JP5252585B2

JP5252585B2 - 代謝障害の治療のための化合物

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Publication number: JP5252585B2
Application number: JP2009514546A
Authority: JP
Inventors: シャリニシャルマ，; ボーステル，レイドダブリュー．フォン
Original assignee: ウェルスタットセラピューティクスコーポレイション
Priority date: 2006-06-09
Filing date: 2007-06-08
Publication date: 2013-07-31
Anticipated expiration: 2027-06-08
Also published as: AU2007257854A1; EP2026659A2; ZA200809774B; WO2007146768A3; KR101391905B1; CN101466266A; IL195392A0; NZ573031A; EP2026659A4; KR20090018795A; MX2008015640A; WO2007146768A2; JP2009539877A; CA2654530A1; AU2007257854B2; US20100234464A1

Description

糖尿病は病的状態および死亡の主な原因である。血糖が慢性的に高いと消耗性の合併症、すなわちしばしば透析または腎移植を必要とする腎症、末梢神経障害、失明を起こす網膜症、切断に至る脚および足の潰瘍、時々肝硬変に進行する脂肪肝疾患、冠動脈疾患および心筋梗塞に対する脆弱性が起こる。

糖尿病には主に２つのタイプが存在する。Ｉ型、またはインシュリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）は膵島のインシュリン産生β細胞の自己免疫的破壊による。この疾患の発症は通常子供期または青年期である。治療は、毎日複数回のインシュリン注射と、インシュリン用量を調節する指針とするための頻繁な血糖値検査の組合せから主になるが、その理由は、過剰なインシュリンが低血糖症ならびにその結果として脳および他の機能の障害を起こす可能性があるからである。

ＩＩ型、または非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）は通常成人期に発症する。ＮＩＤＤＭは、脂肪組織、筋肉、肝臓などのグルコース利用組織のインシュリン作用に対する抵抗性に関連する。初期には膵島β細胞が過剰なインシュリンを分泌することにより代償する。最後には膵島不全が、代償不全および慢性高血糖症を起こす。逆に、中度の膵島の不全が、末梢組織でのインシュリン抵抗性に先行するか、または同時に起こることもある。ＮＩＤＤＭの治療に有用な薬剤にはいくつかのクラスがある。１）インシュリンの放出を直接刺激し、低血糖を起こす危険性があるインシュリン放出剤。２）グルコース誘導インシュリン分泌を可能にし、各食事前に服用しなければならない食事のインシュリン放出剤。３）肝臓の糖新生（逆説的に糖尿病で高まる）を弱めるメトホルミンを含むビグアニド。４）インシュリンに対する末梢組織の反応性を改善するが、体重増加、浮腫および時には肝臓毒性等の副作用を有するインシュリン増感剤、例えばチアゾリジンジオン誘導体、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）。５）膵島が慢性的過刺激下で不全になっている、ＮＩＤＤＭの後期でしばしば必要になるインシュリン注射。

インシュリン抵抗性は、著しい高血糖症がなくても起こり得て、アテローム性動脈硬化症、肥満、高脂血症および本態性高血圧症と一般的に関連する。この異常の集合により、「メタボリック症候群」または「インシュリン抵抗性症候群」が構成される。インシュリン抵抗性は脂肪肝とも関係し、慢性の炎症（ＮＡＳＨ、「非アルコール性脂肪性肝炎」）、線維症、および肝硬変へと進行し得る。累積的に、インシュリン抵抗性症候群は、限定されないが、糖尿病を含み、４０歳を超える人々の病的状態および死の主要原因の多くの基礎にある。

そのような薬剤の存在にもかかわらず、糖尿病は依然として主要で拡大する公衆衛生問題である。糖尿病後期の合併症は国の医療財源の大きな割合を消費している。インシュリン抵抗性および膵島不全の主要な欠陥に効果的に対処し、既存の薬剤より副作用が少ないか、または穏やかな新たな経口活性治療薬が必要とされている。

現在のところ脂肪肝疾患用の安全で、かつ効果的な治療薬はない。それゆえにそのような治療薬はこの病状の治療において価値があろう。

特許文献１（ＷｅｌｌｓｔａｔＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓＣｏｒｐ）は、本発明の化合物を一般的に含む化合物の部類が記載されている。

