CN102112122B - 含有苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其以低用量发挥显著的药效，并且没有心血管系统的副作用即心率增加作用和QT间期延长作用。本发明提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其含有以下式为代表的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐。

Description

含有苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂

技术领域

本发明涉及含有苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂。

背景技术

糖尿病是从由于胰岛素作用不足而显示出慢性的高血糖状态的代谢异常所带来的慢性疾病。糖尿病分为以胰岛素分泌不良为特征的1型糖尿病、以及以胰岛素分泌降低和敏感性降低(胰岛素抵抗)为特征的2型糖尿病。其中，2型糖尿病相当于被诊断的糖尿病的90～95％，与肥胖症、高血压、高脂血症、代谢综合征等使现代人苦恼的生活方式疾病密切相关。

作为糖尿病治疗药已知磺脲类药物、苯丙氨酸衍生物、α-葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类药物、噻唑烷衍生物等，但由于伴有重症低血糖、胃肠道障碍、肝功能障碍、乳酸性酸中毒等副作用，因而这些药物的使用受到限制。此外，还已知磺脲类药物和噻唑烷衍生物会促进体重增加(非专利文献1)。

肥胖症是由于过量饮食和缺乏运动而导致的能量异常蓄积于脂肪组织的状态，不仅成为2型糖尿病的一个原因，也成为高血压、心脏病等的原因。

作为肥胖症治疗药，可列举氯苯咪吲哚、奥利斯泰、利莫那班(Rimonabant)等。关于氯苯咪吲哚，中枢性摄食抑制作用及末梢组织中的热产生促进是主要药效，但有时会引起恶心、头痛、眩晕等中枢性副作用，使用中需要严格的管理。奥利斯泰通过抑制脂肪酶来抑制脂肪吸收而使体重减少，但由于抑制脂溶性维生素的吸收，因而根据需要必需进行维生素的补给。利莫那班作用于大麻素1受体，抑制食欲而使体重减少，但眩晕、恶心、头痛等中枢性副作用成为问题。这些肥胖症治疗药，其都具有体重减少作用，但也具有各种缺点和副作用，期望开发出有效使用的、顺应性良好的肥胖治疗药(非专利文献2～4)。

异常脂肪血症是伴有血中的胆固醇值和甘油三酯值异常的疾病。异常脂肪血症最终导致动脉硬化，进而增加心绞痛、心肌梗塞等冠状动脉疾病的危险性。异常脂肪血症治疗药是降低血中甘油三酯和LDL胆固醇的药物，在预防冠状动脉疾病的发病方面很重要(专利文献5)。

作为异常脂肪血症治疗药有普伐他汀和阿伐他汀等斯特汀类药物(HMG-CoA还原酶抑制剂)；消胆胺和考来替兰(cholestimide)等胆汁酸吸收剂；桂利嗪和苯扎贝特等贝特类药物等。斯特汀类药物有时会引起消化道症状、横纹肌溶解症等副作用。胆汁酸吸收剂有时会出现便秘、腹胀感的副作用，导致并用药的吸收障碍。贝特类药物需要在使用的同时注意横纹肌溶解、肝功能障碍等副作用。实际情况是，这些异常脂肪血症治疗药都具有降低血清甘油三酯或胆固醇的作用，但具有各种缺点和副作用(非专利文献2)。

代谢综合征是一并具有腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL-胆甾醇血症、高血糖、高血压的几种的病态，由于这些症状合并而导致动脉硬化性疾病的发病危险性增高，因此被认为是动脉硬化性疾病的高风险病症。

代谢综合征的诊断基准是，例如在2001年的National CholesterolEducation Program(以下记为NCEP)中，在表1中记载的1～5个危险因子中，将至少3个危险因子超过基准值的情形定义为代谢综合征。在International Diabetes Federation(以下记为IDF)和日本代谢综合征诊断基准研究委员会(日本动脉硬化学会、日本糖尿病学会等的8学会的合同委员会)中，将腹部肥胖作为必须项目，除此之外，将符合来自高甘油三酯、低HDL-胆甾醇、高血压、高血糖中的复数个项目的病症定义为代谢综合征。对于代谢综合征的药物治疗，只是单独地尝试对各个危险因子的治疗，因此需要以单一药物对复数种危险因子有效的药物(非专利文献6和7)。

[表1]

代谢综合征的诊断基准(NCEP基准)

危险因子	基准
		1.腹围       男性	＞102cm
女性	＞88cm
		2.甘油三酯	≥150mg/dl
3.HDL胆甾醇  男性	＜40mg/dl
		女性	＜50mg/dl
4.血压
		收缩压	≥130mmHg
和/或
		舒张压	≥85mmHg
5.空腹血糖值	≥110mg/dl

其中，作为对于2型糖尿病和肥胖症的新的候选治疗药，报道了肾上腺素β3受体激动剂(非专利文献8和9)。肾上腺素β3受体存在于啮齿类和人的脂肪细胞，暗示其在脂肪分解和热产生的调节中起到重要的作用(非专利文献10和11)。此外，肾上腺素β3受体的功能降低引起身体脂肪的蓄积等，因此暗示与肥胖症发病相关联(非专利文献12)。然而，作为糖尿病治疗药的肾上腺素β3受体激动剂的开发，由于心血管系统副作用成为障碍，仍未开发出治疗药。

专利文献1中公开了作为胺衍生物的肾上腺素β3激动剂。但是，没有公开任何证实对于糖尿病和肥胖症的药效的药理数据。

非专利文献8中，公开了以下的苯甲胺衍生物(1)作为肾上腺素β3受体激动剂。但是，作为与对糖尿病和肥胖症的药效相关的数据，仅限于游离脂肪酸的分解作用。

[化学式1]

