CN101092402B

CN101092402B - 磺酰脲类化合物及其医药用途

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Publication number: CN101092402B
Application number: CN2006100866048A
Authority: CN
Inventors: 唐仲雄; 吴祖泽; 孙庄蓉; 王国光
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2006-06-23
Publication date: 2012-02-08
Anticipated expiration: 2026-06-23
Also published as: CN101092402A

Abstract

本发明涉及新的磺酰脲类化合物或其药用盐及其它们的制备方法与医药用途。尤其是在制备用于治疗或预防糖尿病或其它疾病的药物。本发明的化合物可制成各种口服、注射及外用制剂。

Description

磺酰脲类化合物及其医药用途

发明领域：

本发明涉及新的磺酰脲类化合物及其医药用途，尤其是在制备用于治疗或预防糖尿病或其它疾病的药物中的用途。

背景技术

糖尿病是一种全球性的临床常见的代谢性、慢性疾病。近年来，患病率随着经济的发展，人们饮食结构的改变，正在世界范围内迅速升高。据统计，全球患者总数可达一亿两千多万，我国估计约有三千多万，其多数为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病。可见糖尿病已成为继心血管、肿瘤之后的又一严重危害人们健康的严重疾病。

糖尿病病程长，调治失当常有并发症发生，如慢性血管性并发症(包括脑血管障碍、缺血性心脏病)、糖尿病肾病等；并发症所致的死亡率也正在逐年增加。因此，对糖尿病及其并发症的防治成为全球医药工作者的重点研究课题。

目前临床应用的口服降血糖药物主要以化学药为主。按其化学结构可分为：磺酰脲类、双胍类、苯丙氨酸类、噻唑烷二酮类、糖酯类。此外，还有正在开发研究中的1，2-二苯乙烯类化合物。其中，磺脲类降糖药仍是国内外公认的口服有效的降糖药，临床广泛用于非胰岛素依赖型糖尿病患者。该类药自20世纪50年代第一代磺脲类降糖药用于临床，至今已有较多的第二代、第三代磺脲类降糖药先继出现并应用于临床。但这类药存在一些缺点，主要是低血糖和继发性失效。这类化合物虽然都具有相似的化学结构即R₁-SO₂NHCONH-R₂和作用机制。但多年的实践证明，由于R₁和R₂取代基的不同，将会引起药物在体内的代谢过程、吸收排泄、作用强度、作用时间、副作用等各各不同。基于此，本发明者设计并合成了新的磺脲类化合物。本发明所涉及的化合物迄今未见有文献公开报道。

发明目的

本发明的目的是开发具有式I、II、III、IV结构的磺酰脲类化合物或其药用盐的医用用途。

发明内容

本发明人经研究发现下面式I、式II、式III、式IV新的磺酰脲类化合物或其药用盐具有良好的降糖作用，从而可用于糖尿病的治疗和预防。

本发明涉及至少一种式I或式II或式III或式IV化合物或其药用盐，在制备用于治疗或预防糖尿病或其它疾病的药物中的用途。

式I

式II

式III

式IV

其中

式I、式II、式III中的R、R₁可以相同或不相同，各自独立地为氢、烃基、烃氧基、酰基、氨基、烃氨基、酯基、胍基、氨基胍基等。式IV中的R为氢、环已基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)辛基、3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-2-酮基、胍基、氨基胍基的化合物或其各种无机或有机碱的药用盐或其水合物或溶剂化物。

根据本发明，式I中化合物优选：

R＝乙基、R₁可分别为环已基、4-甲基-环已基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式II中化合物优选：

R＝乙酰基、R₁可分别为环已基、4-甲基-环已基、苯乙基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式III中化合物优选：

R＝R₁为苯乙基、环已基、4-甲基-环已基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)-辛基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，式IV中化合物优选：

R＝环已基、环戊基、环庚基、3-氮杂双环(3，3，0)辛基、3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-2-酮基、胍基、氨基胍基的化合物。

根据本发明，新的磺脲类化合物可按已知方法制成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、栓剂、贴剂等。

