JP5757022B2

JP5757022B2 - 光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法及び光学活性β−アミノアルコール誘導体

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Publication number: JP5757022B2
Application number: JP2011209783A
Authority: JP
Inventors: 貴史大井; 大輔浦口
Original assignee: Nagoya University NUC; Mitsui Chemicals Inc; Tokai National Higher Education and Research System NUC
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Priority date: 2011-09-26
Filing date: 2011-09-26
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2031-09-26
Also published as: JP2013071892A

Description

本発明は、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法及び光学活性β−アミノアルコール誘導体に関する。更に詳しくは、本発明は、光学活性β−アミノアルコール誘導体、特に特定の光学活性β−ニトロアルコール誘導体を、所定の条件下に還元して得られる光学活性β−アミノアルコール誘導体を、所定の条件下にスルホニル化し、その後、アルデヒドと反応させ、高い光学純度を有し、医薬等の用途において有用なアルキルアミノスルホンアミド誘導体を製造する方法、及び特定の化学構造を有する新規な光学活性β−アミノアルコール誘導体に関する。

生理活性物質には不斉炭素原子を有する光学活性体が多く、所定の立体構造を有する光学活性体を得ることが重要である。この光学活性体を得る方法として、ラセミ体を合成し、その後、光学分割等によって所定の立体構造を有する光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は原理的に収率が５０％を超えず、効率が極めて低いという問題がある。そのため、所定の立体構造を有する光学活性体を選択的に合成することができる不斉合成方法の研究開発が進められている。

生理活性物質であり、医薬中間体又は最終化合物として、例えば、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体等が知られているが、従来、この誘導体等の触媒的不斉合成は容易ではなかった。また、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体と同様の化合物であり、医薬用途において有用なベンジルアミン誘導体が知られており（例えば、特許文献１参照。）、頻尿若しくは尿失禁の治療又は予防剤として利用することができると説明されている。

国際公開ＷＯ２００８／０９３７６７号公報

しかし、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体、及びこの誘導体と同様の化合物、例えば、特許文献１に記載されたベンジルアミン誘導体の製造方法等では、従来、多段階の複雑な合成法であることが多く、最終生成物に至るまでに中間工程で精製する必要があり、コスト面でも不利である。そのため、より簡易な合成法であるとともに、収率が高く、高い光学純度を有する光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を得ることができる製造方法の開発が望まれている。

本発明は、光学活性β−アミノアルコール誘導体、特に特定の光学活性β−ニトロアルコール誘導体を、所定の条件下に還元して得られる光学活性β−アミノアルコール誘導体を、所定の条件下にスルホニル化し、その後、アルデヒドと反応させ、高い光学純度を有し、医薬等の用途において有用なアルキルアミノスルホンアミド誘導体を製造する方法、及び特定の化学構造を有する新規な光学活性β−アミノアルコール誘導体を提供することを目的とする。

本発明は以下のとおりである。
１．水、アルキル基又はアリール基を有するスルホニルクロリド及び塩基の存在下、下記式（１）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−アミノアルコール誘導体をスルホニル化し、下記式（２）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アミノスルホンアミド誘導体を製造し、その後、
アルデヒドと、上記光学活性アミノスルホンアミド誘導体とを、還元剤の存在下、反応させ、下記式（３）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を製造することを特徴とする光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（１）中、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^１は酸である。式（２）中、Ｒｓはアルキル基又はアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^２は酸である。式（３）中、Ｒｓはアルキル基又はアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^３は酸であり、Ｒ^２は上記アルデヒド由来の基であり、該アルデヒドは、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド又は置換基を有するベンズアルデヒドである。］
２．上記置換基を有するベンズアルデヒドは、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジエトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドである請求項１に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。
３．上記光学活性β−アミノアルコール誘導体が、
下記式（４）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元することにより製造される請求項１又は２に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（４）中、Ｚは保護基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基である。］
４．上記光学活性β−ニトロアルコール誘導体が、
下記一般式（５）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び塩基の存在下、又は上記光学活性テトラアミノホスホニウム塩の共役塩基の存在下、下記式（８）で表されるアルデヒド化合物とニトロアルカンとを反応させて製造される請求項３に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（５）中、Ｒ^３〜Ｒ^６はそれぞれ独立に水素原子又は１価の炭化水素基である。但し、Ｒ^３及びＲ^４又はＲ^５及びＲ^６は異なる基である。］

［式（８）中、Ｚは保護基である。］
５．上記一般式（５）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩が、
下記一般式（６）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩又はその鏡像異性体である光学活性テトラアミノホスホニウム塩、

又は下記一般式（７）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩又はその鏡像異性体である光学活性テトラアミノホスホニウム塩である請求項４に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（６）、（７）中、Ｒ^３は１価の炭化水素基であり、Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立に水素原子又は１価の炭化水素基である。但し、Ｒ^５及びＲ^６は異なる基である。］
６．下記式（１）で表される又はその鏡像異性体であることを特徴とする光学活性β−アミノアルコール誘導体。

［式（１）中、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^１は酸である。］

本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法によれば、製造原料として特定の光学活性β−アミノアルコール誘導体を使用し、短い工程で、且つ高い収率で、高い光学純度を有する光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を、効率よく製造することができる。また、最終生成物に至るまでの中間段階で精製してもよいが、特にその必要はない。更に、スルホニル基は、芳香環に結合したアミノ基にのみ結合し、イオン間力により酸が結合しているアミノ基には結合せず、反応位置の選択性が極めて高く、最終の目的物質である光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を高い収率で効率よく得ることができる。
また、光学活性β−アミノアルコール誘導体が、パラジウム／活性炭素触媒を用いて、酸及び炭素数１〜３の低級アルキルアルコールの存在下、前記式（４）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元することにより製造される場合は、酸素官能基の脱保護と、ニトロ基のアミノ基への変換を一挙に行うことができ、光学活性β−アミノアルコール誘導体を効率よく製造することができる。
更に、光学活性β−ニトロアルコール誘導体が、前述の特定の光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び塩基の存在下、又は光学活性テトラアミノホスホニウム塩の共役塩基の存在下、特定のアルデヒド化合物とニトロアルカンとを反応させて製造される場合は、高い収率で、高い光学純度を有する光学活性β−ニトロアルコール誘導体が得られ、この誘導体を用いて、前述のように、光学活性β−アミノアルコール誘導体を効率よく製造することができる。
また、式（１）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−アミノアルコール誘導体は新規物質であり、医薬用途等において有用な本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いることができる。

