JP2006517920A - 代謝性障害の処置のための化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、下記のとおり生物活性薬剤を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症の処置用の医薬品製造において下記の生物活性薬剤の使用を提供する。本発明は、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、悪液質、高脂血症、脂肪肝疾患、肥満、動脈硬化症、またはアテローム性動脈硬化症を有する哺乳動物対象を処置する方法であって、下記の生物活性薬剤の有効量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は、下記の生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物を提供する。
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個から2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個から2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1つまた2つの基によって置換されているフェニルであるか、またはシクロアルキルが非置換であるか、または1つもしくは2つの環炭素が、メチルまたはエチルにより独立してモノ置換されている3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであるか、またはN、SおよびOから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員環または6員環のヘテロ芳香族環であって、前記ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しており、R1は、水素または1個から2個の炭素原子を有するアルキルである化合物である。あるいは、R1が水素である場合、生物活性薬剤は、式I)の化合物の製薬的に許容できる塩であり得る。
(定義)
本明細書に用いられる用語の「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。ある一定数の炭素原子を有するものとして同定されたアルキル基は、特定数の炭素を有する任意のアルキル基を意味する。例えば、3個の炭素原子を有するアルキルは、プロピルまたはイソプロピルであり得、4個の炭素原子を有するアルキルは、n−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたはt−ブチルであり得る。
BI 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソ酪酸
BT 4−[[4−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−3−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
BU 4−[3−[[N−(4−トリフルオロメチルベンジル)アミノカルボニル]−4−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
BV 4−[3−[[N−(2,6−ジメチルベンジル)アミノカルボニル]−4−メトキシ]フェニル]−4−オキソ酪酸
CA (2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゼン
CB メチル3−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−3−オキソプロピオネート
CC 3−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−4−オキソブチルアミド
CD 5−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)−5−オキソペンタン酸
CE 4−(3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル)酪酸
CF 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸
CG 3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸
CH エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート
CI 6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸
CJ エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート
CK 5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸
CL エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート
CM 3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸
CN エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエート。
上記の薬剤、使用、方法または製薬組成物の実施形態において、nは、1であり、qは、0であり、R3は、水素であり、Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個から2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個から2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1つまた2つの基によって置換されているフェニルである。より具体的な実施形態において、Aは2,6−ジメチルフェニルである。このような化合物の例としては、3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;およびエチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエートが挙げられる。
本発明の生物活性剤は、以下の反応スキームに従って製造できる。
式XXIXの化合物は、tが1であり、nが2である式IIIの化合物である。
1.3−BrまたはF−2−OHC6H3CO2H
Canadian Journal of Chemistry(2001)、79(11)p.1541−1545
2.4−Br−2−OHC6H3CO2H
国際公開第9916747号または特開平04−154773号
3.2−Br−6−OHC6H3CO2H
