MXPA06001963A

MXPA06001963A - Compuestos para el tratamiento de trastornos metabolicos.

Info

Publication number: MXPA06001963A
Application number: MXPA06001963A
Authority: MX
Inventors: Borstel Reid W Von
Original assignee: Wellstat Therapeutics Corp
Priority date: 2003-08-20
Filing date: 2004-08-16
Publication date: 2006-05-31
Also published as: CN101948416A; HK1087040A1; ZA200600577B; AU2004266673B2; NO20060502L; JP2007502824A; IL173377A0; CN1835743A; RU2349584C2; DE602004031954D1; BRPI0413758A; EP1656127B1; WO2005018628A1; KR20060066730A; US20070282003A1; IL173377A; RU2006108572A; JP4703563B2; EP1656127A4; KR101069276B1

Abstract

(ver formula I) Se describen agentes utiles para el tratamiento de diversos trastornos metabolicos, tales como sindrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de higado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriosclerosis. Formula (I), en donde n es 1 o 2; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono; R9 es hidrogeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 atomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 atomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 atomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos atomos de carbono del anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromatico de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroatomos en el anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromatico esta enlazado covalentemente al resto del compuesto de la formula I por un atomo de carbono del anillo; y X es -CH2-, Q es -OR1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR12R13- o -CH2CH(NHAc)- en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrogeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrogeno o alquilo que tiene de 1 a 7 atomos de carbono; o X es -CH2CH2- y Q es NR10R11 en donde uno de R10 y R11 es hidrogeno, alquilo que tiene de 1 a 3 atomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrogeno. Alternativamente, cuando R1 es hidrogeno, el agente biologicamente activo puede ser una sal farmaceuticamente aceptable del compuesto de la Formula (I).

Description

COMPUESTOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS METABOLICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes mellitus es una causa principal de morbilidad y mortalidad. La glucosa sanguínea elevada de forma crónica conduce a complicaciones debilitantes: nefropatía, que necesita frecuentemente diálisis " o transplante renal; neuropatía periférica; retinopatía que conduce a la ceguera; ulceración de las piernas y los pies, que conduce a la amputación; enfermedad de hígado graso, que progresa algunas veces a cirrosis; y vulnerabilidad a la enfermedad de arterias coronarias e infarto de miocardio . Existen dos tipos primarios de diabetes. La diabetes mellitus tipo I o dependiente de insulina (IDDM, por sus siglas en inglés) es debido a la destrucción autoinmune de células beta productoras de insulina en los islotes pancreáticos. El comienzo de esta enfermedad es usualmente en la niñez o adolescencia. El tratamiento consiste principalmente en múltiples inyecciones diarias de insulina, combinadas con la prueba frecuente de los niveles de glucosa sanguínea para guiar el ajuste de las dosis de insulina, debido a que el exceso de insulina puede conducir a la hipoglicemia y al deterioro consecuente del cerebro y otras funciones .

La diabetes mellitus tipo II o no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) se desarrolla típicamente en la edad adulta. La NIDDM está asociada con la resistencia de los tejidos que utilizan glucosa como el tejido adiposo, músculo e hígado, a las acciones de la insulina. Inicialmente, las células beta de islotes pancreáticos compensan al secretar un exceso de insulina. La falla eventual de los islotes da por resultado la descompensación e hiperglicemia crónica. A la inversa, la insuficiencia moderada de los islotes puede preceder o coincidir con la resistencia a la insulina periférica. Existen varias clases de fármacos que son útiles para el tratamiento de la NIDDM: 1) liberadores de insulina, los cuales estimulan directamente la liberación de insulina, llevando el riesgo de hipoglicemia; 2) liberadores de insulina prandial, los cuales aumentan la potencia de la secreción de insulina inducida por glucosa y deben tomarse antes de cada alimento; 3) biguanidas, inclusive metformina, las cuales atenúan la gluconeogénesis hepática (la cual es elevada paradójicamente en la diabetes); 4) sensibilizadores a la insulina, por ejemplo los derivados de tiazolidindiona, rosiglitazona y pioglitazona, los cuales mejoran la respuesta periférica a la insulina, pero los cuales tienen efectos colaterales como ganancia de peso, edema y toxicidad ocasional del hígado; 5) inyecciones de insulina, las . cuales son necesarias f ecuentemente en las últimas etapas de la NIDDM cuando los islotes han fallado bajo la hiperestimulación crónica. La resistencia a la insulina también puede ocurrir sin hiperglicemia marcada y está asociada generalmente con la aterosclerosis, obesidad, hiperlipidemia e hipertensión esencial . Este grupo de anormalidades constituye el "síndrome metabólico" o "síndrome de resistencia a la insulina" . La resistencia a la insulina está asociada también con el hígado graso, el cual puede progresar a la inflamación crónica ( "esteatohepatitis no alcohólica"; NASH, por sus siglas en inglés), fibrosis y cirrosis. Acumulativamente, los síndromes de resistencia a la insulina, inclusive pero no limitado a la diabetes, son la razón de muchas causas principales de morbilidad y muerte de personas mayores de 40 años. A pesar de la existencia de estos fármacos, la diabetes permanece siendo un problema de salud pública mayor y creciente. Las complicaciones de las últimas etapas de la diabetes consumen una gran proporción de los recursos sanitarios nacionales. Existe la necesidad por nuevos agentes terapéuticos oralmente activos que traten de manera efectiva los defectos primarios de la resistencia a la insulina y la falla de islotes con menos o más suaves efectos colaterales que los fármacos existentes.

