JP5597992B2 - ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤 - Google Patents

Description

本発明は、ベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤に関する。

糖尿病は、インスリン作用不足により慢性的な高血糖状態を示す代謝異常からもたらされる慢性疾患である。糖尿病は、インスリンの分泌不全を特徴とする１型糖尿病と、インスリンの分泌低下及び感受性の低下（インスリン抵抗性）を特徴とする２型糖尿病とに分類される。その中でも２型糖尿病は、診断された糖尿病の９０〜９５％に相当し、肥満症、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドロームといった現代人を悩ます生活習慣病と関わりが深いとされている。

糖尿病治療薬としては、スルホニル尿素薬、フェニルアラニン誘導体、α−グルコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、チアゾリジン誘導体等が知られているが、重篤な低血糖、胃腸管障害、肝機能障害、乳酸アシドーシス等の副作用を併発することから、これらの薬剤の使用は制限されている。また、スルホニル尿素薬及びチアゾリン誘導体は、体重増加を助長することも知られている（非特許文献１）。

肥満症は、過食や運動不足によってエネルギーが脂肪組織に異常蓄積された状態になっており、２型糖尿病の一因となるだけでなく、高血圧や心疾患等の原因となる。

肥満症治療薬としては、マジンドール、オルリスタット、リモナバン等が挙げられる。マジンドールは中枢性摂食抑制作用及び末梢組織における熱産生促進が主薬効であるが、吐き気、頭痛、めまい等の中枢性副作用を起こすことがあり、使用には厳重な管理が必要である。オルリスタットは、リパーゼを阻害することで脂肪吸収を抑制し体重を減少させるが、脂溶性ビタミンの吸収を阻害するので、必要に応じてビタミンの補給が必要となる。リモナバンは、カンナビノイド１受容体に作用し、食欲を抑制して体重を減少させるが、めまい、吐き気、頭痛等の中枢性副作用が問題となっている。これらの肥満症治療薬は、そのいずれもが体重減少作用を有しているが、種々の欠点及び副作用をも有しており、効果的で使い勝手の良い肥満治療薬の開発が望まれている（非特許文献２〜４）。

脂質異常症とは、血中におけるコレステロール値及びトリグリセリド値の異常を伴う疾患である。脂質異常症は、やがて動脈硬化を招き、さらには狭心症、心筋梗塞等の冠動脈疾患の危険性を増加させる。脂質異常症治療薬は、血中トリグリセリドやＬＤＬコレステロールを低下させる薬剤であり、冠動脈疾患の発症を予防する上で重要である（非特許文献５）。

脂質異常症治療薬としては、プラバスタチン及びアトルバスタチン等のスタチン系薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）、コレスチラミン及びコレスチミド等の胆汁酸吸着剤、クロフィブラート及びベザフィブラート等のフィブラート系薬等がある。スタチン系薬は、消化器症状、横紋筋融解症等の副作用を起こすことがある。胆汁酸吸着剤は、便秘、腹部膨満感の副作用が見られ、併用薬の吸収阻害を起こすことがある。フィブラート系薬は、横紋筋融解症、肝機能障害等の副作用に注意しながら使用する必要がある。これらの脂質異常症治療薬は、そのいずれもが血清トリグリセリド又はコレステロールの低下作用を有しているが、種々の欠点及び副作用を有しているのが実情である（非特許文献２）。

メタボリックシンドロームとは、腹部肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症、高血糖、高血圧のいくつかを併せ持つ病態であり、これらの症状が合併することにより動脈硬化性疾患を発症する危険性が高くなることから、動脈硬化性疾患のハイリスク群として考えられている。

メタボリックシンドロームの診断基準は、例えば、２００１年のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ（以下、ＮＣＥＰ）では、表１に記載される１〜５の危険因子のうち、少なくとも３つの危険因子が基準値を超える場合をメタボリックシンドロームと定義している。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ（以下、ＩＤＦ）及び日本メタボリックシンドローム診断基準検討委員会（日本動脈硬化学会、日本糖尿病学会等の８学会の合同委員会）では、腹部肥満を必須項目とし、それに加えて、高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、高血圧、高血糖の中から複数の項目に該当するものをメタボリックシンドロームと定義している。メタボリックシンドロームの薬物治療では、個々の危険因子に対する治療が単に試みられているに過ぎないため、単剤で複数の危険因子に対して有効な薬剤が求められている（非特許文献６及び７）。

このような中、２型糖尿病及び肥満症に対する新しい治療薬候補として、アドレナリンβ３受容体作動薬が報告された（非特許文献８及び９）。アドレナリンβ３受容体は、げっ歯類やヒトの脂肪細胞に存在し、脂肪分解及び熱産生の調節において重要な役割を担うことが示唆されている（非特許文献１０及び１１）。また、アドレナリンβ３受容体の機能低下は、体脂肪の蓄積等を引き起こすため、肥満症発症との関連が示唆されている（非特許文献１２）。しかしながら、糖尿病治療薬としてのアドレナリンβ３受容体作動薬の開発は、循環器系副作用が妨げになり、治療薬の創出には至っていない。

特許文献１には、アミン誘導体であるアドレナリンβ３作動薬が開示されている。しかしながら、糖尿病及び肥満症に対する薬効を裏付ける薬理データに関しては何ら開示されていない。

非特許文献８には、アドレナリンβ３受容体作動薬として以下のベンジルアミン誘導体（１）が開示されている。しかしながら、糖尿病及び肥満症に対する薬効に関連するデータとしては、遊離脂肪酸の分解作用に限られている。