以下、本発明を詳しく説明する。
［１］光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体
本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法では、第１工程で、反応溶媒として用いられる水、アルキル基又はアリール基を有するスルホニルクロリド（以下、「スルホニルクロリド」と略記する。）及び塩基の存在下、特定の光学活性β−アミノアルコール誘導体をスルホニル化し、前記式（２）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アミノスルホンアミド誘導体を製造する。その後、第２工程で、還元剤として作用する、例えば、ボラン−ピリジン錯体と、酢酸等の所定の酸性度を有する弱酸のアルカリ金属塩の存在下、アルデヒドと、第１工程で得られた光学活性アミノスルホンアミド誘導体とを反応させ、前記式（３）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を製造する。

第１工程の光学活性β−アミノアルコール誘導体のスルホニル化は、反応溶媒として水を使用し、スルホニルクロリド及び塩基の存在下に行われ、光学活性アミノスルホンアミド誘導体が得られる。このスルホニル化において、スルホニル基は、芳香環に結合したアミノ基にのみ選択的に結合し、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を高い収率で効率よく得ることができる。また、反応溶媒である水には、水と均一に混合し得る有機溶媒を添加することができる。この有機溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類、及びテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒を用いることができる。更に、スルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、プロパンスルホニルクロリド、ブタンスルホニルクロリド等のアルキル基を有するスルホニルクロリド、及びトルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のアリール基を有するスルホニルクロリドを用いることができる。また、アルキル基又はアリール基の水素原子がアルキル基、ハロゲン原子などで置換された、例えば、フルオロメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド等の誘導体を使用することもできる［式（２）、（３）のＲｓはアルキル基又はアリール基を有するスルホニル基と表記しているが、これはアルキル基又はアリール基の水素原子が置換されている場合も含むものとする。］。このスルホニルクロリドとしては、メタンスルホニルクロリドが用いられることが多い。更に、スルホニルクロリドは、光学活性β−アミノアルコール誘導体に対して１〜５当量とすることができ、１〜３当量であることが好ましい。

また、第１工程で用いられる塩基の種類は特に限定されないが、ピリジン類が好ましく、ジアルキルピリジン類が特に好ましい。このジアルキルピリジン類としては、２，６−ジメチルピリジン（２，６−ルチジン）、２，４−ジメチルピリジン、２，６−ジエチルピリジン、２，５−ジエチルピリジン、及び３，５−ジエチルピリジン等を使用することができるが、２，６−ジメチルピリジンが用いられることが多い。更に、ジアルキルピリジン類は、光学活性β−アミノアルコール誘導体に対して１〜１０当量とすることができ、１〜３当量であることが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、−１０〜１０℃とすることができ、−５〜５℃であることが好ましい。また、反応時間も特に限定されず、反応温度にもよるが、１０〜６０分間とすることができ、２０〜５０分間であることが好ましい。更に、反応雰囲気は、窒素ガス及びアルゴン等の希ガスなどの不活性雰囲気としてもよいが、特にその必要はなく、大気雰囲気であってもよい。また、反応後、反応液を減圧下に濃縮することにより、光学活性アミノスルホンアミド誘導体を含有する粗生成物が得られる。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出等の公知の方法により精製した後、若しくは精製を行わず、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いることができる。好ましくは、精製を行わず、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いる。

第２工程では、アルデヒドと、第１工程で得られた光学活性アミノスルホンアミド誘導体とを反応させ、光学活性アミノスルホンアミド誘導体にアルデヒド由来の基が導入された光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体が製造される。アルデヒドは特に限定されず、各種のアルデヒドを用いることができる。このアルデヒドとしては、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド等の基本的なアルデヒドの他、各種の置換基が結合したアルデヒドを使用することができる。また、好ましいアルデヒドとしては、３、５−位に置換基を有するベンズアルデヒド誘導体、例えば、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジエトキシベンズアルデヒド、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド等が挙げられる。

第２工程の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体は、一般的に還元的アミノ化に用いられる水素添加触媒及び水素化ホウ素ナトリウム誘導体、或いはボラン錯体などを使用して製造することができる。水素添加触媒としては、白金、バナジウム等の金属が挙げられ、更にそれらを固定したものが挙げられる。水素化ホウ素ナトリウム誘導体としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。ボラン錯体としては、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−ピコリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。また、還元剤としてボラン−ピリジン錯体を用いる場合、通常、酢酸等の所定の酸性度を有する弱酸のアルカリ金属塩の存在下に還元的アミノ化が行われる。弱酸としては、酢酸の他、ギ酸等が挙げられ、弱酸のアルカリ金属塩としては、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウム、ギ酸カリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸リチウム等を使用することができるが、酢酸カリウムが用いられることが多い。また、還元剤は、光学活性アミノスルホンアミド誘導体に対して１〜１０当量とすることができ、１〜５当量であることが好ましい。更に、還元剤としてボラン−ピリジン錯体が用いられるときに使用される弱酸のアルカリ金属塩は、光学活性アミノスルホンアミド誘導体に対して１〜１０当量とすることができ、１〜５当量であることが好ましい。

反応温度は特に限定されないが、０〜６０℃、特に２０〜４０℃とすることができる。また、反応時間も特に限定されず、反応温度にもよるが、５〜２０時間とすることができ、７〜１５時間であることが好ましい。更に、反応雰囲気は、窒素ガス及びアルゴン等の希ガスなどの不活性雰囲気としてもよいが、特にその必要はなく、大気雰囲気であってもよい。また、反応後、抽出、乾燥等の処理をした後、処理液を減圧下に濃縮することにより、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の粗生成物が得られる。この粗生成物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の公知の方法により精製することができる。更に、この光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体は、粗生成物のまま、若しくは前述のように精製した後、公知の方法で遊離のアミンに変換することができる。