特開昭47−039101号
4.2−Br−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9628423号
5.4−Br−3−OHC6H3CO2H
国際公開第2001002388号
6.3−Br−5−OHC6H3CO2H
Journal of labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1992)、31(3)、p.175−82
7.2−Br−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Cl−4−OHC6H3CO2H
国際公開第9405153号および米国特許第5519133号
8.2−Br−4−OHC6H3CO2Hおよび3−Br−4−OHC6H3CO2H
国際公開第20022018323号
9.2−Cl−6−OHC6H3CO2H
特開平06−293700号
10.2−Cl−3−OHC6H3CO2H
Proceedings of the Indiana Academy of Science(1983)、巻日付1982年、92、p.145−51
11.3−Cl−5−OHC6H3CO2H
国際公開第2002000633号および国際公開第2002044145号
12.2−Cl−5−OHC6H3CO2H
国際公開第9745400号
13.5−I−2−OHC6H3CO2Hおよび3−I,2−OHC6H3CO2H
Z.Chem.(1976)、16(8)、p.319−320
14.4−I−2−OHC6H3CO2H
Journal of Chemical Research,Synop−
ses(1994)、(11)、p.405
15.6−I−2−OHC6H3CO2H
米国特許第4932999号
16.2−I−3−OHC6H3CO2Hおよび4−I−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9912928号
17.5−I−3−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1973)、16(6)、p.684−7
18.2−I−4−OHC6H3CO2H
Collection of Czechoslovak Chemical Communication、(1991)、56(2)、p.459−77
19.3−I−4−OHC6H3CO2、
J.O.C.(1990)、55(18)、p.5287−91。
1.2−OMe−4−OHC6H3CO2H
米国特許出願公開第2001034343号または国際公開第9725992号
2.5−OMe−3−OHC6H3CO2H
J.O.C.(2001)、66(23)、p.7883−88
3.2−OMe−5−OHC6H3CO2H
米国特許第6194406号(p.96)およびJournal of the American Chemical Society(1985)、107(8)、p.2571−3
4.3−OEt−5−OHC6H3CO2H
Taiwan Kexue(1996)、49(1)、p.51−56
5.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9626176号
6.2−OEt−4−OHC6H3CO2H
Takeda Kenkyusho Nempo(1965)、24、p.221−8
特開平07−070025号
7.3−OEt−4−OHC6H3CO2H
国際公開第9626176号
8.3−OPr−2−OHC6H3CO2H
特開平07−206658号、独国特許第2749518号
9.4−OPr−2−OHC6H3CO2H
Farmacia(Bucharest)(1970)、18(8)、p.461−6
特開平08−119959号
10.2−OPr−5−OHC6H3CO2Hおよび2−OEt−5−OHC6H3CO2H
ヨウ化プロピルおよびヨウ化エチルを用いて米国特許第6194406号(p.96)の応用合成
11.4−OPr−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9626176号の応用合成
12.2−OPr−4−OHC6H3CO2H
ハロゲン化プロピルを用いてTakeda Kenkyusho Nempo(1965)、24、p.221−8の応用合成
13.4−OEt−3−OHC6H3CO2H
Biomedical Mass Spectrometry(1985)、12(4)、p.163−9
14.3−OPr−5−OHC6H3CO2H
ハロゲン化プロピルを用いてTaiwan Kexue(1996)、49(1)、p.51−56の応用合成。
1.5−Me−3−OHC6H3CO2Hおよび2−Me−5−OHC6H3CO2H
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J.O.C.2001年、66、p.7883−88
2.2−Me−4−OHC6H3CO2H
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3.3−Et−2−OHC6H3CO2Hおよび5−Et−2−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1971)、14(3)、p.265
4.4−Et−2−OHC6H3CO2H
Yaoxue Xuebao(1998),33(1)、p.67−71
5.2−Et−6−OHC6H3CO2Hおよび2−n−Pr−6−OHC6H3CO2H
J.Chem.Soc.Perkin Trans 1(1979)、(8)、p.2069−78
6.2−Et−4−OHC6H3CO2H
特開平10−087489号および国際公開第9628423号
7.4−Et−3−OHC6H3CO2H
J.O.C.2001年、66、p.7883−88。
国際公開第9504046号
8.2−Et−5−OHC6H3CO2H
J.A.C.S.(1974)、96(7)、p.2121−9
9.2−Et−4−OHC6H3CO2Hおよび3−Et−4−OHC6H3CO2H
特開平04−282345号
10.3−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.O.C(1991)、56(14)、p.4525−29
11.4−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
欧州特許出願公開第279630号
12.5−n−Pr−2−OHC6H3CO2H
J.Med.Chem.(1981)、24(10)、p.1245−49
13.2−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9509843号および国際公開第9628423号
14.4−n−Pr−3−OHC6H3CO2H
国際公開第9504046号
15.2−n−Pr−5−OHC6H3CO2H