なお、上記のベンジルアミン誘導体（１）及びアドレナリンβ３受容体作動薬である類縁ベンジルアミン誘導体については、循環器系の副作用（ＱＴ間隔延長作用及び心拍数増加作用）が認められるため、治療薬の創出には至っていない（非特許文献８及び１３）。

また、特許文献２には、上記のベンジルアミン誘導体（１）の一部を包含するような広範囲の化合物が開示されている。しかしながら、これらの化合物の糖尿病、肥満症、脂質異常症又はメタボリックシンドロームに対する有用性については知られていない。

特開平７−２０６８０６号公報 米国特許３３４１５８４号明細書 国際公開第２００８／０９３７６７号

日本糖尿病学会編、「糖尿病治療ガイド２００８−２００９」、２００８年 日本医療情報センター編、「医療用医薬品集２００８」、２００７年 高橋ら、「医学のあゆみ」、２００５年、２１３巻、６号、ｐ．５４９ 齋木ら、「医学のあゆみ」、２００５年、２１３巻、６号、ｐ．６４３ 木下、「最新医学」、２００８年、６３巻、２号、ｐ．７ 平田ら、「最新医学」、２００６年、６１巻、３月増刊号、ｐ．５７９ 岡田ら、「最新医学」、２００８年、６３巻、２号、ｐ．２６２ Ｗａｓｈｂｕｒｎら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００１年、１１巻、ｐ．３０３５ Ｈａｒａｄａら、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ．、２００５年、５３巻、ｐ．１８４ Ｈｏｗｅら、Ｄｒｕｇ Ｆｕｔｕｒｅ、１９９３年、１８巻、ｐ．５２９ Ａｒｃｈら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ．、１９９３年、１３巻、ｐ．６６３ Ｒｅｖｅｌｌｉら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、１００巻、ｐ．１０９８ Ｇａｖａｉら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２００１年、１１巻、ｐ．３０４１

そこで本発明の目的は、低用量で顕著な薬効を発揮し、循環器系の副作用である心拍数上昇作用及びＱＴ間隔延長作用を有さない糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤を提供することにある。

上記目的を達成するために、本発明者らは鋭意研究を重ね、２型糖尿病モデルマウス（ＫＫ／Ａｙマウス）及び糖尿病・肥満モデルマウス（Ｄｉｅｔ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｂｅｓｉｔｙマウス：以下、ＤＩＯマウス）を用いたｉｎ ｖｉｖｏ実験において、アドレナリンβ３受容体選択性に優れた新規なベンジルアミン誘導体が、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームに対して優れた薬効を示し、慢性疾患の薬物療法治療で問題となっている循環器系の副作用（ＱＴ間隔延長作用及び心拍数上昇作用）を有しないことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシ、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜６のアルコキシである。］
で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤を提供する。

上記治療剤又は予防剤は、Ｒ^１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ^２がメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであることが好ましく、Ｒ^３及びＲ^５がそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、Ｒ^４が水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであることが好ましい。

また上記治療剤又は予防剤は、Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３及びＲ^５がそれぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、Ｒ^４が水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであることがより好ましく、Ｒ^１及びＲ^２がメチルであり、Ｒ^３及びＲ^５がそれぞれ独立してメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、Ｒ^４が水素又はメトキシであることがより好ましい。

さらに上記治療剤又は予防剤は、Ｒ^１及びＲ^２がメチルであり、Ｒ^３及びＲ^５が同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロ、Ｒ^４が水素であることがさらに好ましい。

また本発明は、上記の治療剤又は予防剤の有効量を投与することを含む、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療方法又は予防方法を提供する。

さらに本発明は、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームを治療又は予防するための医薬の製造における、上記一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用を提供する。

本発明の治療剤又は予防剤は、循環器系の副作用である心拍数上昇作用やQT間隔延長作用を示すことなく、低用量で、糖尿病、肥満症、脂質異常症又はメタボリックシンドロームに対して顕著な治療効果又は予防効果を発揮する。

インスリン投与後の血糖低下作用に対する実施例１の化合物の影響を示した図である。横軸はインスリン投与後の時間（分）を示し、縦軸はマウスの血糖値を示している。^＃＃＃ｐ＜０．００１ ｖｓ 正常マウスの溶媒投与群、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ ＤＩＯマウスの溶媒投与群（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定、何れも、各時点での検定）。 覚醒ラットの心拍数に対する実施例１の化合物の影響を示した図である。横軸は薬物投与後の時間（分）を示し、縦軸はラットの心拍数を示している。

本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義の通りである。

「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子からなる、一価の直鎖又は分岐状の飽和炭化水素基を意味する。

「アルコキシ」とは、−ＯＲ基を意味し、このＲは、ここで定義されているアルキルである。

「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードを意味する。

「ハロアルキル」とは、ここで定義されている１個以上のハロゲンで任意の水素原子が置換された、ここで定義されているアルキルを意味する。

「糖尿病」とは、ＷＨＯ（世界保健機構）、日本糖尿病学会、米国糖尿病協会又は欧州糖尿病協会等の診断基準に従い糖尿病と診断された病態を意味し、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等が含まれる。２型糖尿病は、インスリンの作用不全、すなわち「インスリン抵抗性」を特徴とする。