Actualmente no existen tratamientos seguros y efectivos para la enfermedad de hígado graso. Por lo tanto, este tratamiento sería valioso para tratar esta condición. El documento WO 02/100341 (Wellstat Therapeutics Corp.) describe ciertos compuestos que tienen oxígeno en lugar de azufre, por ejemplo ácido 4- (3- (2,6-dimetilbenciloxi) fenil) -4-oxobutírico .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un agente biológicamente activo como se describe posteriormente. Esta invención proporciona el uso del agente biológicamente activo descrito posteriormente en la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis . Esta invención proporciona métodos para tratar a un sujeto mamífero con síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, caquexia, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis que comprenden administrar al sujeto una cantidad efectiva del agente biológicamente activo descrito posteriormente . Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el agente biológicamente activo descrito posteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable. El agente biológicamente activo de acuerdo con esta invención es un compuesto de la fórmula I : en donde n es 1 o 2 ; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono del anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono del anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos del anillo seleccionados de N, S y 0 y el anillo heteroaromático está enlazado covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono del anillo; y X es -CH2-, Q es -0R1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR12R13- o -CH2CH (NHAc) - en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o X es -CH2CH2- y Q es NR10R1:L en donde uno de R10 y R11 es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrógeno; o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto . Los agentes biológicamente activos que se describieron anteriormente tienen actividad en el ensayo de actividad biológica descrito posteriormente, el cual es un modelo animal, establecido de diabetes y síndrome de resistencia a la insulina en humanos. Por lo tanto, estos agentes serian útiles en el tratamiento de la diabetes y el síndrome de resistencia a la insulina. El compuesto ejemplificado demostró actividad en este ensayo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN DEFINICIONES Como se utiliza en este documento, el término "alquilo" significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Un grupo alquilo identificado como que tiene un cierto número de átomos de carbono significa cualquier grupo alquilo que tenga el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo que tiene tres átomos de carbono puede ser propilo o isopropilo; y un grupo alquilo que tiene cuatro átomos de carbono puede ser n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o t-butilo. Como se utiliza en este documento, el término "halo" se refiere a uno o más de flúor, cloro, bromo y yodo. Como se utiliza en este documento, el término "perfluoro" como en perfluorometilo o perfluorometoxi, significa que el grupo en cuestión tiene átomos de flúor en lugar de todos los átomos de hidrógeno. Como se utiliza en este documento, "Ac" se refiere al grupo C¾C (O) - . Ciertos compuestos químicos son referidos en este documento por su nombre químico o por el código de dos letras mostrado a continuación. El compuesto CS está incluido dentro del alcance de la fórmula I mostrada anteriormente . CS ácido 4- (4- [ (2,.6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutírico Como se utiliza en este documento, el término de transición "que comprende" está abierto. Una reivindicación que utiliza este término puede contener elementos además de aquellos citados en esta reivindicación.

COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN En una modalidad del agente, uso, método o composición farmacéutica descritos anteriormente, n es 1; q es 0/ t es 0; R9 es hidrógeno; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi . En una modalidad más especifica, A es 2 , 6-dimetilfenilo . Los ejemplos de estos compuestos incluyen el compuesto CS . En una modalidad preferida del agente biológicamente activo de esta invención, el agente está en una forma sustancialmente pura (al menos 98%) .

ESQUEMAS DE REACCIÓN El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CR12R13- , q es O, m es O o l, t es 0 o 1 y n es 1 o 2 , R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es OR1, donde R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, R12 y R13 son independientemente hidrógeno o metilo, puede prepararse por vía del Esquema de Reacción 1.

En el Esquema de Reacción 1, A, t, n, R12, R13 y R9 son como se describió anteriormente . R6 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono e Y es un grupo halo. El compuesto de la fórmula IV puede prepararse al alquilar el compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula III por vía de la reacción del paso (a) al utilizar una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina, piridina y similares. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tetrahidrofu ano, diclorometano, N,N-dimetilformamida y similares. Cualquier condición convencional para la preparación de tioéteres se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (a) . El compuesto de la fórmula IV se convierte al compuesto de la fórmula VI por vía de la reacción del paso (b) al alquilar el compuesto de la fórmula IV con el compuesto de la fórmula V. Esta reacción se lleva a cabo utilizando una base convencional que convierte la acetofenona a 3-ceto-éster (es decir gama-ceto-éster) . Al llevar a cabo esta reacción, se prefiere generalmente utilizar sales de metales alcalinos de hexametildisilazano tal como bis (trimetilsilil) amida de litio. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en un solvente inerte tal como tetrahidrofurano: 1,3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidinona (5:1). Generalmente, la reacción se lleva a cabo a temperaturas de -65°C a 25°C. El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula VI es el compuesto de la fórmula I donde R1 es un grupo alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono. El compuesto de la fórmula VI puede convertirse al ácido libre, es decir el compuesto de la fórmula I donde R1 es H por medio de la hidrólisis de éster. Cualquier método convencional de hidrólisis de éster producirá el compuesto de la fórmula I donde R1 es H.

Esquema 1 () Br-CR, 2R13-C02R6 (V) (VI) El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CR12R13- , q es l, m es O o l, t es 0 o 1, n es l o 2, R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es OR1 donde R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, R y R son independientemente hidrógeno o metilo, pueden prepararse por vía de la reacción del Esquema 2. En el Esquema 2, t, n, A, R9, R12, R13 y R5 son como se describió anteriormente. R6 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Y1 es cloro o bromo. En la reacción del Esquema 2, el compuesto de la fórmula VII puede ser mesilado para proporcionar el compuesto de la fórmula VIII por via de la reacción del paso (c) . Se puede utilizar cualquier condición convencional para llevar a cabo la reacción de mesilación. El compuesto de la fórmula VIII entonces se calienta con el compuesto de la fórmula IX para producir el compuesto de la fórmula X. Cualquiera de las condiciones convencionales para producir alcohol amínico puede utilizarse en la reacción del paso (d) . En el compuesto de la fórmula X, el alcohol es desplazado por cloro o bromo mediante el" tratamiento del compuesto de la fórmula X con cloruro de tionilo, bromo, tribromuro de fósforo, tetrabromuro de carbono y similares para producir el compuesto de la fórmula XI por via de la reacción del paso (e) . Cualquier condición convencional para desplazar el alcohol con cloro o bromo puede utilizarse para llevar a cabo esta reacción. El compuesto de la fórmula XI puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula II en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio, trietilamina y similares. La reacción se lleva a cabo en solventes convencionales tales como N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y similares para producir el compuesto correspondiente de la fórmula XII por vía de la reacción del paso "(f) . El compuesto de la fórmula XII puede convertirse al compuesto de la fórmula XIII por vía de la reacción del paso (g) al alquilar el compuesto de la fórmula XII con el compuesto de la fórmula V. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base adecuada tal como hexametildisilano de litio o hexametildisilano de sodio. Esta reacción se lleva a cabo de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (b) del Esquema 1. El producto puede aislarse y purificarse por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula XIII es el compuesto de la fórmula I donde R1 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. El compuesto de la fórmula XIII puede convertirse al ácido libre, es decir el compuesto de la fórmula I donde R1 es H por medio de la hidrólisis de éster. Cualquier método convencional de hidrólisis de éster producirá el compuesto de la fórmula I donde R1 es H.

Esquema 2 A(CH2)t-OH (VE) (XIII) El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CH (NHAc) - , q es O o l, m es O o l, t es O o l, n es l o 2, R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es OR1 donde R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, se pueden preparar por vía de la reacción del Esquema 3. En la reacción del Esquema 3, t, n, m, A, R1, R9 y R5 son como se describió anteriormente . R7 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono. Los compuestos de la fórmula IV o XII se preparan de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión' con la reacción del Esquema 1 o 2, respectivamente . El compuesto de la fórmula IV o XII puede convertirse al compuesto de la fórmula XIV por medio de la bromación selectiva de la porción de metil-cetona por vía de la reacción del paso (h) al tratar el compuesto de la fórmula IV o XII con CuBr2. ' Cualquier condición de bromación selectiva para convertir la metil-cetona a 1-bromocetona puede utilizarse para llevar a cabo la reacción del paso (h) . El compuesto de la fórmula XIV puede convertirse al compuesto de la fórmula XVI por vía de la reacción del paso (i) mediante el tratamiento del compuesto de la fórmula XIV con el compuesto de la fórmula XV.

