2009-11-30 2014-08-20 ノバルティス アーゲー アルドステロン合成酵素阻害剤としてのイミダゾール誘導体
MX342120B (es) 2010-07-09 2016-09-14 William Owen Wilkison Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
TR201101809A1 (tr) 2010-12-21 2012-07-23 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Vildagliptin ve glimepirid kombinasyonları.
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2013072770A2 (en) 2011-11-15 2013-05-23 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2014039411A1 (en) 2012-09-05 2014-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists
US9499482B2 (en) 2012-09-05 2016-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2014057522A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
UY35144A (es) 2012-11-20 2014-06-30 Novartis Ag Miméticos lineales sintéticos de apelina para el tratamiento de insuficiencia cardiaca
MA38330B1 (fr) 2013-02-14 2016-09-30 Novartis Ag Dérivés d'acide phosphonique butanoïque de bisphénol substitués en qualité d'inhibiteurs de nep (endopeptidase neutre)
EP2968245B1 (en) 2013-03-15 2021-05-05 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
US10441560B2 (en) 2013-03-15 2019-10-15 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions and methods for treating non-alcoholic steatohepatitis
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US20140303098A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN105377266A (zh) 2013-04-18 2016-03-02 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
CN103420891B (zh) * 2013-06-09 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
CN103288703B (zh) * 2013-06-09 2015-10-21 南通市华峰化工有限责任公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法
EP3024845A1 (en) 2013-07-25 2016-06-01 Novartis AG Cyclic polypeptides for the treatment of heart failure
CN105705167A (zh) 2013-07-25 2016-06-22 诺华股份有限公司 合成的apelin多肽的生物缀合物
WO2015027021A1 (en) 2013-08-22 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor
WO2016034710A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of sitagliptin
EP3009422A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-20 Ludwig-Maximilians-Universität München Photo-switchable sulfonylureas and their uses
JP2018507187A (ja) 2015-01-23 2018-03-15 ノバルティス アーゲー 改善された半減期を有する合成アペリン脂肪酸コンジュゲート
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
CN108383768A (zh) * 2018-04-13 2018-08-10 江西博雅欣和制药有限公司 一种格列美脲原料药合成工艺
CN112028807A (zh) * 2020-08-07 2020-12-04 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种格列美脲原料药的精制方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670700U (de) 1952-11-12 1954-01-21 Siemens Ag Aufhaengevorrichtung fuer pendelleuchten.
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
LU47776A1 (no) * 1964-07-30 1966-07-13
DE1445774A1 (de) * 1964-07-30 1969-01-23 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
DE1443911C3 (de) * 1964-12-08 1974-12-05 Farbwerke Hoechst Ag, Vormals Meister Lucius & Bruening, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE1670700B2 (de) * 1966-05-14 1978-06-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3646009A (en) * 1967-03-15 1972-02-29 Boehringer & Soehne Gmbh Anti-diabetically active sulfonyl-semicarbazides
US3819633A (en) * 1970-04-01 1974-06-25 Erba Carlo Spa (iso)quinolyl sulfonylureas having antidiabetic activity
DE2103118A1 (en) * 1971-01-23 1972-08-24 Farbwerke Hoechst AG, vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt 4 (2-heterocyclylethyl) - benzenesulphonylureas - with hypoglycaemic activity
US3962244A (en) * 1971-01-23 1976-06-08 Hoechst Aktiengesellschaft Benzene sulfonyl ureas
DE2238870C3 (de) * 1972-08-07 1978-09-28 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Benzolsulfonylharnstoffe