［２］光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造方法
本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造に用いる光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造方法は特に限定されない。この光学活性β−アミノアルコール誘導体は、前記式（４）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元することにより、効率よく製造することができる。光学活性β−ニトロアルコール誘導体は、通常のニトロ基の還元方法により還元することができる。この還元方法としては、例えば、白金、パラジウム等を触媒とした水素添加反応、鉄、亜鉛等を用いた金属還元反応、ヒドラジン等を用いた有機還元反応、及び水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた還元反応などが挙げられる。より具体的には、パラジウム／活性炭素触媒を用いて、強酸及び炭素数１〜３の低級アルキルアルコールの存在下に還元する還元方法が挙げられる。

上述のパラジウム／活性炭素触媒としては、一般に触媒として用いられているものを特に限定されることなく使用することができる。このパラジウム／活性炭素触媒に含有される金属パラジウムは、触媒を１００質量％とした場合に、通常、１〜３０質量％、特に５〜２５質量％である。パラジウム／活性炭素触媒は、光学活性β−ニトロアルコール誘導体に対して１〜１００ｍｏｌ％とすることができ、１〜２０ｍｏｌ％であることが好ましい。

また、好ましくは、上述のパラジウム／活性炭素触媒を用いた還元反応は、酸と炭素数１〜３の低級アルキルアルコールとの存在下に行われるが、通常、酸アルコール溶液が使用される。酸は特に限定されないが、強酸であることが好ましく、この酸としては、水中における酸解離定数が１．０以下、特に−１．０以下である強酸を使用することが好ましく、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等を用いることができるが、塩酸が使用されることが多い。強酸は、好ましくは、前述式（１）におけるＨＹ^１と同一である。アルコールとしては、炭素数１〜３の低級アルキルアルコールを用いることができるが、メタノールが使用されることが多い。即ち、塩酸メタノール溶液が多用される。更に、酸アルコール溶液としては、０．３〜２．０ｍｏｌ濃度、特に０．６〜１．５ｍｏｌ濃度の溶液が用いられる。また、酸は、光学活性β−ニトロアルコール誘導体に対して１〜１０当量とすることができ、１〜２当量であることが好ましい。

更に、光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元するため、この誘導体と、触媒と、好ましくは、酸の炭素数１〜３の低級アルキルアルコール溶液とを、不活性雰囲気下に混合した後、雰囲気を不活性雰囲気から水素雰囲気にし、所定温度で所要時間攪拌し、反応させる。反応温度は特に限定されないが、０〜６０℃、特に２０〜４０℃とすることができる。また、反応時間も特に限定されず、反応温度及びパラジウム／活性炭素触媒の量にもよるが、１〜４８時間とすることができ、１５〜３５時間であることが好ましい。

還元反応の後、雰囲気を、窒素ガス及びアルゴン等の希ガスなどの不活性雰囲気とし、反応液をろ過してパラジウム／活性炭素触媒等の触媒を除去し、ろ液を減圧下に濃縮することにより、主に光学活性β−アミノアルコール誘導体を含有する残渣が得られる。この残渣より、カラムクロマトグラフィー、再結晶、抽出等の公知の方法により精製された光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を単離してもよいし、この残渣を精製せずに、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いることもできる。好ましくは、この残渣を精製せずに、光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いる。
尚、前記式（１）における「Ｙ^１」は、光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元して光学活性β−アミノアルコール誘導体を製造するときに用いられる酸、好ましくは強酸のアニオン部である。また、前記式（１）におけるアニオン部である「Ｙ^１」、前記式（２）におけるアニオン部である「Ｙ^２」及び前記式（３）におけるアニオン部である「Ｙ^３」は、それぞれ同一であることもあり、異なることもある。例えば、光学活性β−ニトロアルコール誘導体の還元に強酸を用いた場合、「Ｙ^１」、「Ｙ^２」及び「Ｙ^３」は同一であることがある。更に、各工程において精製操作を行ったときは、アニオンが交換されることがあり、このような場合、「Ｙ^１」、「Ｙ^２」及び「Ｙ^３」のうちの少なくとも２種が相違することがある。
光学活性β−ニトロアルコール誘導体、及びこの誘導体の製造において触媒として用いられる光学活性テトラアミノホスホニウム塩については後述する。

［３］光学活性β−アミノアルコール誘導体
前記式（１）で表される又はその鏡像異性体である本発明の光学活性β−アミノアルコール誘導体は新規物質である。この光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造方法は特に限定されないが、例えば、前記［２］に記載の方法により製造することができる。前記［２］に記載の製造方法であれば、簡易な工程で、効率よく、製造することができる。本発明の光学活性β−アミノアルコール誘導体は、医薬等の用途で有用な本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造原料として用いることができる。

［４］光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び光学活性β−ニトロアルコール誘導体
（１）光学活性テトラアミノホスホニウム塩
光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造原料として用いられる光学活性β−ニトロアルコール誘導体の製造方法は特に限定されないが、前記式（５）〜（７）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩（若しくは鏡像異性体）及び塩基、又は光学活性テトラアミノホスホニウム塩（若しくは鏡像異性体）の共役塩基の存在下、前記式（８）で表される特定のアルデヒド化合物とニトロアルカンとを反応させて製造することができる。

前記式（５）において、Ｒ^３〜Ｒ^６は、それぞれ独立に水素原子又は１価の炭化水素基であり、この１価の炭化水素基の構造は特に限定されない。１価の炭化水素基の具体例としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びアリールアルキニル基等が挙げられる。更に、これらの炭化水素基の構造も特に限定されず、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基等）でもよい。また、鎖状構造である場合、直鎖でもよく、分岐していてもよい。

また、炭化水素基は、炭素原子及び水素原子を除く他の原子を少なくとも１個有していてもよい。例えば、炭素原子及び水素原子を除く他の原子を有する置換基を少なくとも１種備えていてもよい。更に、炭化水素基は、鎖状構造又は環状構造の主鎖中に炭素原子及び水素原子を除く他の原子を少なくとも１個有していてもよい。この他の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、及びハロゲン原子等が挙げられる。