此外，对于上述的苯甲胺衍生物(1)以及作为肾上腺素β3受体激动剂的类似苯甲胺衍生物，由于发现心血管系统的副作用(QT间期延长作用和心率增加作用)，因而仍未开发出治疗药(非专利文献8和13)。

另外，专利文献2中公开了包括上述苯甲胺衍生物(1)的一部分之类的宽范围的化合物。但是，尚未知这些化合物对于糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的有用性。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特开平7-206806号公报

专利文献2：美国专利3341584号说明书

专利文献3：国际公开第2008/093767号

非专利文献

非专利文献1：日本糖尿病学会编、“糖尿病治疗ガイド2008-2009”、2008年

非专利文献2：日本医疗信息中心编、“医疗用医药品集2008”、2007年

非专利文献3：高桥等、“医学的めゆみ”、2005年、213卷、6号、p.549

非专利文献4：齋木等、“医学的めゆみ”、2005年、213卷、6号、p.643

非专利文献5：木下、“最新医学”、2008年、63卷、2号、p.7

非专利文献6：平田等、“最新医学”、2006年、61卷、3月増刊号、p.579

非专利文献7：冈田等、“最新医学”、2008年、63卷、2号、p.262

非专利文献8：Washburn等、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2001年、11卷、p.3035

非专利文献9：Harada等、Chem.Pharm.Bull.、2005年、53卷、p.184

非专利文献10：Howe等、Drug Future、1993年、18卷、p.529

非专利文献11：Arch等、J.Med.Res.Rev.、1993年、13卷、p.663

非专利文献12：Revelli等、J.Clin.Invest.、1997年、100卷、p.1098

非专利文献13：Gavai等、Bioorg.Med.Chem.Lett.、2001年、11卷、p.3041

发明内容

发明要解决的技术问题

因此，本发明的目的是提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其以低用量即发挥显著的药效，并且没有心血管系统的副作用即心率增加作用和QT间期延长作用。

解决技术问题的手段

为了达到上述目的，本发明人等重复进行了深入的研究，发现在使用2型糖尿病小鼠模型(KK/Ay小鼠)和糖尿病-肥胖小鼠模型(饮食诱导肥胖(Diet Induced Obesity)小鼠：以下称为DIO小鼠)的体内实验中，肾上腺素β3受体选择性优异的新型苯甲胺衍生物对于糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征显示出优异的药效，而且不存在慢性疾患的药物疗法治疗中成为问题的心血管系统的副作用(QT间期延长作用和心率增加作用)，从而完成了本发明。

即，本发明提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其含有以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐。

[化学式2]

[式(I)中，R¹是碳原子数1～6的烷基；R²是碳原子数1～6的烷基；R³和R⁵分别独立地是卤素、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、碳原子数1～6的烷氧基；R⁴为氢或碳原子数1～6的烷氧基]。

上述治疗剂或预防剂，优选的是：R¹为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；R²为甲基、乙基、丙基或异丙基；R³和R⁵分别独立地是甲基、乙基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或氯；R⁴为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

此外，上述治疗剂或预防剂，更优选的是：R²为甲基；R³和R⁵分别独立地是甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或氯；R⁴为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。更优选的是：R¹和R²为甲基；R³和R⁵分别独立地是甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；R⁴为氢或甲氧基。

进而，上述治疗剂或预防剂，进一步优选的是：R¹和R²为甲基；R³和R⁵同时为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；R⁴为氢。

此外，本发明提供糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗方法或预防方法，该方法包括给予有效量的上述治疗剂或预防剂。

进而，本发明提供以上述通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐在制备用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的药物中的用途。

发明效果

本发明的治疗剂或预防剂不会显示出心血管系统的副作用即心率增加作用和QT间期延长作用，并且以低用量对于糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征发挥显著的治疗效果或预防效果。

附图说明

图1是表示实施例1的化合物对于胰岛素给药后的血糖降低作用的影响的图。横轴表示胰岛素给药后的时间(分钟)，纵轴表示小鼠的血糖值。^###p＜0.001vs正常小鼠的溶剂给药组、^*p＜0.05、^**p＜0.01vs DIO小鼠的溶剂给药组(参数Williams检验，均在各时间点检验)。

图2是表示实施例1的化合物对清醒大鼠的心率的影响的图。横轴表示给药后的时间(分钟)，纵轴表示大鼠的心率。

具体实施方式

本说明书中使用的以下用语，如果没有特别的说明，则是指如下的定义。

“烷基”表示由碳原子和氢原子构成的一价的直链或支链状的饱和烃基。

“烷氧基”表示-OR基，该R是此处定义的烷基。

“卤素”表示氟、氯、溴、碘。

“卤代烷基”表示任意的氢原子被1个以上此处定义的卤素取代的此处定义的烷基。

“糖尿病”是指，根据WHO(世界保健机构)、日本糖尿病学会、美国糖尿病协会或欧州糖尿病协会等的诊断基准被诊断为糖尿病的病态，包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等。2型糖尿病的特征在于胰岛素的作用不良、即“胰岛素抵抗”。

“胰岛素抵抗”是指，通过以胰岛素抵抗指数(空腹血糖(mg/dL)×空腹时胰岛素(μU/mL)÷405)或葡萄糖钳夹法(glucose clamp method)等进行评价而被诊断为胰岛素抵抗的病态，还包括X综合征。作为伴随“胰岛素抵抗”的疾病，除2型糖尿病以外，例如可列举：脂肪肝，尤其是NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、以及冠心病(CHD)、动脉硬化性疾病、高血糖症、脂质代谢异常、糖耐量减低、高血压症、高脂血症、糖尿病并发症、妊娠糖尿病、多囊卵巢综合征等。