DE2621958A1 (de) * 1976-05-18 1977-12-08 Hoechst Ag Benzolsulfonylharnstoffe und verfahren zu ihrer herstellung
MTP848B (en) * 1978-06-27 1980-06-24 Hoechst Ag Sulfonyl ureas process for their manufacture pharmaceutical preparation on the basis of there compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
DE3067390D1 (en) 1984-05-10
ES8202542A1 (es) 1982-02-01
ES498225A0 (es) 1982-03-01
NO1996009I1 (no) 1996-07-30
CA1167033A (en) 1984-05-08
ES498226A0 (es) 1982-03-01
ES8202541A1 (es) 1982-02-01
JPS56108762A (en) 1981-08-28
ES8200665A1 (es) 1981-11-01
DK540280A (da) 1981-06-20
MX8254A (es) 1993-04-01
EP0031058B1 (de) 1984-04-04
US4379785A (en) 1983-04-12
LU90244I2 (fr) 1998-07-20
AU6552380A (en) 1981-06-25
DK156434C (da) 1990-01-22
HU184943B (en) 1984-11-28
AR240922A1 (es) 1991-03-27
DE2951135A1 (de) 1981-06-25
GR72534B (no) 1983-11-17
AR230989A1 (es) 1984-08-31
JPH0139424B2 (no) 1989-08-21
ES498228A0 (es) 1982-02-01
ES497661A0 (es) 1981-11-01
NO803855L (no) 1981-06-22
NL950026I1 (no) 1996-01-02
MX8352A (es) 1993-11-01
ATE6934T1 (de) 1984-04-15
IL61733A (en) 1985-05-31
ES8202799A1 (es) 1982-03-01
ES498224A0 (es) 1982-02-01
FI75338C (fi) 1988-06-09
NL950026I2 (nl) 1997-01-06
ES8202798A1 (es) 1982-03-01
IL61733A0 (en) 1981-01-30
MX6926E (es) 1986-12-01
PT72226B (de) 1982-03-26
ZA807911B (en) 1981-12-30
DK156434B (da) 1989-08-21
IE50635B1 (en) 1986-05-28
FI75338B (fi) 1988-02-29
AU538129B2 (en) 1984-08-02
FI803937L (fi) 1981-06-20
AR231131A1 (es) 1984-09-28
ES498227A0 (es) 1982-02-01
NO155290C (no) 1987-03-11
ES8202543A1 (es) 1982-02-01
EP0031058A1 (de) 1981-07-01
AR240922A2 (es) 1991-03-27
IE802676L (en) 1981-06-19
MX174496B (es) 1994-05-19
PT72226A (de) 1981-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO155290B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme sulfonylurinstoffderivater.
US3426067A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US3454635A (en) Benzenesulfonyl-ureas and process for their manufacture
NO162257B (no) Fremgangm te for flytendegjoering av naturgass samtur dertil.
NO159136B (no) Truseinnlegg.
NO159754B (no) Fremgangsmaate for bestemmelse av karsinoembryonalt antigen (cea).
NO171025B (no) Takplate
NO151837B (no) Anordning ved fagverk for bruk under bygging av bygninger og andre konstruksjoner
US3406199A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
NO159998B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et nytt terapeutisk aktivtsulfonamidderivat.
NO771728L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsm}te til deres fremstilling
US3336322A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for their manufacture
US4542139A (en) Sulfonylureas pharmaceutical formulations based on these compounds and their use for treatment of diabetes
NO165846B (no) Vinylkloridmateriale, samt fremgangsmaate for fremstillingav et slikt.
US3449346A (en) Benzenesulfonyl ureas
US3754030A (en) N - (4-(beta-&lt;2-methoxy-5-chloro-benzamido&gt;-ethyl) - benzenesulfonyl)-n&#39;-cyclopentyl-urea and process for its manufacture
US3510496A (en) Benzenesulfonyl-ureas with hypoglycemic activity
NO781637L (no) Benzensulfonylurinstoffer og fremgangsmaate til deres fremstilling
US3435116A (en) The treatment of diabetes mellitus with benzenesulfonyl ureas
NO122920B (no)
NO792148L (no) Sulfonylurinstoff, fremgangsmaate til dets fremstilling, farmasoeytiske preparater paa basis av forbindelsene og deres anvendelse
NO122416B (no)
US3338955A (en) Benzenesulfonyl ureas and process for preparing them
US4379153A (en) Benzenesulfonyl ureas, and pharmaceutical preparations
NO122417B (no)

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired

Free format text: EXPIRED IN DECEMBER 2000