「インスリン抵抗性」とは、インスリン抵抗性指数（空腹時血糖（ｍｇ／ｄＬ）×空腹時インスリン（μＵ／ｍＬ）÷４０５）やグルコースクランプ法等で評価することによりインスリン抵抗性と診断された病態を意味し、シンドロームＸも含まれる。「インスリン抵抗性」を伴う疾患としては、２型糖尿病以外に、例えば、脂肪肝、特にＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、また、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、動脈硬化性疾患、高血糖症、脂質代謝異常、耐糖能不全、高血圧症、高脂血症、糖尿病合併症、妊娠糖尿病、多嚢胞卵巣症候群等を挙げることができる。

「脂質異常症」とは、ＷＨＯ又は日本動脈硬化学会等の診断基準に従い脂質異常症と診断された病態を意味し、高脂血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬ−コレステロール血症、低ＨＤＬ−コレステロール血症、高トリグリセリド血症等が含まれる。

「肥満症」とは、ＷＨＯ又は日本肥満学会等の診断基準に従い肥満症と診断された病態を意味し、「過体重」等もこれに含まれる。

「メタボリックシンドローム」とは、ＷＨＯ、ＮＣＥＰ、ＩＤＦ又は日本メタボリックシンドローム診断基準検討委員会等の診断基準に従い、メタボリックシンドロームと診断された病態を意味する。

なお、「治療剤又は予防剤」には、治療か予防のいずれか一方に用いられるもののみならず、治療と予防の両方に同時に用いられるものも包含される。

本発明の糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤は、一般式（Ｉ）

［式中、Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシ、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜６のアルコキシである。］
で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有することを特徴としている。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体の中で、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^５の炭素数１〜６のアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、これらは限定的なものではない。

Ｒ^３及びＲ^５の炭素数１〜６のハロアルキルとしては、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が挙げられ、これらは限定的なものではない。

Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５の炭素数１〜６のアルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられ、これらは限定的なものではない。

Ｒ^３及びＲ^５のハロゲンとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード等が挙げられ、これらは限定的なものではない。

Ｒ^１〜Ｒ^５の好ましい具体例を以下に示す。ただし、これらはあくまでも具体例を示したに過ぎず、これらに限られるものではない。

Ｒ^１としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルが好ましく、メチル又はイソプロピルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。

Ｒ^２としては、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルが好ましく、メチル、エチル又はプロピルがより好ましく、メチルがさらに好ましい。

Ｒ^３及びＲ^５としては、それぞれ独立してメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロが好ましく、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロがより好ましいが、Ｒ^３及びＲ^５が同時にメチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであることがさらに好ましい。

Ｒ^４としては、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシが好ましく、水素、メトキシ又はエトキシがより好ましく、水素又はメトキシがさらに好ましい。

一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体は、２個の不斉炭素原子を有するが、これに基づく光学異性体、ジアステレオマーが存在することになる。本発明は、これらの単一異性体又はラセミ体若しくはジアステレオマー混合物も包含する。

一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩がより好ましく用いられるが、これもまた、これらに限られるものではない。

一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体のうち、好ましい具体例を表２に示すが、これらは本発明を限定するものではない。

一般式（Ｉ）で示される本発明のベンジルアミン誘導体は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、又は、Ｐｅｔｅｒ他著、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ」、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ若しくはＦｉｅｓｅｒ著、「Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ等の参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。

一般式（Ｉ）で示される本発明のベンジルアミン誘導体の具体的な製造方法として、例えばスキーム１に示す方法をあげることができる。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は上記定義に同じ。］

具体的には、一般式（Ｉ）のベンジルアミン誘導体は、例えば、当業者には自明の方法を用い、一般式（ＩＩ）で示されるアミン誘導体を、一般式（ＩＩＩ）で示されるベンズアルデヒド誘導体で還元的アルキル化することで得ることができる。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒又は、それらの混合溶媒を用いることができる。通常は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、特にメタノールを用いると好ましい結果が得られる。ベンズアルデヒド誘導体（ＩＩＩ）はアミン誘導体（ＩＩ）に対し０．５〜２０当量を用いることが可能であるが、通常、０．５〜１０当量、好ましくは０．５〜３当量が用いられる。

還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体等が使用可能であり、特に、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン−ピリジン錯体が好ましく用いられる。還元剤は、アミン誘導体（ＩＩ）に対し０．５〜５０当量を用いることが可能であるが、通常、１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量が用いられる。

反応温度は、通常、−４０〜１５０℃、好ましくは−３０〜８０℃で満足すべき結果が得られる。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、３０分〜１０時間程度で満足すべき結果が得られる。また、反応系中のアミン誘導体（ＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。

さらに、このようにして得られたベンジルアミン誘導体（Ｉ）は、適当な溶媒中、酸を添加することにより、酸付加塩とすることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒、ジオキサン、ジエチルエーテルのようなエーテル系溶媒、又はそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、アルコール系溶媒やエーテル系溶媒、特に、メタノール、プロパノール、ジオキサンを用いると好ましい結果が得られる。添加する酸の量は特に限定されないが、ベンジルアミン誘導体（Ｉ）に対し１〜３０当量の範囲で実施可能であり、通常は１〜１０当量、好ましくは１〜５当量で満足すべき結果が得られる。

スキーム１の出発原料となる一般式（ＩＩ）で示されるアミン誘導体は、例えば、スキーム2に示すように、一般式（ＩＶ）で示される、国際公開第２００５／０４００９３号記載の方法で合成できるアミンを、当業者には自明の方法で脱ベンジル化して得ることができる。脱ベンジル化は金属触媒存在下、加水素分解による方法が一般的である。