炭化水素基の炭素数も特に限定されず、通常、１〜１０であり、１〜８、特に１〜６、更に１〜４であることが好ましく、２〜４であることがより好ましい。また、炭化水素基がアルケニル基及びアルキニル基である場合、その炭素数は、通常、２〜１０であり、２〜８、特に２〜６、更に２〜４であることが好ましい。更に、炭化水素基が環状構造である場合、その炭素数は、通常、４〜１２であり、４〜１０、特に５〜８、更に６〜８であることが好ましい。

アルキル基の具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基等が挙げられる。また、シクロアルキル基の具体例としては、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。更に、アルケニル基の具体例としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基等が挙げられる。また、シクロアルケニル基の具体例としては、例えば、シクロヘキセニル基等が挙げられる。

また、アリール基、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、及びアリールアルキニル基（以下、「アリール基等」という。）の構造は特に限定されない。更に、アリール基等は、他の置換基を少なくとも１種有していてもよい。例えば、アリール基等が有する芳香環は、他の置換基を少なくとも１種備えていてもよい。従って、アリール基等は、無置換のアリール基（Ｃ_６Ｈ_５−）を有するもののみでなく、芳香環に置換基を有するアリール基を備えるものでもよい。また、芳香環における置換基の位置は、ｏ位、ｍ位、及びｐ位のいずれでもよい。この置換基の具体例としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子等）、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ニトロ基、置換アミノ基、及びアルコキシ基等が挙げられる。

また、アリール基等の炭素数も特に限定されず、通常、６〜１５であり、６〜１２、特に６〜１０であることが好ましい。

アリール基の具体例としては、例えば、無置換のアリール基（Ｃ_６Ｈ_５−）、トリフルオロメチル基（ｏ位、ｍ位、及びｐ位）を有するアリール基（ＣＦ_３−Ｃ_６Ｈ_５−）、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ位、ｍ位、及びｐ位）、エトキシフェニル基（ｏ位、ｍ位、及びｐ位）、１−ナフチル基、２−ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる。また、アリールアルキル基の具体例としては、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ位、ｍ位、及びｐ位）、エトキシベンジル基（ｏ位、ｍ位、及びｐ位）、並びにフェネチル基等が挙げられる。更に、アリールアルケニル基の具体例としては、例えば、スチリル基、及びシンナミル基等が挙げられる。

前記式（５）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩におけるＲ^３〜Ｒ^６の組み合わせも特に限定されない。但し、Ｒ^３とＲ^４及び／又はＲ^５とＲ^６は異なる基である。従って、この塩は、少なくとも２個の不斉炭素原子を有する。例えば、Ｒ^３とＲ^４とが異なる基であり、Ｒ^５とＲ^６とは同じ基であってもよく、Ｒ^３とＲ^４とは同じ基であり、Ｒ^５とＲ^６とが異なる基であってもよい。また、Ｒ^３とＲ^４とが異なる基であり、且つＲ^５とＲ^６とが異なる基であってもよい。

更に、Ｒ^３〜Ｒ^６としては、例えば、前述の各種の基を適宜組み合わせることができる。このＲ^３〜Ｒ^６の組み合わせとしては、例えば、Ｒ^３及びＲ^４の一方は水素原子であり、Ｒ^５及びＲ^６はアリール基（無置換のアリール基等）である組み合わせが挙げられる。また、Ｒ^５及びＲ^６がアリール基である場合、Ｒ^５及びＲ^６の一方を無置換アリール基とし、他方を置換アリール基とすることもできる。更に、Ｒ^５及びＲ^６の両方を無置換アリール基、又は置換アリール基とすることもできる。

上述のように、Ｒ^３〜Ｒ^６としては、前述の各種の基を適宜組み合わせることができるが、Ｒ^３〜Ｒ^６の好ましい組み合わせとしては、（１）Ｒ^３がｉ−プロピル基、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がフェニル基、（２）Ｒ^３がｉ−プロピル基、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がｐ−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４、（３）Ｒ^３がｉ−プロピル基、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がｐ−Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４等の各種の組み合せが挙げられる。その他、好ましい組み合わせとしては、（４）Ｒ^３がｉ−プロピル、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がｐ−ＣＨ_３−Ｃ_６Ｈ_４、（５）Ｒ^３がｉ−プロピル、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がｐ−ＣＦ_３−Ｃ_６Ｈ_４、（６）Ｒ^３がｓｅｃ−ブチル基、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がフェニル基、（７）Ｒ^３がエチル基、Ｒ^４が水素原子、Ｒ^５及びＲ^６がフェニル基等が挙げられる。

また、前記式（５）〜（７）において、対イオンとなるＸ⁻の種類及び価数は特に限定されず、１価又は多価の一般的な陰イオンであればよい。後述のように、この塩は、例えば、特定の構造を有する１，２−ジアミン化合物と、ハロゲン化リン化合物とを反応させて得ることができ、従って、Ｘ⁻は、通常、ハロゲンイオン（Ｆ⁻、Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、Ｉ⁻等）である。更に、必要に応じて適宜イオン交換することも可能であり、Ｘ⁻は、硫酸イオン、硫酸水素イオン、カルボン酸イオン、リン酸イオン、亜リン酸イオン、フェノキシド、ホウ酸イオン、テトラアリールホウ酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン、又はヘキサフルオロリン酸イオン等であってもよい。

更に、前記式（５）〜（７）において、Ｒ^３及びＲ^４が結合している炭素原子が不斉炭素原子の場合、当該箇所の立体構造は特に限定されず、この立体構造はＲ体でもよく、Ｓ体でもよい。