下面实施例是对本发明的进一步详细说明但不意味着对本发明的任何限制。

具体实施方式

实施例1

1-{4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基}-3-环己基脲的制备(代号PHN)

将1.84克4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺、30ml无水乙腈、1.38克无水碳酸钾置于100ml圆底烧瓶中，在油浴上加热回流，搅拌1h。再缓缓滴加0.81克异氰酸环己酯的乙腈溶液，加毕，继续搅拌回流反应6h后，冷却，过滤。滤饼用30ml的冰水溶解，过滤，滤液用盐酸酸化至pH1，析出PHN粗品。该粗品用稀甲醇重结晶，得白色固体1.76克。产率68.22％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝1.058(三重峰，J＝7.28Hz，3H)；1.114(多重峰，J＝9.80Hz，4H)；1.468(多重峰，2H)；1.566(多重峰，J＝3.36Hz，4H)；2.884(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.231(多重峰，1H)；3.373(三重峰，J＝7.26Hz，2H)；3.489(三重峰，J＝6.16Hz，2H)；3.543(四重峰，J＝2.24Hz，2H)；3.894(多重峰，J＝3.64Hz，2H)；6.344(双峰，J＝7.56Hz，1H)；7.457(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.810(双峰，J＝8.12Hz，2H)；8.918(三重峰，J＝5.46Hz，1H)；10.336(单峰，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₂H₃₁N₅O₆S(493.57)m/z＝493.90[MH]⁺

Anal Calcd for： C 53.5％；H6.33％；N14.19％。

Found： C 53.01％；H6.26％；N14.07％。

实施例2

1-{4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基}-3-(反-4-甲基环己基)脲的制备(代号PJN)

按实施例1法制得PJN。产率60.22％。

PJN分子式及分子量C₂₃H₃₃N₅O₆S(507.6)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.815(双峰，J＝6.44Hz，3H)；0.870(三重峰，J＝12.32Hz，3H)；1.072(多重峰，J＝3.08Hz，4H)；1.238(多重峰，J＝5.32Hz，1H)；1.583(双峰，J＝12.60Hz，2H)；1.668(双峰，J＝12.04Hz，2H)；2.725(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；2.887(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.231(复杂峰，1H)；3.493(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.533(四重峰，J＝5.88Hz，2H)；3.904(复杂峰，2H)；6.279(双峰，J＝7.28Hz，1H)；7.453(双峰，J＝8.12Hz，2H)；7.805(双峰，J＝8.40Hz，2H)；8.905(三重峰，J＝5.60Hz，1H)；10.336(单峰，1H)。

MS(FAB)：m/z＝508.3[MH]+

实施例3

1-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧-咪唑烷酮-3-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基}-3-苯乙基脲的制备(代号MBN)

将1.77克(0.005mol)4-[2-(1-乙酰基-2-氧-咪唑烷酮-3-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺、30ml 无水丙酮、1.38克(0.01mol)无水碳酸钾置于100ml圆底烧瓶中，在油浴上加热回流，搅拌1h。再缓缓滴加0.81克(0.0055mol)异氰酸苯乙酯的丙酮溶液，加毕，继续搅拌回流反应6h后，冷却，过滤，将滤饼用30ml的冰水溶解，过滤，滤液用盐酸酸化至pH1，滤集固体，干燥，得MBN粗品，稀甲醇重结晶，得白色固体1.68克。产率66.93％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝2.623(三重峰，J＝7.28Hz，2H)；2.750(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；2.837(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.163(四重峰，J＝6.44Hz，2H)；3.265(三重峰，J＝8.12Hz，2H)；3.395(四重峰，J＝7.28Hz，2H)；3.466(三重峰，J＝5.88Hz，2H)；3.651(单峰，3H)；3.689(三重峰，J＝8.68Hz，2H)；6.486(单峰，1H)；7.117(双峰，J＝7.00Hz，1H)；7.248(多重峰，J＝3.36Hz，1H)；7.54(三重峰，J＝6.44Hz，2H)；7.770(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.848(三重峰，J＝7.28Hz，1H)；8.184(三重峰，J＝5.74Hz，2H)；10.604(单峰，1H)。