国際公開第０４／０７３６１１号パンフレット

本発明は、以下に記載のような生物活性剤を提供する。本発明は、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症の治療をする薬剤の製造において、以下に記載の生物活性剤の使用を提供する。本発明は、対象に有効な量の以下に記載の生物活性剤を投与することを含み、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を患っている哺乳動物対象を治療する方法を提供する。本発明は以下に記載の生物活性剤を含む医薬組成物および医薬として許容できる担体を提供する。

試験をした本発明の生物活性剤は、ヒトの糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の確立された動物モデルである。以下に記載の生物活性アッセイで活性を示した。本発明のすべての生物活性剤も、これら１つまたは複数のアッセイに活性を有していると考えられている。そのためそのような薬剤は、糖尿病およびインシュリン抵抗性症候群の治療に有効であろう。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
インシュリン抵抗性症候群、Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択された病状の治療のため；または糖尿病関連のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍もしくは白内障の治療もしくは発症確率の軽減のため；または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される病状の治療のための薬剤の製造における生物活性剤の使用であって、該薬剤は、
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸、
４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸、
およびそれらの医薬として許容できる塩
からなる群から選択される、使用。
（項目２）
上記薬剤が経口投与用に製剤化されている、項目１に記載の使用。
（項目３）
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病状の哺乳動物対象を治療する方法であって、上記対象にある量の生物活性剤を投与することを含み、
該薬剤が
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸、
４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸、
およびそれらの医薬として許容できる塩
からなる群から選択される方法。
（項目４）
上記対象がヒトである項目３に記載の方法。
（項目５）
上記生物活性剤が、１日当たり１ミリグラム〜４００ミリグラムの量で経口投与される、項目４に記載の方法。
（項目６）
上記病状が、インシュリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、項目３に記載の方法。
（項目７）
上記治療が、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発症の確率を軽減し、上記症状が、糖尿病関連のアテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍および白内障からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目８）
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症からなる群から選択される病状の治療に使用するためであり、経口投与に適合されており、医薬として許容できる担体および１ミリグラム〜４００ミリグラムの生物活性剤を含む医薬組成物であって、
該生物活性剤が
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸
４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
およびそれらの医薬として許容される塩
からなる群から選択される医薬組成物。
（項目９）
経口剤形である項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
化合物３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸または医薬として許容できるその塩。
（項目１１）
化合物４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸または医薬として許容できるその塩。

本明細書で用いるように、移行語「含む」はオープンエンドである。この用語を活用する特許請求項は、そのような請求項に列挙される要素以外の要素を含み得る。

発明の化合物
本発明による生物活性剤は、３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸、４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸および医薬として許容できるそれらの塩からなる群から選択される。

本明細書中では、ある種の化合物は、化学物質名または以下に示す２文字符号により指し示される。化合物ＤＮおよびＤＯは、本発明の生物活性剤の範囲内に含まれる。

ＢＩ４−（３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル）−４−オキソ酪酸
ＣＦ３−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＤＮ３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸
ＤＯ４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
本発明の生物活性剤の好ましい実施形態では、薬剤は実質的に純粋な形（少なくとも９８％）である。

本発明の生物活性剤は、ＷＯ０４／０７３６１１に記載されるように、および以下の実施例に記載されるように作ることができる。ＷＯ０４／０７３６１１の内容は、参照により本明細書中に組み込まれる。

治療法における使用
本発明は、病状を治療するのに有効な量の本明細書中に記載の生物活性剤を対象に投与することを含む、インシュリン抵抗性症候群、糖尿病（Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病などの原発性本態性糖尿病と二次性非本態性糖尿病の両方）、多嚢胞性卵巣症候群からなる群から選択される病状の哺乳動物対象を治療するための方法を提供する。本発明の方法によると、アテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および白内障等の、各々糖尿病と関連している、糖尿病の症状はまたは糖尿病の症状が発症する確率は減少し得る。本発明は、症状を治療するのに有効な量の本明細書中に記載の生物活性剤を対象に投与することを含んで、高脂血症を治療するための方法を提供する。化合物は、高脂血症動物の血清トリグリセリドおよび遊離脂肪酸を減らす。本発明はまた、悪液質を治療するのに有効な量の本明細書中に記載の生物活性剤を対象に投与することを含んで、悪液質を治療する方法も提供する。本発明はまた、病状を治療するのに有効な量の本明細書中に記載の生物活性剤を対象に投与することを含んで、肥満を治療する方法も提供する。本発明はまた、病状を治療するのに有効な量の本明細書中に記載されている生物活性剤を対象に投与することを含んで、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症から選択された症状を治療する方法も提供する。本発明の活性剤は、対象が糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群を有していようといまいと、高脂血症、脂肪肝症、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症を治療するのに効果的である。薬剤は、全身投与の従来のどの経路によっても投与することができる。薬剤は経口投与することが好ましい。それに応じて経口投与用に製剤化した薬剤が好ましい。本発明に従って用いることができる他の投与経路には、直腸、非経口、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、もしくは腹腔内注射）または鼻腔が挙げられる。本発明の各使用および治療法の更なる実施形態は、上述の生物活性剤の任意の１つの実施形態を投与することを含む。不必要な過剰分を避けるために、そのような各薬剤および薬剤の群は繰り返されないが、それらが繰り返されるかのように使用および治療法の記述に組み込まれる。

