JP2003517427A - ３−（ヨードフェノキシメチル）カルバペネム系抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネム核がＣＨ_２−Ｏ−基を介して連結したヨード置換フェニルによって２位で置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。本発明の化合物は式（Ｉ）によって表される。該ヨード置換フェニル環はさらに、１以上のカチオン性基などの各種置換基で置換されている。医薬組成物および治療方法も含まれる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルバペネム核が２位で、ＣＨ_２−Ｏ−基を介して連結したヨード
置換フェニルで置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。該ヨード置換フ
ェニル環はさらに、１以上のカチオン性基を含む各種置換基で置換されている。

【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネムは、グラム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌
（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシリン耐
性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。そこで本
発明の抗菌性化合物は、これらの抑制困難な病原体によって引き起こされる感染
を治療するための療法に対して大きく貢献するものとなる。そのような病原体（
ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効で、同時に望ましくない副作用が比較的少
ない薬剤に対する必要性が高まっている。

【０００３】 （発明の開示） 本発明の化合物は、下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の塩お
よび水和物である。

【０００４】

【化７】 式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； ＡはＯ、Ｓまたは３，４もしくは５位で結合した−ＣＨ_２−を表し； ｎは０〜３の整数を表し； Ｑは、下記の基からなる群から選択され；

【０００５】

【化８】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ⁻は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、上記
で定義のＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓであるのはβ、δ、λ、
μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒ^ｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたフェニ
ルまたは直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕＲ ^ｖ ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ _２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カル
バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立に、水素、直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲ^ｈ基が２個存在する場
合、それらのＲ^ｈ基が一体となって４〜６員の飽和環を表すことができ；該飽和
環は、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ_３ によって中断されていても良く； Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｕとＲ^ｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ
（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている直
鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良い
Ｃ_３−５シクロアルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いフェニル；
または１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；また
は Ｒ^ｈとＲ^ｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ_３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
のＣ_１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｎ
Ｒ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されてお
り；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の
直鎖もしくは分岐のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１〜４
個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
されていても良い直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
し；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒ^ｚは
上記で定義の通りであるか、あるいはＲ^ｚは、一体となったＲ^ｘとＲ^ｙによって
表されＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されている。

【０００６】 医薬組成物および治療方法も含まれる。

【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本明細書で詳細
に説明される。

【０００８】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ⁻を指す。

【０００９】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１０の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であ
っても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。置
換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、上記で定義のＲ^ｄおよびＲ ^ｉ から選択される４個以下の置換基で置換されていても良い。アルキル基がアル
キル基で置換されていると言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的に
使用される。

【００１０】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。

【００１１】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。

【００１２】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。

【００１３】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。

【００１４】 「ヘテロアリール」という用語は、環原子が５個もしくは６個の単環式芳香族
炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以上のヘテロ
原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、１
個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によっ
て置き換わっていても良く、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換
わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述のように置換されていて
も良い。この種のものの例としては、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チア
ゾールおよびオキサジンがある。第１の窒素および酸素もしくは硫黄とともに、
別の窒素原子が存在して、例えばチアジアゾールを形成していても良い。例とし
て以下のものが挙げられる。

【００１５】

【化９】 ヘテロアリーリウムとは、４級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。

【００１６】

【化１０】 １以上の別の窒素原子を有する環で、特定の窒素原子上に電荷を示している場
合、その電荷が、生じている電荷共鳴によって、環中の異なる窒素原子上に存在
し得ることは明らかである。

【００１７】

【化１１】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。

【００１８】 「４級窒素」および「正電荷」という用語は、４価の正に帯電した窒素原子を
指し、それには例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアン
モニウム）、ヘテロアリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）、生理的ｐＨ
でプロトン化されている塩基性窒素などがある。従ってカチオン基には、正に帯
電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含まれる
。

【００１９】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。

【００２０】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。

【００２１】 アルコキシとは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書
に記載のように置換されていても良いものを指す。

【００２２】 グアニジニルとは、Ｈ_２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ−基を指す。

【００２３】 カルバミミドイルとは、Ｈ_２ＮＣ（ＮＨ）−基を指す。

【００２４】 ウレイドとは、Ｈ_２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。

【００２５】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃに関
しては、アルキル基上で使える置換基は、Ｒ^ｄの取り得る形から選択される。可
変の基の多くが、４個以下のＲ^ｉ基によって置換されていても良い。Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ およびＲ^ｇに関しては、それらが置換アルキルを表す場合、そのアルキル上で使
える置換基としては、Ｒ^ｉが取り得る形から選択される。

【００２６】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの
である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。

【００２７】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される公知の基から成るものである。
それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に
応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させ
ることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤に
よる処理、ならびに接触水素化などがある。

【００２８】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。

【００２９】 好適なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
などがある。

【００３０】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。

【００３１】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。

【００３２】 上記の医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍ
は負電荷であって、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンの
ような対イオンによって電荷の均衡が取られている。他の医薬的に許容される対
イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルア
ンモニウムカチオンが可能であり、例としてはテトラメチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、
トリエタノールヒドロアンモニウムなどがある。

【００３３】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。

【００３４】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と
も称される。

【００３５】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。

【００３６】 Ｌ⁻は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ
ても良い。存在する場合Ｌ⁻は、医薬的に許容される対イオンを表す。無機もし
くは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのような対イオンの代表
的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無水メチレンクエン酸
、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭素、ク
エン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール酸（estolate）、エ
タンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ラ
クトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パント
テン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、
サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトシル酸のイオンな
どがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化学者には明らかであ
ろう。

【００３７】 同様に、Ｌ⁻がマロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）のイオンなどの複数の負電荷を有する化学種を表す場合、適切な数のカルバ
ペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持される場合があ
る。

【００３８】 フェニル環に結合したＲ基のうちの１以上が正電荷を有する部分を含む。

【００３９】 特に興味深い本発明の化合物の小群は、Ｒ^１がメチルを表す式Ｉに関して記載
したものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである
。

【００４０】 特に興味深い本発明の化合物の別の小群は、ＣＯ_２Ｍがカルボン酸またはカル
ボキシレートアニオンを表す式Ｉに関して記載したものである。従って、その場
合のＭは、正電荷を有するＲ基におけるように、正電荷を有する基によって電荷
均衡が取られている負電荷を表す。同様に、正電荷を有するＲ基が複数の正電荷
を有する場合、カルボキシレートアニオンとともに全体の電荷を中性とする負電
荷対イオンが存在しても良い。

【００４１】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ｐが水酸基または水酸基保
護基によって保護された水酸基を表す式Ｉに関して記載したものである。この小
群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。

【００４２】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ａが−ＣＨ_２−を表す式Ｉ
に関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義し
た通りである。