“异常脂肪血症”是指，根据WHO或日本动脉硬化学会等的诊断基准被诊断为异常脂肪血症的病态，包括高脂血症、高胆甾醇血症、高LDL-胆甾醇血症、低HDL-胆甾醇血症、高甘油三酯血症等。

“肥胖症”是指，根据WHO或日本肥胖学会等的诊断基准被诊断为肥胖症的病态，其中还包括“过重”等。

“代谢综合征”是指，根据WHO、NCEP、IDF或日本代谢综合征诊断基准研究委员会等的诊断基准，被诊断为代谢综合征的病态。

应予说明，“治疗剂或预防剂”中不仅包括可用于治疗或预防的任一方的物质，也包括可同时用于治疗和预防两者的物质。

本发明的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，其特征在于，含有以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐，

[化学式3]

[式中，R¹为碳原子数1～6的烷基，R²为碳原子数1～6的烷基，R³和R⁵分别独立地为卤素、碳原子数1～6的烷基、碳原子数1～6的卤代烷基或碳原子数1～6的烷氧基，R⁴为氢或碳原子数1～6的烷氧基]。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物之中，作为R¹、R²、R³和R⁵的碳原子数1～6的烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，但并不限于这些。

作为R³和R⁵的碳原子数1～6的卤代烷基，例如可列举氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基等，但并不限于这些。

作为R³、R⁴和R⁵的碳原子数1～6的烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等，但并不限于这些。

作为R³和R⁵的卤素，可列举氟、氯、溴、碘等，但并不限于这些。

以下给出R¹～R⁵的优选具体例。但是，这些仅仅是示出具体例，并不限定于此。

作为R¹，优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基，进一步优选甲基或异丙基，特别优选甲基。

作为R²，优选甲基、乙基、丙基或异丙基，进一步优选甲基、乙基或丙基，特别优选甲基。

作为R³和R⁵，分别独立地优选甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或氯，进一步优选甲基、三氟甲基、甲氧基或氯，特别优选R³和R⁵同时为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯。

作为R⁴，优选氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，更优选氢、甲氧基或乙氧基，特别优选氢或甲氧基。

通式(I)的苯甲胺衍生物具有2个不对称碳原子，存在基于该不对称碳原子的光学异构体、非对映异构体。本发明也包括上述单一异构体或消旋体或非对映异构体混合物。

作为通式(I)的苯甲胺衍生物的药学上允许的酸付加盐，可以举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等有机羧酸盐；甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机磺酸盐等，并不限定于此。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，进一步优选使用盐酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐，但这也并不限定于此。

表2给出通式(I)的苯甲胺衍生物中优选的具体例，但这些化合物并不限定本发明。

[表2]

R1	R2	R3	R4	R5
					Me	Me	Me	H	Me
Me	Me	Me	H	CF3
					Me	Me	Me	H	OMe
Me	Me	Me	H	Cl
					Me	Me	Me	OMe	Me
Me	Me	Me	OMe	CF3
					Me	Me	Me	OMe	OMe
Me	Me	Me	OMe	Cl
					Me	Me	CF3	H	CF3
Me	Me	CF3	H	OMe
					Me	Me	CF3	H	Cl
Me	Me	CF3	OMe	CF3
					Me	Me	CF3	OMe	OMe
Me	Me	CF3	OMe	Cl
					Me	Me	OMe	H	OMe
Me	Me	OMe	H	Cl
					Me	Me	OMe	OMe	OMe
Me	Me	OMe	OMe	Cl
					Me	Me	Cl	H	Cl
Me	Me	Cl	OMe	Cl

以通式(I)表示的本发明的苯甲胺衍生物可以用基于源自其基本骨架或取代基种类的特征的适当方法来制造。需要说明的是，通常可以获得用于制造这些化合物的起始物质和试剂，或者可以根据Peter等著“Organic Reaction”(Wiley & Sons)、或Fieser著“Fieser and Fieser’sReagent for Organic Synthesis”(Wiley & Sons)等的参考文献中记载的顺序，通过本领域技术人员已知的方法来合成。

作为以通式(I)表示的本发明的苯甲胺衍生物的具体制造方法，例如可列举流程1所示的方法。

[化学式4]

[式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵与上述定义相同。]

具体而言，例如可以使用本领域技术人员已知的方法，用通式(III)表示的苯甲醛衍生物将通式(II)表示的胺衍生物还原烷基化来得到通式(I)的苯甲胺衍生物。

作为溶剂，可以使用二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)等非质子性极性溶剂；二乙醚、四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环等醚系溶剂；苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂；二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂或者上述混合溶剂。通常，使用甲醇、乙醇等醇系溶剂、特别是使用甲醇能得到理想的结果。苯甲醛衍生物(III)相对于胺衍生物(II)能使用0.5～20当量，但通常使用0.5～10当量，优选使用0.5～3当量。

作为还原剂，能使用硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物等，特别优选使用氰基硼氢化钠、硼烷-吡啶络合物。相对于胺衍生物(II)能使用0.5～50当量还原剂，但通常使用1～20当量，优选使用1～10当量。

反应温度通常在-40～150℃、优选在-30～80℃的范围能得到应当满足的结果。反应时间根据反应温度等条件适当选择，但通常在30分钟～10小时左右能得到应当满足的结果。另外，对反应体系中的胺衍生物(II)的浓度没有特别限定，通常优选0.001～1mol/L。

进而，如上所述得到的苯甲胺衍生物(I)，可以通过在适当的溶剂中添加酸，制成酸加成盐。作为溶剂，可以使用二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素系溶剂；甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂；二氧六环、二乙醚之类的醚系溶剂；或者它们的混合溶剂。通常，使用醇系溶剂或醚系溶剂、特别是使用甲醇、丙醇、二氧六环能得到优选的结果。对添加的酸量没有特别限定，相对于苯甲胺衍生物(I)，能在1～30当量的范围下实施，通常在1～10当量、优选在1～5当量能得到应当满足的结果。

