MX2011000844A - Agente terapeutico o profilactico para diabetes, obesidad, dislipidemia o sindrome metabolico, el cual comprende un derivado de bencilamina representado por una formula o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo. - Google Patents

Abstract

Se da a conocer un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el cual puede exhibir una eficacia significativa en una dosis más baja y no produce una actividad de incremento de la frecuencia cardíaca o una actividad de prolongación del intervalo QT el cual es un efecto colateral adverso en el sistema circulatorio. Específicamente se da a conocer un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el cual comprende un derivado de bencilamina representado por la fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

AGENTE TERAPEUTICO O PROFILACTICO PARA DIABETES, OBESIDAD, DISLIPIDEMIA O SINDROME METABOLICO, EL CUAL COMPRENDE UN DERIVADO DE BENCILAMINA REPRESENTADO POR UNA FORMULA O UNA SAL DE ADICION DE ACIDO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el cual comprende un derivado de bencilamina representado por la fórmula o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Antecedentes de la Invención La diabetes es una enfermedad crónica causada por el disbolismo que conduce a un estado hiperglicémico crónico por la acción insuficiente de la insulina. La diabetes se agrupa en diabetes tipo 1 caracterizada por una secreción insuficiente de insulina y la diabetes tipo 2 caracterizada por una secreción disminuida de insulina y una sensibilidad disminuida (resistencia a la insulina) . En particular, la diabetes tipo 2, la cual es responsable de 90 a 95% de las diabetes diagnosticadas, se dice que está correlacionada estrechamente con las enfermedades del estilo de vida que preocupan a los hombres de hoy en día, tales como obesidad, hipertensión, hiperlipemia y síndrome metabólico.

Los fármacos conocidos para la diabetes incluyen REF: 216364 sulfonilureas, derivados de fenilalanina , inhibidores de a-glucosidasa, biguanidas, derivados de tiazolidina y similares, pero el uso de estos fármacos está restringido, debido a una reacción adversa acompañada tal como hipoglicemia severa, trastorno del tracto gastrointestinal, trastorno de la función del hígado o acidosis láctica. Además, se sabe que las sulfonilureas y los derivados de tiazolina aceleran el incremento del peso corporal (Bibliografía que no es Patente 1) .

La obesidad, la cual es el estado donde la energía se almacena anormalmente en el tejido adiposo por comer excesivamente y falta de ejercicio, puede causar la diabetes tipo 2 y también la hipertensión, enfermedad cardíaca y otras.

Los fármacos anti-obesidad incluyen Mazindol, Orlistat, Rimonabant y similares. El Mazindol tiene acciones farmacológicas primarias de supresión central de la alimentación y aceleración de la producción de calor en órganos periféricos, pero frecuentemente está acompañado por reacciones adversas centrales tales como náuseas, cefalalgia y mareo y de esta manera, es necesario el control estricto para su uso. El Orlistat suprime la absorción de grasa y de esta manera conduce a una disminución del peso corporal al inhibir las lipasas, pero también inhibe la absorción de vitaminas iipófilas y de esta manera, las vitaminas deben ser complementadas, como sea necesario. El Rimonabant suprime el apetito y conduce a una disminución del peso corporal por la interacción con el receptor canabinoide 1, pero tiene un problema de reacciones adversas centrales tales como mareo, náuseas y cefalalgia. Estos fármacos anti-obesidad tienen no únicamente una acción para reducir el peso corporal sino también varias desventajas y reacciones adversas, y por esta razón, existe la necesidad del desarrollo de un fármaco antiobesidad que sea más efectivo y superior en su eficacia en el uso (Bibliografías que no son Patente 2 a 4) .

La dislipidemia es una enfermedad acompañada por una anormalidad en los niveles de colesterol y triglicéridos en la sangre. La dislipidemia da por resultado la arteriosclerosis , que conduce además a un incremento de los riesgos de una enfermedad coronaria tal como angina de pecho e infarto de miocardio. Los fármacos anti-dislipidemia son fármacos para la reducción de los niveles de triglicéridos y colesterol LDL en la sangre que son importantes para la prevención de enfermedades coronarias (Bibliografía que no es Patente 5) .

Los fármacos anti-dislipidemia incluyen estatinas (inhibidor de HMG-CoA reductasa) tales como pravastatina y atrovastatina; agentes absorbentes de ácido biliar tales como colestiramina y colestimida; fibratos tales como clofibrato y bezafibrato; y similares. Las estatinas causan ocasionalmente reacciones adversas tales como síntomas de órganos digestivos y rabdomiólisis . Los agentes absorbentes de ácido biliar tienen reacciones adversas tales como estreñimiento e inflamación abdominal y ocasionalmente inhiben la absorción de fármacos utilizados en combinación. Los fibratos deben utilizarse cuidadosamente con precaución de las reacciones adversas tales como rabdomiólisis y trastorno de la función del hígado. Todos estos fármacos anti-dislipidemia tienen una acción que consiste en disminuir el nivel de triglicéridos o colesterol en el suero, pero de hecho también tienen varias desventajas y reacciones adversas (Bibliografía que no es Patente 2) .

El síndrome metabólico es un síndrome en combinación de algunos de obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, hipo-HDL-colesterolemia, hiperglicemia e hipertensión y se considera que es un síndrome superior respecto al riesgo de enfermedades arterioscleróticas , debido a que estos síntomas en combinación conducen a un incremento del riesgo de enfermedades arterioscleróticas .

En lo que respecta al estándar de diagnóstico del síndrome metabólico, por ejemplo, el Programa Nacional para la Educación sobre el Colesterol (en lo sucesivo, NCEP, por sus siglas en inglés) en 2001 define como el síndrome metabólico un síndrome que tiene valores superiores que los estándares por lo menos en tres factores de riesgo entre los factores de riesgo 1 a 5 mostrados en la Tabla 1. La Federación Internacional de la Diabetes (en lo sucesivo, IDF, por sus siglas en inglés) y el Comité de Examen de Criterios para la Enfermedad de la Obesidad en Japón (comité conjunto de ocho sociedades académicas que incluyen la Sociedad Japonesa de la Aterosclerosis, Sociedad Japonesa de la Diabetes y otras) define como el síndrome metabólico un síndrome que muestra una obesidad abdominal como un elemento esencial y adicionalmente múltiples elementos seleccionados de hipertrigliceridemia, hipo-HDL-colesterolemia, hipertensión e hiperglicemia . Debido a que los factores de riesgo son tratados solo individualmente en el tratamiento químico del síndrome metabólico, existe la necesidad de un fármaco que sea efectivo para múltiples factores de riesgo aún como un fármaco individual (Bibliografías que no son Patente 6 y 7 ) .

[Tabla 1 ] Estándar para la diagnosis del síndrome metabólico (Estándar NCEP) Factor de riesgo Estándar 1. Circunferencia abdominal hombre >102 cm mujer >88 cm 2. Triglicérido >150 mg/dl 3. Colesterol HDL hombre <40 mg/dl mujer <50 mg 4. Presión sanguínea Presión sanguínea sistólica >130 mmHg y/o Presión sanguínea diastólica >85 mmHg 5. Azúcar en la sangre en ayuno =110 mg/dl Bajo la circunstancia anterior, los agonistas del adrenorreceptor ß3 se proponen como un nuevo fármaco candidato para la diabetes tipo 2 y la obesidad (Bibliografías que no son Patente 8 y 9) . Se sugiere que los adrenorreceptores ß3 , los cuales están presentes en los adipocitos de roedores y humanos, tienen un papel importante en la regulación de la descomposición de grasa y producción de calor (Bibliografías que no son Patente 10 y 11) . El deterioro funcional del adrenorreceptor ß3 da por resultado, por ejemplo, la acumulación de grasa en el cuerpo y de esta manera se sugiere su correlación con el desarrollo de la obesidad (Bibliografía que no es Patente 12) . Sin embargo, el desarrollo de un agonista del adrenorreceptor ß3 como un fármaco para la diabetes es hasta ahora infructuoso, debido a las reacciones adversas en el sistema cardiovascular.