【００４３】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、ｎが０または１を表す式Ｉ
に関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義し
た通りである。

【００４４】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ｑが

【００４５】

【化１２】 を表し； αがＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、医薬
的に許容される対イオンであるＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓで
あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；Ｒ^ｓが最初に定義し
た通りである式Ｉに関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変
数は最初に定義した通りである。

【００４６】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ｑが

【００４７】

【化１３】 から成る群から選択され； ａおよびｂが２であり； Ｌ⁻が医薬的に許容される対イオンであり； Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが最初に定義した通りである式Ｉに関して記載したもの
である。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。

【００４８】 特に興味深い本発明の化合物のさらに好ましい小群は、Ｑが

【００４９】

【化１４】 である式Ｉに関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変数は最
初に定義した通りである。

【００５０】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ｑが

【００５１】

【化１５】 であり； αがＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、医薬
的に許容される対イオンであるＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓで
あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；他の変数がいずれも
最初に定義した通りである式Ｉに関して記載したものである。

【００５２】 本発明の化合物の代表例を以下に示す。

【００５３】

【表１８】

【００５４】

【表１９】

【００５５】

【表２０】 本発明の化合物は、好適に保護された活性化２−ヒドロキシメチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを適切に置換されたフェニル環と反応させ
、次に存在する保護基を脱離させて所望の最終生成物を得ることで製造される。
その方法を以下の一般図式によって示してある。

【００５６】

【化１６】 上記のフローチャートＡに関して、Ｐは保護基であり；Ｒ^３は、それが結合し
ているシリル基とともに水酸基保護基を形成している３個のアルキルもしくはア
リール基を表す。Ｒ^１、Ａ、Ｑおよびｎは式Ｉの化合物に関して定義した通りで
ある。

【００５７】 置換フェニル側鎖Ａ２を最初に、２位に活性化ヒドロキシメチル基を有する好
適に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。

【００５８】 ２位に−ＣＨ_２ＯＨ置換基を有するカルバペネム核は、シュミットらの方法（
Schmitt, S.M. et al., J.Antibiotics 41(6): 780-787(1988)；この報告の内容
は、引用によって本明細書に含まれるものとする）に従って得ることができる。
カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ
）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシリル
エチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さらに、６−（ヒドロキシ
エチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（Ｔ
ＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−トリ
メチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなどの水
酸基保護基によって保護する。

【００５９】 カルバペネムへの４級側鎖基の付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エー
テル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）のような好適な溶媒中でのヒドロキシメチル−カルバ
ペネムＡ１および側鎖Ａ２の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）／
トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）／トリ
ブチルホスフィンのような（予備混合した）好適な活性化試薬によって、約−２
０℃〜３５℃の温度で、約５〜９０分間処理することで行う。

【００６０】 別法として、側鎖とカルバペネム核を、好適な溶媒中でアゾジカルボン酸系ま
たはホスフィン系試薬と混合して、活性化試薬の他方の成分（それぞれ、ホスフ
ィンまたはアゾジカルボン酸化合物）をその混合物に加えることができる。側鎖
、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃〜３５℃の温度で約
５〜９０分間反応を進行させる。

【００６１】 得られた混合物について、標準的な後処理手順を行って、粗メチル置換カルバ
ペネムを得て、それを必要に応じて、再結晶またはヘキサン、酢酸エチル、エー
テル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどの好
適な溶媒もしくは２種以上の溶媒を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製する。

【００６２】 電荷を有する置換基を導入するのに必要な側鎖の修飾は、ヒドロキシエチル側
鎖または３−カルバペネムカーボキシレート上の保護基の脱離の前に行うのが最
も良い。側鎖に水酸基を有する化合物の場合、最初に該水酸基を活性化させるこ
とで、正電荷を有する置換基を側鎖に導入することができる。その場合には、該
水酸基を、トリフレート、メシレート、トシレート、ヨウ素、塩素、臭素などの
好適な脱離基に変換し、次に生じた脱離基を、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、Ｎ−メチル−ジアザビシクロオクタ
ン、１−（カルバモイルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．
２］オクタン、１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−アザ−１−アゾ
ニアビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、モルホリンなどの求核剤とし
て作用し得る窒素原子を有する化合物で置換する。

【００６３】 別法として、場合によっては、電荷を有する置換基を、側鎖をカルバペネムに
付加する前に側鎖に組み込みことができるか、あるいは脱保護後に導入すること
ができる。しかしながら、脱保護の前に電荷を有する基を導入することが非常に
好ましい。

【００６４】 場合によっては、化合物Ｑの塩基性を利用し、それを活性化反応における塩基
として用いることで、水酸基の活性化およびＱによる置換でのＡ５生成を、１段
階で行うことができる。

【００６５】 水酸基の好適な脱離基への変換は、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０
分間にわたり、トリエチルアミン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの好適な塩基存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ベンゼンなどの好適な溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メ
タンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で水
酸基置換化合物を処理することで行う。そうして得られた中間体には脱離基があ
り、それは、約−１０℃〜５０℃で、約０．２５〜２４時間にわたって過剰量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムにより、該中間体のアセトン、メチル
エチルケトンなどの好適な溶媒溶液を処理することで、別の脱離基であるヨウ素
に変換することができる。

【００６６】 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できる程度の純度で得
られる。取り扱いを容易にするため、結晶ではない場合には該ヨウ化物をベンゼ
ンから凍結乾燥して、非晶質で取り扱いやすい固体を得ることができる。

【００６７】 得られた活性化中間体を試薬Ｑと反応させることで、活性化水酸基もしくはヨ
ウ素を置換する。水酸基の活性化および置換を１段階で行うことができる場合も
ある。上記の段落で説明したように、好適な塩基の存在下、水酸基置換化合物の
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、アセトニト
リル、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶液に活性化試薬を加える。得られた活性化中
間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で、約１５〜１２０分間にわたって１〜３モ
ル当量の化合物Ｑで処理する。活性化中間体をある溶媒中で形成し、該活性化中
間体を単離し、異なる溶媒中で置換反応を行うことが望ましい場合もある。それ
以外の場合には中間体を単離せずに置換を行うことができ、Ｑが塩基としても使
用される場合には、活性化中間体の形成と同時に置換を行うこともできる。

【００６８】 置換反応がヨウ化物を用いることで最も良好に行われる場合には、ヨウ化物の
溶液をほぼ同等量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑ^＋と混合する。次に
、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求核性酸
の銀塩を加える。該反応は銀塩が存在しなくとも進行するが、銀塩存在下でより
早く進行する。さらに銀塩は、置換されたヨウ素を反応混合物から除く上で役立
ち、その後の段階の効率を向上させることができる。次に、得られた混合物につ
いて、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を行って粗生成物を得て
、それを必要に応じて、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって精製する。