MS(FAB)：C₂₃H₂₇N₅O₆S(501.55)m/z＝502.1[MH]+

Anal Calcd for：C，55.08％；H，5.43％；N，13.97％。

Found：C，55.52％；H，5.52％；N，14.25％。

实施例4

1-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧-咪唑烷酮-3-甲酰胺基)乙基]苯磺酰基}-3-环己基脲的制备(代号MZN)

按实施例3法制得MZN白色固体。产率47.2％，mp86-89℃。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝1.088(多重峰，J＝10.36，4H)；1.469(复杂峰，2H)；1.564(复杂峰，4H)；2.830(三重峰，J＝7.28，2H)；3.240(多重峰，1H)；3.276(三重峰，J＝7.84，2H)；3.391(单峰，3H)；3.406(三重峰，J＝7.28，2H)；3.671(四重峰，J＝9.80，2H)；6.336(双峰，J＝7.56，1H)；7.431(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.796(双峰，J＝4.76，2H)；8.176(三重峰，J＝5.46Hz，1H)；10.319(单峰，1H)。

MS(FAB)：C₂₁H₂₉N₅O₆S(479.55)m/z＝480.1[MH]+

Anal Calcd for：C，52.60％；H，6.10％；N，14.60％。

Found：C，52.10％；H，6.12％；N，14.83％。

实施例5

4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺)乙基]苯磺酰胺甲酰-1-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉)的制备(代号BLT)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、0.75克(0.006mol)3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉及15ml的甲苯置于50ml的圆底烧瓶中，搅拌混合均匀，于油浴上加热使固体溶解，继续加热搅拌回流6h。，冷却至室温，滤集，得BLT粗品。该粗品用甲醇重结晶，干燥，得白色结晶1.33克。产率52.99％，mp176-178°C。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.980(三重峰，J＝7.56Hz，6H)；2.014(单峰，6H)；2.173(四重峰，J＝7.84Hz，4H)；2.900(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；3.492(三重峰，J＝6.26Hz，2H)；4.172(双峰，J＝9.80Hz，4H)；7.500(双峰，J＝8.12Hz，2H)；7.948(双峰，J＝8.41Hz，2H)；8.371(四重峰，J＝6.16Hz，1H)；11.328(单峰，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₄H₃₀N₄O6_s(502.58)m/z＝503.1[MH]⁺

Anal Calcd for：C，57.36％；H，6.02％；N，11.15％。

Found：C，56.92％；H，5.96％；N，11.17％。

实施例6

1-{4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰基}-3-环庚基脲的制备(代号HGA)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、1.5ml的环庚胺及10ml的二甲苯置于100ml的圆底烧瓶内，搅拌混合均匀，在油浴中加热搅拌回流3h。，冷却至室温，，向烧瓶内滴加少量的水，放置，滤集固体，得HGA粗品。

将HGA粗品溶解于5％的氢氧化钠，活性炭脱色，过滤，滤液在冰冷下，用15％的盐酸调至pH2-3，滤集固体，冰水洗至中性，干燥得1.16克产品。产率47.35％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.956(三重峰，J＝7.56Hz，3H)；1.090(多重峰，J＝7.00Hz，1H)；1.472(多重峰，J＝9.80Hz，8H)；1.665(多重峰，J＝8.10Hz，2H)；2.013(单峰，3H)；2.156(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；2.883(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.473(四重峰，J＝6.72Hz，4H)；4.171(单峰，2H)；6.362(三重峰，J＝7.56Hz，1H)；7.454(三重峰，J＝8.40Hz，2H)；7.792(三重峰，J＝4.20Hz，2H)；8.366(三重峰，J＝5.60Hz，1H)；10.309(单峰，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₄H₃₄N₄O₅S(490.65)m/z＝491.12[MH]⁺

