JP2001519352A - カルバペネム系抗菌化合物、該化合物を含有する組成物および治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カルバペネム核が−Ｚ−ＣＨ_２基を介して連結したナフトスルタムによって２位で置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。該ナフトスルタムはさらに、カチオン性基などの各種置換基で置換されている。その化合物は式（Ｉ）によって表される。医薬組成物および使用方法も含まれる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルバペネム核が２位で、−Ｚ−ＣＨ_２−基を介して連結したナフ
トスルタムで置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。ナフトスルタムは
さらに、１以上のカチオン性基を含む各種置換基で置換されている。

【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネムは、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ球
菌（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌（ＭＲＳＥ）およびメチシリ
ン抵抗性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌類（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。そ
こで本発明の抗菌性化合物は、これらの抑制困難な病原体によって引き起こされ
る感染を治療するための療法に対して大きく貢献するものとなる。そのような病
原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効で、同時に望ましくない副作用が比
較的少ない薬剤に対する必要性が高まっている。

【０００３】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物ならびに該化合物の医薬的に許容
される塩を含む。

【０００４】

【化２１】 式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｚはトランス−エテンジイルまたはエチンジイルを表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒは独立に、Ｑ；水素；ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ_２；ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＯＲ^ｃ；Ｓ
Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＳＯ _２ ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ；ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは
分岐鎖のＣ_１−６アルキル；および未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換され
たＣ_３−７シクロアルキルから選択され； 各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で
置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；または未置換もしくは１〜
４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_３−７シクロアルキルを表すか；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｃによって中
断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｃは上記で定義の通りであるか
−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
；あるいは Ｒ^ｂとＲ^ｃとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａによって中
断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ａは上記で定義の通りであるか
−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
； 各Ｒ^ｄは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＯＲ^ｇ；−
ＳＲ^ｇ；−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＣＯＯＲ^ｇ；−ＳＯＲ^ｇ；−ＳＯ_２Ｒ^ｇ；−ＳＯ _２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ；−ＣＯＲ^ｅ；−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ；−ＯＣＯ
Ｒ^ｅ；−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ；−
ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−
ＮＲ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ；または−Ｑを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素または未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；あるいは Ｒ^ｅとＲ^ｆとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−また
はＮＲ^ｇによって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｇは上記で
定義の通りであり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ _２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カル
バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲ^ｈ基が２個存在する場
合、それらのＲ^ｈ基が一体となって、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ
（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ_３によって中断されていても良い４〜６員の飽和環
を表すことができ； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【０００５】

【化２２】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ⁻は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、上記
で定義のＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓであるのはβ、δ、λ、
μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒ^ｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたフェニ
ルまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕＲ ^ｖ ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｕとＲ^ｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ
（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている直
鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良
いＣ_３−６シクロアルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いフェニル
；または１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；ま
たは Ｒ^ｈとＲ^ｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ_３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
鎖のＣ_１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロ
ゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されて
おり；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個
の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１
〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
し；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒ^ｚは
上記で定義の通りであるか、あるいはＲ^ｚは、一体となったＲ^ｘとＲ^ｙによって
表されＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されている。

【０００６】 医薬組成物および治療方法も本発明に含まれる。

【０００７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本明細書で詳細
に説明される。

【０００８】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ⁻を指す。

【０００９】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１０の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐鎖または環で
あっても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。
置換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、上記で定義のＲ^ｄおよび
Ｒ^ｉから選択される４個以下の置換基で置換されていても良い。アルキル基がア
ルキル基で置換されていると言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的
である。

【００１０】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。

【００１１】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐鎖もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアル
ケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどが
ある。エテンジイルとは、シスまたはトランスの形の−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−部分な
らびにそれの混合物を指す。

【００１２】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル
基には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。エチンジイルとは、
−Ｃ≡Ｃ−を指す。

【００１３】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。

【００１４】 「ヘテロアリール」という用語は、環原子が５個もしくは６個の単環式芳香族
炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以上のヘテロ
原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、１
個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によっ
て置き換わっていても良く、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換
わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述のように置換されていて
も良い。この種のものの例としては、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チア
ゾールおよびオキサジンがある。第１の窒素および酸素もしくは硫黄とともに、
別の窒素原子が存在して、例えばチアジアゾールを形成していても良い。例とし
て以下のものが挙げられる。