【００６９】 ヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸ベンジル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムなど
の好適なアルキル化剤との反応によって４級化することができる窒素原子を有す
る側鎖に対して、側鎖に正電荷を導入する代替法を用いることができる。そのよ
うな側鎖における窒素原子の４級化は、該化合物の溶液をわずかに過剰の（１．
０５〜１．２モル当量）アルキル化試薬で処理することで行う。

【００７０】 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、標準的な
方法を用いて脱離させることで行う。次に必要に応じて、イオン交換クロマトグ
ラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲルでのＭＰＬＣな
どの標準的な方法を用いて、あるいは再結晶によって、脱保護最終生成物を精製
する。

【００７１】 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準
的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では
ない場合は、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることがで
きる。

【００７２】 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して、さらにはそれよりは範囲は狭
いがグラム陰性菌にも活性な貴重な抗菌剤であり、従ってヒト医薬および動物薬
において利用することができる。

【００７３】 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生理活性である。in vitro での抗菌活性は、感受性細菌に感染した哺乳動物に対してそれらの化合物
を投与した場合のin vivo活性を予想させるものである。

【００７４】 標準的な感受性試験を行うと、本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性である
ことがわかる。

【００７５】 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせることで
、医薬組成物に製剤することができる。そのような担体の例については以下に説
明する。

【００７６】 本発明の化合物は、粉末もしくは結晶の形、溶液または懸濁液の形で使用する
ことができる。それらは各種手段によって投与することができ、特に重要なもの
としては、局所投与、経口投与および注射（静脈注射または筋肉注射）による腹
腔内投与などがある。

【００７７】 好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位用量で、あ
るいは複数用量容器に入れて製剤することができる。注射用組成物は、油性媒体
もしくは水性媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ
、各種製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分を粉末（凍結乾燥
品または非凍結乾燥品）の形態とし、それを投与時に無菌水などの好適な媒体で
再生することができる。注射用組成物では代表的には、担体は無菌水、生理食塩
水または例えば筋肉注射用の落花生油のような別の注射用液体を含むものである
。さらに、各種の緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。

【００７８】 局所投与剤の製剤は、疎水性もしくは親水性基剤などの担体中で軟膏、クリー
ム、ローションを形成することで；水性、油性またはアルコール性液体中で塗布
剤を形成することで；あるいは乾燥希釈剤中で粉剤を形成することで行うことが
できる。

【００７９】 経口投与組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口液剤などの形態を
取ることができる。経口組成物は、従来の製剤用薬剤などの担体を利用すること
ができ、徐放性を持たせたり、急速搬送性の製剤とすることができる。

【００８０】 投与する用量は、投与対象の患者の状態および大きさ、投与の経路および頻度
、選択した特定化合物に対する病原体の感受性、感染の病原力ならびに他の要素
によって大きく左右される。しかしながら、それらの事項については、抗菌の分
野で公知の投与基準に従って、医師の通常の裁量に委ねられるべきものである。
感染の性質および投与対象者の特異性（peculiar identity）は別として、正確
な投与法に影響を与える別の因子としては、化合物の分子量がある。

【００８１】 液体または固体を問わず、ヒト投与用の組成物は単位用量当たり、約０．０１
％から約９９％という高い割合までの範囲で活性物質を含むことができ、好まし
い範囲としては約１０〜６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２．
５ｇの有効成分を含むが、一般には、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与
量を用いることが好ましい。腹腔内投与では、単位用量には、純粋な化合物を無
菌水溶液で、あるいは液剤用の可溶性粉剤の形態で含有するのが普通であり、そ
れらは中性ｐＨおよび等張性に調節することができる。

【００８２】 本明細書に記載の本発明は、細菌感染の治療を必要とする哺乳動物での細菌感
染治療方法において、該感染の治療に有効な量で式Ｉの化合物を該哺乳動物に投
与する段階を有することを特徴とする方法も含むものである。

【００８３】 式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法には、経口投与および腹腔内投与があり
、例えば静脈内注入、静脈内ボーラスおよび筋肉注射などがある。

【００８４】 成人の場合、式Ｉの抗菌化合物約５〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与する
ことが好ましい。好ましい用量は、１日１〜４回投与で、抗菌剤２５０ｍｇ〜１
０００ｍｇである。より具体的には、軽度の感染の場合、１日２回または３回投
与で約２５０ｍｇの用量が望ましい。感受性の高いグラム陽性菌に対する中等度
の感染の場合、１日３回または４回投与で約５００ｍｇの用量が望ましい。抗生
物質に対する感受性が上限である微生物に対する重度で生命の危険がある感染の
場合、１日３回または４回投与で約１０００〜２０００ｍｇの用量が望ましい。

【００８５】 小児の場合、１日２回、３回または４回投与で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量
が好ましく、代表的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が望ましい。

【００８６】 式Ｉの化合物は、カルバペネム類として知られる広い分類に属するものである
。多くのカルバペネムが、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓
酵素による攻撃を受けやすい。その攻撃すなわち分解によって、カルバペネム抗
菌剤の効力は低下し得る。他方、本発明の化合物の多くは、相対的にそのような
攻撃を受けにくく、従ってＤＨＰ阻害薬の使用を必要としない場合がある。しか
しながら、そのような使用は適宜行うものであり、本発明の一部であると想到さ
れる。ＤＨＰ阻害薬およびそれのカルバペネムとの使用は、例えば、１９７９年
７月２４日出願の欧州特許出願７９１０２６１６．４号（特許番号０００７６１
４号）および１９８２年８月９日出願の同８２１０７１７４．３号（公開番号０
０７２０１４号）に開示されている。

【００８７】 ＤＨＰ阻害が望ましいかまたは必要な場合、本発明の化合物を、上記の特許お
よび公開出願に記載のような適切なＤＨＰ阻害薬と組み合わせるかまたは併用す
ることができる。上記引用の欧州特許出願では、本発明のカルバペネム類のＤＨ
Ｐ感受性の測定方法が記載されており、好適な阻害薬、併用組成物および投与方
法が開示されている。併用組成物中での式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害薬の好ましい
重量比は約１：１である。

【００８８】 好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
またはそれの有用な塩である。

【００８９】 以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。

【００９０】 実施例１

【００９１】

【化１７】 市販の４−ヒドロキシベンジルアルコール５００ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を
脱水ＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ_２雰囲気とし、冷却して０℃とした。そ
の攪拌ＤＭＦ溶液に、イミダゾール３０１ｍｇ（４．３３ｍｍｏｌ）を加え、次
にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド６０４ｍｇ（４．０３ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を昇温させて室温とし、１８時間攪拌した。