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は上記定義に同じであり、Ｂｎはベンジル基を表す。］

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒を用いると好ましい結果が得られる。また、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒をそのまま用いてもよいが、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒を混合しても好ましい結果が得られる。金属触媒としては、酸化白金、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素等、通常の水素添加反応に用いられる触媒が使用可能であるが、水酸化パラジウム、パラジウム−炭素が好ましく用いられる。金属触媒は、アミン（ＩＶ）に対し０．００１〜５０当量を用いることが可能であるが、通常、０．０５〜２０当量、好ましくは０．１〜５当量が用いられる。反応温度は、−３０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃で、水素圧は、１〜１００気圧、好ましくは１〜３０気圧で実施可能であるが、通常は室温、常圧で好ましい結果が得られる。反応時間は、反応条件によって適宜選択されるが、通常、３０分〜４８時間で満足すべき結果が得られる。また、反応系中の基質（ＩＶ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の糖尿病、肥満症、脂質異常症、メタボリックシンドロームの治療効果は、マウス、ラット、イヌ、サル等の正常動物及び病態モデル動物（例えば、武内ら、「日本薬理学雑誌」、２００６年、１２８巻、ｐ．３７−４１に記載されている糖尿病・肥満モデル動物、Ｗｉｎｚｅｌｌ Ｍ．Ｓ．ら、「ダイアベティス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）」、２００４年、５３巻、ｐ．Ｓ２１５−Ｓ２１９．に記載されている糖尿病・肥満マウス）を用いて確認することができるが、これらに限られるわけではない。また、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩が循環器系副作用を引き起こす懸念が極めて低いことは、Ｓａｌｇａｄｏら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ Ｐｈｉｙｏｌ、２００７年、２９２巻、ｐ．５９３−６００に記載された方法によって、覚醒下での小動物の循環器作用をみることで確認できるが、必ずしもこれに限定されるものではない。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の糖尿病の治療効果は、臨床症状（例として血糖値又は血漿グルコース濃度）、糖尿病関連の検査所見（例として血中の糖化ヘモグロビンＡ１ｃ：ＨｂＡ１Ｃ量）又は経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間後の血糖値等を指標として評価しうる。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物を投与した個体は、血糖値や血漿グルコース濃度の低下や改善、血中の糖化ＨｂＡ１Ｃ量の低減、ＯＧＴＴにおける２時間後血糖値の低下等の効果が期待できる。血糖値及び血漿グルコース濃度は、グルコース酸化酵素の反応を利用し、さらに発色法による吸光度の検出や電気化学的な定量を基として血糖値の算出を原理（グルコースセンサー法）とする簡易型血糖値測定器を用いて測定することができる。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の「インスリン抵抗性」を伴う疾患に対する治療効果は、個体のグルコースクランプ試験によるインスリン注入時のグルコース利用率又はグルコース注入率を指標として評価することができる。また、個体のインスリン抵抗性状態を評価する簡便な方法としてインスリントレランス試験（ＩＴＴ）が一般的に用いられており、具体的にはインスリン負荷時の血糖値の推移を指標にインスリンの感受性を評価する（Ｔａｎａｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．、２００３年、１００巻、ｐ．１５９２４−１５９２９）。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与を行った個体は、インスリンによる血糖降下作用が衰えた状態を改善することが期待できる。すなわち、本来のインスリンによる血糖低下作用を十分発揮させることが期待できる。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の脂質異常症の治療効果は、個体の血漿のトリグリセリド量を指標に評価することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与を行った個体は、血中のトリグリセリド量の低下が期待できる。トリグリセリドは市販の酵素反応による発色法を用いた測定キットにより検出できる。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の肥満症の治療効果は、個体の体重、腹部周囲径、ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）又は内臓脂肪量を指標に評価することができる。すなわち、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩の投与を行わなかった個体と比較し、上記化合物の投与をおこなった個体は、個体の体重、腹部周囲径、ボディー・マス・インデックス（ＢＭＩ）又は内臓脂肪量の低下が期待できる。

また一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等に対しても有効である。

一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤として臨床で使用する際には、薬剤はフリーの塩基又はその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・顆粒剤・散剤・シロップ剤等による経口剤、注射剤・座剤・液剤等による非経口剤、又は軟膏剤・クリーム剤・貼付剤等による局所投与等を挙げることができる。

本発明の糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤は、上記有効成分を０．００００１〜９０重量％、より好ましくは０．０００１〜７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ〜１ｇ、経口剤の場合１μｇ〜１０ｇ、貼付剤の場合１μｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。

また、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、その他の糖尿病治療薬、「インスリン抵抗性」を伴う疾患の改善薬、肥満症治療薬、脂質異常症治療薬、メタボリックシンドローム治療薬（以下、併用薬と略す）と組み合わせて用いることができる。この際、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩と併用薬との投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、一般式（Ｉ）で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩と併用薬との配合比は、投与対象、投与ルート、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。