El Documento de Patente 1 da a conocer un agonista del adrenorreceptor ß3 (derivado de amina) . Sin embargo, no existen datos farmacológicos dados a conocer que muestren la eficacia del mismo para la diabetes y la obesidad.

La Bibliografía que no es Patente 8 da a conocer el siguiente derivado de bencilamina (1) como un agonista del adrenorreceptor ß3. Sin embargo, los datos disponibles concernientes a la eficacia del mismo para la diabetes y la obesidad solo se limitan a la acción de descomposición de ácidos grasos libres.

[Fórmula 1] No se desarrolla un fármaco a partir del derivado de bencilamina (1) anterior y derivados de bencilamina análogos, los cuales son agonistas del adrenorreceptor ß3, debido a que existen reacciones adversas en el sistema cardiovascular (prolongación del intervalo QT e incremento de la frecuencia cardíaca) (Bibliografías que no son Patentes 8 y 13) .

Alternativamente, el Documento de Patente 2 da a conocer un amplio rango de compuestos que incluyen parte de los derivados de bencilamina (1) anteriores. Sin embargo, la utilidad de estos compuestos para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico se desconoce actualmente.

Bibliografía de la Técnica Anterior DOCUMENTOS DE PATENTE Documento de Patente 1: JP-A No. 7-206806 Documento de Patente 2: USP No. 3341584 Documento de Patente 3: WO 2008/093767 BIBLIOGRAFIAS QUE NO SON PATENTE Bibliografía que no es Patente 1: Japan Diabetes Society Ed. , "Diabetes Treatment Guide 2008-2009", 2008 Bibliografía que no es Patente 2: Japan Pharmaceutical Information Center Ed. , "Medical Drugs 2008", 2007 Bibliografía que no es Patente 3 : Takahashi y colaboradores, "Igakuno Ayumi" , 2005, 213, 6, página 549 Bibliografía que no es Patente 4: Saiki y colaboradores, "Igakuno Ayumi", 2005, 213, 6, página 643 Bibliografía que no es Patente 5: Kinoshita, "Saishin Igaku" , 2008, 63, 2, página 7 Bibliografía que no es Patente 6: Hirata y colaboradores, "Saishin Igaku", 2006, 61, 3 (Artículo Especial), página 579 Bibliografía que no es Patente 7: Okada y colaboradores, "Saishin Igaku", 2008, 63, 2, página 262 Bibliografía que no es Patente 8: Washburn y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett . , 2001, 11, página 3035 Bibliografía que no es Patente 9: Harada y colaboradores, Chem. Pharm. Bull., 2005, 53, página 184 Bibliografía que no es Patente 10: Howe y colaboradores, Drug Future, 1993, 18, página 529 Bibliografía que no es Patente 11: Arch y colaboradores, J. Med. Res. Rev. , 1993, 13, página 663 Bibliografía que no es Patente 12: Revelli y colaboradores, J. Clin. Invest., 1997, 100, página 1098 Bibliografía que no es Patente 11: Gavai y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001, 11, página 3041 Breve Descripción de la Invención Problemas a Ser Resueltos por la Invención De esta manera, un objetivo de la presente invención es proporcionar un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el cual puede exhibir una eficacia significativa en una dosis más baja y no tiene un incremento de la frecuencia cardíaca o una prolongación del intervalo QT el cual es un efecto colateral adverso en el sistema cardiovascular.

Medios para Resolver los Problemas Después de estudios intensivos para alcanzar el objetivo, los inventores han descubierto que en estudios in vivo por medio del uso de ratones modelo de diabetes tipo 2 (ratones KK/Ay) y ratones modelo de diabetes-obesidad (ratones de Obesidad Inducida por la Dieta: en lo sucesivo, referidos como ratones DIO) , un nuevo derivado de bencilamina superior en la selectividad al adrenorreceptor ß3 tiene una eficacia favorable para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, pero no tiene las reacciones adversas en el sistema cardiovascular (prolongación del intervalo QT e incremento de la frecuencia cardíaca) , lo cual es un problema serio asociado con la terapia química de enfermedades crónicas, y han hecho la presente invención.

De esta manera, la presente invención proporciona un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el cual comprende un derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) [Fórmula 2] [en donde, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo .

En el agente terapéutico o profiláctico anterior, R1 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o tere-butilo; R2 es preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo; R3 y R5 son cada uno independientemente de manera preferible metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi o cloro; y R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

Más preferiblemente en el agente terapéutico o profiláctico anterior, R2 es metilo; R3 y R5 son cada uno independientemente metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi o cloro; y R4 es un átomo de hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi y más preferiblemente, R1 y R2 son metilo; R3 y R5 son cada uno independientemente metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro; y R4 es un átomo de hidrógeno o metoxi.

Aún más preferiblemente en el agente terapéutico o profiláctico anterior, R1 y R2 son metilo; R3 y R5 son simultáneamente metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro; y R4 es un átomo de hidrógeno.

La presente invención también proporciona un método para la terapia o profilaxis de la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, que comprende administrar una cantidad efectiva del agente terapéutico o profiláctico descrito anteriormente.

Además, la presente invención proporciona el uso de un derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) anterior o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico.

Efectos Ventajosos de la Invención El agente terapéutico o profiláctico de acuerdo con la presente invención muestra un efecto terapéutico o preventivo, distintivo para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico sin reacciones adversas para el sistema cardiovascular tal como el incremento de la frecuencia cardíaca o la prolongación del intervalo QT .

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 es un diagrama que muestra la influencia del compuesto del Ejemplo 1 sobre la acción reductora del azúcar en la sangre después de la administración de insulina. La abscisa muestra el tiempo (minutos) después de la administración de insulina, mientras que la ordenada muestra el nivel de azúcar en la sangre del ratón. ###p<0.001 contra ratones normales (grupo al cual se administró el vehículo), *p<0.05 y **p<0.01 contra ratones DIO (grupo al cual se administró el vehículo) (prueba paramétrica de Williams, realizada respectivamente en cada punto) .

La Figura 2 es un diagrama que muestra la influencia del compuesto del Ejemplo 1 sobre la frecuencia cardíaca de una rata conciente. La abscisa muestra el periodo (minutos) después de la administración del fármaco, mientras que la ordenada muestra la frecuencia cardíaca de la rata.

Descripción Detallada de la Invención Los términos posteriores que se utilizan en la presente descripción se definen de la siguiente manera, a menos que se especifique de otro modo.

El término grupo "alquilo" significa un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, monovalente que consiste de átomos de carbono e hidrógeno.

El término grupo "alcoxi" significa un grupo -0R, en el cual R es el grupo alquilo como se definiera en este documento.

El término átomo de "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo.

El término grupo "haloalquilo" significa un grupo alquilo como se definiera en este documento del cual los átomos de hidrógeno son reemplazados por uno o más de los átomos de halógeno como se definiera en este documento en una posición arbitraria.

El término "diabetes" significa una enfermedad diagnosticada como diabetes de acuerdo con el estándar de diagnóstico, por ejemplo, de WHO (Organización Mundial de la Salud) , Sociedad Japonesa de la Diabetes, Asociación Americana de Diabetes o Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes e incluye la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional y similares. La diabetes tipo 2 se caracteriza por su resistencia a la acción de la insulina, es decir, "resistencia a la insulina" .

La "resistencia a la insulina" significa una enfermedad diagnosticada como resistencia a la insulina, con base en el índice de resistencia a la insulina (azúcar en la sangre en ayuno (mg/dL) xinsulina en ayuno (µ?/p?^)÷405) o en los resultados obtenidos por medio del examen mediante un método a niveles fijos (clamp) de glucosa o similares e incluye adicionalmente el síndrome X. Además de la diabetes tipo 2, las enfermedades con "resistencia a la insulina" incluyen, por ejemplo, hígado adiposo, particularmente NAFLD (enfermedad de hígado adiposo no alcohólico) , NASH (esteatohepatitis no alcohólica) , enfermedades cardíacas coronarias (CHDs, por sus siglas en inglés), enfermedades arterioscleróticas , hiperglicemia , lipidosis, tolerancia deteriorada a la glucosa, hipertensión, hiperlipemia, complicaciones de la diabetes, diabetes gestacional, síndrome de ovario poliquístico y similares.