成为流程1的起始原料的以通式(II)表示的胺衍生物可以如下得到：例如如流程2所示，用本领域技术人员所知的方法将以通式(IV)表示的可以由国际公开WO2005/040093记载的方法合成的胺进行脱苯甲基化而得到。脱苯甲基化通常在金属催化剂存在下、用加氢分解的方法来进行。

[化学式5]

[式中，R¹和R²与上述定义相同，Bn表示苯甲基。]

作为反应溶剂，使用甲醇、乙醇、丙醇等醇系溶剂能得到优选的结果。另外，可以直接使用四氢呋喃(THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二氧六环等醚系溶剂，但混合甲醇、乙醇等醇系溶剂也能得到优选的结果。作为金属催化剂，可使用氧化铂、氢氧化钯、钯-碳等通常用于加氢反应的催化剂，优选使用氢氧化钯、钯-碳。相对于胺(IV)可使用0.001～50当量金属催化剂，但通常使用0.05～20当量，优选使用0.1～5当量。可在反应温度为-30～80℃、优选为10～50℃，氢压为1～100大气压、优选为1～30大气压下实施，但通常在室温、常压下能得到优选的结果。反应时间根据反应条件来适当选择，但通常在30分钟～48小时能得到应当满足的结果。另外，对反应体系中的基质(IV)的浓度没有特别限定，但通常优选为0.001～1mol/L。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症、代谢综合征的治疗效果，可以使用小鼠、大鼠、狗、猴等的正常动物和病态模型动物(例如，武内等，《日本药理学杂志》，2006年，128卷，p.37-41中记载的糖尿病-肥胖模型动物、Winzell M.S.等，《糖尿病》，2004年，53卷，p.S215-S219.中记载的糖尿病-肥胖小鼠)来确认，但并不限于这些。此外，以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐引起心血管系统副作用的忧虑非常低，这根据Salgado等，Am J Physiol Heart Circ Phiyol，2007年，292卷，p.593-600中记载的方法，通过观察清醒下的小动物的心血管作用可以加以确认，但并不必然限定于此。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的糖尿病的治疗效果，可以以临床症状(例如血糖值或血浆葡萄糖浓度)、糖尿病相关的检测结果(例如血中的糖化血红蛋白A1c:HbA1C量)或口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的2小时后的血糖值等作为指标来进行评价。即，与未给予以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的个体相比，给予了上述化合物的个体可期待血糖值或血浆葡萄糖浓度的降低或改善、血中的糖化HbA1C量的降低、OGTT中的2小时后血糖值的降低等效果。血糖值和血浆葡萄糖浓度可使用简易型血糖值测定仪测定，其原理为：利用葡萄糖氧化酶的反应，并将由比色法进行的吸光度的检测或电化学的定量作为基础算出血糖值(葡萄糖传感器法)。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐对于伴随“胰岛素抵抗”的疾病的治疗效果，可以以个体的由葡萄糖钳夹试验得到的胰岛素注入时的葡萄糖利用率或葡萄糖注入率作为指标来进行评价。此外，作为评价个体的胰岛素抵抗状态的简便方法，通常使用胰岛素耐量试验(ITT)，具体而言，以胰岛素负荷时的血糖值的变化为指标来评价胰岛素的敏感性(Tanaka等、Proc.Natl.Acad.Sci.、2003年、100卷、p.15924-15929)。即，与未给予以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的个体相比，给予了上述化合物的个体，可期待改善由胰岛素带来的血糖降低作用恶化的状态。即，可期待充分发挥本来的由胰岛素带来的血糖降低作用。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的异常脂肪血症的治疗效果可以以个体的血浆甘油三酯量为指标来进行评价。即，与未给予以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的个体相比，给予了上述化合物的个体可期待血中的甘油三酯量的降低。甘油三酯可以通过测定试剂盒来检测，所述测定试剂盒使用了利用市售的酶反应的比色法。

以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的肥胖症的治疗效果可以以个体的体重、腹围、体重指数(BMI)或内脏脂肪量为指标来进行评价。即，与未给予以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的个体相比，给予了上述化合物的个体，可期待个体的体重、腹围、体重指数(BMI)或内脏脂肪量的降低。

此外，含有以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的药物不仅对人有效，对人以外的哺乳类，例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等也有效。

将以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐作为糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂在临床上使用时，药剂可以为游离碱或其酸付加盐本身，另外，也可以适当混合赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂。作为给药形态，可以举出：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服剂，注射剂、栓剂、液体制剂等非口服剂，或者软膏剂、霜剂、贴剂等的局部给药等。

本发明的糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂，优选含有上述有效成分0.00001～90重量％，更优选含有0.0001～70重量％。其使用量根据症状、年龄、体重、给药方法等适当选择，但对于成人，在注射剂的情况下，作为有效成分量为0.1μg～1g/天，在口服剂的情况下，作为有效成分量为1μg～10g/天，在贴剂的情况下，作为有效成分量为1μg～10g/天，分别分1次或多次给药。

另外，以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐，可以与其它的糖尿病治疗药、伴随“胰岛素抵抗”的疾病的改善药、肥胖症治疗药、异常脂肪血症治疗药、代谢综合征治疗药(以下简称为并用药)组合使用。这时，以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐和并用药的给药时间没有限定，可以将它们对给药对象同时给药，也可以间隔时间差来给药。并用药的给药量可以以临床上所用的用量为基准而适当选择。此外，以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐和并用药的配合比，可以根据给药对象、给药途径、症状、组合等而适当选择。