Anal Calcd fo：C，58.77％；H，6.94％；N，11.43％。

Found： C，58.27％；H，7.01％；N，11.16％。

实施例7

1-{4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰基}-3-(1，4-四亚甲基)脲的合成(代号BGW)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、1.5ml的吡咯烷及10ml的二甲苯置于100ml的圆底烧瓶内，搅拌混合均匀，在油浴中加热搅拌回流6h，反应完毕，冷却至室温，，放置，滤集固体，以二甲苯洗涤，干燥得BGW粗品。

该粗品用1，4-二氧六环重结晶，过滤，干燥得1.31克BGW白色固体。产率58.5％，mp232-235℃。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.962(三重峰，J＝7.56Hz，3H)；1.767(三重峰，J＝3.08Hz，4H)；2.014(单峰，3H)；2.161(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；2.881(三重峰，J＝7.28Hz，2H)；3.293(单峰，4H)；3.477(四重峰，J＝7.28Hz，2H)；4.172(单峰，2H)；7.431(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.827(双峰，J＝8.20Hz，2H)；8.362(三重峰，J＝5.74Hz，1H)；10.549(单峰，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₁H₂₈N₄O₅S(448.53)m/z＝448.92[MH]⁺

Anal Calcd for：C，56.23％；H，6.29％；N，12.49％。

Found： C，56.33％；H，6.32％；N，12.34％。

实施例8

1-{4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰基}-3-(2-双环[3，3，0]辛烷)脲的制备(代号HXN)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、1克的N-氨基-双环[3，3，0]辛烷盐酸盐、0.6克的三乙胺及10ml1，4-二氧六环一并置于100ml的圆底烧瓶中，搅拌，在油浴中加热回流3h，反应完毕，趁热过滤，放置，过滤，干燥得HXN粗品。1，4-二氧六环重结晶，得1.53克HXN固体。产率60.71％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.959(三重峰，J＝7.28Hz，3H)；1.087(多重峰，J＝10.82Hz，6H)；1.473(多重峰，2H)；2.016(单峰，3H)；2.179(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；2.833(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.411(四重峰，J＝6.72Hz，2H)；3.673(四重峰，J＝9.7Hz，4H)；24.178(单峰，2H)；6.342(双峰，J＝7.28Hz，1H)；7.435(双峰，J＝7.28Hz，2H)；7.801(双峰，J＝7.00Hz，2H)；8.391 (三重峰，J＝5.60Hz，1H)；10.330(单峰，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₄H₃₃N₅O₅S(503.60)m/z＝504.15[MH]⁺

Anal Calcd for：C，57.24％；H，6.60％；N，13.90％。

Found： C，56.82％；H，6.60％；N，13.25％。

实施例9

1-{4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰基}-3-(2-四氢呋喃甲基)脲的合成(代号FHN)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、0.51克的2-四氢呋喃甲胺及10ml的1，4二氧六环置于100ml的圆底烧瓶内，搅拌，在油浴中加热回流3h，反应完毕，冷却至室温，向烧瓶内滴加少量的水，析出固体，放置，滤集，干燥得粗品，1，4-二氧六环重结晶，得1.73克FHN。产率72.1％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.957(三重峰，J＝7.56Hz，3H)；1.515(复杂峰，2H)；1.707(多重峰，J＝7.00Hz，2H)；2.010(单峰，3H)；2.159(四重峰，J＝7.28Hz，2H)；2.801(三重峰，J＝7.28Hz，2H)；3.454(四重峰，J＝7.28Hz，2H)；3.684(三重峰，J＝7.28，2H)；3.936(多重峰，1H)；4.175(单峰，2H)；7.238(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.647(双峰，J＝8.20Hz，2H)；8.363(三重峰，J＝5.74Hz，1H)。