El término "dislipidemia" significa una enfermedad diagnosticada como dislipidemia de acuerdo con el estándar de diagnóstico, por ejemplo, de WHO o la Sociedad Japonesa de Aterosclerosis e incluye hiperlipemia, hipercolesterolemia, hiper-LDL-colesterolemia, hipo-HDL-colesterolemia, hipertrigliceridemia y similares.

El término "obesidad" significa una enfermedad diagnosticada como obesidad de acuerdo con el estándar de diagnóstico, por ejemplo, de HO o la Sociedad Japonesa para el Estudio de la Obesidad e incluye el "sobrepeso" y otros.

El término "síndrome metabólico" significa una enfermedad diagnosticada como síndrome metabólico de acuerdo con el estándar de diagnóstico, por ejemplo, de WHO, NCEP, IDF o el Comité para el Estándar de Diagnóstico del Síndrome Metabólico en la Sociedad Japonesa de Aterosclerosis .

El término "agente terapéutico o profiláctico" incluye un agente utilizado para el tratamiento o prevención y también un agente utilizado tanto para el tratamiento como para la prevención simultáneamente.

El agente terapéutico, o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico de la presente invención está caracterizado porque contiene un derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) : [Fórmula 3] [en donde, R1 representa un grupó alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo .

En los derivados de bencilamina representados por la Fórmula General (I) , los ejemplos de los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono de R1, R2, R3 y R5 incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo y similares.

Los ejemplos de los grupos haloalquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono de R3 y R5 incluyen, pero no están limitados a, fluorometilo, clorometilo, difluorometilo , diclorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2 , 2 , 2 -tricloroetilo y similares.

Los ejemplos de los grupos alcoxi que tienen de 1 a 6 átomos de carbono de R3, R4 y R5 incluyen, pero no están limitados a, metoxi , etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similares.

Los ejemplos de los átomos de halógeno de R3 y R5 incluyen, pero no están limitados a, fluoro, cloro, bromo, yodo y similares.

Los ejemplos favorables, típicos de R1 a R5 se muestran posteriormente. Sin embargo, estos grupos son únicamente ejemplos típicos y R1 a R5 no están limitados a estos grupos.

R1 es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o tere-butilo, más preferiblemente metilo o isopropilo, y aún más preferiblemente metilo.

R2 es preferiblemente metilo, etilo, propilo o isopropilo, más preferiblemente metilo, etilo o propilo, y aún más preferiblemente metilo.

R3 y R5 son cada uno independientemente de preferencia metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi o cloro, más preferiblemente metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro, y R3 y R5 son aún más preferiblemente de manera simultánea metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro.

R4 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, metoxi o etoxi, y aún más preferiblemente un átomo de hidrógeno o metoxi .

El derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) tiene dos átomos de carbono asimétricos, de tal manera que existen isómeros y diastereómeros ópticos que están basados en los mismos. La presente invención también incluye estos isómeros individuales o un racemato o mezcla de diastereómeros del mismo.

Los ejemplos de las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) incluyen, pero no están limitados a, sales de ácido inorgánico tales como sal de ácido clorhídrico, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido nítrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido yodhídrico y sal de ácido fosfórico; sales de ácido carboxílico orgánico tales como sal de ácido acético, sal de ácido láctico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido glutárico, sal de ácido málico, sal de ácido tartárico, sal de ácido fumárico, sal de ácido mandélico, sal de ácido maleico, sal de ácido benzoico y sal de ácido itálico; sales de ácido sulfónico orgánico tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido etanosulfónico, sal de ácido bencensulfónico, sal de ácido p-toluensulfónico y sal de ácido canfors lfónico; y similares. Entre éstas son más favorables la sal de ácido clorhídrico, sal de ácido bromhídrico, sal de ácido fosfórico, sal de ácido tartárico y sal de ácido metanosulfónico; y son aún más favorables la sal de ácido clorhídrico, sal de ácido tartárico y sal de ácido metanosulfónico; pero los ejemplos favorables no están limitados a estas sales anteriores.

Los ejemplos preferibles, típicos de los derivados de bencilamina representados por la Fórmula General (I) se muestran en la Tabla 2, pero la presente invención no está limitada a estos ejemplos.

[Tabla 2] Los derivados de bencilamina de la presente invención, representados por la Fórmula General (I) se pueden producir por medio de un método que es adecuado para las características de los mismos tales como el esqueleto básico y las clases de los grupos sustituyentes . Los materiales de partida y reactivos utilizados para la producción de esos compuestos están disponibles comercialmente en general o se pueden sintetizar por medio de un procedimiento conocido por aquellas personas quienes son expertas en el campo, de acuerdo con un método descrito en la bibliografía de referencia tal como Peter y colaboradores, "Organic Reaction" , Wiley & Sons o Fieser, "Fieser and Fieser's Reagent for Organic synthesis" , Wiley & Sons y similares.

Un ejemplo típico del método para producir los derivados de bencilamina de la presente invención, representados por la Fórmula General (I) es aquel mostrado en el Esquema de reacción 1.

[Fórmula 4] [en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son los mismos que aquellos definidos anteriormente] .

Para ponerlo en resumen, el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) se puede obtener utilizando un método conocido para aquellas personas quienes son expertas en el campo, por ejemplo, por medio de la alquilación reductiva de un derivado de amina representado por Fórmula General (II) con un derivado de benzaldehído representado por la Fórmula General (III) .

Los solventes que se pueden utilizar incluyen solventes polares apróticos tales como dimetilformamida (DMF) , dimetilacetamida y sulfóxido de dimetilo (DMSO) ; solventes de éter tales como éter dietílico, tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano (DME) y dioxano; solventes de hidrocarburo tales como benceno, tolueno y xileno; solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1,2-dicloroetano; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol y propanol; o los solvente mezclados de los mismos. Normalmente, el uso de un solvente alcohólico tal como metanol o etanol, en particular metanol, proporciona resultados favorables. El derivado de benzaldehído (III) se puede utilizar en una cantidad de 0.5 a 20 equivalentes con respecto al derivado de amina (II) , pero la relación utilizada normalmente es de 0.5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 0.5 a 3 equivalentes.

Los agentes reductores que se pueden utilizar incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, complejo de borano-piridina y similares y, en particular, se utilizan favorablemente el cianoborohidruro de sodio y el complejo de borano-piridina.

El agente reductor se puede utilizar en una cantidad de 0.5 a 50 equivalentes con respecto al derivado de amina (II) , pero la relación utilizada es normalmente, de 1 a 20 equivalentes, preferiblemente de 1 a 10 equivalentes.

Una temperatura de reacción normalmente de -40 a 150°C, preferiblemente de -30 a 80°C, proporciona resultados satisfactorios. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente de acuerdo con las condiciones tales como la temperatura de reacción, pero normalmente un tiempo de reacción de 30 minutos a 10 horas proporciona resultados satisfactorios. La concentración del derivado de amina (II) en la mezcla de reacción no está limitada particularmente, pero normalmente, es de preferencia de 0.001 a 1 mol/L.

Es posible convertir el derivado de bencilamina (I) obtenido de esta manera a su sal de adición de ácido al agregar un ácido a la solución del mismo en un solvente adecuado. Los solventes que se pueden utilizar incluyen solventes halogenados tales como diclorometano, cloroformo y 1 , 2 -dicloroetano ; solventes alcohólicos tales como metanol, etanol y propanol; solventes etéreos tales como dioxano y éter dietílico o los solventes mezclados de los mismos. Normalmente, el uso de un solvente alcohólico o etéreo, en particular metanol, propanol o dioxano, proporciona resultados favorables. La cantidad del ácido agregado no está limitada particularmente, pero la relación está dentro del rango de 1 a 30 equivalentes con respecto al derivado de bencilamina (I) y normalmente, una relación de 1 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, proporciona resultados satisfactorios.