【００９２】 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏ−希重炭酸ナトリウム水溶液および
ブラインで分配した。酢酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下
に濃縮して、粘稠油状物を得た。

【００９３】 粗生成物について、溶離液をヘキサン：酢酸エチルの４：１混合液とするフラ
ッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）精製を行って
、シリルエーテル９０８ｍｇを得た。

【００９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ
）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）。

【００９５】 実施例２

【００９６】

【化１８】 ４−ヒドロキシ−シリル−エーテル１００ｍｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）をモレ
キュラーシーブスで脱水した塩化メチレン２．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とし
た。その攪拌塩化メチレン溶液に、酢酸タリウム１０９ｍｇ（０．４１８ｍｍｏ
ｌ）を加え、黄褐色懸濁液を室温で５分間攪拌した。ヨウ素１０９ｍｇ（０．８
１３ｍｍｏｌ）を加えた。紫色懸濁液を２時間攪拌し、セライト層濾過し、酢酸
エチル２０ｍＬで洗浄した。

【００９７】 酢酸エチル抽出液をＨ_２Ｏ−氷および５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽
和ブラインで分配した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し
て、黄褐色固体１０８ｍｇを得た。

【００９８】 粗生成物を、展開液を４：１ヘキサン：酢酸エチルとする分取薄層クロマトグ
ラフィーを用いて精製して、ヨードフェノール１４５ｍｇを得た。

【００９９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９Ｈ
）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１００】 実施例３

【０１０１】

【化１９】 実施例１と同様の手順を行って、カルビノールをシリルエーテルに変換した。

【０１０２】 実施例４

【０１０３】

【化２０】 実施例２と同様の手順を行って、フェノール化合物をヨードフェノールに変換
した。

【０１０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０６（ｓ、６Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ
）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８
（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８
．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７
．４８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１０５】 実施例５

【０１０６】

【化２１】 実施例１と同様の手順を行って、カルビノールをシリルエーテルに変換した。

【０１０７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ
）、５．７２（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ，４．７Ｈｚ、１
Ｈ）、６．８３〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
）。

【０１０８】 実施例６

【０１０９】

【化２２】 実施例２と同様の手順を行って、フェノール化合物をヨードフェノールに変換
した。

【０１１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ
）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄｄ、Ｊ＝１．
９Ｈｚ，４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５
６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１１１】 実施例７

【０１１２】

【化２３】 実施例１と同様の手順を行って、カルビノールをシリルエーテルに変換した。

【０１１３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ
）、２．７６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、
２Ｈ）、６．６５〜６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１
Ｈ）、７．１２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１１４】 実施例８

【０１１５】

【化２４】 実施例２と同様の手順を行って、フェノール化合物をヨードフェノールに変換
した。

【０１１６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ
）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、
２Ｈ）、５．４９（ｓ．１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．１Ｈｚ
、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１１７】 実施例９

【０１１８】

【化２５】 メチルエステル（Stanley, W. M.; McMahan, E.; Adams, R., JACS, 1933, 55
, 706）５００ｍｇ（１．７１２ｍｍｏｌ）を４８％ＨＢｒ（２．９ｍＬ）およ
び酢酸（１．４９ｍＬ）に溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。反応液を１２０℃で４時
間攪拌した。その反応混合物を冷却しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２ｍ
ＬでｐＨ１０．０の塩基性とし、酢酸エチル−Ｈ_２Ｏ／氷で分配した。水層を取
り、２．０Ｎ塩酸でｐＨ２．５の酸性としたところ、白色固体が生成して溶液か
ら沈殿した。固体を焼結ガラス漏斗で濾取し、脱イオンＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗
浄し、減圧乾燥して、安息香酸２８６ｍｇを得た。

【０１１９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−Ｍｅ_２ＣＯ）δ：７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｔ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．９Ｈｚ、１
Ｈ）。

【０１２０】 実施例１０

【０１２１】

【化２６】 安息香酸２８６ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶か
し、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌ＴＨＦ溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体２．１６ｍ
Ｌを２０分間かけて滴下し、反応液を室温で２時間攪拌した。次に、メタノール
１０ｍＬをＴＨＦ溶液に１時間かけてゆっくり加えた。

【０１２２】 反応液を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏ−氷および飽和ブラインで分配した。酢
酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して乾固させた。

【０１２３】 粗生成物について、展開液を７：３酢酸エチル：ヘキサン混合液とするシリカ
ゲル分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、ベンジルアルコール１２０ｍｇ
を得た。

【０１２４】 実施例１１

【０１２５】

【化２７】 実施例１と同様の手順を行って、カルビノールをシリルエーテルに変換した。

【０１２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１０（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ
）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝２．
３Ｈｚ，５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１２７】 実施例１２

【０１２８】

【化２８】 ビス−アリル保護カルビノール３０１ｍｇ（０．８２４ｍｍｏｌ）、ヨードフ
ェノール（Finch H.; Pegg, N.,A.; Evans, B. Tetrahedron Lett., 1993, 34,
8353）２６１ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン６７ｍ
ｇ（０．８２４ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気とした。混合物を脱水ＴＨＦ２．０ｍＬ
に溶かし、冷却して０℃とした。その攪拌ＴＨＦ溶液に、アゾジカルボン酸ジイ
ソプロピル０．１６２ｍＬ（０．８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２０分間
攪拌し、溶媒留去した。

【０１２９】 取得物について、展開液を４：１ヘキサン：酢酸エチルとする分取薄層クロマ
トグラフィー精製を行って、シリルエーテル３８９ｍｇを得た。

【０１３０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．１（ｓ、６Ｈ）、０．９（ｓ、９Ｈ）、
１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ
）、２．６８〜２．７３（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７２〜３．７８（ｔ、Ｊ
＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６
１〜４．８３（ｍ、５Ｈ）、５．１１〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．５
４（ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６
３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１３１】 実施例１３

【０１３２】

【化２９】 シリルエーテル３８９ｍｇ（０．５３６ｍｍｏｌ）を脱水ＴＨＦ（４．０ｍＬ
）に溶かし、冷却して０℃とし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌ＴＨＦ溶液に、氷
酢酸０．１２１ｍＬ（２．１４０ｍｍｏｌ）を加え、その直後にフッ化テトラブ
チルアンモニウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．２８７ｍＬ（１．０６９ｍｍｏｌ
）を加えた。冷却浴を外し、反応液を室温で６時間攪拌した。

【０１３３】 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｈ_２Ｏ−重炭酸ナトリウムおよび飽和ブラ
インで分配した。酢酸エチル抽出層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃
縮して、粘稠油状物を得た。