Generalmente, la reacción se lleva a cabo en presencia de aproximadamente un equivalente molar de una base adecuada tal como etóxido de sodio o metóxido de sodio. La reacción se lleva a cabo en solventes convencionales tales como etanol, metanol y similares para producir el compuesto correspondiente de la fórmula XVI . Cualquier condición convencional para esta reacción de alquilación puede utilizarse para llevar a cabo la reacción del paso (i) . El compuesto de la fórmula XVI puede convertirse al compuesto de la fórmula XVII por vía de la reacción del paso (j) por medio de la desesterificación empleando 4 equivalentes de hidróxido de sodio. Se puede observar la mono-desesterificación inicial seguida por la hidrólisis lenta del éster- etílico restante. La remoción del solvente y la incubación del residuo en ácido acético produjeron el compuesto de la fórmula XVII . El compuesto de la fórmula XVII es el compuesto de la fórmula I en donde R1 es H. El compuesto de la fórmula XVII puede convertirse al compuesto de la fórmula XIX donde R7 es una cadena de alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono por medio de la esterificación de ácido carboxílico con un compuesto de la fórmula XVIII utilizando 1, 3-diciclohexilcarbodiimida como agente de condensación deshidratante. Cualquier condición convencional para esta reacción se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (k) . El producto se puede aislar y purificar por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula XIX es el compuesto de la fórmula I donde R1 es una cadena de alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono .

Esquema 3 (IV) o (XII) (i) I NH(Ac)CH(C02C2H5)2 (XV) (XVII) (XVI) R7-OH (k) (XVIII) (XIX) El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2-, q es O o l, m es 0 o 1, t es O o l, n es l o 2, R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es O 1 donde R1 es metilo o etilo y R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, se pueden preparar por vía de la reacción del Esquema 4. En la reacción del Esquema 4, t, n, m, A, R9 y R5 son como se describió anteriormente. R15 es etilo o metilo. El compuesto de la fórmula IV o XII (preparado de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción de los Esquemas 1 o 2, respectivamente) puede ser tratado con una base tal como hidruro de sodio y similares en un solvente apropiado tal como ?,?-dimetilformamida seguido por la adición de carbonato de alquilo de 1 o 2 átomos de carbono de la fórmula XX para proporcionar el compuesto de la fórmula XXI por vía de la reacción del paso (1) . El producto puede ser aislado y purificado por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula XXI es el compuesto de la fórmula I donde R1 es etilo o metilo.

Esquema 4 (IV) o (XII) (XXI) El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CH2-, q es O o l, m es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es NR^R11 en donde uno de R10 y R11 es hidroxi y el otro es hidrógeno, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es cerno se describió anteriormente, se pueden preparar por vía del Esquema de Reacción 5. En el Esquema 5, t, n, m, A, R9, R10, R11 y R5 son como se describió anteriormente. R1 es H. El compuesto de la fórmula VI o XII (preparado de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con los Esquemas de Reacción 1 o 2, respectivamente) se puede convertir al compuesto de la fórmula XXII por medio de la reacción con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo u oxalilo. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como dielorómetaño, N,N-dimetilformamida o una combinación de ambos. La temperatura adecuada para esta reacción puede ser de 0°C a 70°C. El cloruro de ácido intermedio puede hacerse reaccionar con clorhidrato de hidrazina en presencia de solventes tales como una mezcla de tetrahidrofurano : agua (5:1), etanol y similares al utilizar un exceso de una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares para proporcionar el compuesto de la fórmula XXII por vía de la reacción del paso (m) . El producto puede ser aislado y purificado por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CH2-, q es O o l, m es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R9 es hidrógeno, ' halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es NR10R1:L en donde R10 y R11 son hidrógeno, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, se pueden preparar por vía del Esquema de Reacción 5. En el Esquema 5, t, n, m, A, R9, R10, R11 y R5 son como se describió anteriormente. R1 es H. El compuesto de la fórmula VI o XIII (preparado de la misma manera ' como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del Esquema 1 o 2 , respectivamente) se puede convertir al compuesto de la fórmula XXIII por vía de la reacción del paso (n) al activar primero el compuesto de la fórmula VI o XIII con por ejemplo exafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris (dimetilamino) fosfonio o similares en un solvente orgánico por ejemplo diclorometano, N,N dimetilformamida o similares seguido por la adición de hidróxido de amonio acuoso o amoniaco. La reacción se lleva a cabo utilizando una base convencional tal como trietilamina, diisopropiletilamina o similares. Cualquier condición convencional para la síntesis de amida se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (n) . El producto puede" ser aislado y purificado por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. El compuesto de la fórmula I donde X es -CH2CH2-, q es O o l, m es O o l, t es 0 o l y n es l o 2, R9 es hidrógeno, halo, alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, Q es R10R11 en donde R10 y R11 son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, R5 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir los compuestos de la fórmula: en donde A es como se describió anteriormente, se pueden preparar por vía del Esquema de Reacción 5. En el Esquema 5, t, n, m, A, R9, R10, R11 y R5 son como se describió anteriormente. R1 es H. El compuesto de la fórmula VI o XIII (preparado de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del Esquema 1 o 2, respectivamente) se puede convertir al compuesto de la fórmula XXIV por vía de la reacción del paso (o) al hacerlo reaccionar primero con un agente de cloración tal como cloruro de tionilo u oxalilo. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes tales como diclorometano, ?,?-dimetilformamida o una combinación de ambos . La temperatura adecuada para esta reacción puede ser de 0°C a 70°C. El cloruro de ácido intermedio se puede condensar con la amina correspondiente al utilizar una base convencional por ejemplo piridina, trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio y similares . El compuesto de la fórmula VI o XIII también se puede condensar con una amina correspondiente al utilizar un agente de condensación deshidratante por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o similares. Cualquier condición convencional en la conversión de ácido a una amida se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (o) . El producto puede ser aislado y purificado por medio de técnicas tales como la extracción, evaporación, cromatografía y recristalización.