El derivado de amina representado por la Fórmula General (II), el cual se utiliza como el material de partida en el Esquema de Reacción 1, se puede obtener por ejemplo por medio de la desbencilación la cual es un método conocido para aquellas personas quienes son expertas en el campo de la amina representada por la Fórmula General (IV) , la cual puede ser sintetizada por medio del método descrito en el documento WO 2005/040093, como se muestra en el Esquema de Reacción 2. La desbencilación se lleva a cabo generalmente por medio de la hidrogenólisis en presencia de un catalizador de metal. [Fórmula 5] ( I V) Esquema de Reacción 2 ( 1 1 3 [en donde, R1 y R2 son los mismos que aquellos definidos anteriormente y Bn representa un grupo bencilo] .

El uso de un solvente alcohólico tal como metanol, etanol o propanol como el solvente de reacción proporciona resultados favorables. Alternativamente, un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano (THF) , dimetoxietano (DME) o dioxano se puede utilizar como está, pero el uso de una mezcla con un solvente alcohólico tal como metanol o etanol proporciona resultados favorables. Los catalizadores utilizados comúnmente en la reacción de hidrogenación, tales como óxido de platino, hidróxido de paladio y paladio-carbón, se pueden utilizar como los catalizadores de metal anteriores, pero el hidróxido de paladio y el paladio-carbón se utilizan favorablemente. El catalizador de metal se puede utilizar en una cantidad de 0.001 a 50 equivalentes con respecto a la amina (IV) , pero la relación utilizada es normalmente de 0.05 a 20 equivalentes, preferiblemente de 0.1 a 5 equivalentes. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de reacción de -30 a 80°C, preferiblemente de 10 a 50 °C y a una presión de hidrógeno de 1 a 100 atmósferas, preferiblemente de 1 a 30 atmósferas, pero normalmente, la combinación de la temperatura ambiente y la presión normal proporciona resultados favorables. El tiempo de reacción se selecciona apropiadamente de acuerdo con la condición de reacción, pero normalmente, un tiempo de reacción de 30 minutos a 48 horas proporciona resultados favorables. La concentración del substrato (IV) en la mezcla de reacción no está limitada particularmente, pero normalmente, es preferiblemente de 0.001 a 1 mol/L.

La eficacia del tratamiento para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico con el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede determinar por medio del uso de animales normales y modelos de enfermedad, tales como ratones, ratas, perros y monos (por ejemplo, animales modelo de diabetes/obesidad descritos en Takeuchi y colaboradores, "Folia Pharmacologica Japónica", 2006, 128, páginas 37-41 y ratones modelo de diabetes/obesidad descritos en Winzell M.S. y colaboradores, Diabetes, 2004, 53, páginas S215-S219) , pero los animales de prueba no están limitados a los mismos. El hecho de que la cuestión acerca de las reacciones adversas al sistema cardiovascular causadas posiblemente por el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable es muy limitado se puede confirmar, por ejemplo, por medio del método descrito en Salgado y colaboradores, Am. J. Physiol. Heart Circ. Phiyol . , 2007, 292, páginas 593-600, al examinar las funciones de órganos cardiovasculares de animales pequeños en el estado despierto, aunque el método de prueba no está limitado al mismo.

La eficacia en el tratamiento de la diabetes con el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede determinar, por ejemplo, con base en síntomas clínicos (por ejemplo, concentración de azúcar en la sangre o glucosa en el plasma) , los resultados de pruebas relacionadas con la diabetes (por ejemplo, Hemoglobina glicosilada en la sangre Ale: HbAlC) o azúcar en la sangre en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT, por sus siglas en inglés) después de dos horas. Específicamente, en comparación con individuos a los cuales no se administra el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, los individuos a quienes se les ha administrado el compuesto tienen probablemente acciones ventajosas tales como disminución o mejoramiento de la concentración de azúcar en la sangre o glucosa en el plasma, disminución de la hemoglobina glicosilada en la sangre HbAlC y disminución en el azúcar en la sangre en OGTT después de dos horas. La concentración de azúcar en la sangre y la concentración de glucosa en el plasma se pueden determinar por medio del uso de un analizador simple de azúcar en la sangre, el cual determina el azúcar en la sangre, por medio del uso de una reacción de glucosa oxidasa, con base en el principio de la detección de la absorbancia en un método colorimétrico o la determinación electroquímica cuantitativa (método de sensor de glucosa) .

La eficacia del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en el tratamiento para las enfermedades con "resistencia a la insulina" se puede determinar por medio del uso, como indicador, de la tasa de utilización de glucosa o la tasa de inyección de glucosa de individuos cuando la insulina se inyecta en una prueba de glucosa a niveles fijos. La prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se utiliza generalmente como un método simple y conveniente para la evaluación del estado de resistencia a la insulina de los individuos, y específicamente, la sensibilidad a la insulina se evalúa por medio del uso del cambio en el azúcar en la sangre bajo una carga de insulina como un indicador (Tanaka y colaboradores, Proc . Nati. Acad. Sci, 2003, 100, páginas 15924-15929). De esta manera, en comparación con individuos a quienes no se administra el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, aquellos a quienes se les administra el compuesto se alivian posiblemente del estado cuando se deteriora la acción de disminución de azúcar en la sangre por la insulina. De esta manera, es posible hacer que la acción de disminución de azúcar en la sangre sea inherente a la insulina expresada suficientemente .

La eficacia del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de la dislipidemia se puede evaluar por medio del uso del nivel de triglicéridos en el plasma de individuos como un indicador. De esta manera, en comparación con individuos a quienes no se les administra el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, aquellos a quienes se les administra el compuesto tienen probablemente la ventaja de triglicéridos reducidos en la sangre. Los triglicéridos se pueden determinar por medio del uso de un kit de medición de un método colorimétrico por medio del uso de una reacción de enzima comercialmente disponible.

La eficacia del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en el tratamiento de la obesidad se puede evaluar por medio del uso del peso corporal, circunferencia abdominal, índice de masa corporal (BMI, por sus siglas en inglés) o nivel de grasa interna de los individuos como un indicador, de esta manera, en comparación con los individuos a quienes no se les administra el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, aquellos a quienes se les administra el compuesto tienen probablemente el peso corporal, circunferencia abdominal, índice de masa corporal (BMI) o nivel de grasa interna más bajos de los individuos.

Además, el fármaco que contiene el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable no es efectivo únicamente para los humanos, sino también para mamíferos diferentes de los humanos, tales como ratones, ratas, hámsters, conejos, gatos, perros, bovinos, ovejas y monos .

Cuando el derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se utiliza clínicamente como un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, el fármaco puede ser la base libre o la sal de adición de ácido misma o una mezcla de los mismos con aditivos adecuados tales como diluyentes, estabilizadores, conservadores, amortiguadores, agentes de solubilización, emulsionantes, diluyentes y agentes isotónicos. Los ejemplos de las formas de administración incluyen preparaciones orales tales como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos y jarabes; preparaciones parenterales tales como inyecciones, supositorios y soluciones; preparaciones para la administración local tales como ungüentos, cremas y parches; y similares.

El agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico de acuerdo con la invención contiene deseablemente el ingrediente activo en una cantidad de 0.00001 a 90% en peso, más preferiblemente de 0.0001 a 70% en peso. La cantidad del mismo se selecciona apropiadamente de acuerdo con el síntoma, edad, peso corporal, método de administración y similares, pero el agente terapéutico o profiláctico se puede administrar a un adulto como el ingrediente activo en una cantidad de 0.1 µg a 1 g al día en el caso de una inyección, de 1 µ§ a 10 g en el caso de una preparación oral y de 1 µ9 a 10 g en el caso de un parche y se puede administrar todo al mismo tiempo o varias veces en porciones en un día.

El derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede utilizar en combinación con otros fármacos para la diabetes, fármacos para el tratamiento de enfermedades con "resistencia a la insulina" , fármacos anti-obesidad, fármacos anti-dislipidemia y fármaco para el síndrome metabólico (en lo sucesivo, referidos como fármacos de combinación) . El tiempo de administración del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable y el fármaco de combinación no está limitado particularmente y estos fármacos se pueden administrar a un paciente simultáneamente o por separado con diferencia de tiempo. La cantidad del fármaco de combinación administrada se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con la aplicación utilizada clínicamente. La relación de combinación del derivado de bencilamina representado por la Fórmula General (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable con respecto al fármaco de combinación se puede seleccionar apropiadamente de acuerdo con el paciente al cual se administra, ruta de administración, síntoma, combinación y otros .