【０１３４】 その化合物について、溶離液をヘキサン：酢酸エチルの１：１混合液とするフ
ラッシュクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュシリカゲル）精製を行っ
て、純粋なカルビノール２２７ｍｇを得た。

【０１３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１
Ｈ）、３．７８〜３．８３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．８３（ｍ、５Ｈ）、５．１１〜５．
２６（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．５４（ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、
２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．１
Ｈｚ，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１３６】 実施例１４

【０１３７】

【化３０】 カルビノール２２７ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブスで脱
水した塩化メチレン２．０ｍＬに溶かし、冷却して０℃とし、Ｎ_２雰囲気とした
。その塩化メチレン溶液に、トリエチルアミン０．０９８ｍＬ（０．７０４ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。無希釈のメシルクロライド０．０４６
ｍＬ（０．５９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。

【０１３８】 反応混合物を酢酸エチルで抽出し、希塩酸−氷、重炭酸ナトリウム水溶液およ
び飽和ブラインで分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下に濃縮して、粗メシレート２０５ｍｇを得た。

【０１３９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．８９〜２．９４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈｚ、１
Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３５〜４．３９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ
）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．８３（ｍ、
５Ｈ）、５．１１〜５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．５４（ｍ、５Ｈ）、５
．８９〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．
１４（ｄｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１．９
Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１４０】 実施例１５

【０１４１】

【化３１】 粗メシレート２０５ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）をアセトン２．０ｍＬに溶か
し、Ｎ_２雰囲気とした。そのアセトン溶液に、ヨウ化ナトリウム２２２ｍｇ（１
．４８１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４２時間攪拌した。

【０１４２】 混合物を酢酸エチルで抽出し、希チオ硫酸ナトリウム水溶液−氷、Ｈ_２Ｏおよ
び飽和ブラインで分配した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
減圧下に濃縮して、アルキルヨージド２０２ｍｇを得た。

【０１４３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３〜３．０７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、１
Ｈ）、３．２５〜３．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ
＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．８３（ｍ、５Ｈ）、５．１１〜５．
２６（ｍ、１Ｈ）、５．３〜５．５４（ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、
２Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．０
Ｈｚ，６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１４４】 実施例１６

【０１４５】

【化３２】 アルキルヨージド５０ｍｇ（０．０６９ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブスで
脱水したアセトニトリル１．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌アセ
トニトリル溶液に、無希釈のＮ−メチルイミダゾール０．０１１ｍＬ（０．１３
８ｍｏｌ）を加え、直ちにＡｇＯＴｆの１．０Ｍアセトニトリル溶液０．０６９
ｍｌ（０．０６９１ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｇＯＴｆ溶液を加えたら、黄色固体
が生成した。反応液を室温で２４時間、５０℃で２時間攪拌した。

【０１４６】 反応混合物をセライト層濾過し、減圧下に濃縮して容量を約１．０ｍＬとし、
ジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して白色懸濁液を得た。

【０１４７】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残った白色固体を減圧
乾燥して、イミダゾリウム塩３２ｍｇを得た。

【０１４８】 実施例１７

【０１４９】

【化３３】 アルキルヨージド１５７ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）をダブコアセトアミドト
リフレート塩６９ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブスで脱
水したアセトニトリル２．０ｍＬと混合し、Ｎ_２雰囲気とした。そのアセトニト
リル溶液に、ＡｇＯＴｆの１．０Ｍアセトニトリル溶液０．２１６ｍＬ（０．２
１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｇＯＴｆ溶液を加えたら、黄色沈殿が生成した。反
応液を室温で２４時間攪拌した。

【０１５０】 反応混合物をセライト層濾過し、減圧下に濃縮して容量を約２．０ｍＬとし、
ジエチルエーテル８．０ｍＬで希釈して懸濁液を得た。

【０１５１】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残ったオフホワイト固
体を減圧乾燥して、塩１２０ｍｇを得た。

【０１５２】 実施例１８

【０１５３】

【化３４】 実施例１２と同様の手順を行って、ビスアリル保護カルビノールをシリルエー
テルに変換した。

【０１５４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４８（ｓ、６Ｈ）、０．９０（ｓ、９
Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ
、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３
．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、３Ｈ）、４．
１９（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４
．６３〜４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．５４（
ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．０７（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（
ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１５５】 実施例１９

【０１５６】

【化３５】 実施例１３と同様の手順を行って、シリルエーテルをカルビノールに変換した
。

【０１５７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、
Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ、１Ｈ
）、３．５７（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ，６．９Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６８〜４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｍ
、１Ｈ）、５．２６〜５．５４（ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０２（ｍ、２Ｈ）
、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，
６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１５８】 実施例２０

【０１５９】

【化３６】 カルビノール１３１ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブスで脱
水した塩化メチレン１ｍＬに溶かし、冷却して−２０℃とし、Ｎ_２雰囲気とした
。その攪拌溶液に、２，６−ルチジン０．０２６ｍＬ（０．２２０ｍｍｏｌ）を
加え、反応液を５分間攪拌した。無水トリフルオロメタンスルホン酸０．０３８
ｍＬ（０．２３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２０分間攪拌した。

【０１６０】 反応液を酢酸エチルで抽出し、希塩酸−氷、Ｈ_２Ｏおよび飽和ブラインで分配
した。酢酸エチル抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、ア
ルキルトリフレート１２１ｍｇを得た。

【０１６１】 実施例２１

【０１６２】

【化３７】 トリフレート１２１ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）をダブコアセトアミドトリフ
レート塩およびアセトニトリル２．０ｍＬと混合し、Ｎ_２雰囲気とした。反応液
を室温で１時間攪拌した。

【０１６３】 反応混合物をセライト層濾過し、減圧下に濃縮して容量を約１．０ｍＬとし、
ジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して白色懸濁液を得た。

【０１６４】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残ったオフホワイト固
体を減圧乾燥して、塩１３７ｍｇを得た。

【０１６５】 実施例２２

【０１６６】

【化３８】 アルキルトリフレート３７ｍｇ（０．０７８１ｍｍｏｌ）をＮ−メチルイミダ
ゾール０．００５３ｍＬ（０．０６６４ｍｍｏｌ）と混合し、アセトニトリル２
．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。反応液を室温で１時間攪拌した。

【０１６７】 反応混合物をセライト層濾過し、減圧下に濃縮して容量を約１．０ｍＬとし、
ジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して白色懸濁液を得た。

【０１６８】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残ったオフホワイト固
体を減圧乾燥して、イミダゾリウム塩６２ｍｇを得た。

【０１６９】 実施例２３

【０１７０】

【化３９】 実施例１２の手順と同様にして、ビスアリル保護カルビノールをシリルエーテ
ルに変換した。

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０９２（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９
Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ
、３Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｍ、
１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１〜４．６４（
ｍ、４Ｈ）、４．６９〜４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２
６〜５．５６（ｍ、１Ｈ）、５．８７〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．４、１Ｈ）、
７．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１７２】 実施例２４