Esquema 5 (XXIII) (n) (VI) o (XIII) (XXÜ) (O) (XXIV) El compuesto de la fórmula III, donde t es 0 o 1, n es 1 o 2 , es decir los compuestos de la fórmula: A ( CH2 ) t+n-Y en donde A es como se describió anteriormente, se pueden preparar por vía de la reacción del Esquema 6. En la reacción del Esquema 6, Y es un grupo halo. El compuesto de la fórmula XXV puede reducirse al compuesto de la fórmula XXVI por vía de la reacción del paso (p) . La reacción se lleva a cabo utilizando un agente reductor, convencional por ejemplo hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio-aluminio. La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano . Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de reducción puede utilizarse para llevar a cabo la reacción del paso (p) . El compuesto de la fórmula XXVI se puede convertir al compuesto de la fórmula XXVII al desplazar el grupo hidroxilo con un grupo halógeno, el halógeno preferido es bromo o cloro. Los reactivos de halogenación apropiados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de tionilo, bromuro, tribromuro de fósforo, tetrabromuro de carbono y similares . Cualquier condición convencional en estas reacciones de halogenación puede utilizarse para llevar a cabo la reacción del paso (q) . El compuesto de la fórmula XXVII es el compuesto de la fórmula III donde t es 0 y n es 1. El compuesto de la fórmula XXVII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXVIII al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XXVII con un cianuro de metal alcalino por ejemplo cianuro de sodio o potasio. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tal como sulfóxido de dimetilo. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en la preparación de nitrilo se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula XXVIII se puede convertir al compuesto de la fórmula XXIX por vía de la reacción del paso (s) mediante la hidrólisis de ácido o base. Al llevar a cabo esta reacción, se prefiere generalmente utilizar una hidrólisis básica, por ejemplo hidróxido de sodio acuoso. Cualquiera de las condiciones utilizadas convencionalmente en la hidrólisis de nitrilo se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (s) . El compuesto de la fórmula XXIX se puede reducir para proporcionar el compuesto de la fórmula XXX por via de la reacción del paso (t) . Esta reacción se puede llevar a cabo de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (p) . El compuesto de la fórmula XXX se puede convertir al compuesto de la fórmula XXXI por via de la reacción del paso (u) de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (q) . El compuesto de la fórmula XXXI es el compuesto de la fórmula III donde t es 1 y n es 1.

El compuesto de la fórmula XXXI se puede hacer reaccionar con raalonato de dietilo utilizando una base adecuada por ejemplo hidruro de sodio para proporcionar el compuesto de la fórmula XXXII . La reacción se lleva a cabo en solventes adecuados, tales como N, -dimetilformamida, tetrahidrofurano y similares. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de alguilación se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (v) . El compuesto de la fórmula XXXII puede ser hidrolizado por un ácido o una base para proporcionar el compuesto de la fórmula XXXIII por via de la reacción del paso (w) . El compuesto de la fórmula XXXIII puede convertirse al compuesto de la fórmula XXXIV por vía de la reacción del paso (x) de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (p) . El compuesto de la fórmula XXXIV puede convertirse al compuesto de la fórmula XXXV por vía de la reacción del paso (y) de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (g) . El compuesto de la fórmula XXXV es el compuesto de la fórmula III donde t es 1 y n es 2. Esquema 6 (P) (q) A-COaH A-CH2-OH A-CH2-Y (XXV) (XXVI) (XXVII) (r) (0 (8) A-CH2-CH2-OH A-CH2-C02H A-CH2-CN (XXX) (XXIX) (XXVIIT) (u) (v) (w) A-CH2-CH2-Y A-CH2-CH2-CH(C02Et)2 A-CH2-CH2-C02H (XXXI) (????) (?????) 00 (y) A-CH2-CH2-CH2-Y A-CH2-CH2- (XXXV) (XXXIV) El compuesto de la fórmula II donde m es 0 y R9 es hidrógeno, halo o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir el compuesto de la fórmula: se puede preparar por vía del Esquema de Reacción 7. En el Esquema de Reacción 7 , m y R9 son como se describió anteriormente. El compuesto de la fórmula XXXVI puede convertirse al compuesto de la fórmula XXXVII por vía de la reacción del paso (z) al utilizar un método como se describe en J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. En el compuesto de la fórmula XXXVII, el grupo nitro puede reducirse a un grupo amino para proporcionar el compuesto de la fórmula XXXVIII por vía de la reacción del paso (a'). La reacción se puede hacer utilizando los procedimientos de rutina conocidos en la técnica anterior. El compuesto de la fórmula XXXVIII puede convertirse al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (b') por medio de la diazotización del grupo amino seguida por la sustitución con un grupo mercapto . La reacción se puede hacer utilizando los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior .

Esquema 7 El compuesto de la fórmula II donde m es 0 y R: es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir el compuesto de la fórmula: se puede preparar por via del Esquema de Reacción 8. En el Esquema de Reacción 8, m y R9 son como se describió anteriormente . El compuesto de la fórmula XXXIX puede convertirse al compuesto de la fórmula XL por vía de la reacción del paso (c' ) al utilizar un método como se describe en J. Org. Chem. 1983, 48, 1550-1552. compuesto de la fórmula XL puede convertirse al compuesto de la fórmula XLI por via de la reacción del paso (d' ) al alquilar el grupo hidroxi con un haluro de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares al utilizar una base convencional tal como carbonato, de potasio, hidruro de sodio o similares. Cualquiera de las condiciones convencionales para estas reacciones de alquilación se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (d') . En el compuesto de la fórmula XLI, el grupo nitro puede reducirse a un grupo amino para proporcionar el compuesto de la fórmula XLII por vía de la reacción del paso (e') . La reacción se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior. El compuesto de la fórmula XLII puede convertirse al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (f ) por medio de la diazotización de un grupo amino seguida por la sustitución por un grupo mercapto. La reacción se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior .

Esquema 8 (e') El compuesto de la fórmula II donde m es 1 y R9 s hidrógeno, halo o alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir el compuesto de la fórmula: puede prepararse por vía del Esquema de Reacción 9. En el Esquema de Reacción 9 , m y R9 son como se describió anteriormente . El compuesto de la fórmula XXXVI puede reducirse al compuesto de la fórmula XLIII por vía de la reacción del paso (g') de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (p) . El compuesto de la fórmula XLIII puede convertirse al compuesto de la fórmula XLIV por vía de la reacción del paso ( ' ) de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (q) . El compuesto de la fórmula XLIV puede convertirse al compuesto de la fórmula XLV por vía de la reacción del paso (i') de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula XLV puede convertirse al compuesto de la fórmula XLVI por vía de la reacción del paso (j ' ) al utilizar el método de síntesis de fenilacetona como se describe en J.C.S. Perkin I, 1980, 1555. En el compuesto de la fórmula XLVI , el grupo nitro puede reducirse a un grupo amino para proporcionar el compuesto de la fórmula XLVII por vía de la reacción del paso (k' ) al utilizar los procedimientos de rutina conocidos en la técnica anterior. El compuesto de la fórmula XLVII puede convertirse al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (1') por medio de la diazotización de un grupo amino seguida por la sustitución con un grupo mercapto. La reacción se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior .

Esquema 9 El compuesto de la fórmula II donde m es 1 y R9 es alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, es decir el compuesto de la fórmula: puede prepararse por vía del Esquema de Reacción 10. En el Esquema de Reacción 10, m y R9 son como se describió anteriormente . R14 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono.

El compuesto de la fórmula XLVIII puede convertirse al compuesto de la fórmula XLIX por í de la reacción del paso (m' ) al alquilar el grupo hidroxi con un haluro de alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. Generalmente, la reacción se lleva a cabo en solventes por ejemplo N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano o similares al utilizar una base convencional tal como carbonato de potasio, hidruro de sodio o similares. Cualquiera de las condiciones convencionales para estas reacciones de alquilación puede utilizarse para llevar a cabo la reacción del paso (m' ) . El compuesto de la fórmula XLIX puede reducirse al compuesto de la fórmula L por vía de la reacción del paso (n' ) de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (p) . El compuesto de la fórmula L puede convertirse al compuesto' de la fórmula LI por vía de la reacción del paso (?') de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (q) . El compuesto de la fórmula LI puede convertirse al compuesto de la fórmula LII por vía de la reacción del paso (?') de la misma manera como se describió anteriormente en este documento en conexión con la reacción del paso (r) . El compuesto de la fórmula LII puede convertirse al compuesto de la fórmula LUI por vía de la reacción del paso (q' ) al utilizar el método de la síntesis de fenilacetona como se describe en J.C.S. Perkin I, 1980, 1555. En el compuesto de la fórmula LUI, el grupo nitro puede reducirse a un grupo amino para proporcionar el compuesto de la fórmula LIV por via de la reacción del paso (r') al utilizar los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior. El compuesto de la fórmula LIV puede convertirse al compuesto de la fórmula II por vía de la reacción del paso (s') por medio de la diazotización de un grupo amino seguida por la sustitución con un grupo mercapto. La reacción se puede llevar a cabo utilizando los procedimientos de rutina que son conocidos en la técnica anterior .

Esquema 10 El compuesto de la fórmula XLVIII donde R14 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 2 átomos de carbono, es decir el compuesto de la fórmula: se puede preparar por vía de la reacción del Esquema 11. En el Esquema de Reacción 11, R14 es como se describió anteriormente . El compuesto de la fórmula XXXIX puede convertirse al compuesto de la fórmula XLVIII por vía del paso de reacción (f) por medio de la esterificacion con metanol o etanol . La reacción se puede llevar a cabo ya sea al utilizar catalizadores por ejemplo H2S0 , TsOH y similares o al utilizar diciclohexilcarbodiimida como el reactivo de condensación deshidratante. Cualquiera de las condiciones convencionales en estas reacciones de esterificacion se puede utilizar para llevar a cabo la reacción del paso (f) .

Esquema 11 USO EN MÉTODOS DE TRATAMIENTO Esta invención proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero con una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina y diabetes (tanto diabetes esencial primaria tal como Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II y diabetes no esencial secundaria), que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. De acuerdo con el método de esta invención, se puede reducir un síntoma de diabetes o la probabilidad de desarrollar un ' síntoma de diabetes, tal como aterosclerosis , obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas, cada uno de estos síntomas está asociado con la diabetes. Esta invención también proporciona un método para tratar la hiperlipidemia que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. Como se muestra en los Ejemplos, los compuestos reducen los triglicéridos y ácidos grasos libres del suero en animales hiperlipidémicos . Esta invención también proporciona un método para tratar la caquexia que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la caquexia. Esta invención también proporciona un método para tratar la obesidad que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición. Esta invención también proporciona un método para tratar una condición seleccionada de aterosclerosis o arteriosclerosis que comprende administrar al sujeto una cantidad de un agente biológicamente activo descrito en este documento que sea efectiva para tratar la condición.