Los ejemplos de los fármacos de combinación utilizados entonces incluyen preparaciones de insulina (preparaciones de insulina de acción ultrarrápida, preparaciones de insulina de acción rápida, preparaciones de insulina mezcladas, preparaciones de insulina de acción intermedia, preparaciones de insulina de acción prolongada, preparaciones de insulina solubles de acción prolongada, preparación de insulina transpulmonar, preparación de insulina oral, etcétera), fármacos que mejoran la resistencia a la insulina (pioglitazona, rosiglitazona , netoglitazona, farglitazar, rivoglitazona, balaglitazona , etcétera) , inhibidores de oc-glucosidasa (acarbosa, voglibosa, miglitol, emiglitato, etcétera) , biguanidas (metformina, buformina, etcétera) , sulfonilureas (tolbutamida, acetohexamida, clorpropamida, tolazamida, gliclopiramida , glibuzol, glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, etcétera) , estimuladores de secreción de insulina de acción rápida (nateglinida , repaglinida, mitiglinida, etcétera) , agonistas de GLP-1 (exenatida, liraglutida, etcétera) , agonistas; de amilina (pramlintida , etcétera) , inhibidores de DPP-IV (vildagliptina , sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, denagliptina, etcétera) , agonistas del adrenorreceptor ß3 (Solabegron, KRP-204, YM-178, etcétera), inhibidores de fructosa-1, 6-bisfosfatasa (MB-6322, MB-07803, etcétera), inhibidores de SGLT (transportador de glucosa renal dependiente de sodio) (sergliflozin, AVE-2268, GSK-189075, TS-033, KGA-2727, SAR-7226, etcétera), inhibidores de ??ß-HSDl (BVT-3498, AMG-221, INCB-13739, INCB-20817, etcétera) , inhibidores de PTP-1B (proteína tirosina fosfatasa-??) (ISIS-113715 , JTT-551, etcétera), inhibidores de GSK3 (glicógeno sintasa cinasa 3ß) (SAR-502250, etcétera) , antagonistas de glucagón (BAY-27-9955, -2501, etcétera), inhibidores de glicógeno fosforilasa ( Isofagomina, PSN-357, etcétera), inhibidores de CPT1 (carnitina palmitoiltransferasa 1) (teglicar, etcétera) , antagonistas glucocorticoides (mifepristona, KB-3305, etc.), inhibidores de HMG-CoA reductasa (pravastatina, simvastatina, fluvastatina, atorvastatina , pitavastatina , etcétera) , resinas de intercambio aniónico (colestiramina, colestimida, etcétera) , fibratos (clofibrato, clinofibrato, bezafibrato, fenofibrato, etcétera) , fármacos a base de ácido nicotínico (nicotinato de tocoferol, antagonistas de CB1 (canabinoide 1), rimonabant, surinabant, MK-0364, AVE-1625, etcétera), inhibidores de lipasa (orlistat, etcétera), inhibidores del apetito central (mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina , sibutramina, fentermina, etcétera) y similares.

EJEMPLOS En lo sucesivo, la presente invención será descrita específicamente con referencia a los Ejemplos.

(Ejemplo Comparativo 1) N- (5- ( (IR, 2S) -2-Amino-l-hidroxipropil) -2-hidroxifenil) -metanosulfonamida (3) [Fórmula 6] El paladio al 10%/carbón (60 mg) se agregó a una solución de metanol (6 mL) de un derivado de amina (2) (195 mg, 0.556 mmol) preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo Comparativo 1 del documento WO2005/040093 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el producto filtrado luego se concentró, para proporcionar la amina deseada (3) como un sólido color café (153 mg) . La amina deseada (3) se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

RMN 2H (400 MHz, CD30D) 5(ppm): 1.15 (d, J=6.8 Hz , 3H) , 2.97 (s, 3H) , 3.46 (m, 1H) , 4.85 (d, J=3.4 Hz, 1H) , 6.95 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.14 (dd, J=2.2 , 8.3 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=2.2 Hz, 1H) .

(Ejemplo 1) N- (5- ( (1R,2S) -2- (3, 5 -Dimetoxibencilamino) -1-hidroxipropil) -2-hidroxifenil) metanosulfonamida (4 ) [Fórmula 7] El complejo de borano-piridina (445 µ???, 4.18 mmol) se agregó a una solución de metanol (10 mL) de una amina (3) (363 mg, 1.39 mmol) y 3 , 5 -dimetoxibenzaldehído (301 mg, 1.81 mmol) y la mezcla se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol=10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7 : 1 ) , para proporcionar la amina deseada (4) como un sólido color amarillo pálido (329 mg, rendimiento: 57%).

RMN XH (400 MHz, CD30D) 6(ppm): 1.11 (d, J=6.4 Hz , 3H) , 2.83 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 3.61 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 3.73 (d, J=13.2 Hz, 1H) , 3.73 (s, 6H) , 4.48 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 6.34 (t, J=2.4 Hz, 1H) , 6.37 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 6.84 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H) .

Una solución de cloruro de hidrógeno-dioxano 4N (0.04 mL) se agregó a la solución de dioxano (1 mL) de la amina obtenida (4) (47 mg, 0.11 mmol) y la mezcla se secó por congelamiento, para proporcionar la sal de ácido clorhídrico de la amina (4) como un sólido color blanco (27 mg, rendimiento: 55%) .

RMN XK (400 Hz, DMSOd6) 5(ppm): 1.00 (d, J=6.8 Hz , 3H) , 2.91 (s,3H), 3.23 (m, 1H) , 3.76 (s, 6H) , 4.18 (m, 2H) , 5.13 (amplio, 1H) , 6.03 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 6.51 (t, J=2.4 Hz , 1H) , 6.86 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 6.92 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 8.78 (s, 1H) , 9.10 (amplio, 1H) , 9.19 (amplio, 1H) , 10.00 (s, 1H) .

(Ejemplo 2) N- (5- ( (1R,2S) -2- (3, 5-Bis (trifluorometil) bencilamino) -1-hidroxipropil) -2-hidroxifenil) metanosulfonamida (5) [Fórmula 8] El complejo de borano-piridina (130 µ??, 1.24 mmol) se agregó a una solución de metanol (4 mL) de una amina (3) (107 mg, 0.41 mmol), 3 , 5-bis (trifluorometil) benzaldehído (90 µ???, 0.54 mmol) a 40 °C y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol=10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7:l) , para proporcionar la amina deseada (5) como un sólido color blanco (132 mg, rendimiento: 66%) .

RM XH (400 MHz, CD30D) 5(ppm): 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.80 (m, 1H) , 2.90 (s, 3H) , 3.87 (d, J=14.0 Hz , 1H) , 3.95 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.55 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 6.85 (d, J=8.4 Hz , 1H) , 7.02 (dd, J=2.0, 8.0 Hz , 1H) , 7.34 (d, J=2.0 Hz , 1H) , 7.81 (s amplio, 1H) , 7.89 (s amplio, 2H) (Ejemplo 3) N- (5- ( (IR, 2S) -2- (3 , 5-Diclorobencilamino) -1-hidroxipropil) -2-hidroxifenil) metanosulfonamida (6) [Fórmula 9] El complejo de borano-piridina (130 µ???, 1.21 mmol) se agregó a una solución de metanol (4 mL) de una amina (3) (105 mg, 0.40 mmol) y 3 , 5 -diclorobenzaldehído (95 mg, 0.52 mmol) a 40 °C y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol-10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7 : 1) , para proporcionar la amina deseada (6) como un sólido color blanco (76 mg, rendimiento del 45%) .

RMN XH (400 MHz , CD30D) 6(ppm): 1.07 (d. J=6.4 Hz, 3H) , 2.76 (m, 1H) , 2.91 (s, 3H) , 3.67 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 3.76 (d, J=14.0 Hz, 1H) , 4.48 (d, J=5.6 Hz, 1H) , 6.86 (d. J=8.4 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=2.0, 8.4 Hz , 1H) , 7.20 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 7.29 (t, J=2.0 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H) .