【００１５】

【化２３】

【００１６】 ヘテロアリーリウムとは、４級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。

【００１７】

【化２４】

【００１８】 １以上の別の窒素原子を有する環で、特定の窒素原子上に電荷を示している場
合、その電荷が、生じている電荷共鳴によって、環中の異なる窒素原子上に存在
し得ることは明らかである。

【００１９】

【化２５】

【００２０】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。

【００２１】 「４級窒素」および「正電荷」という用語は、４価の正に帯電した窒素原子を
指し、それには例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアン
モニウム）、ヘテロアリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）、生理的ｐＨ
でプロトン化されている塩基性窒素などがある。従ってカチオン基には、正に帯
電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含まれる
。

【００２２】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。

【００２３】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。

【００２４】 アルコキシとは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書
に記載のように置換されていても良いものを指す。

【００２５】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。Ｒ、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃに関
しては、アルキル基上で使える置換基は、Ｒ^ｄの取り得る形から選択される。可
変の基の多くが、４個以下のＲ^ｉ基によって置換されていても良い。Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ およびＲ^ｇに関しては、それらが置換アルキルを表す場合、そのアルキル上で使
える置換基としては、Ｒ^ｉが取り得る形から選択される。

【００２６】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。

【００２７】 アルキル基がＯ、Ｓ、Ｎ、−Ｃ（Ｏ）−などの１以上の部分「によって中断さ
れている」場合、それには、その部分を末端とするアルキル基、ならびにそのよ
うな基の組み合わせが中間部または末端にあるアルキル基が含まれる。従って例
えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８−および同様のその
ような部分が含まれる。そのような部分を末端とするアルキル基の例としては、
−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ−、−Ｃ_１−６アルキル−Ｏ
Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ_１−６アルキル−Ｓ−などがある。本明細書における一般
的記載によれば、他の部分も含まれることは明らかである。

【００２８】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的にブロックするのに使用される公知の基から成るものであ
る。それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所
望に応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離
させることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和
な条件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核
剤による処理、ならびに接触水素化などがある。

【００２９】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。

【００３０】 好適なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
などがある。

【００３１】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。

【００３２】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。

【００３３】 上記の医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍ
は負電荷であって、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンの
ような対イオンによって電荷の均衡が取られている。他の医薬的に許容される対
イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルア
ンモニウムカチオンが可能であり、例としてはテトラメチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、
トリエタノールヒドロアンモニウムなどがある。

【００３４】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。

【００３５】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。

【００３６】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。

【００３７】 Ｌ⁻は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ
ても良い。存在する場合Ｌ⁻は、医薬的に許容される対イオンを表す。無機もし
くは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのような対イオンの代表
的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無水メチレンクエン酸
、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭素、ク
エン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール酸（estolate）、エ
タンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ラ
クトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パント
テン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、
サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトシル酸のイオンな
どがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化学者には明らかであ
ろう。

【００３８】 同様に、Ｌ⁻がマロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）のイオンなどの複数の負電荷を有する化学種を表す場合、適切な数のカルバ
ペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持される場合があ
る。

【００３９】 ナフトスルタム骨格の番号割り付けは以下の通りである。

【００４０】

【化２６】 本発明の化合物の小群では、ナフトスルタム骨格に結合した１以上のＲ基が正
電荷部分を有している。従ってそれには、Ｑまたは正電荷基を有する部分などが
ある。

【００４１】 Ｚは、トランス−エテンジイルまたはエチンジイルを表す。Ｚがエテンジイル
を表す場合、二重結合の部分ではトランス配置のみが想到される。

【００４２】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを
表す化合物に関するものである。従って、その場合のＭは、正電荷を有するＲ側
鎖におけるように、正電荷を有する基によって電荷均衡が取られている負電荷を
表す。同様に、正電荷を有するＲ側鎖が複数の正電荷を有する場合、カルボキシ
レートアニオンとともに全体の電荷を中性とする負電荷対イオンが存在しても良
い。

【００４３】 興味深い式Ｉの化合物の別の小群は、１個のＲが正電荷部分を有する基を表し
、残りのＲ基が水素ならびに未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択される式Ｉの化合物に関するもので
ある。詳細には、その興味深い小群には、１個のＲが正電荷部分を有する基であ
り、残りのＲ基が水素である式Ｉの化合物などがある。