Los agentes activos de esta invención son efectivos para tratar la hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis o arteriosclerosis ya sea que el sujeto tenga o no tenga diabetes o síndrome de resistencia a la insulina. El agente se puede administrar por cualquier ruta convencional de la administración sistémica. Preferiblemente, el agente es administrado por la ruta oral. Por consiguiente, se prefiere que el medicamento sea formulado para la administración oral. Otras rutas de administración que se pueden utilizar de acuerdo con esta invención incluyen la ruta rectal, parenteral, por medio de inyección (por ejemplo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular o intraperitoneal) o nasal . Las modalidades adicionales de cada uno de los usos y métodos de tratamiento de esta invención comprenden administrar cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos que se describieron anteriormente. Con el interés de evitar una redundancia innecesaria, cada uno de estos agentes y grupos de agentes no están siendo repetidos, pero son incorporados en esta descripción de los usos y métodos de tratamiento como si fueran repetidos. Muchas de las enfermedades o trastornos que son tratados por los compuestos de la invención se encuentran dentro de dos amplias categorías: síndrome de resistencia a la insulina y consecuencias de la hiperglicemia crónica. La desregulación del metabolismo de combustible, especialmente la resistencia a la insulina, que puede ocurrir en ausencia de la diabetes (hiperglicemia persistente) per se, está asociada con una variedad de síntomas, inclusive la hiperlipidemia, aterosclerosis , obesidad, hipertensión esencial, enfermedad de hígado graso (NASH: esteatóhepatitis no alcohólica) y, especialmente en el contexto del cáncer y enfermedad inflamatoria sistémica, caquexia. La caquexia también puede ocurrir en el contexto de la Diabetes Tipo I o Diabetes Tipo II de etapa tardía. Al mejorar el metabolismo de combustible del tejido, los agentes activos de la invención son útiles para prevenir o mejorar enfermedades y síntomas asociados con la resistencia a la insulina, como se demuestra en animales en los Ejemplos. Mientras que un cúmulo de señales y síntomas asociados con la resistencia a la insulina pueden coexistir en un paciente individual, en muchos casos solo un síntoma puede dominar, debido a las diferencias individuales en la vulnerabilidad de los muchos sistemas fisiológicos afectados por la resistencia a la insulina. No obstante, puesto que la resistencia a la insulina es un contribuyente principal para muchas condiciones de enfermedad, los fármacos que tratan este defecto celular y molecular son útiles para la prevención o mejoramiento de virtualmente cualquier síntoma en cualquier sistema de órganos que puede ser debido a, o puede ser exacerbado por, la resistencia a la insulina. Cuando la resistencia a la insulina y una producción de insulina inadecuada, concurrente por los islotes pancreáticos son suficientemente graves, ocurre la hiperglicemia crónica, definiendo el comienzo de la diabetes mellitus Tipo II (NIDDM) . Además de los trastornos metabólicos relacionados con la resistencia a la insulina indicados anteriormente, los síntomas de enfermedad secundarios a la hiperglicemia también ocurren en pacientes con NIDDM. Estos- incluyen la nefropatía, neuropatía periférica, retinopatía, enfermedad microvascular, ulceración de las extremidades y consecuencias de la glicosilación no enzimática de proteínas, por ejemplo daño al colágeno y otros tejidos conectivos. La atenuación de la hiperglicemia reduce la velocidad del comienzo y la gravedad de estas consecuencias de la diabetes. Debido a que, como se demuestra en los Ejemplos, los agentes activos y las composiciones de la invención ayudan a reducir la hiperglicemia en la diabetes, éstos son útiles para la prevención y el mejoramiento de complicaciones de hiperglicemia crónica. Los sujetos mamíferos tanto humanos como no humanos pueden ser tratados de acuerdo con el método de tratamiento de esta invención. La dosis óptima de un agente activo particular de la invención para un sujeto particular puede determinarse en el entorno clínico por un clínico experto. En el caso de la administración oral a un humano para el tratamiento de trastornos relacionados con la resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia u obesidad, el agente es administrado generalmente en una dosis diaria de 1 mg a 400 mg, administrado una vez o dos veces al día. En el caso de la administración oral a un ratón, el agente es administrado generalmente en una dosis diaria de 1 a 300 mg del agente por kilogramo de peso corporal . Los agentes activos de la invención se utilizan como monoterapia en la diabetes o el síndrome de resistencia a la insulina, o en combinación con uno o más de otros fármacos con utilidad en estos tipos de enfermedades, por ejemplo, agentes de liberación de insulina, liberadores de insulina prandial, biguanidas o la insulina misma. Estos fármacos adicionales se administran de acuerdo con la práctica clínica estándar. En algunos casos, los agentes de la invención mejorarán la eficacia de otras clases de fármacos, permitiendo que dosis inferiores (y por lo tanto menos tóxicas) de estos agentes sean administradas a los pacientes con resultados terapéuticos satisfactorios. Los intervalos establecidos de dosis seguras y efectivas en humanos para los compuestos representativos son: metformina de 500 a 2550 mg/día; gliburida de 1.25 a 20 mg/día; GLUCOVA CEMR (formulación combinada de metformina y gliburida) de 1.25 a 20 mg/día de gliburida y de 250 a 2000 mg/día de metformina; atorvastatina de 10 a 80 mg/día; lovastatina de 10 a 80 mg/día; pravastatina de 10 a 40 mg/día; y simvastatina 5-80 mg/día; clofibrato 2000 mg/día, gemfibrozil de 1200 a 2400 mg/día, rosiglitazona de 4 a 8 mg/día; pioglitazona de 15 a 45 mg/día; acarbosa 75-300 mg/día; repaglinida de 0.5 a 16 mg/día. Diabetes Mellitus Tipo I : Un paciente con diabetes- Tipo I maneja su enfermedad principalmente por medio de la auto-administración de una a varias dosis de insulina al día, con la supervisión frecuente de la glucosa sanguínea para permitir un ajuste apropiado de la dosis y el tiempo de la administración de insulina. La hiperglicemia crónica conduce a complicaciones tales como nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y mortalidad prematura; la hipoglicemia debido a la dosificación excesiva de insulina puede causar la disfunción cognoscitiva o inconciencia . Un paciente con diabetes Tipo I es tratado con 1 a 400 mg/día de un agente activo de esta invención, en forma de tableta o cápsula ya sea como una dosis individual o dividida. El efecto anticipado será una reducción en la dosis o frecuencia de administración de insulina requerida para mantener la glucosa sanguínea en un intervalo satisf ctorio y una incidencia y gravedad reducidas de los episodios hipoglicémicos . El resultado clínico es supervisado al medir la glucosa sanguínea y la hemoglobina glicosilada (un índice de precisión del control glicémico integrado durante un período de varios meses) , así como también por la incidencia y gravedad reducidas de las complicaciones típicas de la diabetes. Un agente biológicamente activo de esta invención puede administrarse en conjunto con el transplante de islotes para ayudar a mantener la eficacia antidiabética del transplante de islotes. Diabetes Mellitus Tipo II : Un paciente típico con diabetes Tipo II (NIDDM) maneja su enfermedad por medio de programas de dieta y ejercicio así como también al tomar medicaciones tales como metformina, gliburida, repaglinida, rosiglitazona o acarbosa, todas las cuales proporcionan algún mejoramiento en el control glicémico en algunos pacientes, pero ninguna de las cuales está libre de efectos colaterales o falla de tratamiento eventual debido al progreso de la enfermedad. La falla de islotes ocurre a través del tiempo en los pacientes con NIDDM, necesitando inyecciones de insulina en una gran fracción de pacientes. Se anticipa que el tratamiento diario con un agente activo de la invención (con o sin clases adicionales de medicación antidiabética) mejorará el control glicémico, reducirá la velocidad de falla de islotes y reducirá la incidencia y gravedad de síntomas típicos de la diabetes. Además, los agentes activos de la invención reducirán los triglicéridos y ácidos grasos en el suero elevados, reduciendo con lo cual el riesgo de enfermedad cardiovascular, una causa principal de muerte de los pacientes diabéticos. Como es el caso para todos los otros agentes terapéuticos para la diabetes, la optimización de las dosis se hace en pacientes individuales de acuerdo con la necesidad, efecto clínico y susceptibilidad a los efectos colaterales. Hiperlipidemia : Los niveles elevados de triglicéridos y ácidos grasos libres en la sangre afectan a una fracción sustancial de la población y son un factor de riesgo importante para la aterosclerosis y el infarto de miocardio. Los agentes activos de la invención son útiles para reducir la circulación de triglicéridos y ácidos grasos libres en pacientes hiperlipidémicos . Los pacientes hiperlipidémicos también tienen frecuentemente niveles elevados de colesterol en la sangre, lo cual también incrementa el riesgo de una enfermedad cardiovascular. Los fármacos que disminuyen el colesterol tales como inhibidores de HMG-CoA reductasa ( "estatinas" ) pueden administrarse a pacientes hiperlipidémicos además de los agentes de la invención, incorporados opcionalmente en la misma composición farmacéutica. Enfermedad de Hígado Graso : Una fracción sustancial de la población es afectada por la enfermedad de hígado graso, también conocida como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) ; la NASH está asociada frecuen emente con la obesidad y la diabetes. La esteatosis hepática, la presencia de gotitas de triglicéridos con hepatocitos, predispone al hígado a la inflamación crónica (detectada en muestras de biopsia como infiltración de leucocitos inflamatorios) , lo cual puede conducir a la fibrosis y la cirrosis . La enfermedad de hígado graso es detectada generalmente por la observación de niveles elevados en el suero de enzimas específicas del hígado tales como las transaminasas ALT y AST, las cuales sirven como índices de lesión de hepatocitos, así como también por la presentación de síntomas que incluyen fatiga y dolor en la región hepática, aunque la diagnosis definitiva requiere frecuentemente una biopsia. El beneficio anticipado es una reducción en la inflamación del hígado y el contenido de grasa, dando por resultado la atenuación, detención y reversión del progreso de la NASH hacia la fibrosis y cirrosis .