MALDI-TOF-MS：C₂₂H₃₀N₄O₆S(478.56)m/z＝479.06[MH]⁺

Anal Calcd for：C，55.21％；H，6.33％；N，11.72％。

Found： C，54.73％；H，7.14％；N，11.88％。

实施例10

4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺甲酰胍的合成(代号HXG)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、0.6克(0.0063mol)的盐酸胍、0.6克的三乙胺及10ml1，4-二氧六环置于100ml圆底烧瓶内，搅拌，在油浴中加热回流6h，反应完毕，趁热过滤，放置。滤集HXG粗品。1，4-二氧六环重结晶，得1.53克HXG固体。产率70.18％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.959(三重峰，J＝7.84Hz，3H)；1.004(双峰，J＝7.00，2H)；2.009(单峰，3H)；2.159.(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；2.794(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.434(四重峰，J＝6.44Hz，2H)；3.567(单峰，1H)；4.171(单峰，2H)；7.212(双峰，J＝7.84Hz，2H)；7.615(双峰，J＝8.12Hz， 2H)；8.352(三重峰，J＝5.60Hz，1H)。

MS(FAB)：C₁₈H₂₄N₆O₅S(436.56)m/z＝437.1[MH]⁺

Anal Calcd for：C，49.85％；H，6.36％；N，17.30％。

Found： C，49.51％；H，6.39％；N，17.27％。

实施例11

4-[2-(3-乙基-4-甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基]-苯磺酰胺甲酰胍的合成(代号)

将2.12克(0.005mol)4-[2-(3-乙基-4甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)-乙基]苯磺酰胺甲酸乙酯、0.82克(0.006mol)的碳酸重胍、0.6克的三乙胺及10ml1，4-二氧六环置于100ml圆底烧瓶内，搅拌，在油浴中加热回流6h，反应完毕，滤集粗品。该粗品用1，4-二氧六环重结晶，得1.36克ZHG白色固体。产率53.13％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝0.960(三重峰，J＝7.56Hz，3H)；1.004(双峰，J＝7.28Hz，2H)；2.009(单峰，3H)；2.160(四重峰，J＝7.56Hz，2H)；2.794(三重峰，J＝7.00Hz，2H)；3.434(四重峰，J＝7.28Hz，2H)；3.567(单峰，1H)；4.173(单峰，2H)；7.207(双峰，J＝8.12Hz，2H)；7.615(双峰，J＝8.40Hz，2H)；8.352(三重峰，J＝5.60Hz，1H)；8.572(单峰，1H)。

MS(FAB)：C₁₈H₂₅N₇O₅S(451.56)m/z＝452.1[MH]⁺

实施例12

N，N’-(4，4’-二磺酰胺基甲酰苯乙基胺)二苯基脲的合成(代号)

将0.925克(0.0025mol)N，N’-(4，4’-二磺酰胺基)二苯基脲、0.6克(0.0044mol)无水碳酸钾置于100ml圆底烧瓶中，加15ml丙酮，搅拌，加热，回流10h后，在慢慢滴加0.68克(0.0145mol)异氰酸苯乙酯，加毕，继续加热回流10h，蒸除丙酮，得白色固体，将此固体溶解于水中，过滤，滤液用稀盐酸酸化至pH2-3，析出白色固体，过滤，水洗至中性，干燥，得1.07克BBS白色固体。产率64.46％，mp196-198℃。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝2.627(三重峰，J＝7.00Hz，4H)；3.167(四重峰，J＝7.00Hz，4H)；6.418(三重峰，J＝5.74Hz，2H)；7.121(双峰，J＝6.72Hz，4H)；7.172(三重峰，J＝7.28Hz，2H)；7.251(三重峰，J＝7.56Hz，4H)；7.648(双峰，J＝8.96Hz，4H)；7.779(双峰，J＝8.96Hz，4H)；9.372(单峰，2H)；10.508(单峰，2H)。

MS(FAB)：C₃₁H₃₂N₆O₇S₂(664.75)m/z＝665.0[MH]+

Anal Calcd for：C，56.01％；H，4.85％；N，12.64％。

Found： C，55.71％；H，4.68％；N，12.44％。

实施例13

N，N’-(4，4’-二磺酰胺基甲酰环己胺)二苯基脲的合成(代号RHN)