(Ejemplo 4) N- (2-Hidroxi-5- ( (IR, 2S) - l-hidroxi-2 - (3,4, 5-trimetoxi-bencilamino) ropil) fenil) metanosulfonamida (7) [Fórmula 10] El complejo de borano-piridina (135 µ??, 1.28 mmol) se agregó a una solución de metanol (4 mL) de una amina (3) (111 mg, 0.43 mmol) y 3 , 4 , 5-trimetoxibenzaldehído (111 mg, 0.55 mmol) a 40 °C y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol=10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7 : 1) , para proporcionar la amina deseada (7) como un sólido color blanco (67 mg, rendimiento del 36%) .

RMN XH (400 MHz , CD30D) 5(ppm): 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.82 (m, 1H) , 2.89 (s, 3H) , 3.61 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 3.73 (d, J=12.8 Hz , 1H) , 3.80 (s, 6H) , 4.46 (d, J=6.4 Hz , 1H) , 6.52 (s, 2H) , 6.84 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.99 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H) .

(Ejemplo 5) N-(5-((lR,2S)-2-(3, 5 -Dimetilbencilamino) - 1-hidroxipropil ) -2-hidroxifenil ) metanosulfonamida (8) [Fórmula 11] El complejo de borano-piridina (160 µ??, 1.50 mmol) se agregó a una solución de metanol (5 mL) de una amina (3) (131 mg, 0.50 mmol) y 3 , 5-dimetilbenzaldehído (90 µ]1?, 0.65 mmol) a 40 °C y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol=10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7:l) , para proporcionar la amina deseada (8) como un sólido color blanco (62 mg, rendimiento del 33%) .

RMN *H (400 MHz, CD30D) 6(ppm): 1.10 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 2.25 (s, 6H) , 2.82 (m, 1H) , 2.88 (s, 3H) , 3.60 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 3.73 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 4.49 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 6.79 (s amplio, 2H) , 6.84 (d, J=8.4 Hz , 1H) , 6.87 (s amplio, 1H) , 6.98 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H) .

(Ejemplo 6) N- (5- ( (IR, 2S) -2- (3 , 5-Dietoxibencilamino) - 1-hidroxipropil ) -2-hidroxifenil ) metanosulfonamida (9) [Fórmula 12] El complejo de borano-piridina (155 µ??., 1.46 mmol) se agregó a una solución de metanol (3.3 mL) de una amina (3) (127 mg, 0.486 mmol) y 3 , 5-dietoxibenzaldehído (123 mg, 0.632 mmol) a 40°C y la mezcla se agitó durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo después de la adición de agua con un solvente mezclado (acetato de etilo: metanol=10 : 1) y la capa orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se secó y se concentró y el producto crudo obtenido se purificó por medio de la cromatografía en columna de gel de amina-sílice (eluyente: cloroformo: metanol=7 : 1) , para proporcionar la amina deseada (9) como un sólido color amarillo (114 mg, rendimiento del 54%) .

RM 1H (400 MHz , CD30D) 6(ppm): 1.14 (d, J=6.4 Hz, 3H) , 1.39 (t, J=7.1 Hz, 6H) , 2.88 (m, 1H) , 2.93 (s, 3H) , 3.63 (d, J=12.9 Hz, 1H) , 3.76 (d, J=12.9 Hz , 1H) , 3.99 (q, J=7.1 Hz , 4H) , 4.52 (d, J=5.9 Hz, 1H) , 6.35 (t, J=2.0 Hz , 1H) , 6.38 (d, J=2.0 Hz, 2H) , 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H) , 7.02 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H) , 7.36 (d, J=2.0 Hz , 1H) .

(Ejemplo 7) Evaluación de la actividad agonista para el adrenorreceptor ß humano 1. Método de Prueba La prueba se realizó de acuerdo con el método descrito en la bibliografía de Chaudhry y Granneman (J. Pharmacol Exp . Ther., 1994, 271, página 1253) o Michel y colaboradores (Naunyn-Schmiedeberg' s Arch. Pharmacol., 2004, 369, página 151). La actividad agonista del adrenorreceptor ß3 humano se avaluó por medio del uso de células SK-N-MC en presencia de un antagonista selectivo del adrenorreceptor ß? (CGP-20712A, 1 µ?) . La actividad agonista de los adrenorreceptores ß2 y ß? humanos se evaluó por medio del uso de células CH0-K1 en las cuales los receptores son expresados de manera estable. El Kit de Detección Alpha Screen cAMP (6760625, Perkin Elmer) , el cual utiliza el cambio de producción de cAMP como indicador, se utilizó para la evaluación de la actividad agonista en todos los casos. Varias células se cultivaron en matraces de cultivo y las células se separaron y se recolectaron por medio del tratamiento con EDTA/PBS en el día de prueba y se diluyeron con un amortiguador de estímulo (BSA al 0.1%, IBMX 500 µ?, HEPES 5 mM, HBSS, pH 7.4) hasta una concentración de células de 10,000 células/pocilio. La solución estándar (cAMP) o una solución de compuesto del Ejemplo se agregó en una placa de 384 pocilios (Optiplate New, #6007290, Perkin Elmer) en una cantidad de 5 µ?-? hasta la concentración final (10~10 a 10"4 M) y luego, 5 ?? de perlas receptoras anti-cAMP o una solución de mezcla de células/perlas receptoras Anti-cAMP se agregaron a la misma y la mezcla se dejó reaccionar a 37 °C en un lugar oscuro durante 30 minutos. Después de la reacción, las perlas donadoras de cAMP biotinilada/estreptavidina preparadas en amortiguador de lisis (BSA al 0.1%, Tween-20MR al 0.3%, HEPES 5 mM, pH 7.4) se agregaron en una cantidad de 15 µ?. y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente en un lugar oscuro durante 60 minutos y las señales de AlphaScreen1^ (cps) de la mezcla se determinaron con Fusión oí® (Packard BioScience) . En el análisis de datos, la tasa de reacción del compuesto de cada Ejemplo se calculó primero, con base en 100% de la cantidad máxima de cAMP producido por isoproterenol y el valor pEC50 (algoritmo común negativo de 50% de concentración de reacción hacia el isoproterenol) se calculó por medio de la regresión lineal. Cuando la reacción del compuesto del Ejemplo no procedió hasta un grado de 50% en las concentraciones más altas, el resultado fue expresado por n.d. (no detectado) y cuando la reacción del compuesto del Ejemplo no procedió hasta un grado de 50% en algunas de las pruebas, el promedio de los valores pEC50 que pudo calcularse se utilizó como el valor pEC50 del compuesto del Ejemplo. 2. Resultados Se mostró que todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 activan el adrenorreceptor ß3 humano (Tabla 3) .

Además, todos los compuestos de los Ejemplos 1 a 5 fueron superiores en selectividad al adrenorreceptor ß3 y se consideró que tenían propiedades similares. no detectado a 10 µ? (Ejemplo 8) Evaluación de la eficacia por medio del uso de ratones modelo de diabetes tipo 2 (ratones KK/Ay) 1. Método de Prueba Se adquirieron ratones macho KK/Ay de 5 semanas de edad (CLEA Japan, Inc.) ; el alimento para el crecimiento CMF (Oriental Yeast) se proporcionó desde el día del arribo; y se utilizaron los ratones después del crecimiento durante 3 semanas o más. El compuesto del Ejemplo 1 se diluyó a 2 mg/mL, ya que se disolvió en solución salina fisiológica y la solución se administró por la ruta subcutánea en una cantidad de 5 mL/kg, por medio del uso de una jeringa desechable (Terumo) y una aguja para inyección 26G (Terumo) . La solución salina fisiológica se administró a los ratones en el grupo del vehículo. La solución se administró una vez al día desde el día de la primera administración (día 0) hasta el día 13 y la vena de la cola se abrió con un corte utilizando una cuchilla (escalpelo desechable, FEATHER) y el azúcar en la sangre se determinó con un analizador simplificado de azúcar en la sangre (MediSense Precisión Xceed, Abotto Japón) . El tratamiento estadístico de los datos individuales obtenidos se llevó a cabo por medio de una prueba de dos grupos (prueba t no apareada) . 2. Resultados El compuesto del Ejemplo 1 disminuyó estadísticamente el azúcar en la sangre de manera significativa, en comparación con el grupo de solvente (Tabla 4) . El resultado indica que el compuesto del Ejemplo 1 es efectivo para la diabetes tipo 2.