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente biológicamente activo descrito en este documento y un portador f rmacéuticamente aceptable. Las modalidades adicionales de la composición farmacéutica de esta invención comprenden cualquiera de las modalidades de los agentes biológicamente activos descritos anteriormente . Con el interés de evitar una redundancia innecesaria, cada uno de estos agentes y grupos de agentes no está siendo repetido, pero se incorporan en esta descripción de composiciones farmacéuticas como si fueran repetidos . Preferiblemente, la composición es adaptada para la administración oral, por ejemplo en la forma de una tableta, tableta recubierta, gragea, cápsula de gelatina dura o suave, 'solución, emulsión o suspensión. En general, la composición oral comprenderá de 1 mg a 400 mg de este agente. Es conveniente que el sujeto ingiera una o dos tabletas, tabletas recubiertas, grageas o cápsulas de gelatina al día. Sin embargo, la composición también puede adaptarse para la administración por cualquier otro medio convencional de administración sistémica que incluye la administración rectal, por ejemplo en la forma de supositorios, parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección, o nasal. Los compuestos biológicamente activos pueden procesarse con portadores farmacéu icamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de composiciones farmacéuticas. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares se pueden utilizar, por ejemplo, ' como estos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para las cápsulas de gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, usualmente no se requieren portadores en el caso de las cápsulas de gelatina suave, diferentes de la gelatina suave misma. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, además, conservadores, solubilizadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas, particularmente agentes antidiabéticos o hipolipidémicos que actúan a través de mecanismos diferentes de aquellos que refuerzan los efectos de los compuestos de la invención. Los agentes que pueden combinarse de manera ventajosa con los compuestos de la invención en una formulación individual incluyen, pero no están limitados a, biguanidas tales como metformina, agentes de liberación de insulina tales como el liberador de insulina de sulfonilurea gliburida y otros liberadores de insulina de sulfonilurea, fármacos que disminuyen el colesterol tales como los inhibidores de HMG-CoA reductasa "estatina" tales como atrovastatina, lovastatina, pravastatina y simvastatina, agonistas de PPAR-alfa tales como clofibrato y gemfibrozil, agonistas de PPAR-gamma tales como tiazolidindionas (por ejemplo rosiglitazona y pioglitazona, inhibidores de alfa-glucosidasa tales como acarbosa (los cuales inhiben la digestión de almidón) y liberadores de insulina prandial tales como repaglinida. Las cantidades de agentes complementarios combinados con los compuestos de la invención en formulaciones individuales están de acuerdo con las dosis utilizadas en la práctica clínica estándar. Los intervalos establecidos de dosis seguras y efectivas para ciertos compuestos representativos se expusieron anteriormente. La invención será mejor entendida por referencia a los siguientes ejemplos que ilustran, pero no limitan, la invención . descrita en este documento.

EJEMPLOS EJEMPLO 1: Acido 4- (4- [ (2, 6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4- oxobutírico Paso A: Preparación de la 4 ' -mercaptoacetofenona : Sintetizada de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento WO 94/17054.

Paso B: Preparación de cloruro de 2 , 6-dimetilbencilo : A una solución agitada del alcohol 2,6-dimetilbencilico (9.94 g, 73 mmol) se adicionó cloruro de tionilo (81.55 g, 685 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas, se concentró bajo presión reducida y se utilizó sin purificación adicional .

Paso C: Preparación de la 4- [ (2 , 6-dimetilbencil) -tio] acetofenona : A una solución agitada de NaH (60% en aceite, 1.7 g, 51.1 mmol) en THF seco (20 mi) y DMF seco (5 mi) se adicionó la ' -mercaptoacetofenona (Paso A, 5.18 g, 34 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloruro de 2,6-dimetilbencilo (Paso B, 4.39 g, 28.4 mmol) diluido en THF seco (5 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se enfrió lentamente con agua a 0°C. La capa orgánica se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Ma2So4, se filtró y se concentró. La purificación se hizo por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice utilizando acetato de etilo :hexano (1:4) para proporcionar el compuesto del título. RMN ¾ (270 MHz, CDG13) : 2.4 (s, 6H) ; 2.6 (s, 3H) ; 4.2 (s, 2H) ; 6.9-7.1 (m, 3H) ; 7.4 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) .

Paso D: Preparación del 4- (4- [ (2 , 6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutirato de etilo: A una solución agitada de la 4- [(2,6-dimetilbencil) -tio] acetofenona (Paso C, .693 g, 2.57 mmol) en THF seco (10 mi) y DMPU (3 mi) se adicionó una solución de bis (trimetilsilil) amida de litio (1.0 M, 3 mi) a -60°C bajo argón. Después de 10 minutos de agitación a -60°C, se adicionó rápidamente bromoacetato de etilo (4.51 g, 3.8 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos adicionales y entonces se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla cruda se tomó en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La capa acuosa se extrajo una vez más con EtOAc . Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, se concentraron y se purificaron por medio de la croma ografí con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (acetato de etilo : exano, 1:4) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (270 MHz, CDC13) : 1.2 (t, 3H) ; 2.4 (s, 6H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.3 (t, 2H) ; 4.2 (s, 2H) ; 4.4 (q, 2H) ; 6.9-7.1 (m, 3H) ; 7.4 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) .

Paso E: Preparación del ácido 4 - (4- [ (2 , 6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutírico : Una solución del 4- (4- [ (2, 6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutirato de etilo (Paso D, .680 g, 2 mmol) en etanol absoluto (20 mi) se trató con NaOH 1N (3 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se acidificó con HC1 1M y se concentró. El residuo se tomó en cloroformo y se lavó con HCl .1M, salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y concentró. La purificación se hizo por medio de la cromatografía con evaporación instantánea sobre una columna de gel de sílice (cloroformo :metanol (95:5) anulados con ácido acético) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino . RMN 1H (270 MHz, CDCl3) : 2.4 (s, 6H) ; 2.8 (t, 2H) ; 3.3 (t, 2H) ; 4.2 (s, 2H) ? 6.9-7.1 (m, 3H) ; 7.4 (d, 2H) ; 7.9 (d, 2H) .