合成は、エチルアルファホルミルバレレートを用いてJ.A.C.S.(1974)、96(7)、p.2121−9から応用できる。
16.3−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
Polymer(1991)、32(11)p.2096−105
17.2−n−Pr−4−OHC6H3CO2H
3−プロピルフェノールは、3−プロピルアニソールにメチル化でき、次いで4−メトキシ−3−ベンズアルデヒドにホルミル化された。このアルデヒドを、ジョーン(Jone)試薬により酸化して対応する酸を得ることができ、BBr3によるメチル基の脱保護により標題化合物を得る。
18.1.3−Et−5−OHC6H3CO2Hおよび3−Pr−n−5−OHC6H3CO2H
2−エチルアクロレインおよび2−プロピルアクロレインを用いてJ.O.C.2001年、66、p.7883−88の応用合成。
本発明は、インスリン抵抗性症候群および糖尿病(I型糖尿病またはII型糖尿病などの原発性本態性糖尿病および続発性非本態性糖尿病の双方)よりなる群から選択される病態の哺乳動物対象を処置する方法であって、前記病態を処置するために本明細書に記載された有効な生物活性薬剤の量を前記対象に投与することを含んでなる方法を提供する。本発明の方法によれば、糖尿病症状またはアテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、脚部潰瘍形成、および白内障などの糖尿病症状の発症率、糖尿病に関連するこのような症状の各々を軽減することができる。本発明はまた、前記病態を処置するために本明細書に記載された有効な生物活性薬剤の量を前記対象に投与することを含んでなる高脂血症を処置する方法を提供する。実施例に示されるように、化合物は、血清中トリグリセリドおよび高脂血動物における遊離脂肪酸を減少させる。本発明はまた、悪液質を処置するために本明細書に記載された有効な生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる悪液質を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために本明細書に記載された有効な生物活性剤のある量を前記対象に投与することを含んでなる肥満を処置する方法を提供する。本発明はまた、前記病態を処置するために本明細書に記載された有効な生物活性薬剤のある量を前記対象に投与することを含んでなるアテローム性動脈硬化症または動脈硬化症から選択された病態を処置する方法を提供する。本発明の有効剤は、前記対象が糖尿病またはインスリン抵抗性症候群を有していても、または有していなくても、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症または動脈硬化症を治療するのに有効である。本剤は、通常の任意の全身投与経路により投与できる。本薬剤は、経口投与されることが好ましい。したがって、この薬剤は、経口投与用に製剤化されることが好ましい。本発明により使用され得る他の投与経路としては、直腸内的投与、注射(例えば、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射)による非経口的投与、または経鼻的投与が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載された生物活性薬剤および製薬的に許容できる担体を含んでなる製薬組成物を提供する。本発明の製薬組成物のさらなる実施形態は、上記の生物活性薬剤の実施形態のうちいずれか1つを含んでなる。不必要な冗長性を避けるために、このような各薬剤および薬剤群は繰り返されていないが、これらが繰り返されるものとして、製薬組成物の記載に組み込まれている。
(実施例1)
(工程A:エチル3−ヒドロキシフェニルアセテートの調製:)
DMF(30ml)中、3−ヒドロキシフェニル酢酸(10g、65.7mmol)および1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、16.27g、78.8mmol)の攪拌溶液に、ピリジン(2.5ml)に続いて無水エタノール(15ml、255.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル2:1)により精製して標題化合物を得た。
2,6−ジメチルベンジルアルコール(5.25g、38.6mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD、8.49g、42mmol)のTHF(30ml)およびDMF(13ml)溶液を、エチル3−ヒドロキシフェニルアセテート(工程A、6.66g、37mmol)およびトリフェニルホスフィン(11g、42mmol)のTHF(100ml)溶液に滴下しながら加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、エーテルで希釈、水洗した。シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して標題化合物を得た。
無水エタノール(30ml)中、エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニルアセテート(工程B、4g、13.6mmol)の攪拌溶液に、1N NaOH(20ml)を室温で加えた。反応混合物を3時間攪拌し、1N HClにより酸性にし、濃縮した。残渣をクロロホルムに溶かし、0.1N HClで洗浄、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:酢酸エチル1:1)により精製して標題化合物を得た。
(工程A:エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエートの調製:)
エチル3−ヒドロキシベンゾエート(12.21g、73.47mmol)およびトリフェニルホスフィン(21.01g、80.13mmol)の乾燥THF(100ml)溶液に、2,6−ジメチルベンジルアルコール(10g、73.5mmol)およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート(16.19g、80.13mmol)の乾燥THF(35ml)および乾燥DMF(15ml)溶液を、周囲温度で滴下しながら加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物をエーテルで希釈、水とブラインで2回洗浄した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液として酢酸エチル:ヘキサン(1:3)を用いてシリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