[Tabla 4] Compuesto Azúcar en la sangre (mg/mL) Vehículo 456±21 Compuesto del Ejemplo 1,10 mg/kg 336±33** **p<0.01 contra grupo de administración del vehículo (prueba t no apareada) (Ejemplo 9) Evaluación de la eficacia por medio del uso de ratones modelo de diabetes/obesidad (ratones DIO) 1. Método de Prueba Se adquirieron ratones C57BL/6J desarrollados en un alimento sólido que contenía 60% de grasa (D12492, Research Diets) desde las 4 semanas de edad (machos, Charles River Laboratories, Japón, 13 semanas de edad) y se utilizaron los ratones de 16 semanas de edad desarrollados en D12492 desde el día del arribo. Los ratones C57BL/6J de 16 semanas de edad desarrollados en un alimento normal desde el día del arribo se utilizaron en el grupo normal. El compuesto del Ejemplo 1 se diluyó hasta 2 mg/mL o 0.6 mg/mL, ya que se disolvió en solución salina fisiológica y la solución se administró por la ruta subcutánea en una cantidad de 5 mL/kg, por medio del uso de una jeringa desechable (Terumo) y una aguja para inyección 26G (Terumo) . La solución salina fisiológica se administró en el grupo del vehículo. La solución se administró una vez al día desde el día de la primera administración (día 0) hasta el día 26. El peso corporal se determinó en el día 26; la vena de la cola se abrió con un corte utilizando una cuchilla (escalpelo desechable, FEATHER) ; y el azúcar en la sangre se determinó con un analizador simplificado de azúcar en la sangre (MediSense Precisión Xceed, Abotto Japón) .

La sangre se recolectó (aproximadamente 70 µL) del mismo sitio por medio del uso de un tubo capilar tratado con heparina (Hematokrit Kapilaren, 75 µL, HIRSCMANN LABORGERATE) y la sangre recolectada se centrifugó (12,000 rpm, 7 minutos, 4°C) en una centrífuga de hematocrito (KUBOTA3100, Kubota Corp.) y el plasma se almacenó, ya que se congeló en un tubo Eppendorf, hasta que se utilizó para la medición de triglicéridos . La medición de triglicéridos se llevó a cabo por medio del uso de la Prueba E de Triglicéridos WakoM (Wako Puré Chemical Industries) . Cuatro µL de la muestra se agregaron a 250 µL del líquido colorante, después de la reacción a 37 °C durante 1 hora y la absorbancia (595 nm) de la mezcla se determinó por medio del uso de un lector de microplacas (Bio-Rad, Modelo 680) . Por separado, la prueba de tolerancia a la insulina (ITT) se realizó en el día 27.

El ratón se dejó sin alimentación en una jaula de ayuno después de la administración del fármaco en el día 26. En la mañana del día de la ITT (día 27), el azúcar en la sangre en ayuno se determinó por medio de un método idéntico a aquel utilizado para la medición de azúcar en la sangre en el día 26. El azúcar en la sangre se midió una vez nuevamente en la tarde del mismo día; una solución de insulina se administró por la ruta intraperitoneal (0.3 unidades/5 mL/kg) inmediatamente después; y el azúcar en la sangre se midió 30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración de insulina desde entonces. La solución de insulina se preparó al diluir 100 unidades/mL de solución (Humalin R injection, Eli Lilly) con solución salina fisiológica que contenía 0.1% de BSA hasta una concentración de 0.06 unidades/mL.

El nivel de insulina se midió por medio del uso de un kit de medición de insulina (Lebis Insulin Mouse U, Shibayagi) . Finalmente el HOMA-IR también se calculó a partir de los valores del azúcar en la sangre en ayuno y la insulina en ayuno. El peso de la grasa alrededor de los testículos del ratón también se determinó después de la medición de la ITT. El tratamiento estadístico de los datos individuales obtenidos se llevó a cabo por medio de una prueba de dos grupos (prueba t no apareada) o una prueba de comparación múltiple (prueba paramétrica de Williams) . 2. Resultados (1) Eficacia en el tratamiento de la diabetes El compuesto del Ejemplo 1 exhibió un efecto significativo de reducción del azúcar en la sangre aún en ratones DIO, los cuales se sabe que son ratones modelo de diabetes tipo 2 que no es grave (Tabla 5) .

[Tabla 5] Compuesto Azúcar en la sangre (mg/mL) Ratón normal Vehículo 172 + 7 Ratón DIO Vehículo 206±6## Compuesto del Ejemplo 1, 3 mg/kg 177 ±9* Compuesto del Ejemplo 1,10 mg/kg 168 ±8* p<0.01 contra ratones normales en el grupo de administración del vehículo (prueba t no apareada) , *p<0.05 contra ratones DIO en el grupo de administración del vehículo (prueba paramétrica de Williams) (2) Eficacia en el tratamiento de la obesidad La supresión significativa del incremento en el peso corporal se observó en los ratones en el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1, en comparación con aquellos en el grupo del vehículo. El peso de la grasa alrededor de los testículos del ratón el cual se conoce como un parámetro de la grasa interna, también disminuyó significativamente (Tabla 6) . Los resultados anteriores indican que el compuesto del Ejemplo L es efectivo para obesidad .

[Tabla 6] Incremento en el Peso de la grasa alrededor Compuesto peso corporal (g) de los testículos del ratón (g) Ratón normal Vehículo 0.0 ± 0.2 0.5 ± 0.1 Ratón DIO Vehículo 4.4 ± 0.6### 2.6 ± 0.1 *## Compuesto del Ejemplo 1 , 3 mg/kg 3.5 ± 0.6 2.6 + 0.1 *** Compuesto del Ejemplo 1 , 10 mg/kg 2.1 ± 0.5** 2.3 ± 0.1 * p<0.01 contra ratones normales en el grupo de administración del vehículo (prueba t no apareada) , *p<0.05 y **p<0.01 contra ratones DIO en el grupo de administración del vehículo (prueba paramétrica de Williams) (3) Prueba de tolerancia a la insulina (ITT) El azúcar en la sangre descendió de manera estadísticamente significativa en los ratones en el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1, en comparación con aquellos en el grupo del vehículo (Figura 1) . Los resultados indican que el compuesto del Ejemplo 1 es efectivo para las enfermedades con "resistencia a la insulina" . (4) Eficacia en el tratamiento de la dislipidemia Los triglicéridos en el plasma (TG) descendieron de manera estadísticamente significativa en los ratones en el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1, en comparación con aquellos en el grupo del vehículo (Tabla 7) . Los resultados indican que el compuesto del Ejemplo 1 es efectivo para la dislipidemia .

[Tabla 7] Ratón DIO Compuesto Triglicérido (mg/dL) Vehículo 164 ± 14 Compuesto del Ejemplo 1, 3 mg/kg 162 + 14 Compuesto del Ejemplo 1,10 mg/kg 129 + 9* *p<0.05 contra el grupo de administración de vehículo (prueba paramétrica de Williams) Como se describiera anteriormente, los Ejemplos 8 y 9 de la presente invención indican que los derivados de bencilamina representados por la Fórmula General (I), los cuales son representados por el compuesto del Ejemplo 1, son terapéuticamente efectivos no únicamente para la diabetes, sino también para la obesidad y la dislipidemia. El hecho de que tengan adicionalmente una acción para disminuir el azúcar en la sangre y TG y sean terapéuticamente efectivos para la obesidad (que tengan una acción para disminuir la grasa y el peso corporal) indica que también son terapéuticamente efectivos para el síndrome metabólico.