本発明の化合物により対処される多くの疾患または障害は、２つの広い範疇、インシュリン抵抗性症候群および慢性高血糖症の結果に分類される。燃料代謝失調症、特にインシュリン抵抗性は、本来糖尿病（持続性高血糖症）でない場合に起こり得るのだが、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、肥満、本態性高血圧、脂肪肝疾患（ＮＡＳＨ：非アルコール性脂肪肝炎）、および特に癌または全身性炎症疾患に関しては、悪液質を含む、多様な症状と関連する。悪液質は、Ｉ型糖尿病または後期ＩＩ型糖尿病に関しても起こり得る。組織燃料代謝を改善することにより、本発明の活性剤は、インシュリン抵抗性に関連する疾患および症状を予防または改善することに役立つ。インシュリン抵抗性に関連する一群の兆候および症状は、個々の患者に共存し得るが、インシュリン抵抗性が影響を及ぼす多くの生理系の脆弱性が個々に異なっているために、多くの場合１つの症状だけが優勢となり得る。とはいえ、インシュリン抵抗性は多くの疾患の病状の主因であるので、この細胞性および分子性の欠陥に対処する薬剤は、インシュリン抵抗性に起因し得る、またはそれによって悪化し得る任意の臓器系のほぼいずれの症状をも予防または改善するのに有用である。

インシュリン抵抗性および膵島によるインシュリン産生の同時的不足が十分に重大な場合、慢性高血糖が起こり、ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の発症が明らかとなる。上述のインシュリン抵抗性に関係する代謝異常に加え、高血糖に続発する疾患症状もまたＮＩＤＤＭ患者に起こる。それらには、腎症、末梢神経障害、網膜症、微小血管疾患、末端の潰瘍形成、ならびにタンパク質の非酵素的な糖鎖形成の結果、例えばコラーゲンおよび他の結合組織への損傷が挙げられる。高血糖症の弱化は、糖尿病のこれらの結果の発症率および重篤度を下げる。本発明の活性剤および組成物は、糖尿病の高血糖症を減弱化するのに役立つので、慢性高血糖症の合併症予防および改善にも役立つ。

ヒトおよび非ヒト哺乳動物対象は、本発明の治療方法に従って治療することができる。特定の対象に対する本発明の特定の活性剤の最適用量は、熟練の臨床医により臨床的環境の中で決めることができる。インシュリン抵抗性、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質または肥満に関する疾患の治療のためにヒトに経口投与する場合、薬剤は一般に、１日当たり１回または２回投与して、１ｍｇ〜４００ｍｇの１日量で投与する。マウスに経口投与する場合、薬剤は一般に、体重キログラム当たりの薬剤が１〜３００ｍｇの１日量で投与する。本発明の活性剤は、糖尿病またはインシュリン抵抗性症候群において単剤療法で用いるか、あるいは、これらのタイプの疾患に効用を有する１種または複数種の他の薬剤、例えばインシュリン放出剤、食事インシュリンリリーサー、ビグアニドまたはインシュリン自体と組み合わせて用いる。そのような追加の薬剤は、標準的な臨床診療を踏まえて投与される。いくつかの場合、本発明の薬剤は、他の分類の薬剤の有効性を改善するであろうし、より低用量（したがってより毒性の低い）のそのような薬剤が患者に十分な治療効果を伴って投与されるのを可能にする。代表的な化合物に対してヒトで安全で有効性が確立された用量範囲は、メトホルミン５００〜２５５０ｍｇ／日、グリブリド１．２５〜２０ｍｇ／日、ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（メトホルミンとグリブリドとの組合せ製剤）１．２５〜２０ｍｇ／日グリブリドおよび２５０〜２０００ｍｇ／日メトホルミン、アトルバスタチン１０〜８０ｍｇ／日、ロバスタチン１０〜８０ｍｇ／日、プラバスタチン１０〜４０ｍｇ／日、およびシンバスタチン５〜８０ｍｇ／日、クロフィブレート２０００ｍｇ／日、ゲムフィブロジル１２００〜２４００ｍｇ／日、ロシグリタゾン４〜８ｍｇ／日、ピオグリタゾン１５〜４５ｍｇ／日、アカルボース７５〜３００ｍｇ／日、レパグリニド０．５〜１６ｍｇ／日である。