1N NaOH(86ml)を、無水エタノール(150ml)中、エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート(工程A、16.31g、57.4mmol)の攪拌溶液に室温で加えた。室温で3時間攪拌後、反応混合物を1M HClにより酸性にし、減圧濃縮した。有機残渣をクロロホルムに溶かし、0.1N HClで洗浄、Na2SO4で乾燥、ろ過、濃縮し、溶出液としてクロロホルム:メタノール(95:5、酢酸によりスパイクされた)を用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製した。
(工程A:Mitsunobuカップリング−エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート)
7時間後、反応混合物をろ過して固体(14.3g、それを示したtlcはTPPオキシドであった)を除き、このフィルターケークをヘキサン類:エーテル1:1(60mL)で濯いだ。ろ液を濃縮して油および固体の黄色混合物を得た。これを100mLエーテルおよび100mLヘキサン類に溶かし、約1時間放置した。固体を減圧ろ過ににより採取(24.0g、tlcはTPPオキシドのみを示し、除去された全固体は38.3gを示した)し、ろ液を濃縮してクリーム色固体を得た。
LC/MSは、M+H=285.1および250nmでのUVにより97.7%純度を示した。
本反応を、50℃でロータリーエバポレータ上で濃縮し、白色固体を得た。この固体を250mLの脱イオン水中に懸濁液とし、不溶物をろ過により採取した。このろ液を当分の間取って置いた。
参考文献:Journal of Org.Chemistry、34巻、11号、p.3684〜85、1969年11月。
参考文献:Journal of Org.Chemistry、34巻、11号、p.3684〜85、1969年11月。
以下の生物活性の全ての実施例に関して、化合物CFは、化学合成実施例1に従って製造した。インビボ活性実験に関して、化合物CGは、合成実施例3に従って製造した。インビトロ活性実験に関して、化合物CGは、合成実施例2に従って製造した。
肥満(ob/ob)マウスは、蛋白レプチン、食欲制御因子および燃料代謝における欠陥を有することから、過食症、肥満および糖尿病に至る。
(表15:肥満(ob/ob)マウスにおけるプラズマ血清中グルコース、トリグリセリド類、および遊離脂肪酸類に対する化合物BI、CF、CA、CB、CC、およびCDの効果)
db/dbマウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有することから、過食症、肥満および糖尿病に至る。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドに対するob/obマウスとは違って、C57BL/KSバックグラウンドに対するdb/dbマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症(末梢インスリン抵抗性と関連)から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。
C57BL/Ksola(db/db)マウスは、レプチンシグナル伝達における欠陥を有することから、過食症、肥満および糖尿病に至る。さらに、C57BL/6Jバックグラウンドに対するob/obマウスとは違って、C57BL/KSバックグラウンドに対するdb/dbマウスは、インスリン産生膵島細胞の不全を受けて、高インスリン血症(末梢インスリン抵抗性と関連)から低インスリン糖尿病への進行をもたらす。
(実施例D:ヒトおよびマウスPPARαならびにPPARγに対する化合物の潜在的な転写活性化)
(材料および方法:)
細胞は、細胞型に依って、5x104〜2x105細胞/ウェルでトランスフェクション前日に、24ウェルプレートに接種された。細胞は、インビトロゲン(Invitrogen)のLipofectamine 2000試剤を用いて形質移入された。全部で0.8μg DNA/ウェルを、50μLのOptimem Reduced Serum媒体(血清なし;ギブコ(Gibco))に添加した。Lipofectamine 2000を、50μLのOptimem媒体を含有する別のチューブに加えた(2.5μL/ウェル)。プラスミドDNAを、4:3(レポーター:アクチベータ)の比で加え;適切なサケ精子DNAを、アクチベータ発現プラスミドの代わりに用いた。使用されたレポータープラスミドは、プロモーターを含有するGAL4 UAS(STRATAGENE)の制御下でホタルルシフェラーゼ遺伝子を有するpFR−Lucであった。アクチベータ発現プラスミドは、ヒトPPARαリガンド結合ドメイン(LBD;a.a.167−468)またはヒトPPARγ LBD(a.a.176−479)のいずれかの酵母GAL4 DNA結合ドメイン(dbd)融合を含有する。GAL4 DNA結合ドメインに融合されたマウスPPARαまたはPPARγ LBDを含有するDNA構成も使用された。この2つの溶液を室温で5分間温置してから組合わされた。組合わされた溶液を、室温でほぼ30分間温置した。細胞をPBSで1回洗浄し、100μLのトランスフェクション混合物を各ウェルに加えた。プレートを、5%CO2インキュベータ中、37℃で4.5時間温置し、次いでEMEM完全培地(10%FBS、1Xグルタミンで補足された)を用いて再流加されたプレートと共にトランスフェクション混合物を吸引した。トランスフェクション24時間後、プレートをEMEM完全培地中の適切な化合物で処理し、次いでPBSで1回洗浄し、処理後24時間に100μLの1Xレポーター溶解緩衝液/ウェル(プロメガ(Promega))を添加した。プレートを、分析前に1回の凍結/解凍サイクルを行った。凡そ10μLの溶解液を、100μLのホタルルシフェラーゼ基質に加え、ピペット操作により混合し、積算関数(相対ルシフェラーゼ単位/RLU)を用いて10秒間ルミノメータ上で、またはMicrobeta Trilux(1秒当たりのルシフェラーゼカウント/LCPS)上で分析した。各処理は、三通りの実験、複数回の別個の実験により実施された。
(表19.マウスPPARγ LBD融合蛋白質:肝1.6細胞(マウス肝癌細胞系)における潜在的転写活性化)
値は、相対的ルシフェラーゼ単位(RLU)±標準偏差である。
(表20aおよび20b.マウスPPARαおよびPPARγ LBD融合蛋白質:C3A細胞(マウス肝癌細胞系)における潜在的転写活性化)
値は、1秒当たりのルシフェラーゼカウント(LCPS)±標準偏差である。
注:先の表に掲げた濃度は、試験化合物に関するものである。ロシグリタゾンの濃度は、試験化合物濃度の五分の一であり;したがって、試験化合物1μMは、ロシグリタゾンなどの0.2μMに対して比較している。
値は、RLU±標準偏差である。
Claims (23)