その際の併用薬としては、インスリン製剤（超速効型インスリン製剤、速効型インスリン製剤、混合型インスリン製剤、中間型インスリン製剤、持続型インスリン製剤、持効型溶解インスリン製剤、経肺インスリン製剤、経口インスリン製剤等）、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ネトグリタゾン（ｎｅｔｏｇｌｉｔａｚｏｎ）、ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）等）、α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）等）、ビグアナイド剤（メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）等）、スルホニルウレア剤（トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド（ａｃｅｔｏｈｅｘａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トラザミド（ｔｏｌａｚａｍｉｄｅ）、グリクロピラミド（ｇｌｙｃｌｏｐｙｒａｍｉｄｅ）、グリブゾール（ｇｌｙｂｕｚｏｌｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）等）、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）、レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ミチグリニド（ｍｉｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）等）、ＧＬＰ−１作動薬（エクセナチド（ｅｘｅｎａｔｉｄｅ）、リラグルチド（ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）等）、アミリン作動薬（プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）等）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬（ビルダグリプチン（ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）、デナグリプチン（ｄｅｎａｇｌｉｐｔｉｎ）等）、アドレナリンβ３作動薬（ソラベグロン（ｓｏｌａｂｅｇｒｏｎ）、ＫＲＰ−２０４、ＹＭ−１７８等）、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害薬（ＭＢ−６３２２、ＭＢ−０７８０３等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｎａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害薬（セルグリフロジン（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）、ＡＶＥ−２２６８、ＧＳＫ−１８９０７５、ＴＳ−０３３、ＫＧＡ−２７２７、ＳＡＲ−７２２６等）、１１β−ＨＳＤ１阻害薬（ＢＶＴ−３４９８、ＡＭＧ−２２１、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＩＮＣＢ−２０８１７等）、ＰＴＰ−１Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ−１Ｂ）阻害薬（ＩＳＩＳ−１１３７１５、ＪＴＴ−５５１等）、ＧＳＫ３β（ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｋｉｎａｓｅ ３β）阻害薬（ＳＡＲ−５０２２５０等）、グルカゴン拮抗薬（ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮ−２５０１等）、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（イソファゴミン（Ｉｓｏｆａｇｏｍｉｎｅ）、ＰＳＮ−３５７等）、ＣＰＴ１（カルニチン Ｏ−パルミトイルトランスフェラーゼ１）阻害薬（テグリカール（ｔｅｇｌｉｃａｒ）等）、グルココルチコイド拮抗薬（ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ＫＢ−３３０５等）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）等）、陰イオン交換樹脂（コレスチラミン（ｃｏｌｅｓｔｙｒａｍｉｎｅ）、コレスチミド（ｃｏｌｅｓｔｉｍｉｄｅ）等）、フィブラート系薬（クロフィブラート（ｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、クリノフィブラート（ｃｌｉｎｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒｅｔｅ）等）、ニコチン酸系薬（ニコチン酸トコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、ＣＢ１（カンナビノイド１）拮抗薬（リモナバント（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、ＭＫ−０３６４、ＡＶＥ−１６２５等）、リパーゼ阻害剤（オルリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）等）、中枢性食欲抑制剤（マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、シブトラミン（ｓｉｂｕｔｒａｍｉｎｅ）、フェンターミン（ｐｈｅｎｔｅｒｍｉｎｅ）等）等が挙げられる。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。

（参考例１）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（３）：

ＷＯ２００５／０４００９３参考例１記載の方法に従って合成したアミン誘導体（2）（１９５ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）に、１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、続いて濾液を濃縮して、目的のアミン（３）を褐色固体として得た（１５３ｍｇ）。目的のアミン（３）は精製することなく次の反応に使用した。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 4.85 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.2 Hz, 1H)

（実施例１）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジメトキシベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（４）：

アミン（３）（３６３ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシベンズアルデヒド（３０１ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（４４５μＬ，４．１８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（４）を淡黄色固体として得た（３２９ｍｇ，収率５７％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 6H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

得られたアミン（４）（４７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（１ｍＬ）に４規定塩化水素ジオキサン溶液（０．０４ｍＬ）を加え、続いて凍結乾燥することでアミン（４）の塩酸塩を白色固体として得た（２７ｍｇ，収率５５％）。
¹H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ(ppm) : 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.76 (s, 6H), 4.18 (m, 2H), 5.13 (br, 1H), 6.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 9.10 (br, 1H), 9.19 (br, 1H), 10.00 (s, 1H)

（実施例２）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（５）：

アミン（３）（１０７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９０μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（１３０μＬ，１．２４ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（５）を白色固体として得た（１３２ｍｇ，収率６６％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.87 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (brs, 1H), 7.89 (brs, 2H)

（実施例３）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（６）：

アミン（３）（１０５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロベンズアルデヒド（９５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（１３０μＬ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（６）を白色固体として得た（７６ｍｇ，収率４５％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.76 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 3.67 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

（実施例４）Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（３，４，５−トリメトキシベンジルアミノ）プロピル）フェニル）メタンスルホンアミド（７）：

アミン（３）（１１１ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド（１１１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（１３５μＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（７）を白色固体として得た（６７ｍｇ，収率３６％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.46 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

（実施例５）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジメチルベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（８）：

アミン（３）（１３１ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルベンズアルデヒド（９０μＬ，０．６５ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（１６０μＬ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（８）を白色固体として得た（６２ｍｇ，収率３３％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.25 (s, 6H), 2.82 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 3.60 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (brs, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (brs, 1H), 6.98 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

（実施例６）Ｎ−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（３，５−ジエトキシベンジルアミノ）−１−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（９）：

アミン（３）（１２７ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）、３，５−ジエトキシベンズアルデヒド（１２３ｍｇ，０．６３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３．３ｍＬ）に、４０℃でボラン−ピリジン錯体（１５５μＬ，１．４６ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加えた後、混合溶媒（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で抽出し、続いて有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、目的のアミン（９）を黄色固体として得た（１１４ｍｇ，収率５４％）。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ(ppm) : 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.99 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H)