作为此时的并用药，可列举：胰岛素制剂(超速效型胰岛素制剂、速效型胰岛素制剂、混合型胰岛素制剂、中效型胰岛素制剂、长效型胰岛素制剂、长效型溶解胰岛素制剂、经肺胰岛素制剂、口服胰岛素制剂等)、胰岛素抵抗改善药(吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、萘格列酮(netoglitazon)、法格列酮(farglitazar)、利格列酮(rivoglitazone)、巴格列酮(balaglitazone)等)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate)等)、双胍类药(二甲双胍(metformin)、丁二胍(buformin)等)、磺酰脲药(甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列丁唑(glybuzole)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)等)、速效型胰岛素分泌促进药(纳格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、米格列奈(mitiglinide)等)、GLP-1激动剂(艾塞那肽(exenatide)、利拉糖肽(liraglutide)等)、胰岛淀粉样多肽(amylin)激动剂(普兰林肽(pramlintide)等)、DPP-IV抑制剂(维格列汀(vildagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、地格列汀(denagliptin)等)、肾上腺素β3激动剂(索拉贝容(solabegron)、KRP-204、YM-178等)、果糖-1，6-二磷酸酶抑制剂(MB-6322、MB-07803等)、SGLT(钠依赖性肾葡萄糖转运体，sodium-dependent renal glucose transporter)抑制剂(舍格列净(sergliflozin)、AVE-2268、GSK-189075、TS-033、KGA-2727、SAR-7226等)、11β-HSD1抑制剂(BVT-3498、AMG-221、INCB-13739、INCB-20817等)、PTP-1B(蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B，protein tyrosine phosphatase-1B)抑制剂(ISIS-113715、JTT-551等)、GSK3β(糖原合成酶激酶3β，glycogen synthasekinase 3β)抑制剂(SAR-502250等)、高血糖素拮抗剂(BAY-27-9955、NN-2501等)、糖原磷酸化酶抑制剂(异法戈明(Isofagomine)、PSN-357等)、CPT1(肉碱棕榈酰转移酶1)抑制剂(替格列卡(teglicar)等)、糖皮质激素拮抗剂(米非司酮(mifepristone)、KB-3305等)、HMG-CoA还原酶抑制剂(普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)等)、阴离子交换树脂(消胆胺(colestyramine)、考来替兰(colestimide)等)、贝特类药(氯贝丁酯(clofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)等)、烟酸类药(生育酚烟酸酯(tocopherol nicotinate)、CB1(大麻素1)拮抗剂(利莫那班(rimonabant)、溴乙那班(surinabant)、MK-0364、AVE-1625等)、脂肪酶阻害剂(奥利司他(orlistat)等)、中枢性食欲抑制剂(马吲哚(mazindol)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、西布曲明(sibutramine)、芬他命(phentermine)等)等。

实施例

以下，举出实施例具体地说明本发明。

(参考例1)

N-(5-((1R，2S)-2-氨基-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(3)：

[化学式6]

在根据WO2005/040093参考例1记载的方法合成的胺衍生物(2)(195mg，0.556mmol)的甲醇溶液(6mL)中加入10％钯/碳(60mg)，在氢气氛下，于室温下搅拌2.5小时。过滤反应混合物，然后浓缩滤液，得到为褐色固体的目标胺(3)(153mg)。目标胺(3)不进行纯化而用于后续反应。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，2.97(s，3H)，3.46(m，1H)，4.85(d，J＝3.4Hz，1H)，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，7.40(d，J＝2.2Hz，1H)

(实施例1)

N-(5-((1R，2S)-2-(3，5-二甲氧基苯甲基氨基)-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(4)：

[化学式7]

在胺(3)(363mg，1.39mmol)、3，5-二甲氧基苯甲醛(301mg，1.81mmol)的甲醇溶液(10mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(445μL，4.18mmol)，搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后，用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为淡黄色固体的目标胺(4)(329mg，收率为57％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.11(d，J＝6.4Hz，3H)，2.83(m，1H)，2.89(s，3H)，3.61(d，J＝13.2Hz，1H)，3.73(d，J＝13.2Hz，1H)，3.73(s，6H)，4.48(d，J＝6.0Hz，1H)，6.34(t，J＝2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)

在所得的胺(4)(47mg，0.11mmol)的二氧六环溶液(1mL)中加入4N氯化氢二氧六环溶液(0.04mL)，然后，通过冻干而得到为白色固体的胺(4)的盐酸盐(27mg，收率为55％)。

¹H NMR(400MHz，DMSOd6)δ(ppm)：1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，2.91(s，3H)，3.23(m，1H)，3.76(s，6H)，4.18(m，2H)，5.13(br，1H)，6.03(d，J＝3.6Hz，1H)，6.51(t，J＝2.4Hz，1H)，6.86(d，J＝2.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，9.10(br，1H)，9.19(br，1H)，10.00(s，1H)

(实施例2)N-(5-((1R，2S)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯甲基氨基)-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(5)：

[化学式8]

在胺(3)(107mg，0.41mmol)、3，5-双(三氟甲基)苯甲醛(90μL，0.54mmol)的甲醇溶液(4mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(130μL，1.24mmol)，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为白色固体的目标胺(5)(132mg，收率为66％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，2.80(m，1H)，2.90(s，3H)，3.87(d，J＝14.0Hz，1H)，3.95(d，J＝14.0Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，7.34(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(brs，1H)，7.89(brs，2H)

(实施例3)N-(5-((1R，2S)-2-(3，5-二氯苯甲基氨基)-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(6)：

[化学式9]

在胺(3)(105mg，0.40mmol)、3，5-二氯苯甲醛(95mg，0.52mmol)的甲醇溶液(4mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(130μL，1.21mmol)，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为白色固体的目标胺(6)(76mg，收率为45％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，2.76(m，1H)，2.91(s，3H)，3.67(d，J＝14.0Hz，1H)，3.76(d，J＝14.0Hz，1H)，4.48(d，J＝5.6Hz，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝2.0Hz，2H)，7.29(t，J＝2.0Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)