光学活性テトラアミノホスホニウム塩の製造方法は特に限定されず、例えば、下記一般式（９）で表される１，２−ジアミン化合物と、ハロゲン化リン化合物（ＰＣｌ_３、ＰＣｌ_５、ＰＯＣｌ_３等）とを反応させることにより得ることができる。また、１，２−ジアミン化合物は光学活性体でもよく、ラセミ体でもよい。１，２−ジアミン化合物としてラセミ体を用いた場合は、合成後、光学分割等により、光学活性テトラアミノホスホニウム塩を得ることができる。更に、１，２−ジアミン化合物は、例えば、容易に入手可能なアミノ酸から得られ、このアミノ酸はＤ体でもよく、Ｌ体でもよい。

（２）光学活性β−ニトロアルコール誘導体
光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造原料として用いられる光学活性β−ニトロアルコール誘導体は、特定のアルデヒド化合物とニトロアルカンとを、前記式（５）〜（７）に記載の光学活性テトラアミノホスホニウム塩（若しくは鏡像異性体）及び塩基、又は光学活性テトラアミノホスホニウム塩（若しくは鏡像異性体）の共役塩基の存在下に反応させ、製造することができる。
この塩及び共役塩基は、アンチ選択性に優れた触媒であり、得られる光学活性β−ニトロアルコール誘導体の立体構造は、略全てがアンチ体、又は多くがアンチ体である。

アルデヒド化合物としては、前記式（８）で表される化合物が用いられる。このアルデヒド化合物のフェノール性ヒドロキシル基の保護基（Ｚ）は、光学活性β−ニトロアルコール誘導体が還元されて光学活性β−アミノアルコール誘導体となるときに、水素添加により脱保護され、ヒドロキシル基が生成する。このＺは、水素添加反応で脱保護される保護基であればよく、例えば、置換ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられ、ベンジル基であることが好ましい。また、ニトロアルカンとしては、ニトロエタン、ニトロプロパン、ニトロブタン、ニトロペンタンを用いることができ、アルカンは直鎖である。更に、このニトロアルカンにより、光学活性β−ニトロアルコール誘導体にアルキル基（Ｒ^１）が導入される。このＲ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。アルデヒド化合物とニトロアルカンとの当量比は特に限定されないが、通常、１（アルデヒド化合物）：（０．１〜２０）（ニトロアルカン）とすることができ、１：（１〜２０）、特に１：（１〜１５）、更に１：（１〜１０）であることが好ましい。尚、溶媒としてニトロアルカンを用いることもできる。

光学活性β−ニトロアルコール誘導体の製造時、光学活性テトラアミノホスホニウム塩とともに用いられる塩基は特に限定されない。この塩基としては、有機塩基及び無機塩基のいずれも用いることができる。有機塩基の具体例としては、例えば、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びカリウム−ｔ−ブトキシド等）、アルキル金属化合物（ブチルリチウム等）、金属アミド（カリウムヘキサメチルジシラザン等）、並びにアミン化合物（１級、２級及び３級、例えば、グアニジン及びアミジン等）などが挙げられる。また、無機塩基の具体例としては、例えば、金属水素化物が挙げられる。塩基は１種のみでもよく、２種以上を併用してもよい。また、好ましい塩基は有機塩基であり、特に金属アルコキシド、アルキル金属化合物、及び金属アミドが好ましい。

金属アルコキシド、アルキル金属化合物、及び金属アミドが有する金属としては、例えば、Ｎａ及びＫ等のアルカリ金属、Ｃａ等のアルカリ土類金属の他、Ａｌ、及びＺｎなどが挙げられる。また、金属アルコキシドを構成するアルコキシドとしては、例えば、炭素数１〜５、好ましくは１〜４の直鎖又は分枝アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、及びｔ−ブトキシ基等）が挙げられる。

光学活性β−ニトロアルコール誘導体は、光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び塩基、又は光学活性テトラアミノホスホニウム塩の共役塩基の存在下で製造されるが、具体的な手順は特に限定されない。例えば、光学活性テトラアミノホスホニウム塩を製造した後、この塩を単離せず、そのまま塩を含有する溶液に塩基及び基質を配合して製造することができる。また、別途用意した溶媒に、塩、塩基及び基質を配合して製造することもできる。更に、塩を含有する溶液に塩基を添加して共役塩基を生成させ、この共役塩基を用いて製造することもできる。

光学活性テトラアミノホスホニウム塩、又はこの塩の共役塩基の使用量は特に限定されない。この使用量は、アルデヒド化合物に対して、通常、０．５〜１０ｍｏｌ％、好ましくは１〜７ｍｏｌ％である。

また、反応は溶媒中でなされるが、この溶媒の種類は特に限定されず、この溶媒としては、極性有機溶媒を用いてもよく、非極性有機溶媒を用いてもよい。更に、溶媒は１種でもよく、２種以上の溶媒の混合溶媒でもよい。

極性有機溶媒は、プロトン性極性有機溶媒でもよく、非プロトン性極性有機溶媒でもよいが、非プロトン性極性有機溶媒が好ましい。この極性有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、アニソール、１，４−ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、及びアリルアルコール等）、及びエステル化合物（例えば、酢酸エチル）などが挙げられる。更に、極性有機溶媒として、アミド系溶媒（ＤＭＦ及びＮＭＰ等）、ウレア系溶媒（ＤＭＰＵ等）、リン酸アミド系溶媒（ＨＭＰＡ等）、ニトリル系溶媒（プロピオニトリル等）、及びニトロアルカン系溶媒（ニトロメタン及びニトロエタン等）などを用いることもできる。

非極性溶媒は、脂肪族有機溶媒でもよく、芳香族有機溶媒でもよい。また、非極性の脂肪族有機溶媒としては、例えば、アルカン及びシクロアルカン（例えば、炭素数４以上、好ましくは５以上）等が挙げられる。更に、この脂肪族有機溶媒の具体例としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、及びオクタン等が挙げられる。また、非極性の芳香族有機溶媒としては、例えば、ベンゼン及びトルエン等が挙げられる。