于50ml圆底烧瓶中加入8ml氯磺酸，在室温、搅拌下缓慢分批加入2.12克N，N’-二苯基脲，后毕，继续搅拌反应30分钟，然后升温至70℃搅拌反应2.5h，冷至室温。在搅拌下，滴加到盛有大量碎冰的烧杯中，析出类白色固体，过滤，水洗至中性，再用少量丙酮洗涤，干燥后，即得N，N’-(4，4’-二磺酰氯)二苯基脲粗品。

将所得N，N’-(4，4’-二磺酰氯)二苯基脲粗品与2.24克环己基脲及30ml1，4-二氧六环置于100ml圆底烧瓶中，加热回流搅拌1h，然后蒸去1，4-二氧六环，冷却至室温，用30ml冰水溶解，用盐酸酸化至pH1，析出固体，过滤，干燥得0.71克RHN。产率22.9％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)

δ＝1.034(多重峰，J＝6.72Hz，4H)；1.220(复杂峰，J＝7.56Hz，8H)；1.622(复杂峰，J＝8.68Hz，8H)；3.092(多重峰，J＝5.04Hz，2H)；7.558(双峰，J＝8.40Hz，2H)；7.680(双峰，J＝8.96Hz，2H)；8.490(单峰，2H)；8.981(双峰，J＝5.60Hz，2H)；10.145(单峰，2H)。

MS(FAB)：C₂₇H₃₆N₆O₇S₂(620.71)m/z＝621.1[MH]+

Anal Calcd for：C，52.24％；H，5.95％；N，13.54％。

Found： C，52.25％；H，6.95％；N，13.52％。

实施例14

本发明化合物的降糖活性及急性毒性

降糖活性的测定方法：从体重20-32克的健康雄性小鼠中随机分出10只为正常对照组，其余小鼠则依据药物及其浓度的不同随机分组，每组6只小鼠。小鼠禁食给水2小时后开始给药。受试药物二甲亚砜按2.5ml/Kg配制灌胃，15分钟后，口服葡萄糖2g/10ml/Kg。给药1小时断尾采血1滴，用美国强生集团理康公司稳捷基础型血糖检测仪葡萄糖氧化酶法试纸测定血糖水平(结果如表1所示)。对照组给二甲亚砜2.5ml/Kg及葡萄糖2g/10ml/Kg灌胃。

表1、本发明化合物对正常小鼠葡萄糖致高血糖的降糖作用

^*P<0.05，^**P<0.01，与对照对比，给药血糖下降

急性毒性的测定方法：健康雄性小鼠，随机分组，每组5只，不禁食，腹腔注射新磺脲类化合物(新磺脲类化合物溶解于60％聚乙二醇400+40％二甲亚砜中)0.1ml/10g。连续观察7天给药组小鼠的一般活动状况，毒性症状的有无，动物的死亡数目，死亡动物做尸检查明死亡原因。观察期满后，活杀动物经解剖检查确定各主要内脏器官有无病理变化。结果(如表2、表3所示)

表2、小鼠腹腔注射本发明化合物7日的急性毒性

表3、小鼠腹腔注射本发明化合物7日的急性毒性

7日活杀动物解剖，未见内脏器官有明显的病理变化。

由表中数据可见，本发明化合物能明显降低高血糖小鼠的血糖，且有部份化合物的降低血糖作用强于优降糖，而毒性却比优降糖明显降低，说明本发明化合物可用于治疗或预防糖尿病。

Claims

1.下述化合物或其药用盐在制备用于预防或治疗糖尿病的药物中的用途：

1-{4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰氨基)乙基]苯磺酰基}-3-环己基脲，

1-{4-[2-(1-乙基-2，3-二氧代哌嗪-4-甲酰氨基)乙基]苯磺酰基}-3-(反-4-甲基环己基)脲，

1-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧-咪唑烷酮-3-甲酰氨基)乙基]苯磺酰基}-3-苯乙基脲，

1-{4-[2-(1-乙酰基-2-氧-咪唑烷酮-3-甲酰氨基)乙基]苯磺酰基}-3-环己基脲。

2.一种用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。

3.权利要求2所述的药物组合物，其为片剂、胶囊、颗粒剂、贴剂、栓剂、滴剂或注射剂。