EJEMPLO 2 : Efectos antidiabéticos del compuesto CS en ratones db/db. Los ratones C57BL/ sola (db/db) tienen un defecto en la señalización de leptina, que conduce a la hiperfagia, obesidad, hipertrigliceridemia y diabetes. Además, a diferencia de los ratones ob/ob en un fondo de C57BL/6J, los ratones db/db en un fondo de C57BLKS se someten a una falla de sus células de islotes pancreáticos productoras de insulina, dando por resultado el progreso de la hiperinsulinemia (asociada con la resistencia a la insulina periférica) a la diabetes hipoinsulinémica . Los ratones C57BL/Ksola obesos, machos (homocigoto db/db) de aproximadamente 8 semanas de edad se obtuvieron dé Jackson Labs (Bar Harbor, ME) y se clasificaron en grupos de 7 animales cada uno, de tal manera que los pesos corporales (40-45 g) y los niveles de glucosa en el suero (=300 mg/dl en estado alimentado) de los animales fueron similares entre los grupos . Se permitió un mínimo de 7 días para la adaptación después del arribo. Todos los animales se mantuvieron bajo temperatura controlada (23°C) , humedad relativa (50 + 5%) y luz (7:00-19:00) y se permitió el acceso libre a alimento estándar (Formulab Diet 5008, Quality Lab Products, Elkridge, MD) y agua . Los grupos de ratones recibieron diariamente dosis orales del vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa 1%) o el compuesto CS (60 mg/kg) durante 17 días. Al final del período, de tratamiento, se recolectaron muestras de sangre y se midió la glucosa, los triglicéridos y los ácidos grasos libres en el suero.

Tabla I: Efectos del Compuesto CS en el modelo de ratones diabéticos db/db Grupos Glucosa Triglicéridos Acidos Grasos Libres (mg/dl_)(±SEM) (mg/dL) (µ?) Vehículo (Control) 812 + 34 352 + 27 2377 + 119 CS - 60 mg/kg 593 ± 77 150 ± 10 2034 ± 195

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es 1 o 2 ; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, halo, alquilo gue tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono del anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de M, S y 0 y el anillo heteroaromático está enlazado covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono del anillo; y X es -C¾-, Q es -OR1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR12R13- o -C¾CH (NHAc) - en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o X es -CH2CH2- y Q es NR^R11 en donde uno de R10 y R11 es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrógeno; o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
2. El agente biológicamente activo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1; q es 0; t es 0; Rs es hidrógeno; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
3. El agente biológicamente activo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque A es 2 , 6-dimetilfenilo .
4. El agente biológicamente activo de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizado porque es el ácido 4- (4- [ (2 , 6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutírico.
5. El uso de un agente biológicamente activo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina y diabetes que incluye diabetes tipo I y diabetes tipo II; o para el tratamiento o reducción de la probabilidad de desarrollar aterosclerosis, arteriosclerosis, obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, nefropatía, neuropatía, retinopatía, ulceración de los pies y cataratas asociados con la diabetes; o para el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de hiperlipidemia, caquexia y obesidad; en donde el agente es un compuesto de la fórmula: en donde n es 1 o 2 ; m es 0 o 1; q es 0 o 1 ; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono del anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 5 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y 0 y el anillo heteroaromático está enlazado covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono del anillo; y X es -CH2-, Q es -0R1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR1R13- o -CH2CH (NHAc) - en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o X es -CH2C¾- y Q es NR10R1:L en donde uno de R10 y R11 es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrógeno; o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 5, en donde n es 1; q es 0; t es 0; R9 es hidrógeno; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde A es 2 , 6-dimetilfenilo .
8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el agente biológicamente activo es el ácido 4-(4- [ (2 , 6-dimetilbencil) - tio] -fenil ) -4-oxobutírico .
9. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones - 5 a 8 , en donde el medicamento es formulado para la administración oral .
10. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de una condición seleccionada del grupo que consiste de síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis, arteríosclerosis y adaptada para la administración oral, caracterizada porgue comprende un portador f rmacéuticamente aceptable y de un miligramo a cuatrocientos miligramos de un agente biológicamente activo, en donde el agente es un compuesto de la fórmula: en donde n es l o 2; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo,' alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono del anillo son mono- sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y O y el anillo heteroaromático está enlazado covalentemente al resto del compuesto de la fórmula I por un átomo de carbono del anillo; y X es -CH2-, Q es -OR1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR12R13- o -CH2CH (NHAc) - en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o X es -CH2CH2- y Q es NR10R1:L en donde uno de R10 y R11 es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrógeno; o cuando R1 es hidrógeno, una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque n es 1; q es 0; t es 0; R9 es hidrógeno; y A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo, alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi .
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque A es 2,6-dimetilfenilo .
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente biológicamente activo es el ácido 4- (4- [(2,6-dimetilbencil) -tio] -fenil) -4-oxobutírico .
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque está en forma de dosificación oral. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se describen agentes útiles para el tratamiento de diversos trastornos metabólicos, tales como síndrome de resistencia a la insulina, diabetes, hiperlipidemia, enfermedad de hígado graso, caquexia, obesidad, aterosclerosis y arteriesclerosis. Fórmula (I), en donde n es 1 o 2 ; m es 0 o 1; q es 0 o 1; t es 0 o 1; R5 es alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; R9 es hidrógeno, halo, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi que tiene de 1 a 3 átomos de carbono; A es fenilo, sustituido o no sustituido por 1 o 2 grupos seleccionados de: halo, alquilo que tiene 1 o 2 átomos de carbono, perfluorometilo , alcoxi que tiene 1 o 2 átomos de carbono y perfluorometoxi ; o cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo en donde el grupo cicloalquilo no es sustituido o uno o dos átomos de carbono del anillo son mono-sustituidos independientemente por metilo o etilo; o un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de N, S y 0 y el anillo heteroaromático está enlazado covalentemente al resto del compuesto de la formula I por un átomo de carbono del anillo; y X es -C¾-, Q es -O 1 y R1 es metilo o etilo; o X es -CH2CR12R13- o -CH2CH (NHAc) - en donde cada uno de R12 y R13 es independientemente hidrógeno o metilo, Q es OR1 y R1 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 7 átomos de carbono; o X es -CH2C¾- y Q es NR10R1:L en donde uno de R10 y R11 es hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono o hidroxi y el otro es hidrógeno. Alternativamente, cuando R1 es hidrógeno, el agente biológicamente activo puede ser una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la Fórmula (I) .