更に、光学活性β−ニトロアルコール誘導体を製造するときの反応条件は特に限定されない。この反応条件は、ニトロアルカンの種類等によって、適宜調整することが好ましい。反応温度は、通常、−１００〜４０℃とすることができ、−８０〜３０℃、特に−８０〜１０℃であることが好ましい。また、反応時間は、反応温度にもよるが、通常、３〜４８時間とすることができ、３〜３０時間、特に４〜２４時間、更に４〜１２時間であることが好ましい。更に、反応雰囲気も特に限定されず、大気雰囲気でもよく、窒素ガス及びアルゴン等の希ガスなどの不活性雰囲気でもよい。

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。
本実施例において、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、「ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ−５００（５００ＭＨｚ）スペクトロメーター」及び「ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＳ４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメーター」により測定した。化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（溶媒がＣＤＣｌ_３である場合）として、又は溶媒の残存シグナル（ＣＤ_３ＯＤ；３．３１ｐｐｍ）を内部標準としてｐｐｍで記録した。^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、「ＶａｒｉａｎＩＮＯＶＡ−５００（１２６ＭＨｚ）スペクトロメーター」により、完全プロトンデカップリングで測定した。化学シフトは、溶媒の残存シグナル（ＣＤＣｌ_３；７７．１６ｐｐｍ、ＣＤ_３ＯＤ；４９．０ｐｐｍ）を内部標準としてｐｐｍで記録した。

また、^３１Ｐ−ＮＭＲスペクトルは、「ＶａｒｉａｎＭｅｒｃｕｒｙ−３００ＢＢ（１２１ＭＨｚ）スペクトロメーター」により、完全プロトンデカップリングで測定した。化学シフトは、Ｈ_３ＰＯ_４（０ｐｐｍ）を外部標準としてｐｐｍで記録した。
ＮＭＲデータは、化学シフト、積分値、多重度（ｓ＝１重線、ｄ＝２重線、ｔ＝３重線、ｑ＝４重線、ｑｕｉｎ＝５重線）、及びカップリング定数（Ｈｚ）の順で表記した。

更に、赤外線スペクトルは、「ＪＡＳＣＯＦＴ／ＩＲ−２３０スペクトロメーター」により測定した。高分解能マススペクトル分析は、名古屋大学大学院物質科学国際研究センターにて測定した。旋光度は、「ＪＡＳＣＯＰ−１０２０ＮＳｐｏｌａｒｉｍｅｔｅｒ」により測定した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラムクロマトグラフィー）は、「シリカゲル６０」（球形、４０〜５０μｍ、関東化学工業社製）及び「ＰＳＱ６０ＡＢ」（球形、４０〜５０μｍ、富士シリシア化学社製）により実施した。

全ての反応は所定の雰囲気（特に断りがない限り、大気雰囲気）下、乾燥したガラス器具を用いて実施した。全ての基質等は使用前に予め、蒸留又はカラムクロマトグラフィーにより精製した。トルエン及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、関東化学工業社製「ＤｅｈｙｄｒａｔｅｄＳｏｌｖｅｎｔｓｙｓｔｅｍ」のものを用いた。その他の物質としても市販品を用いた。

（１）光学活性β−ニトロアルコール誘導体の製造において触媒として用いた光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成
光学活性テトラアミノホスホニウム塩の合成経路は下記式（１０）のとおりである。

合成例１
出発物質である、アミノ基がＢｏｃで保護されたバリンのメチルエステル（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解させ、０℃でスラリー状のＰｈＭｇＢｒ（５０ｍＬ、１Ｍ濃度、５当量）に添加し、反応させた。その後、反応液を０℃で１時間攪拌し、氷冷した塩化アンモニウム水溶液に投入した。次いで、有機層と水層とを分層させ、水層を酢酸エチルで２度抽出し、この酢酸エチル層を有機層に加えた。その後、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過及び濃縮をし、濃縮された粗残渣を３０ｍＬの塩酸メタノール溶液（１Ｍ濃度）に投入し、５０℃で３時間処理した。

次いで、減圧下、メタノールを除去し、残渣を１Ｍ濃度のＮａＯＨ水溶液と酢酸エチルに溶解させ、有機層と水層とを分層させ、水層を酢酸エチルで２度抽出し、この酢酸エチル層を有機層に加えた。その後、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過及び濃縮をし、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でヘキサン／酢酸エチル＝５：１の混合液）により精製し、白色固体の化合物１ａ（ＡｒはＰｈである。）を得た（収率；８２％）。

その後、化合物１ａの塩酸塩（０．５８ｇ、２ｍｍｏｌ）と、ＮａＮ_３（０．６５ｇ、１０ｍｍｏｌ）とを、０℃で注意深くトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０ｍＬ）に添加し、反応させた。次いで、反応液を室温で６時間攪拌し、攪拌しながら粉砕した氷中に注いだ。その後、ＮａＯＨペレットを加えて反応液を中和し、抽出物を酢酸エチルで２度処理し、この酢酸エチル層を有機層に加えた。次いで、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過及び濃縮をし、粗残渣（生成物であるアミノアジド化合物を含有する。）を得た。この粗残渣は更に精製することなく次の反応において使用した。

その後、上述の粗残渣を、２ｍｍｏｌの酢酸を含有するメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、この混合液を０℃に冷却し、これにパラジウム／活性炭素（２００ｍｇ、５質量％の金属Ｐｄを含有する。）を添加し、雰囲気を水素雰囲気に置き換えた。次いで、混合液を室温で１時間攪拌した後、ろ過し、パラジウム／活性炭素を除去し、ろ液を濃縮した。その後、残渣を１Ｍ濃度のＮａＯＨ水溶液で中和し、酢酸エチルで２度抽出し、酢酸エチル層を有機層に加えた。次いで、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、ろ過、濃縮をし、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でメタノール／酢酸エチル＝１：３０の混合液）により精製し、白色の固体である１，２−ジアミン化合物２ａ（ＡｒはＰｈである。）を得た（収率；８９％）。１，２−ジアミン化合物２ａの^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲのスペクトルデータ等の分析結果は以下のとおりである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｑｕｉｎ−ｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ１４８．０，１４７．３，１２８．４，１２８．３，１２６．８，１２６．３_８，１２６．３_２，６６．０，６０．９，２８．１，２４．１，１７．１