（実施例７）ヒトアドレナリンβ受容体に対する作動性評価：
１．試験方法
ＣｈａｕｄｈｒｙとＧｒａｎｎｅｍａｎの文献（Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９４年、２７１巻、ｐ．１２５３）又はＭｉｃｈｅｌらの文献（Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、３６９巻、ｐ．１５１）に記載の方法に準じ行った。ヒトアドレナリンβ３受容体作動性は、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を用い、アドレナリンβ１受容体選択的拮抗薬（ＣＧＰ−２０７１２Ａ，１μＭ）存在下にて評価した。ヒトアドレナリンβ２及びβ１受容体作動性評価は、ＣＨＯ−Ｋ１細胞に受容体を強制発現させた細胞を用いて評価した。いずれも、作動性評価にはｃＡＭＰの産生量の変化を指標としたＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｃＡＭＰ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（６７６０６２５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いた。各種細胞を培養フラスコにて培養し、試験当日にＥＤＴＡ／ＰＢＳ処理により剥離・回収し、細胞数が１０，０００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように刺激バッファー（０．１％ＢＳＡ、５００μＭ ＩＢＭＸ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）にて希釈した。３８４−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ（Ｏｐｔｉ ｐｌａｔｅ Ｎｅｗ、＃６００７２９０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に５μＬずつ標準液（ｃＡＭＰ）又は、実施例化合物溶液を最終濃度（１０^−１０〜１０^−４Ｍ）となるように加え、続いて５μＬのＡｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ又は、細胞／Ａｎｔｉ−ｃＡＭＰ ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ混合液を添加し、３７℃、暗所にて３０分間反応させた。反応終了後、溶解バッファー（０．１％ＢＳＡ、０．３％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）にて調製したｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ−ｃＡＭＰ／ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓを１５μＬずつ添加し、室温、暗所にて６０分間反応させた後、Ｆｕｓｉｏｎα（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）にてＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｓｉｇｎａｌｓ（ｃｐｓ）を測定した。データ処理は、先ず、Ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌにより産生された最大ｃＡＭＰ量を１００％としたときの各実施例化合物の反応率を算出し、さらに直線回帰からｐＥＣ５０値（５０％反応濃度の負の常用対数）を算出した。なお、実施例化合物は最高濃度にて反応が５０％に満たない場合にはｎ．ｄ．（ｎｏｔ ｄｅｔｅｃｔｅｄ）とし、また、実施例化合物の反応が、一部の実験において５０％に満たない場合は、ｐＥＣ５０値が算出できた例の平均値を実施例化合物のｐＥＣ５０値とした。

２．結果
実施例１〜５の化合物は、いずれもヒトアドレナリンβ３受容体への作動性を有することが示された（表３）。

さらに、実施例１〜５の化合物は、いずれもアドレナリンβ３受容体選択性に優れており、類似の性質を有すると考えられた。

ｎ．ｄ．:１０μＭで検出せず

（実施例８）２型糖尿病モデルマウス（ＫＫ／Ａｙマウス）を用いた薬効評価：
１．試験方法
５週齢ＫＫ／Ａｙ系雄性マウス（日本クレア株式会社）を購入し、入荷日以降、繁殖用飼料ＣＭＦ（オリエンタル酵母）を給餌して３週間以上飼育した後に使用した。実施例１の化合物は、生理食塩液を用い２ｍｇ／ｍＬに溶解・調製し、ディスポーサブルシリンジ（テルモ）及び２６Ｇ注射針（テルモ）を用いて５ｍＬ／ｋｇの容量で皮下投与した。なお、溶媒群としては生理食塩液を投与した。投与開始をｄａｙ−０としてｄａｙ−１３まで１日１回投与し、ｄａｙ−１３に、尾静脈をメス（ディスポーザブル スカルペル、ＦＥＡＴＨＥＲ）でカットし、簡易型血糖測定装置（メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン）で血糖値を測定した。得られた個別データの統計学的処理は、２群の検定（対応のないｔ−検定）により行った。

２．結果
実施例１の化合物は、溶媒群と比べ、血糖値を有意に低下させた（表４）。この結果は、実施例１の化合物が、２型糖尿病に対して有効であることを示している。

^＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ 溶媒投与群（対応のないｔ−検定）

（実施例９）糖尿病・肥満モデルマウス（ＤＩＯマウス）を用いた薬効評価：
１．試験方法
生後４週齢から６０％脂肪を含む固形飼料（Ｄ１２４９２、リサーチダイエット社）で飼育されたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（雄性、日本チャールス・リバー、１３週齢）を購入し、入荷時からＤ１２４９２を給餌された１６週齢マウスを使用した。なお正常群としては、入荷時から正常食を給餌した、１６週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。実施例１の化合物は、生理食塩液を用い２ｍｇ／ｍＬ及び０．６ｍｇ／ｍＬに溶解・調製し、ディスポーサブルシリンジ（テルモ）及び２６Ｇ注射針（テルモ）を用い５ｍＬ／ｋｇの容量で皮下投与した。なお、溶媒群としては生理食塩液を投与した。投与開始をｄａｙ−０としてｄａｙ−２６まで１日１回投与した。ｄａｙ−２６には、体重測定行い、また、尾静脈をメス（ディスポーザブル スカルペル、ＦＥＡＴＨＥＲ）でカットし簡易型血糖測定装置（メディセンス・プレシジョンエクシード、アボットジャパン）で、血糖値を測定した。