【０１７３】

【化４０】 実施例１３の手順と同様にして、シリルエーテルをベンジルアルコールに変換
した。

【０１７４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１（ｄｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ，５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、３．５５（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１
Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．５９〜４．６２（ｍ、２Ｈ
）、４．６７〜４．８４（ｍ、３Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜５．
５４（ｍ、５Ｈ）、５．５８〜６．０（ｍ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，６．２、１Ｈ）、７．７７（
ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１７５】 実施例２５

【０１７６】

【化４１】 実施例１４の手順と同様にして、ベンジルアルコールをメシレートに変換した
。

【０１７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ
、Ｊ＝３．０Ｈｚ，５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、２
Ｈ）、４．６３〜４．８５（ｍ、３Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．２６〜５
．５９（ｍ、５Ｈ）、５．８９〜６．０（ｍ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．
４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ，７．２、１Ｈ）、７．８５
（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１７８】 実施例２６

【０１７９】

【化４２】 実施例１５の手順と同様にして、メシレートをベンジルヨージドに変換した。

【０１８０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ，４．
９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ，７
．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．６１〜４．６８（ｍ、２Ｈ）、
４．６８〜４．８７（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．５５
（ｍ、５Ｈ）、５．８７〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ，６．２、１Ｈ）、７．７９（ｄ
、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１８１】 実施例２７

【０１８２】

【化４３】 ベンジルヨージド２５ｍｇ（０．０３５３ｍｏｍｌ）をモレキュラーシーブス
で脱水したアセトニトリル１．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌ア
セトニトリル溶液に、２−アミノピリジン６．６ｍｇ（０．０７０７ｍｍｏｌ）
を加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。

【０１８３】 反応混合物をジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して油状懸濁液を得た。

【０１８４】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残った油状物を減圧乾
燥して、ピリジニウム塩３２ｍｇを得た。

【０１８５】 実施例２８

【０１８６】

【化４４】 ベンジルヨージド３０ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブスで
脱水したアセトニトリル２．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌アセ
トニトリル溶液に、無希釈のＮ−シアノエチルイミダゾール０．００７ｍＬ（０
．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃
縮して約１．０ｍＬとし、ジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して油状沈殿物を
得た。

【０１８７】 そのエーテル混合物を遠心し、得られた上清を捨てた。残った油状物を減圧乾
燥して、イミダゾリウム塩２６ｍｇを得た。

【０１８８】 実施例２９

【０１８９】

【化４５】 ビスアリル保護ダブコ塩１３７ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）をモレキュラーシ
ーブスで脱水したＤＭＦ３．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌ＤＭ
Ｆ溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４２９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ
２０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を合わせたものを一気に加えて懸濁液を得た。
無希釈の２−エチルヘキサン酸０．０２０ｍＬ（０．１４０ｍｍｏｌ）を加え、
次に２−エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ酢酸エチル溶液０．２８３ｍＬ
（０．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１９０】 反応液を室温で５分間攪拌して均一溶液を得た。反応液を冷却して０℃とし、
さらに１．５時間攪拌した。

【０１９１】 次に、反応液をジエチルエーテル１０．０ｍＬで希釈して懸濁液を得た。その
エーテル混合物を遠心し、得られた上清を捨てた。得られた脱保護カルバペネム
をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧乾燥して、非晶質固体１１６ｍｇを得た
。

【０１９２】 乾燥した固体を５％ブライン水溶液５ｍＬに溶かし、溶離液を５％ブライン水
溶液１００ｍＬとするイオン交換樹脂（MacroPrep）２．０ｍＬでのクロマトグ
ラフィーを行った。純粋なカルバペネムを含む５％ブライン水溶液溶出液につい
て、Ｈ_２Ｏ−アセトニトリル勾配溶離を用いてアンバークロム（Amberchrom）Ｃ
Ｇ−１６１樹脂１５ｍＬでの脱塩を行った。

【０１９３】 純粋なカルバペネムを含む取得水溶液分画を合わせ、凍結乾燥して、所望のカ
ルバペネム３３ｍｇを白色凍結乾燥品として得た。

【０１９４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ
）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７９〜３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｂｓ
、６Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｓ、６
Ｈ）４．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８
５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５６（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．
１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０１９５】 実施例３０

【０１９６】

【化４６】 ビスアリル保護イミダゾリウム塩２６ｍｇ（０．０３１４ｍｍｏｌ）を塩化メ
チレンおよび酢酸エチルの１：１混合液１．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした
。その攪拌溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４７．３ｍｇ（０．００６３ｍｍｏｌ）お
よびＰｈ_３Ｐ５ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）を合わせたものを一気に加えて懸濁
液を得た。無希釈の２−エチルヘキサン酸０．００４８ｍＬ（０．０３４５ｍｍ
ｏｌ）を加え、次に２−エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ酢酸エチル溶液
０．０６９ｍＬ（０．０３４５ｍｍｏｌ）を加えた。

【０１９７】 反応液を室温で５分間攪拌し、冷却して０℃とし、さらに１．５時間攪拌した
。

【０１９８】 反応混合物をジエチルエーテル８．０ｍＬで希釈して白色懸濁液を得た。その
エーテル混合物を遠心し、得られた上清を捨てた。得られた脱保護カルバペネム
をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧乾燥して、非晶質固体１１ｍｇを得た。

【０１９９】 粗生成物を、展開液をＨ_２Ｏ：アセトニトリルの４：１混合液とする逆相分取
薄層クロマトグラフィーによって精製して、所望のカルバペネム６．７ｍｇを白
色凍結乾燥品として得た。

【０２００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．５２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３
．６８（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７．３Ｈｚ、１
Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．１
１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｓ、２Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝
５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、
Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（
ｄ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２０１】 実施例３１

【０２０２】

【化４７】 実施例３０の手順と同様にして、ビスアリル保護イミダゾリウム塩を脱保護し
て、所望のカルバペネムを得た。

【０２０３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．５４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、３Ｈ
）、４．４３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、
５．１２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．９３（
ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９〜７．７９（ｍ、
３Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）。

【０２０４】 実施例３２

【０２０５】

【化４８】 実施例３０の手順と同様にして、イミダゾリウム化合物を得た。

【０２０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．３８（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．
４３（ｄｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、
２Ｈ）、３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．２９〜４．３７（
ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．９３
（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、
７．１２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７
．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）。

【０２０７】 実施例３３

【０２０８】

【化４９】 実施例３０の手順と同様にして、ビスアリル保護ピリジニウム塩を脱保護して
所望のカルバペネムを得た。

【０２０９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．５４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝
３Ｈｚ，１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１３
．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、
２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、
Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（
ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、２Ｈ）。