- インスリン抵抗性症候群ならびにI型糖尿病およびII型糖尿病を含む糖尿病からなる群より選択される状態の処置用;または糖尿病に関連するアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、脚部潰瘍形成もしくは白内障の発症時の処置用または発症率の軽減用;または高脂血症、悪液質および肥満からなる群より選択される状態の処置用の医薬の製造における生物活性薬剤の使用であって;
ここで、該薬剤は、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、4または5であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1個から3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルであるか;または、
3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つもしくは2つの環炭素が、メチルもしくはエチルにより独立して一置換されているシクロアルキルであるか;または、
N、SおよびOから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しているヘテロ芳香族環であり;そして、
R1は、水素、または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルである、化合物、
あるいは、R1が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
生物活性薬剤の使用。 - 請求項1に記載の使用であって、ここで、nは1であり;qは0であり;tは0であり;R3は水素であり;そして、Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルである、使用。
- Aが、2,6−ジメチルフェニルである、請求項2に記載の使用。
- 前記生物活性薬剤が:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;
エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;
6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;
エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;
5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;
エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;
3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;および
エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエート;
からなる群より選択される、請求項3に記載の使用。 - 前記医薬が、経口投与用に処方されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症からなる群より選択される状態を有する哺乳動物の被験体を処置するための方法であって、該方法は、生物活性剤の一定量を該被験体に投与する工程を包含し、
ここで、該薬剤が、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、4または5であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1個から3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルであるか;または、
3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、非置換であるか、または1つもしくは2つの環炭素が、メチルもしくはエチルにより独立して一置換されているシクロアルキルであるか;または
N、SおよびOから選択される1個もしくは2個の環ヘテロ原子を有する5員環もしくは6員環のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しているヘテロ芳香族環であり;そして、
R1は、水素、または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルである、化合物;
あるいは、R1が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
哺乳動物被験体を処置するための方法。 - 請求項6に記載の方法であって、ここで、nは1であり;qは0であり;tは0であり;R3は水素であり;そしてAは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルである、方法。
- Aが、2,6−ジメチルフェニルである、請求項7に記載の方法。
- 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;
エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;
6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;
エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;
5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;
エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;
3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;および、
エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエート;
からなる群より選択される、請求項8に記載の方法。 - 前記被験体が、ヒトである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記薬剤が、1日当たり1ミリグラムから400ミリグラムまでの量で経口投与される、請求項10に記載の方法。
- 前記状態が、インスリン抵抗性症候群またはII型糖尿病である、請求項6〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記処置が、糖尿病の症状または糖尿病の症状の発症率を軽減し、ここで、該症状が、糖尿病に関連したアテローム性動脈硬化症、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪肝疾患、ネフロパシー、神経障害、網膜症、脚部潰瘍形成または白内障からなる群より選択される、請求項6〜12のいずれか一項に記載の方法。