ＩＲ（ＫＢｒ）；３３３９，３２７５，２９６５，２９２５，１５９８，１４４９，１３５７，１１８８，１０５７，９４５，８７２，７４５ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；計算値（［Ｍ］^＋）２５５．１８６１，実測値２５５．１８５７
［α］^２５ _Ｄ；＋１１．０°（ｃ＝０．４０，ＭｅＯＨ，＞９９％ｅｅ）

その後、０．５１ｇの１，２−ジアミン化合物２ａ（２当量、２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（０．７０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をトルエン（５．０ｍＬ）に添加した。次いで、この溶液に、ＰＣｌ_５（０．２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含有するトルエン（５．０ｍＬ）を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。その後、揮発物を蒸発させ、固形の残渣をクロロホルムに溶解させ、１Ｎ濃度のＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。

次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でクロロホルム／メタノール＝２０〜１０：１の混合液）により、残渣を濃縮及び精製することにより、テトラアミノホスホニウム塩３ａ［ＡｒはＰｈであり、下記式（１１）で表される。］のジアステレオマー混合物を得た（９２％、ＭＳ：ＰＳ＝６：１）。また、（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩３ａを、−１５℃でアセトン／ヘキサン溶媒系からの再結晶により得た。この（Ｍ，Ｓ）−テトラアミノホスホニウム塩３ａの^１Ｈ−ＮＭＲ及び^１３Ｃ−ＮＭＲのスペクトルデータ等は以下のとおりである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ７．４８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ），７．３１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ_Ｐ−Ｈ＝１８．０Ｈｚ），６．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２１．０Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ_Ｐ−Ｈ＝２４．０Ｈｚ，Ｊ_Ｈ−Ｈ＝３．５Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎ−ｄ，Ｊ＝６．８，３．５Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
^１３Ｃ−ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ１４８．５，１４２．２（ｄ，Ｊ_Ｐ−Ｃ＝１２．３Ｈｚ），１２９．７，１２８．９，１２８．６，１２８．３_０，１２８．２_７，１２７．６，７１．６（ｄ，Ｊ_Ｐ−Ｃ＝１２．８Ｈｚ），６５．６（ｄ，Ｊ_Ｐ−Ｃ＝７．７Ｈｚ），３０．９，２１．７，１７．５
^３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ３５．８

ＩＲ（ＫＢｒ）；３３８５，３１８５，２９６３，１６０９，１４６１，１４００，１３３８，１２６０，１１２６，１０５６，７５９，７０２ｃｍ^−１
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）；計算値Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_４Ｐ^＋（［Ｍ］^＋）５３５．２９９１，実測値５３５．３０１１
［α］^２８ _Ｄ；−２９７．１°（ｃ＝０．３２，ＣＨ_３ＯＨ，＞９９％ｅｅ）

（２）光学活性β−ニトロアルコール誘導体製造のための中間体の製造
合成例２
４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．６７ｇ、１０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、ベンジルブロミド（１．７８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、徐々に昇温させながら室温（２０〜２５℃）で２日間攪拌して反応させた。その後、反応混合物を氷水中に投入し、水相をジエチルエーテルで抽出した。次いで、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。

その後、これを濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でクロロホルム／酢酸エチル＝１０：１の混合液）で精製し、次いで、アルゴン雰囲気下、容量比で１：１のクロロホルム／ヘキサン混合溶液を用いて再結晶させた。その後、得られた結晶を吸引ろ過（容量比でヘキサン／ジエチルエーテル＝１０：１）により回収し、前記式（８）で表される白色固体のアルデヒド化合物（１．６６ｇ、収率；６５％）を得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルデータは以下のとおりである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ９．９３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ），７．４８−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ）．

（３）光学活性β−ニトロアルコール誘導体の製造
合成例３
アルゴン雰囲気下、乾燥した容量５０ｍＬの二つ口フラスコに、前記式（１１）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩（６．２８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（７５０．７ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（９ｍＬ）を順次加え、−７８℃に冷却した。その後、カリウムターシャリーブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１０μＬ、１Ｍ濃度）を加え、−６０℃で３０分間攪拌し、反応させた。その後、反応混合液を再び−７８℃に冷却し、合成例２で得られた前記式（８）で表されるアルデヒド化合物（２５７．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍＬ）を徐々に滴下し、１７時間反応させた。

次いで、トリフルオロ酢酸のトルエン溶液（１００μＬ、０．５Ｍ濃度）を加えて反応を停止させ、反応混合液を０℃に冷却した飽和塩化アンモニウム水溶液に投入した。その後、水相を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を飽和食塩水で洗浄した。次いで、無水硫酸ナトリウムで乾燥した有機相を濃縮し、その後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でクロロホルム／酢酸エチル＝２０：１の混合液）で精製し、下記式（１２）で表される粘性の高い淡黄色の液体である化合物（光学活性β−ニトロアルコール誘導体）［２９９．１ｍｇ、収率；９０％（ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝２４：１、エナンチオ過剰率；９５％）］を得た。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは下記のとおりである。

［式（１２）中、Ｂｎはベンジル基である。］

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）；δ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．２５（２Ｈ，ｓ），４．６６（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），

合成例４
触媒として前記式（１０）のＡｒ＝ｐ−Ｃｌ−Ｃ_６Ｈ_４である化合物（７．８０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び前記式（８）で表される化合物（５１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を使用し、全ての溶媒量を１／５にして３時間反応させた他は、合成例３と同様にして、前記式（１２）で表される化合物（光学活性β−ニトロアルコール誘導体）［６５．８ｍｇ、収率；９９％（ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝３０：１、エナンチオ過剰率；９８％）］を得た。

合成例５
触媒として前記式（１０）のＡｒ＝ｐ−Ｆ−Ｃ_６Ｈ_４である化合物（７．０７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ニトロエタン（１５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び前記式（８）で表される化合物（５１．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を使用し、全ての溶媒量を１／５にして３時間反応させた他は、合成例３と同様にして、前記式（１２）で表される化合物（光学活性β−ニトロアルコール誘導体）［６５．８ｍｇ、収率；９９％（ａｎｔｉ／ｓｙｎ＝２５：１、エナンチオ過剰率；９８％）］を得た。