Ｉ型糖尿病：Ｉ型糖尿病を患う患者は、インシュリン投与の用量およびタイミングを適切に調整することを可能にするため、しばしば血糖値を測定しながら、１日当たりインシュリン１〜数用量を主に自己投与により行うことにより、その疾患を管理する。慢性の高血糖症は、腎症、神経障害、網膜症、足の潰瘍形成および若死に等の合併症を起こし、過剰なインシュリン投薬による低血糖症は、認知機能障害または意識不明を引き起こし得る。Ｉ型糖尿病の患者は、錠剤またはカプセル剤で、単回または分割投与として、１〜４００ｍｇ／日の本発明の活性剤で治療する。予想される効果は、満足な範囲に血糖値を維持するのに必要なインシュリン投与の用量または頻度の低下であり、低血糖症発症の発生率および重篤度の低下である。臨床転帰は、血糖値およびグリコシル化ヘモグロビン（数ヶ月の期間にわたり積算された血糖コントロールの適正指標）の測定により、ならびに典型的な糖尿病の合併症の発生率および重篤度を減らすことにより、観察される。本発明の生物活性剤は、膵島移植の抗糖尿病性効果を維持するのを助けるために、膵島移植と併せて投与することができる。

ＩＩ型糖尿病：ＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）の典型的な患者は、食事療法および運動のプログラムにより、ならびに、メトホルミン、グリブリド、レパグリニド、ロシグリタゾン、アカルボース等の、すべて、一部の患者において血糖コントロールをある程度改善するが、いずれも、副作用または疾患の進行による最終的な治療の失敗がないとは言えない薬剤の服用により、その疾患を管理する。ＮＩＤＤＭの患者では長期にわたると膵島不全が生じて、大部分の患者にインシュリン注射が必要とされる。本発明の活性剤（抗糖尿病薬の追加の分類のものと共に、またはなしで）で毎日治療することは、血糖コントロールを改善し、膵島不全の率を減少させ、糖尿病の典型的な症状の発生率および重篤度を減らすと予想される。加えて、本発明の活性剤は、増加した血清トリグリセリドおよび脂肪酸を減らすはずで、それによって糖尿病患者の主要な死亡原因である心疾患の危険性を軽減する。糖尿病の他のすべての治療薬の場合、必要性、臨床効果および副作用の感受性の鋭さに従って、用量の最適化が個々の患者において行われる。

高脂血症：トリグリセリドおよび遊離脂肪酸の血中濃度の増加は、当該集団の相当部分に影響を及ぼし、アテローム性動脈硬化症および心筋梗塞の重要な危険因子である。本発明の活性剤は、高脂血症の患者においてトリグリセリドおよび遊離脂肪酸の循環を減らすのに役立つ。高脂血症の患者は、心疾患の危険性も増大する増加した血中コレステロール濃度もしばしば有している。本発明の薬剤に加え、場合により同じ医薬組成物に組み込んで、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）等のコレステロール低下薬剤を高脂質血症の患者に投与することができる。

脂肪肝疾患：当該集団の相当部分が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）としても知られる脂肪肝疾患の影響を受けている。ＮＡＳＨは、肥満および糖尿病にしばしば付随する。肝脂肪変性、すなわち肝細胞にトリグリセリドの小滴が存在することは、線維症および肝硬変を起こす恐れのある慢性炎症（炎症性白血球の浸潤として生検試料で検出）に肝臓をかかりやすくする。脂肪肝疾患は、確定診断はしばしば生検を必要とするのだが、肝細胞損傷の指標として役立つアミノ基転移酵素ＡＬＴおよびＡＳＴ等の肝臓特異的な酵素の血漿濃度の上昇を観察すること、ならびに疲労および肝臓領域の痛みを含む症状の表示によって、一般に検出される。予想される恩恵は、肝臓炎症および脂肪分の減少であり、線維症および肝硬変へ向かうＮＡＳＨの進行の減衰、停止または逆転をもたらす。