(实施例4)N-(2-羟基-5-((1R，2S)-1-羟基-2-(3，4，5-三甲氧基苯甲基氨基)丙基)苯基)甲磺酰胺(7)：

[化学式10]

在胺(3)(111mg，0.43mmol)、3，4，5-三甲氧基苯甲醛(111mg，0.55mmol)的甲醇溶液(4mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(135μL，1.28mmol)，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为白色固体的目标胺(7)(67mg，收率为36％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，2.82(m，1H)，2.89(s，3H)，3.61(d，J＝12.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.73(d，J＝12.8Hz，1H)，3.80(s，6H)，4.46(d，J＝6.4Hz，1H)，6.52(s，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝2.0Hz，1H)

(实施例5)N-(5-((1R，2S)-2-(3，5-二甲基苯甲基氨基)-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(8)：

[化学式11]

在胺(3)(131mg，0.50mmol)、3，5-二甲基苯甲醛(90μL，0.65mmol)的甲醇溶液(5mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(160μL，1.50mmol)，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为白色固体的目标胺(8)(62mg，收率为33％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，2.25(s，6H)，2.82(m，1H)，2.88(s，3H)，3.60(d，J＝12.8Hz，1H)，3.73(d，J＝12.8Hz，1H)，4.49(d，J＝6.0Hz，1H)，6.79(brs，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(brs，1H)，6.98(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)

(实施例6)N-(5-((1R，2S)-2-(3，5-二乙氧基苯甲基氨基)-1-羟基丙基)-2-羟基苯基)甲磺酰胺(9)：

[化学式12]

在胺(3)(127mg，0.486mmol)、3，5-二乙氧基苯甲醛(123mg，0.632mmol)的甲醇溶液(3.3mL)中，于40℃下加入硼烷-吡啶络合物(155μL，1.46mmol)，搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入水后，用混合溶剂(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)萃取，然后用饱和食盐水洗涤有机层。将有机层干燥、浓缩后，将所得的粗产物用胺硅胶柱色谱(洗脱液；氯仿∶甲醇＝7∶1)纯化，得到为黄色固体的目标胺(9)(114mg，收率为54％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.14(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，6H)，2.88(m，1H)，2.93(s，3H)，3.63(d，J＝12.9Hz，1H)，3.76(d，J＝12.9Hz，1H)，3.99(q，J＝7.1Hz，4H)，4.52(d，J＝5.9Hz，1H)，6.35(t，J＝2.0Hz，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，7.02(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.36(d，J＝2.0Hz，1H)

(实施例7)对人肾上腺素β受体的激动性评价：

1.试验方法

基于Chaudhry和Granneman的文献(J.Pharmacol.Exp.Ther.、1994年、271卷、p.1253)或Michel等的文献(Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.、2004年、369卷、p.151)中记载的方法进行。人肾上腺素β3受体激动性，采用SK-N-MC细胞，在肾上腺素β1受体选择性拮抗剂(CGP-20712A，1μM)的存在下进行评价。人肾上腺素β2和β1受体激动性评价，采用使受体在CHO-K1细胞强制表达(forced expression)的细胞来进行评价。在任意情形，激动性评价中都使用以cAMP的产生量的变化为指标的AlphaScreen cAMP Detection Kit(6760625、PerkinElmer)。在培养瓶中培养各种细胞，于试验当天利用EDTA/PBS处理进行剥离、回收，用刺激缓冲液(0.1％BSA、500μM IBMX、5mM HEPES、HBSS、pH7.4)进行稀释使得细胞数为10,000细胞/孔。往384-孔板(Opti plate New、#6007290、PerkinElmer)中以每孔5μL加入标准液(cAMP)或者实施例化合物溶液使得最终浓度为(10^-10～10^-4M)，接着添加5μL的抗-cAMP受体微珠(Anti-cAMP acceptor beads)或、细胞/抗-cAMP受体微珠混合液，于37℃、暗处反应30分钟。反应结束后，每孔添加用溶解缓冲液(0.1％BSA、0.3％Tween-20、5mM HEPES、pH7.4)调制的生物素化cAMP/亲和素标记的供体微珠(biotinylated-cAMP/streptavidin donor beads)，于室温、暗处反应60分钟后，用Fusionα(Packard BioScience)来测定AlphaScreen signals(cps)。对于数据处理，首先，算出将由异丙肾上腺素(Isoproterenol)产生的最大cAMP量作为100％时的各实施例化合物的反应率，进而由线性回归算出pEC50值(50％反应浓度的负的常用对数)。应予说明，实施例化合物在最高浓度反应不足50％时，记为n.d.(未检出，not detected)，而且实施例化合物的反应在一部分的实验中不足50％时，将能算出pEC50值的例子的平均值作为实施例化合物的pEC50值。

2.结果

实施例1～5的化合物均显示出具有对人肾上腺素β3受体的激动性(表3)。

此外，实施例1～5的化合物的肾上腺素β3受体选择性都优异，认为具有类似的性质。

[表3]

化合物	β3	β2	β1
				实施例1的化合物	7.40	5.63	n.d.
实施例2的化合物	7.50	n.d.	n.d.
				实施例3的化合物	7.66	5.97	n.d.
实施例4的化合物	7.48	n.d.	n.d.
				实施例5的化合物	7.14	n.d.	n.d.