（４）光学活性β−アミノアルコール誘導体の製造
実施例１
アルゴン雰囲気下、前記式（１２）で表される化合物（５５．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．８ｍＬ）に、塩酸メタノール溶液（０．２ｍＬ、１Ｍ濃度）を添加し、０℃でパラジウム／活性炭素（２０ｍｇ、１０質量％の金属Ｐｄを含有する。）を加えた。その後、雰囲気を水素置換（バルーン）し、２４時間室温で攪拌し、反応させた。次いで、アルゴン雰囲気にした後、セライトろ過によりパラジウム／活性炭素を除去し、得られた溶液を減圧下に濃縮し、主に下記式（１３）で表される化合物（光学活性β−アミノアルコール誘導体であり、新規物質である。）を含有する残渣を得た。この残渣は精製することなく、そのまま次の反応に用いた。この化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは下記のとおりである。

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ６．８８（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．４３（１Ｈ，qｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），ｓｅｖｅｎｐｒｏｔｏｎｓｗｅｒｅｎｏｔｆｏｕｎｄｄｕｅｔｏｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ．

（５）光学活性アミノスルホンアミド誘導体の製造
実施例２
実施例１で得られた前記式（１３）で表される未精製の化合物を、水（０．２ｍＬ）に溶解させ、０℃で２，６−ルチジン（２３．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その後、メタンスルホニルクロリド（２５．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分攪拌し、反応させた。次いで、反応混合液を室温で減圧濃縮し、下記式（１４）で表される化合物を含有する粗生成物を得た。式（１４）で表される化合物（光学活性アミノスルホンアミド誘導体）の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは下記のとおりである。

［式（１４）中、Ｍｓはメタンスルホニル基である。］

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，qｄ，Ｊ＝６．８，３．６Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），ｓｉｘｐｒｏｔｏｎｓｗｅｒｅｎｏｔｆｏｕｎｄｄｕｅｔｏｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ．

（６）光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造
実施例３
実施例２で得られた前記式（１４）で表される未精製の粗生成物をメタノール（０．６ｍＬ）に溶解させ、その後、酢酸カリウム（５８．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（４２．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びボラン−ピリジン錯体（６０ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１０時間攪拌し、反応させた。次いで、反応混合液にリン酸緩衝液（ｐＨ；７．４１）を加え、酢酸エチル／メタノール混合溶媒（容量比で１０：１）で抽出した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でクロロホルム／メタノール＝１５：１の混合液）により精製した。

次いで、塩化水素メタノール溶液で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液；容量比でクロロホルム／メタノール＝１５：１の混合液）により再精製し、下記式（１５）で表される白色固体の化合物（光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体）を得た（３０．５ｍｇ、収率；３３％）。このように、原料である前記式（１１）で表される化合物（光学活性β−ニトロアルコール誘導体）を用いて、精製することなく、３工程で、目的とする、医薬の用途において有用な光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を得ることができた。式（１５）で表される化合物の^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは下記のとおりである。

［式（１５）中、Ｍｓはメタンスルホニル基である。］

^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）；δ７．３３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），ｆｉｖｅｐｒｏｔｏｎｓｗｅｒｅｎｏｔｆｏｕｎｄｄｕｅｔｏｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ．

本発明の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体は、医薬として有用な化合物であり、本発明は、医薬の技術分野において利用することができる。

Claims

水、アルキル基又はアリール基を有するスルホニルクロリド及び塩基の存在下、下記式（１）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−アミノアルコール誘導体をスルホニル化し、下記式（２）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アミノスルホンアミド誘導体を製造し、その後、
アルデヒドと、上記光学活性アミノスルホンアミド誘導体とを、還元剤の存在下、反応させ、下記式（３）で表される又はその鏡像異性体である光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体を製造することを特徴とする光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（１）中、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^１は酸である。式（２）中、Ｒｓはアルキル基又はアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^２は酸である。式（３）中、Ｒｓはアルキル基又はアリール基を有するスルホニル基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^３は酸であり、Ｒ^２は上記アルデヒド由来の基であり、該アルデヒドは、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、ベンズアルデヒド又は置換基を有するベンズアルデヒドである。］
上記置換基を有するベンズアルデヒドは、３，５−ジクロロベンズアルデヒド、３，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジエトキシベンズアルデヒド又は３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒドである請求項１に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。
上記光学活性β−アミノアルコール誘導体が、
下記式（４）で表される又はその鏡像異性体である光学活性β−ニトロアルコール誘導体を還元することにより製造される請求項１又は２に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（４）中、Ｚは保護基であり、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基である。］
上記光学活性β−ニトロアルコール誘導体が、
下記一般式（５）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩及び塩基の存在下、又は上記光学活性テトラアミノホスホニウム塩の共役塩基の存在下、下記式（８）で表されるアルデヒド化合物とニトロアルカンとを反応させて製造される請求項３に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（５）中、Ｒ^３〜Ｒ^６はそれぞれ独立に水素原子又は１価の炭化水素基である。但し、Ｒ^３及びＲ^４又はＲ^５及びＲ^６は異なる基である。］

［式（８）中、Ｚは保護基である。］
上記一般式（５）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩が、
下記一般式（６）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩又はその鏡像異性体である光学活性テトラアミノホスホニウム塩、

又は下記一般式（７）で表される光学活性テトラアミノホスホニウム塩又はその鏡像異性体である光学活性テトラアミノホスホニウム塩である請求項４に記載の光学活性アルキルアミノスルホンアミド誘導体の製造方法。

［式（６）、（７）中、Ｒ^３は１価の炭化水素基であり、Ｒ^５、Ｒ^６はそれぞれ独立に水素原子又は１価の炭化水素基である。但し、Ｒ^５及びＲ^６は異なる基である。］
下記式（１）で表される又はその鏡像異性体であることを特徴とする光学活性β−アミノアルコール誘導体。

［式（１）中、Ｒ^１は炭素数１〜４の直鎖のアルキル基であり、ＨＹ^１は酸である。］