医薬組成物
本発明は、本明細書中に記載した生物活性剤を含む医薬組成物および医薬として許容できる担体を提供する。本発明の医薬組成物の更なる実施形態は、上述の生物活性剤の実施形態の任意の１つを含む。不必要な余剰を避けるために、そのような各薬剤および薬剤の群が繰り返されないが、繰り返されるかのような医薬組成物のこの記述に取り込まれる。

経口投与、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬または軟ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、懸濁液の形態に適合させた組成物が好ましい。一般に経口組成物は、１ｍｇ〜４００ｍｇのそのような薬剤からなるであろう。対象が１日当たり１つまたは２つの錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセルを飲み込むのは便利である。しかし、組成物は、直腸、例えば坐薬の形、非経口、例えば注射液または鼻腔内の形を含む全身投与の任意の他の従来手段により投与するのにも適し得る。

生物活性化合物は、医薬組成物を製造するために、医薬として不活性な無機または有機の担体と共に処置することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル用のそのような担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。しかし、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合には、軟ゼラチン自体以外に担体が通常不要である。液剤およびシロップ剤を製造するための適切な担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐薬用の適切な担体は、例えば天然油または硬化油、ろう、脂肪、半液体または液体のポリオール等である。

医薬組成物は更に、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、風味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、コーティング剤、または抗酸化剤を含むことができる。それらには、他の治療的に価値のある物質、本発明の化合物の作用の基礎となるもの以外の機構を通して働く特に抗糖尿病薬または低脂血症薬を含むこともできる。単一製剤で本発明の化合物と有利に組合せができる薬剤には、以下に限らないが、メトホルミン等のビグアニド、スルホニル尿素インシュリンリリーサーのグリブリドおよび他のスルホニル尿素インシュリンリリーサー等のインシュリン放出剤、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチン等の「スタチン」ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などのコレステロール低下薬、クロフィブレートおよびゲムフィブロジル等のＰＰＡＲ−αアゴニスト、チアゾリジンジオン類（例えばロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）等のＰＰＡＲ−γアゴニスト、アカルボース等のα−グルコシダーゼ阻害剤（デンプン消化を阻害する）ならびにレパグリニド等の食事のインシュリンリリーサーが挙げられる。単一製剤中で本発明の化合物と組み合わせる補完的な薬剤の量は、標準的な臨床診療に用いられる用量に従う。ある種の代表的化合物に対する安全で有効な確立された用量範囲は、上記に説明されている。

本発明は、以下に限定されないが、本明細書に記載された発明を説明する以下の実施例を参照することにより、より理解されよう。

（実施例１）

３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸
ステップＡ：３−ヒドロキシフェニル酢酸エチルの調製
無水エタノール（２５０ｍｌ）中、３−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ、１６４．３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間か、または出発原料がすべて消費されるまで還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ｈｅｘ：酢酸エチル２：１）、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．５（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；６．６−７．２（ｍ，４Ｈ）。

ステップＢ：３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの調製
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、３−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（３．２２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液に２，４−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジル（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、水で失活させ、減圧下で濃縮した。未精製の残渣を酢酸エチル中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。一緒にした有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過して、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ｈｅｘ：エーテル５：１）、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；６．８−７．０（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．９−８．０（ｍ，２Ｈ）。

ステップＣ：３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸の調製
無水エタノール（５０ｍｌ）中、３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸エチル（ステップＢ、３．８８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に室温で１ＮＮａＯＨ（２０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、１ＮＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、濃縮した。残渣をクロロホルム中に溶解し、１ＮＨＣｌで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥して、ろ過し、濃縮して、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（酢酸を少量添加したクロロホルム：メタノール（９５：５））、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：３．７（ｓ，２Ｈ）；５．３（ｓ，２Ｈ）；６．８−７．０（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．９−８．０（ｍ，２Ｈ）。

（実施例２）

４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸
ステップＡ：４−ヒドロキシフェニル酢酸エチルの調製
無水エタノール（２５０ｍｌ）中４−ヒドロキシフェニル酢酸（２５ｇ、１６４．３１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液を４時間か、または出発原料がすべて消費されるまで還流した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ｈｅｘ：酢酸エチル２：１）、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）。

ステップＢ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチルの調製
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、２，６−ジメチルベンジルアルコール（３ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、４．８６ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中、４−ヒドロキシフェニル酢酸エチル（ステップＡ、４．３６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６．３０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて液滴で加えた。反応混合物を同じ温度で４時間攪拌し、エーテルで希釈して水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラム上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ｈｅｘ：酢酸エチル４：１）、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：１．２（ｔ，３Ｈ）；２．４（ｓ，６Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）。