n.d.：以10μM未检出

(实施例8)使用2型糖尿病模型小鼠(KK/Ay小鼠)的药效评价：

1.试验方法

购入5周龄KK/Ay系雄性小鼠(日本クレア株式会社)，在购入日之后，喂食繁殖用饲料CMF(オリエンタル酵母)并在饲养3周以上之后使用。实施例1的化合物用生理盐水溶解、调制为2mg/mL，使用一次性注射器(テルモ)和26G注射针(テルモ)以5mL/kg的容量皮下给药。应予说明，作为溶剂组给予生理盐水。将给药开始作为第0天(day-0)，一天一次给药至第13天(day-13)，于第13天，用小刀(一次性解剖刀、FEATHER)划开尾静脉，用简易型血糖测定装置(メデイセンス·プレシジヨンエクシ一ド、アボツトジヤパン)测定血糖值。所得的个别数据的统计学处理采用两组检验(非配对t检验，unpaired t-test)来进行。

2.结果

实施例1的化合物与溶剂组相比，使血糖值显著降低(表4)。该结果显示出实施例1的化合物对2型糖尿病有效。

[表4]

^**p＜0.01vs溶剂给药组(非配对t检验)

(实施例9)使用糖尿病-肥胖模型小鼠(DIO小鼠)的药效评价：

1.试验方法

购入C57BL/6J小鼠(雄性、日本チヤ一ルス·リバ一、13周龄)，该C57BL/6J小鼠从出生后4周龄开始用含有60％脂肪的固体饲料(D12492、リサ一チダイエツト社)进行喂养，使用从购入时开始喂食D12492的16周龄小鼠。作为正常组，从购入时开始喂食正常食物，使用16周龄的C57BL/6J小鼠。实施例1的化合物使用生理盐水溶解并调制成2mg/mL和0.6mg/mL，采用一次性注射器(テルモ)和26G注射针(テルモ)以5mL/kg的容量皮下给药。应予说明，作为溶剂组，给予生理盐水。将给药开始作为第0天(day-0)，一天一次给药至第26天(day-26)，于第26天，进行体重测定，并且用小刀(一次性解剖刀、FEATHER)划开尾静脉，用简易型血糖测定装置(メデイセンス·プレシジヨンエクシ一ド、アボツトジヤパン)测定血糖值。

此外，使用肝素处理的毛细管(Hematokrit Kapilaren、75μL、HIRSCMANN LABORGERATE)从相同位置进行采血(约70μL)，将采集的血液使用血细胞比容离心机(KUBOTA3100、久保田制作所)进行离心分离(12,000rpm、7min、4℃)，将其血浆放入微量离心管(Eppendorf tube)中冷冻保存，日后用于甘油三酯的测定。甘油三酯的测定使用Triglyceride E-Test Wako(和光纯药工业)。向着色液(coloringliquid)250μL中添加样品4μL，于37℃反应1小时后，使用酶标仪(microplate reader)(Bio-Rad模型680)来测定吸光度(595nm)。此外，在第27天实施胰岛素耐量试验(ITT)。

小鼠在第26天的给药后，于禁食笼中禁食一夜。在实施ITT当天(第27天)的上午，采用与测定第26天的血糖时相同的方法来进行空腹血糖值的测定。在同一天的下午再次测定血糖值，然后立即腹腔内给予胰岛素溶液(0.3unit/5mL/kg)，之后，在胰岛素给药后30、60、120和180分钟的时刻进行血糖值的测定。应予说明，胰岛素溶液如下调制：用0.1％含BSA的生理盐水将100unit/mL的溶液(ヒユ一マリンR注、イ一ライ·リリ一社)调制为0.06unit/mL。

此外，胰岛素的测定中使用胰岛素测定试剂盒(レビス·胰岛素-小鼠U、シバヤギ)。最后还由空腹血糖和空腹胰岛素值算出HOMA-IR。此外，ITT结束后，还测定小鼠的睾丸周围脂肪重量。应予说明，关于所得的个别数据的统计学处理，使用两组检验(非配对t检验)或者多重比较检验(参数Williams检验，parametric Williams test)。

2.结果

(1)糖尿病治疗效果

实施例1的化合物与溶剂组相比，即使对于已知作为轻度的2型糖尿病模型的DIO小鼠，也显示出显著的血糖降低作用(表5)。

[表5]

^##p＜0.01vs正常小鼠的溶剂给药组(非配对t检验)、^*p＜0.05vs DIO小鼠的溶剂给药组(参数Williams检验)

(2)肥胖治疗效果

实施例1的化合物给药组与溶剂组相比，显著地抑制体重增加。而且，对于已知作为内脏脂肪参数之一的睾丸周围脂肪重量也显示出显著的减少作用(表6)。以上的结果显示，实施例1的化合物对肥胖症有效。

[表6]

^###p＜0.001vs正常小鼠的溶剂给药组(非配对t检验)、^*p＜0.05、^**p＜0.01vs DIO小鼠的溶剂给药组(参数Williams检验)

(3)胰岛素耐量试验(ITT)

实施例1的化合物给药组与溶剂组相比，使血糖值显著降低(图1)。该结果显示，实施例1的化合物对伴随“胰岛素抵抗”的疾病有效。

(4)异常脂肪血症治疗效果

实施例1的化合物给药组与溶剂给药组相比，使血浆中甘油三酯(TG)显著降低(表7)。以上的结果显示，实施例1的化合物对异常脂肪血症有效。

[表7]

DIO小鼠

^*p＜0.05vs溶剂给药组(参数Williams检验)

以上，可知由本发明的实施例8和9显示出，以实施例1的化合物为代表的由通式(I)表示的苯甲胺衍生物不仅对糖尿病，而且对肥胖症、异常脂肪血症也具有治疗效果。此外，还确认了血糖降低作用、TG降低作用和肥胖治疗效果(脂肪重量减少和体重减少作用)，因而显示出对代谢综合征也具有治疗效果。