- インスリン抵抗性症候群、糖尿病、高脂血症、脂肪肝疾患、悪液質、肥満、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症からなる群より選択される状態の処置に使用し、経口投与に適合するための薬学的組成物であって、かつ薬学的に受容可能なキャリアおよび1ミリグラムから400ミリグラムの生物活性剤を含有する薬学的組成物であって、
ここで、該薬剤は、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、4または5であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1個から3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルであるか;または、
3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1個もしくは2個の環炭素が、メチルもしくはエチルにより独立して一置換されているシクロアルキルであるか;または、
N、SおよびOから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員環または6員環のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しているヘテロ芳香族環であり;そして、
R1は、水素、または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルである、化合物;
あるいは、R1が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、薬学的組成物。 - nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そして、
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルである、請求項14に記載の薬学的組成物。 - Aが、2,6−ジメチルフェニルである、請求項15に記載の薬学的組成物。
- 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;および
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;
エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;
6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;
エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;
5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;
エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;
3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;および
エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエートからなる群より選択される、請求項16に記載の薬学的組成物。 - 経口投薬剤形である、請求項14〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
- 生物活性薬剤であって、該薬剤が、式:
ここで、
nは、1または2であり;
mは、0、1、2、4または5であり;
qは、0または1であり;
tは、0または1であり;
R2は、1個から3個の炭素原子を有するアルキルであり;
R3は、水素、ハロ、1個から3個の炭素原子を有するアルキル、または1個から3個の炭素原子を有するアルコキシであり;
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルであるか;または
3個から6個の環炭素原子を有するシクロアルキルであって、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1個もしくは2個の環炭素が、メチルもしくはエチルにより独立して一置換されているシクロアルキルであるか;または、
N、SおよびOから選択される1個または2個の環ヘテロ原子を有する5員環または6員環のヘテロ芳香族環であって、該ヘテロ芳香族環は、環炭素により式Iの化合物の残部に共有結合しているヘテロ芳香族環であり;そして、
R1は、水素、または1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキルである、化合物;
あるいは、R1が水素である場合、該化合物の薬学的に受容可能な塩である、
薬学的組成物。 - nが1であり;qが0であり;tが0であり;R3が水素であり;そして、
Aは、非置換フェニル、またはハロ、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルキル、ペルフルオロメチル、1個もしくは2個の炭素原子を有するアルコキシ、およびペルフルオロメトキシから選択される1個もしくは2個の基によって置換されているフェニルである、
請求項19に記載の生物活性薬剤。 - Aが、2,6−ジメチルフェニルである、請求項19に記載の生物活性薬剤。
- 前記生物活性薬剤が、以下:
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル酢酸;および、
3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)安息香酸;
エチル3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)ベンゾエート;
6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサン酸;
エチル6−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−へキサノエート;
5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタン酸;
エチル5−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)−フェニル]−ペンタノエート;
3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロピオン酸;および、
エチル3−[3−(2,6−ジメチルベンジルオキシ)フェニル]−プロパノエートからなる群より選択される、請求項21に記載の生物活性薬剤。 - 実質的に上記の発明。
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