ステップＣ：４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸の調製
無水エタノール（１００ｍｌ）中、４−（２，６−ジメチルベンジルオキシ）フェニル酢酸エチル（ステップＢ、６．６７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、室温で１ＮＮａＯＨ（５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を３時間攪拌し、１ＮＨＣｌによりｐＨ３〜４に酸性化して、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、１ＮＨＣｌで洗浄して、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮してシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（酢酸を少量添加したクロロホルム：メタノール（９５：５））、標題の化合物を得た。
^１ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：２．４（ｓ，６Ｈ）；３．６（ｓ，２Ｈ）；５．０（ｓ，２Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；７．１（ｄ，２Ｈ）；７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）。

（実施例３）
ｄｂ／ｄｂ雄マウスにおける経口用化合物ＤＮの抗糖尿病効果
ｄｂ／ｄｂ雄マウスは食欲調節タンパク質レプチンのレセプターを欠損しており、結果として、過食症、肥満、インシュリン抵抗性、高血糖症および高トリグリセリド血症を発症する。更にｄｂ／ｄｂ雄マウスは、進行性膵島不全を患い、その結果、高インシュリン血症からインシュリン欠乏への遷移を起こす。

ｄｂ／ｄｂ雄マウス（１０週齢）を、体重を合わせた５匹ずつのマウスの群に分けた。年齢を合わせたＣ５７ＢＬ／６雄マウスを低脂肪質（ｌｅａｎ）対照動物として用いた。マウスは１日に１回経口（強制飼養）用量の媒体（水中１％ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、化合物ＢＩ、化合物ＣＦまたは化合物ＤＮを２週間摂取した。処置群および薬剤用量は以下の通りである。

１．媒体
２．化合物ＢＩ１００ｍｇ／ｋｇ／日
３．化合物ＣＦ１００ｍｇ／ｋｇ／日
４．化合物ＤＮ１００ｍｇ／ｋｇ／日
血清グルコース、トリグリセリド、遊離脂肪酸を測定するために、１４日間の処置後の非空腹時血液試料を集めた。

２週間の処置後、媒体処置マウスは重篤な高血糖になり、血清トリグリセリド濃度も上昇した。

表１および２に示すように、化合物ＢＩ、化合物ＣＦまたは化合物ＤＮを投与すると、非空腹時血清グルコースおよびトリグリセリドが媒体処置マウスで観察された値に比較して有意に減少した。

表１：２週間、化合物ＢＩ、化合物ＣＦまたは化合物ＤＮで処置したｄｂ／ｄｂマウスにおける血清グルコース

＊媒体と比較してｐ＜０．０５（スチューデントＴ検定）
表２：２週間処置したｄｂ／ｄｂマウスにおける血清トリグリセリド

＊媒体群より低いｐ＜０．０５（スチューデントＴ検定）

Claims

インシュリン抵抗性症候群、ならびにＩ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を含む糖尿病からなる群から選択された病状の治療のため；または糖尿病関連のアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍もしくは白内障の治療もしくは発症確率の軽減のため；または高脂血症、悪液質および肥満からなる群から選択される病状の治療のための薬剤の製造における生物活性剤の使用であって、該生物活性剤は、
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸、
およびその医薬として許容できる塩
からなる群から選択される、使用。
前記薬剤が経口投与用に製剤化されている、請求項１に記載の使用。
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群から選択される病状の哺乳動物対象を治療するための組成物であって、該組成物は生物活性剤を含み、
該生物活性剤が
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸、
およびその医薬として許容できる塩
からなる群から選択される組成物。
前記対象がヒトである請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、１日当たり１ミリグラム〜４００ミリグラムの量での経口投与用に製剤化されている、請求項４に記載の組成物。
前記病状が、インシュリン抵抗性症候群またはＩＩ型糖尿病である、請求項３に記載の組成物。
前記組成物が、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発症の確率を軽減し、前記症状が、糖尿病関連のアテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、網膜症、足潰瘍および白内障からなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
インシュリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症からなる群から選択される病状の治療に使用するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、経口投与に適合されており、医薬として許容できる担体および１ミリグラム〜４００ミリグラムの生物活性剤を含み、
該生物活性剤が
３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸
およびその医薬として許容される塩
からなる群から選択される医薬組成物。
経口剤形である請求項８に記載の医薬組成物。
化合物３−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）フェニル酢酸または医薬として許容できるその塩。