(实施例10)对清醒下大鼠心血管系统的作用的评价：

1.试验方法

购入7周龄的SD系雄性大鼠(日本チヤ一ルス·リバ一株式会社)，在8周龄用于试验。将大鼠通过腹腔内给予戊巴比妥60mg/kg进行麻醉后，切开背部中央部和大腿部，将连接于聚氨酯管(BC-3.5P、米国アクセス·テクノロジ一)的聚乙烯管(SP-31、株式会社夏目制作所)从背部接通至大腿部，将聚乙烯管插入股动脉并结扎。缝合大腿部之后，将通过聚乙烯管的挠性不锈钢管缝于背部皮肤并固定。此外，为了防止聚乙烯管和聚氨酯管内的血液凝固，填满了100IU～200IU/mL的肝素。手术结束后，返回到5个连续丝网笼(金網5連ケ一ジ)中饲养。次日，将清醒的大鼠放入到置于聚苯乙烯泡沫塑料板的丝网笼中，将安装于背部的聚氨酯管的三通旋塞与安装于血压监测用生命试剂盒(LifeKit)(DX-360、日本光电工业株式会社)的血压测定用管相连接。

大鼠的心率通过将从连接于血压监测用生命试剂盒的血压放大器(AP-641G、日本光电工业株式会社)得到的脉波导入到瞬时心率计装置(AT-601T、日本光电工业株式会社)而获得。对于心率的记录，采用多种波动描记器(polygraph)(RM-6000、日本光电工业株式会社)在热式多项记录仪(thermal multirecorder)(RIA-1300A、日本光电工业株式会社)的图纸上进行。

于是，在确认大鼠的心率为稳定之后，从预先安装在接通至皮下的导管上的针，对于溶剂给药组以1mL/kg的容量给予生理盐水(溶剂)，对实施例1化合物给药组以1mL/kg的容量给予实施例1化合物的1mg/mL生理盐水溶液，将各自的给药时刻作为试验开始的时刻。进而，对于溶剂给药组，从试验开始的时刻开始，以30分钟间隔，各给予1mL/kg的生理盐水，对于另一方的实施例1化合物给药组，从试验开始的时刻开始，以30分钟间隔，给予各1mL/kg的实施例1化合物的3mg/mL和10mg/mL生理盐水溶液，观察之后的心率变动。应予说明，所得个别数据的统计学处理，利用2组检验(非配对t检验)进行各时间点的实施例1化合物给药组与溶剂给药组的比较。

2.结果

实施例1的化合物与溶剂同样对大鼠心率没有影响(图2)。以上的结果显示，实施例1的化合物可能对心血管系统心率产生影响的忧虑非常低。

(实施例11)对麻醉狗心电图的作用的评价：

1.试验方法

将11月龄的的雌雄毕尔格犬(beagle)各1只用于试验。对于毕尔格犬通过静脉给药导入硫喷妥钠25mg/kg进行麻醉，在利用氧-笑气(1∶1)的异氟烷吸入麻醉下固定为仰卧位。人工呼吸的条件是20mL/kg、15次/分钟。心电图是，在四肢上安装针电极，使用动物用心电图分析装置(α6000AX-D、フクダエム·イ一工业株式会社)记录双极肢诱导(bipolar extremity lead)(I，II，III)和增高单极肢诱导(augmented unipolar extremity lead)(aVR，aVL，aVF)，计测QT间期。

此外，QTc值由Fridericia式：

算出。另外，为了观察实验中的心电波形状中有无心率不齐，使用长期心电图分析装置(HS1000システム，フクダエム·イ一工业株式会社)从小内存卡(smallmemory card)打印输出压缩心电图。使用生理盐水将实施例1的化合物溶解、调制为12mg/mL、4mg/mL和1.2mg/mL。在确认心电图稳定之后，从预先留置于前臂侧皮下静脉的留置针(22G)利用自动注射器(ハ一バ一ドデジタルインフユ一ジヨンポンプMODEL-22、HARVARDAPPAPATUS)用10分钟进行给药。

对于给药，首先以0.5mL/kg的容量给予溶剂(生理盐水)，35分钟后以0.5mL/kg的容量给予实施例1化合物的1.2mg/mL生理盐水溶液。进一步，从该给药后以65分钟的间隔，以0.5mL/kg的容量累积给予实施例1化合物的4mg/mL和12mg/mL生理盐水溶液。应予说明，QT间期和QTc值的测定点，对于上述各给药设为给药开始5分钟前、临给药开始前、进而为自给药开始5、10、15分钟后和30分钟后。因此，从上次给药开始30分钟后或60分钟后的测定值相当于下一用量给药开始5分钟前的测定值。

2.结果

实施例1的化合物在任意的用量中都未引起QT间期延长，而且在任意的用量中都未观察到心电图波形中的心率不齐(表8)。

[表8]

以上，由本发明的实施例10和11显示，以实施例1的化合物为代表的由通式(I)表示的苯甲胺衍生物，引起在以前的肾上腺素β3受体激动剂中令人担忧的心率的上升和QT延长等的心血管系统副作用的可能性非常小。

产业上的可利用性

本发明的新型的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐，可以用作以其为有效成分的药物，尤其是糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的治疗剂或预防剂。

Claims (2)

1.以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐在制备用于治疗或预防糖尿病、肥胖症、异常脂肪血症或代谢综合征的药物中的用途，

其中，

R¹和R²为甲基；

R³和R⁵分别独立地为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；

R⁴为氢或甲氧基。

2.权利要求1所述的以通式(I)表示的苯甲胺衍生物或其药学上允许的酸加成盐的用途，其中，

R¹和R²为甲基；

R³和R⁵同时为甲基、三氟甲基、甲氧基或氯；

R⁴为氢。

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