また、ヘパリン処理キャピラリー管（Ｈｅｍａｔｏｋｒｉｔ Ｋａｐｉｌａｒｅｎ、７５μＬ、ＨＩＲＳＣＭＡＮＮ ＬＡＢＯＲＧＥＲＡＴＥ）を用いて同箇所より採血（約７０μＬ）を行い、採取した血液はヘマトクリット遠心機（ＫＵＢＯＴＡ３１００、久保田製作所）を用いて遠心分離（１２，０００ｒｐｍ、７ｍｉｎ、４℃）し、その血漿をエッペンドルフチューブに入れ冷凍保存し、後日、トリグリセリドの測定に用いた。トリグリセリドの測定は、トリグリセライドＥ−テストワコー（和光純薬工業）を用いた。発色液２５０μＬにサンプルを４μＬ添加し、３７℃で１時間反応後、吸光度（５９５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄモデル６８０）を用いて測定した。また、ｄａｙ−２７には、インスリントレランス試験（ＩＴＴ）を実施した。

マウスはｄａｙ−２６の薬物投与後、絶食ケージにて一晩絶食した。ＩＴＴ実施日（ｄａｙ−２７）の午前中にｄａｙ−２６における血糖測定時と同様の方法で空腹時血糖値の測定をした。同日の午後には、再度血糖値を測定し、その直後にインスリン溶液を腹腔内投与（０．３ｕｎｉｔ／５ｍＬ／ｋｇ）し、以後インスリン投与後３０、６０、１２０及び１８０分時点における血糖値の測定を行った。なお、インスリン溶液は１００ｕｎｉｔ／ｍＬの溶液（ヒューマリンＲ注、イーライ・リリー社）を０．１％ＢＳＡ含有生理食塩水で０．０６ｕｎｉｔ／ｍＬに調製した。

また、インスリンの測定にはインスリン測定キット（レビス・インスリン−マウスＵ、シバヤギ）を用いた。最終的には空腹時血糖及び空腹時インスリン値からＨＯＭＡ−ＩＲも算出した。また、ＩＴＴ終了後には、マウスの精巣周囲脂肪重量も測定した。なお、得られた個別データの統計学的処理に関して、２群の検定（対応のないｔ−検定）又は、多重比較検定（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定）を用いた。

２．結果
（１）糖尿病治療効果
軽度の２型糖尿病モデルとして知られるＤＩＯマウスに対しても実施例１の化合物は、溶媒群と比べ、有意な血糖低下作用を示した（表５）。

^＃＃ｐ＜０．０１ ｖｓ 正常マウスの溶媒投与群（対応のないｔ−検定）、^＊ｐ＜０．０５ ｖｓ ＤＩＯマウスの溶媒投与群（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定）

（２）肥満治療効果
実施例１の化合物投与群は、溶媒群と比べ、体重増加を有意に抑制した。また、内臓脂肪パラメータの一つとして知られる精巣周囲脂肪重量に対しても有意な減少作用を示した（表６）。以上の結果は、実施例１の化合物が、肥満症に対して有効であることを示している。

^＃＃＃ｐ＜０．００１ ｖｓ 正常マウスの溶媒投与群（対応のないｔ−検定）、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１ ｖｓ ＤＩＯマウスの溶媒投与群（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定）

（３）インスリントレランス試験（ＩＴＴ）
実施例１の化合物投与群は、溶媒群と比べ、血糖値を有意に低下させた（図１）。本結果は、実施例１の化合物が、「インスリン抵抗性」を伴う疾患に対して有効であることを示している。

（４）脂質異常症治療効果
実施例１の化合物投与群は、溶媒投与群と比べ、血漿中トリグリセリド（ＴＧ）を有意に低下させた（表７）。以上の結果は、実施例１の化合物が、脂質異常症に対して有効であることを示している。

^＊ｐ＜０．０５ ｖｓ 溶媒投与群（パラメトリックＷｉｌｌｉａｍｓ検定）

以上、本発明の実施例８及び９から、実施例１の化合物に代表される一般式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体は、糖尿病のみならず、肥満症、脂質異常症に対しても治療効果を有することを示すことが分かった。また、血糖低下作用、ＴＧ低下作用及び肥満治療効果（脂肪重量減少及び体重減少作用）が認められていることから、メタボリックシンドロームに対しても治療効果を有することが示された。

（実施例１０）覚醒下ラット循環器系に対する作用の評価：
１．試験方法
７週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を購入し、８週齢で試験に用いた。ラットをペントバルビタール６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与により麻酔した後、背部中央部及び大腿部を切開して、背部より大腿部にポリウレタンチューブ（ＢＣ−３．５Ｐ、米国アクセス・テクノロジー）を接続したポリエチレンチューブ（ＳＰ−３１、株式会社夏目製作所）を通して、大腿動脈にポリエチレンチューブを挿入し結紮した。大腿部を縫合後、ポリエチレンチューブを通したフレキシブルステンレス管を背部皮膚に縫いつけて固定した。尚、ポリエチレンチューブとポリウレタンチューブ内には血液凝固防止のために１００ＩＵ〜２００ＩＵ／ｍＬのヘパリンを満たした。手術終了後は金網５連ケージに戻して飼育した。翌日、覚醒したラットを発泡スチロールに入れた金網ケージに入れ、背部のポリウレタンチューブに取り付けた３方活栓と血圧モニタリング用ライフキット（ＤＸ−３６０、日本光電工業株式会社）に取り付けた血圧測定用チューブに接続した。

ラットの心拍数は、血圧モニタリング用ライフキットに接続した血圧アンプ（ＡＰ−６４１Ｇ、日本光電工業株式会社）から得られる脈波を瞬時心拍計ユニット（ＡＴ−６０１Ｔ、日本光電工業株式会社）に誘導することで取得した。心拍数の記録は、ポリグラフ（ＲＭ−６０００、日本光電工業株式会社）を用いてサーマルマルチレコーダー（ＲＩＡ−１３００Ａ、日本光電工業株式会社）のチャート紙上に行った。