【０２１０】 実施例３４

【０２１１】

【化５０】 ビスアリル保護ダブコ塩３５ｍｇ（０．０３３４ｍｍｏｌ）をモレキュラーシ
ーブスで脱水したＤＭＦ３．０ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌ＤＭ
Ｆ溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４７．７ｍｇ（０．００６７ｍｍｏｌ）およびＰｈ _３ Ｐ５．３ｍｇ（０．０２０ｍｍｏｌ）を合わせたものを一気に加えて懸濁液を
得た。無希釈の２−エチルヘキサン酸０．００５ｍＬ（０．０３６７ｍｍｏｌ）
を加え、次に２−エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ ＥｔＯＡｃ溶液０．
０７３ｍＬ（０．０３６７ｍｍｏｌ）を加えた。

【０２１２】 反応液を室温で５分間攪拌して均一溶液を得た。反応液を冷却して０℃とし、
さらに１．５時間攪拌した。

【０２１３】 次に、反応液をジエチルエーテル１０．０ｍＬで希釈して懸濁液を得た。その
エーテル混合物を遠心し、得られた上清を捨てた。得られた脱保護カルバペネム
をジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物８．６ｍｇをトリ
フレート塩として得た。

【０２１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．５１〜１．５４（ｍ、６Ｈ）、３．６８〜３
．７１（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、６Ｈ）、４．４３（ｍ、８Ｈ）、４．６２
（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ
）、５．９３（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ
、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。

【０２１５】 実施例３５

【０２１６】

【化５１】 実施例２９の手順と同様にして、ビスアリル保護ダブコ塩を脱保護して、所望
のカルバペネムを得た。

【０２１７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）３．６６（ｍ、２Ｈ）
、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｂｓ、６Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、４．７３（ｍ、８Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）
、５．８５（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ
，３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ
、１Ｈ）。

【０２１８】 実施例３６

【０２１９】

【化５２】 実施例１２の手順と同様にして、ビスアリル保護カルビノールをシリルエーテ
ルに変換した。

【０２２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０９（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ
）、１．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）
、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ，１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７０〜４．８７
（ｍ、５Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２５〜５．５（ｍ、５Ｈ）、５．６
８〜６．０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ、１Ｈ
）、６．８９（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２２１】 実施例３７

【０２２２】

【化５３】 実施例１３の手順と同様にして、シリルエーテルをベンジルアルコールに変換
した。

【０２２３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｄｄ
、Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．５Ｈｚ
、２Ｈ）、４．６４（ｂｓ、２Ｈ）、４．６８〜４．８０（ｍ、３Ｈ）、５．０
８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、５Ｈ）、５．８３（ｍ、２Ｈ）、６．８１（ｄ
ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ，８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、
Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２２４】 実施例３８

【０２２５】

【化５４】 実施例１４の手順と同様にして、ベンジルアルコールをベンジルメシレートに
変換した。

【０２２６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４４（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、
２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｍ
、２Ｈ）、４．６２（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ
）、５．２５（ｍ、５Ｈ）、５．８５〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．８９（ｍ、
２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２２７】 実施例３９

【０２２８】

【化５５】 実施例１５の手順と同様にして、ベンジルメシレートをベンジルヨージドに変
換した。

【０２２９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ
、Ｊ＝３．０Ｈｚ，９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）４．６０（ｍ、
２Ｈ）、４．７１（ｍ、３Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、５Ｈ）
、５．８５〜６．０２（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．５
Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｔ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）
。

【０２３０】 実施例４０

【０２３１】

【化５６】 ベンジルアルコール４６ｍｇ（０．０６１９ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブ
スで脱水した塩化メチレン１ｍＬに溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その攪拌溶液を
冷却して−４０℃とし、Ｎ−メチルイミダゾール０．０１２ｍＬ（０．１２９９
ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間攪拌し、ＡｇＯＴｆの１．０Ｍアセトニトリ
ル溶液０．０１３６ｍｌ（０．０１３６ｍｍｏｌ）を加えた。

【０２３２】 反応混合物をジエチルエーテル９．０ｍＬで希釈して白色懸濁液を得た。

【０２３３】 そのエーテル懸濁液を遠心し、得られた上清を捨てた。残ったオフホワイト固
体を減圧乾燥して、イミダゾリウム塩２４ｍｇを得た。

【０２３４】 実施例４１

【０２３５】

【化５７】 実施例３０の手順と同様にして、ビスアリル保護イミダゾリウム塩を脱保護し
て、所望のカルバペネムを得た。

【０２３６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ
）、４．１６（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５
（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ
）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３
１（ｍ、２Ｈ）、７．７６〜７．７１（ｍ、２Ｈ）。

【０２３７】 実施例４２

【０２３８】

【化５８】 実施例１７の手順と同様にして、ベンジルヨージドをトリフレート塩に変換し
た。

【０２３９】 実施例４３

【０２４０】

【化５９】 実施例２９の手順と同様にして、ビスアリル保護ダブコ塩を脱保護して、所望
のカルバペネムを得た。

【０２４１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４
６（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｍ１Ｈ）
、４．１９（ｂｓ、６Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３
（ｂｓ、８Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、５．０７（ｄ
、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３９〜７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２４２】 実施例４４

【０２４３】

【化６０】 実施例１２の手順と同様にして、ビスアリル保護カルビノールをシリルエーテ
ルに変換した。

【０２４４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０９４（ｓ、６Ｈ）、０．９２９（ｓ、
９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０
（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６
３（ｄｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．６４〜４．８６７（ｍ、
５Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．５６（ｍ、５Ｈ）、５．９１（
ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４
（ｂｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２４５】 実施例４５

【０２４６】

【化６１】 実施例１３の手順と同様にして、シリルエーテルを所望のカルビノールに変換
した。

【０２４７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，６
．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．７１〜４．８７（ｍ、３Ｈ）、
５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．５６（ｍ、５Ｈ）、５．８７（ｍ、２Ｈ
）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ
＝１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２４８】 実施例４６

【０２４９】

【化６２】 実施例１４の手順と同様にして、ベンジルアルコールをベンジルメシレートに
変換した。

【０２５０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ
、Ｊ＝２．８Ｈｚ，４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ
ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ，６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、２Ｈ）、４．７１〜
４．７８（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．６０（ｍ、５Ｈ
）、５．８９〜６．０３（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ，６．
７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝
７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２５１】 実施例４７

【０２５２】

【化６３】 実施例１５の手順と同様にして、ベンジルメシレートをベンジルヨージドに変
換した。

【０２５３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．
０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，７
．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１〜４．６
５（ｍ、２Ｈ）、４．７１〜４．８９（ｍ、３Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、５
．２６〜５．５７（ｍ、５Ｈ）、５．８７〜６．０４（ｍ、２Ｈ）、６．７５（
ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２５４】 実施例４８