(Ejemplo 10) Evaluación del efecto sobre el sistema cardiovascular de ratas concientes 1. Método de Prueba Las ratas macho SD de 7 semanas de edad (Charles River Laboratories Japan Inc.) se adquirieron y se utilizaron cuando tenían 8 semanas de edad. Las ratas se anestesiaron por medio de la administración intraperitoneal de pentobarbital a 60 mg/kg; la región central de la espalda y la región femoral se abrieron con un corte; un tubo de polietileno (SP-31, Natsume Seisakusho Co . , Ltd.) conectado a un tubo de poliuretano (BC-3.5P, American Access Technologies) se insertó desde la espalda hasta la región femoral, para colocar el tubo de polietileno en la arteria femoral. Después de que la región femoral se suturó, un tubo flexible de acero inoxidable que contenía el tubo de polietileno se suturó y se fijó a la piel de la espalda. La heparina de 100 IU a 200 IU/mL se vertió en el tubo de polietileno y el tubo de poliuretano para la prevención de la coagulación de la sangre. Después de una operación quirúrgica, las ratas se colocaron y se desarrollaron nuevamente en una jaula de malla de alambre de 5 compartimientos. Las ratas en el estado despierto se colocaron en una jaula de malla de alambre rodeada por un tablero de espuma de poliestireno al día siguiente, una válvula de tres vías unida al tubo de poliuretano en la espalda se conectó a un tubo para la medición de la presión sanguínea unido a un Kit LifeMR para supervisar la presión sanguínea (DX-360, Nihon Kohden Corp.).

La frecuencia cardíaca de las ratas se determinó, al enviar la onda del impulso obtenida en el amplificador de la presión sanguínea (AP-641G, Nihon Kohden Corp.) unido al Kit LifeMR para supervisar la presión sanguínea para una unidad medidora de frecuencia cardíaca instantánea (AT-601T, Nihon Kohden Corp.) . La frecuencia cardíaca se registró sobre el papel para diagramas en una grabadora múltiple térmica (RIA-1300A, Nihon Kohden Corp.) por medio del uso de un polígrafo (RM-6000, Nihon Kohden Corp.).

Después de la confirmación de que la frecuencia cardíaca de la rata se estabilizó, se administró solución salina fisiológica (vehículo) con una aguja conectada previamente al tubo insertado por la ruta subcutánea en una cantidad de 1 mL/kg a las ratas en el grupo de administración del vehículo y 1 mg/mL de solución salina fisiológica del compuesto del Ejemplo 1 se administró en una cantidad de 1 mL/kg a las ratas en el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1. El tiempo de cada administración fue el tiempo de inicio de la prueba. Además, 1 mL/kg de solución salina fisiológica se administró a las ratas en el grupo de administración del vehículo en un intervalo de 30 minutos desde el tiempo de inicio de la prueba, mientras que 3 mg/mL o 10 mg/mL de solución salina fisiológica del compuesto del Ejemplo 1 se administraron en una cantidad de 1 mL/kg a las ratas en el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1 en un intervalo de 30 minutos desde el tiempo de inicio de la prueba y se supervisó un cambio en la frecuencia cardíaca después de la administración. En un análisis estadístico de los datos individuales obtenidos, el grupo de administración del vehículo y el grupo al cual se administró el compuesto del Ejemplo 1 se compararon en cada punto por medio de una prueba de dos grupos (prueba t no apareada) . 2. Resultados El compuesto del Ejemplo 1 no tuvo alguna influencia sobre la frecuencia cardíaca de las ratas, de manera similar al vehículo (Figura 2) . Los resultados anteriores indican que existe una preocupación muy limitada acerca del compuesto del Ejemplo 1 que muestra alguna influencia adversa sobre la frecuencia cardíaca del sistema cardiovascular .

(Ejemplo 11) Evaluación del efecto sobre el electrocardiograma de un perro anestesiado 1. Método de Prueba Un perro beagle y una perra beagle de 11 meses de edad se utilizaron en la prueba. Un perro beagle se anestesió por medio de la administración intravenosa de tiopental sódico a 25 mg/kg y se fijó en la posición dorsal bajo anestesia por medio de la inhalación de isoflurano con gas de oxígeno-óxido nitroso (1:1). La respiración artificial se llevó a cabo bajo la condición de 20 mL/kg y 15 veces/minuto. En la medición del electrocardiograma, las derivaciones bipolares de las extremidades (I, II y III) y las derivaciones unipolares, aumentadas de las extremidades (aVR, aVL y aVF) se registraron y el intervalo QT se determinó por medio del uso de un analizador de electrocardiograma para animales (aß?????-D, Fukuda M-E Kogyo Co . , Ltd.), cuando los electrodos de agujas se colocaron sobre las cuatro extremidades .

El valor QTc se calculó de acuerdo con la fórmula de Fridericia: QTc=QT/3 (R-R) .

Para la observación de la arritmia en la forma de onda electrocardiográfica durante la prueba, el electrocardiograma de compresión se imprimió desde la tarjeta de memoria pequeña por medio del uso de un analizador de electrocardiograma a largo plazo (HS1000 system, Fukuda M-E Kogyo Co., Ltd.). Las muestras del compuesto del Ejemplo 1 se prepararon al disolver el compuesto en solución salina fisiológica en concentraciones de 12 mg/mL, 4 mg/mL y 1.2 mg/mL . Después de la confirmación de la estabilización del electrocardiograma, la muestra se administró a través de una aguja (22G) colocada previamente en la vena subcutánea lateral del antebrazo, por medio del uso de un inyector automático (bomba de infusión digital de Harvard MODELO-22, HARVARD APPAPATUS) durante un periodo de 10 minutos.

Primero, el vehículo (solución salina fisiológica) se administró en una cantidad de 0.5 mL/kg y luego, después de 35 minutos, 1.2 mg/mL de solución salina fisiológica del compuesto del Ejemplo 1 se administró en una cantidad de 0.5 mL/kg. Adicionalmente , 4 mg/mL o 12 mg/mL de solución salina fisiológica del compuesto del Ejemplo 1 se administraron en una cantidad de 0.5 mL/kg en un intervalo de 65 minutos después de la administración. El intervalo QT y el valor QTc se midieron, en cada administración anterior, 5 minutos antes de la administración, inmediatamente antes del inicio de la administración, así como también 5, 10, 15 y 30 minutos después del inicio de la administración. De esta manera, el valor medido 30 o 60 minutos después del inicio de la administración previa corresponde al valor 5 minutos antes del inicio de la administración para la siguiente aplicación. 2. Resultados El compuesto del Ejemplo 1 no causó la prolongación del intervalo QT en ninguna aplicación y no se observó arritmia en la forma de onda electrocardiográfica en ninguna aplicación (Tabla 8) .

[Tabla 8] Como se describiera anteriormente, los resultados en los Ejemplos 10 y 11 de la presente invención sugieren que es muy improbable que los derivados de bencilamina representados por la Fórmula General (I), los cuales son representados por el compuesto del Ejemplo 1, causen reacciones adversas sobre el sistema circulatorio tal como incremento de la frecuencia cardíaca y expansión del intervalo QT, los cuales estuvieron relacionados con los agonistas convencionales del adrenorreceptor ß3.

APLICABILIDAD INDUSTRIAL Los nuevos derivados de bencilamina o las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar en fármacos que los contienen como ingredientes activos, en particular en agentes terapéuticos o profilácticos para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un agente terapéutico o profiláctico para la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico, caracterizado porque comprende un derivado de bencilamina representado por la fórmula general (I) [fórmula 1] [en donde, R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R3 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono] o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo .

2. El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa metilo, etilo, propilo, isopropilo o tere-butilo; y R2 representa metilo, etilo, propilo o isopropilo.

3. El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque : R3 y R5 representan cada uno independientemente metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi o cloro; y R4 representa hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi .

4. El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R2 representa metilo; R3 y R5 representan cada uno independientemente metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, etoxi o cloro; y R4 representa hidrógeno, metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi.

5. El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: R1 y R2 representan cada uno metilo; R3 y R5 representan cada uno independientemente metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro; y R4 representa hidrógeno o metoxi .

6. El agente terapéutico o profiláctico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: R1 y R2 representan cada uno metilo; R3 y R5 representan cada uno simultáneamente metilo, trifluorometilo, metoxi o cloro; y R4 representa hidrógeno.

7. El uso de un derivado de bencilamina representado por la fórmula general (I) o la sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la diabetes, obesidad, dislipidemia o síndrome metabólico.