そして、ラットの心拍数が安定したことを確認したのち、予め皮下に通したチューブに取り付けた針より、溶媒投与群には１ｍＬ／ｋｇの容量で生理食塩液（溶媒）を、実施例１の化合物投与群には実施例１の化合物の１ｍｇ／ｍＬ生理食塩液溶液を１ｍＬ／ｋｇの容量で投与し、それぞれの投与時刻を試験開始時刻とした。さらに、溶媒投与群には試験開始時刻から３０分間隔で、１ｍＬ／ｋｇずつの生理食塩液を投与し、一方の実施例１の化合物投与群には試験開始時刻から３０分間隔で、実施例１の化合物の３ｍｇ／ｍＬ及び１０ｍｇ／ｍＬ生理食塩液溶液を１ｍＬ／ｋｇずつ投与し、その後の心拍数の変動を観察した。なお、得られた個別データの統計学的処理は、各時点において溶媒投与群に対する実施例１の化合物投与群との比較を２群の検定（対応のないｔ−検定）により行った。

２．結果
実施例１の化合物は、溶媒と同様にラット心拍数に影響しなかった（図２）。以上の結果は、実施例１の化合物が、循環器系心拍数に対し影響を及ぼす懸念が極めて低い可能性を示している。

（実施例１１）麻酔イヌ心電図に対する作用の評価：
１．試験方法
１１ヶ月齢の雌雄ビーグル犬を１頭ずつ試験に用いた。ビーグル犬をチオペンタールナトリウム２５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与で導入麻酔し，酸素・笑気ガス（１：１）によるイソフルラン吸入麻酔下で仰臥位に固定した。人工呼吸の条件は２０ｍＬ／ｋｇ、１５回／分とした。心電図は四肢に針電極を装着し、動物用心電図解析装置（α６０００ＡＸ−Ｄ、フクダエム・イー工業株式会社）を用いて双極肢誘導（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）及び増高単極肢誘導（ａＶＲ，ａＶＬ，ａＶＦ）を記録し、ＱＴ間隔を計測した。

また、ＱＴｃ値は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ式：ＱＴｃ＝ＱＴ／^３√（Ｒ−Ｒ）から算出した。また、実験中の心電波形における不整脈の有無を観察するために、長時間心電図解析装置（ＨＳ１０００システム，フクダエム・イー工業株式会社）を用いスモールメモリーカードより圧縮心電図をプリントアウトした。実施例１の化合物は、生理食塩液を用い１２ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ及び１．２ｍｇ／ｍＬに溶解・調製した。電図が安定したことを確認したのち、予め前腕橈側皮静脈に留置した留置針（２２Ｇ）より行い、自動注入器（ハーバードデジタルインフュージョンポンプＭＯＤＥＬ−２２、ＨＡＲＶＡＲＤ ＡＰＰＡＰＡＴＵＳ）を用いて１０分間で投与した。

投与は、まず溶媒（生理食塩液）を０．５ｍＬ／ｋｇの容量で投与し、３５分後に実施例１の化合物の１．２ｍｇ／ｍＬ生理食塩液溶液を０．５ｍＬ／ｋｇの容量で投与した。さらに当該投与から６５分間隔で、実施例１の化合物４ｍｇ／ｍＬ及び１２ｍｇ／ｍＬ生理食塩液溶液を０．５ｍＬ／ｋｇの容量で累積的に投与した。なお、ＱＴ間隔及びＱＴｃ値の測定ポイントは上記各投与につき投与開始５分前、投与開始直前、さらに投与開始から５、１０、１５分後及び３０分後とした。このため、前回投与開始から３０分後又は６０分後の測定値は、次の用量の投与開始５分前の測定値に相当することとなる。

２．結果
実施例１の化合物は、何れの用量においてもＱＴ間隔延長を引き起こすことはなく、また、何れの用量においても心電図波形における不整脈は観察されなかった（表８）。

以上、本発明の実施例１０及び１１から、実施例１の化合物に代表される一般式（Ｉ）で表されるベンジルアミン誘導体は、従来のアドレナリンβ３受容体作動薬において懸念されていた心拍数の上昇及びＱＴ延長等の循環器系副作用を引き起こす可能性が極めて低いことを示している。

本発明の新規なベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩は、それらを有効成分とする医薬、特に、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤として利用できる。

Claims (6)

1. 一般式（Ｉ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^２は、炭素数１〜６のアルキル、Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立してハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のハロアルキル又は炭素数１〜６のアルコキシ、Ｒ^４は、水素又は炭素数１〜６のアルコキシである。］
   で示されるベンジルアミン誘導体又はその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、糖尿病、肥満症、脂質異常症若しくはメタボリックシンドロームの治療剤又は予防剤。
2. Ｒ^１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルであり、
   Ｒ^２は、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、
   請求項１記載の治療剤又は予防剤。
3. Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、
   Ｒ^４は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシである、
   請求項１又は２記載の治療剤又は予防剤。
4. Ｒ^２は、メチルであり、
   Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立して、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ又はクロロであり、
   Ｒ^４は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシである、
   請求項１〜３のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
5. Ｒ^１及びＲ^２は、メチルであり、
   Ｒ^３及びＲ^５は、それぞれ独立して、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、
   Ｒ^４は、水素又はメトキシである、
   請求項１〜４のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。
6. Ｒ^１及びＲ^２は、メチルであり、
   Ｒ^３及びＲ^５は、同時に、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ又はクロロであり、
   Ｒ^４は、水素である、
   請求項１〜５のいずれか一項記載の治療剤又は予防剤。

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