【０２５５】

【化６４】 実施例１６の手順と同様にして、ベンジルヨージドをイミダゾリウム塩に変換
した。

【０２５６】 実施例４９

【０２５７】

【化６５】 実施例１７の手順と同様にして、ベンジルヨージドをトリフレート塩に変換し
た。

【０２５８】 実施例５０

【０２５９】

【化６６】 実施例３０の手順と同様にして、ビスアリル保護イミダゾリウム塩を脱保護し
て、所望のカルバペネムを得た。

【０２６０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５
０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ
）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．０，７．１Ｈｚ、１Ｈ）
、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９
（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１３（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、
Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（
ｓ、１Ｈ）。

【０２６１】 実施例５１

【０２６２】

【化６７】 実施例２９の手順と同様にして、ビスアリル保護ダブコ塩を脱保護して、所望
のカルバペネムを得た。

【０２６３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．５０（ｍ、６Ｈ）、３．５１（ｍ、１Ｈ）、
３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、６Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ，７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、９Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、５．
２２（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ
）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３１
（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２６４】 実施例５２

【０２６５】

【化６８】 実施例１２の手順と同様にして、ビスアリル保護カルビノールをシリルエーテ
ルに変換した。

【０２６６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０８８（ｓ、６Ｈ）、０．８６９（ｓ、
９Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３
．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝５
．７Ｈｚ、２．０Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．１Ｈｚ、１Ｈ）
、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、５．
２６〜５．５６（ｍ、５Ｈ）、５．８９（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝１
．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．
６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２６７】 実施例５３

【０２６８】

【化６９】 実施例１３の手順と同様にして、シリルエーテルをカルビノールに変換した。

【０２６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１
．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ，７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ
）、３．８５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２．０Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．０
Ｈｚ，７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、５
．１１（ｍ、１Ｈ）、５．２６〜５．５６（ｍ、５Ｈ）、５．９１（ｍ、２Ｈ）
、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝
１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。

【０２７０】 実施例５４

【０２７１】

【化７０】 実施例２０の手順と同様にして、カルビノールをアルキルトリフレートに変換
した。

【０２７２】 実施例５５

【０２７３】

【化７１】 実施例２２の手順と同様にして、アルキルトリフレートをイミダゾリウム塩に
変換した。

【０２７４】 実施例５６

【０２７５】

【化７２】 実施例２１の手順と同様にして、アルキルトリフレートをトリフレート塩に変
換した。

【０２７６】 実施例５７

【０２７７】

【化７３】 実施例３０の手順と同様にして、ビスアリル保護イミダゾリウム塩を脱保護し
て、所望のカルバペネムを得た。

【０２７８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４
１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．２９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３
．４５（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．２３
（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝
６．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ
、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、
７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｓ
、１Ｈ）。

【０２７９】 実施例５８

【０２８０】

【化７４】 実施例２９の手順と同様にして、ビスアリル保護ダブコ塩を脱保護して、所望
のカルバペネムを得た。

【０２８１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）δ：１．４９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．３
７（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．００〜４．０８（ｍ、１Ｈ）、４
．２３〜４．３８（ｍ、６Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｍ、９Ｈ）、
４．５３（ｍ、９Ｈ）、５．１４（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（
ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 31/04 Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｄ 487/08 Ｃ０７Ｍ 7:00 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｄ 487/04 １３４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ダイクストラ，ケビン・デイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB08 CC08 EE02 FF01 GG01 HH01 HH04 KA02 KB03 KB05 KB12 KB13 KB16 4C086 AA01 AA03 CC08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA14 ZB35 ZC20 ZC75

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の塩およ
   び水和物。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
   エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； ＡはＯ、Ｓまたは３，４もしくは５位で結合した−ＣＨ_２−を表し； ｎは０〜３の整数を表し； Ｑは、下記の基からなる群から選択され； 【化２】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ⁻は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、上記
   で定義のＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓであるのはβ、δ、λ、
   μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒ^ｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたフェニ
   ルまたは直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕＲ ^ｖ ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕＣ
   ＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣ
   ＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
   直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ _２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カル
   バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立に、水素、直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_５ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲ^ｈ基が２個存在する場
   合、それらのＲ^ｈ基が一体となって４〜６員の飽和環を表すことができ；該飽和
   環は、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ_３ によって中断されていても良く； Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
   直鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｕとＲ^ｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ
   （Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている直
   鎖もしくは分岐のＣ_１−６アルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良い
   Ｃ_３−５シクロアルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いフェニル；
   または１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；また
   は Ｒ^ｈとＲ^ｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ
   ＨまたはＮＣＨ_３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
   のＣ_１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロゲ
   ン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
   ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、Ｎ
   Ｒ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されてお
   り；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の
   直鎖もしくは分岐のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１〜４
   個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換
   されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
   されていても良い直鎖もしくは分岐の−Ｃ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
   し；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒ^ｚは
   上記で定義の通りであるか、あるいはＲ^ｚは、一体となったＲ^ｘとＲ^ｙによって
   表されＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
   融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されている。］
2. 【請求項２】 Ｒ^１がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＣＯ_２Ｍがカルボン酸またはカルボキシレートアニオンを表
   す請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｐが水酸基または水酸基保護基によって保護された水酸基を
   表す請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ａが−ＣＨ_２−を表す請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ｎが０または１を表す請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｑが 【化３】 を表し； αがＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、医薬
   的に許容される対イオンであるＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓで
   あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；Ｒ^ｓが最初に定義し
   た通りである請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｑが 【化４】 から成る群から選択され； ａおよびｂが２であり； Ｌ⁻が医薬的に許容される対イオンであり； Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが最初に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｑが 【化５】 である請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｑが 【化６】 であり； αがＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、医薬
    的に許容される対イオンであるＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓで
    あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； 他の変数がいずれも最初に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 下記の第１表に示したもののいずれかである請求項１に記
    載の化合物。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】
12. 【請求項１２】 下記の第２表に示したもののいずれかである請求項１に記
    載の化合物。 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 （表中、Ｘ⁻は対イオンを表す）
13. 【請求項１３】 医薬的に許容される担体との組み合わせで請求項１に記載
    の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成
    物。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩もしくは水和物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造さ
    れる医薬組成物。
15. 【請求項１５】 デヒドロペプチダーゼを阻害する化合物をさらに含有する
    請求項１３に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】 処置を必要とする哺乳動物患者での細菌感染の治療または
    予防方法であって、抗感染力を有する量の請求項１に記載の化合物を該患者に投
    与する段階を有する方法。