【００４４】 １以上のＲ基に含まれる正電荷部分に関しては、１〜３個の正電荷が存在する
ことが好ましく、最も好ましくは２個の正電荷が存在して、カルボキシレートア
ニオンおよび負電荷の対イオンによって電荷の均衡が保たれているようにする。

【００４５】 興味深い化合物の別の小群は、式Ｉによって表され、１個のＲ基が、１〜４個
のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基であり、
１個のＲ^ｄ基がＱを表すものである。従って、正電荷を有する部分Ｑは、そのア
ルキル基に結合している。

【００４６】 興味深い化合物の別の群は、Ｑが下記のものからなる群から選択される式Ｉに
よって表される化合物である。

【００４７】

【化２７】 詳細には、その興味深い化合物群は、Ｑが下記のものを表す式Ｉによって表さ
れる化合物である。

【００４８】

【化２８】 この化合物小群内では、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘ は最初に定義した通りであって、水素あるいは１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ
、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていて
も良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルからなる群から選択される部分を
表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｏ
Ｒ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ
（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ
）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ ^ｗ またはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換されており；該フェニルも
しくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個の直鎖もしくは分岐
鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置
換されている）で置換されていても良い。

【００４９】 興味深い別の化合物群は、Ｑが−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚを表し、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよび
Ｒ^ｚが最初に定義した通りである式Ｉによって表される化合物である。

【００５０】 特に興味深い式Ｉの化合物の好ましい小群は、式Ｉによって表される化合物に
関するものであり、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； ナフトスルタム骨格に結合した１個のＲ基が１以上の正電荷部分を有し、残り
のＲ基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしく
は分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００５１】

【化２９】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。

【００５２】 この小群内では、他の変数は全て、式Ｉに関して最初に定義した通りである。

【００５３】 本発明のより好ましい化合物小群は、下記式Ｉａによって表される化合物また
は該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００５４】

【化３０】 式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分
岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００５５】

【化３１】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。

【００５６】 この小群内では、他の変数は全て、式Ｉに関して最初に定義した通りである。

【００５７】 本発明のより好ましい化合物の別の小群は、下記式Ｉｂによって表される化合
物または該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００５８】

【化３２】 式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分
岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００５９】

【化３３】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。

【００６０】 この小群内では、他の変数は全て、式Ｉに関して最初に定義した通りである。

【００６１】 本発明のより好ましい化合物の別の小群は、下記式Ｉｃによって表される化合
物または該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００６２】

【化３４】 式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００６３】

【化３５】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。

【００６４】 この小群内では、他の変数は全て、式Ｉに関して最初に定義した通りである。

【００６５】 本発明のより好ましい化合物の別の小群は、下記式Ｉｄによって表される化合
物または該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００６６】

【化３６】 式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００６７】

【化３７】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。

【００６８】 この小群内では、他の変数は全て、式Ｉに関して最初に定義した通りである。

【００６９】 さらに好ましくは本発明は、４位のＲ基が正電荷部分を表し、３位および５位
のＲ基が水素を表す式Ｉａによって表される化合物に関するものである。

【００７０】 詳細には、そのような化合物は下記式Ｉｅによって表すことができる化合物ま
たは該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００７１】

【化３８】 式中、 Ｒは、ＱならびにＱである１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐
鎖のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００７２】

【化３９】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。

【００７３】 同様に、そのような化合物は、下記式Ｉｆによって表すことができる化合物ま
たは該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００７４】

【化４０】 式中、 Ｒは、ＱならびにＱである１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐
鎖のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｚはトランス−ＣＨ_２＝ＣＨ_２−またはエチンジイルを表し； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【００７５】

【化４１】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。

【００７６】 本発明の化合物のさらに好ましい小群は、Ｒが

【００７７】

【化４２】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻が最初に定義した通りである式Ｉｅによって表
される化合物である。

【００７８】 本発明の化合物のさらに別のより好ましい小群は、下記式Ｉｇによって表され
る化合物である。

【００７９】

【化４３】 式中、 Ｒは

【００８０】

【化４４】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻は最初に定義した通りである。

【００８１】 本発明の化合物の代表例は以下の通りである。

【００８２】

【化４５】

【００８３】

【化４６】

【００８４】

【化４７】

【００８５】

【化４８】

【００８６】

【化４９】

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】

【化５０】

【００９０】

【表３】

【００９１】

【化５１】

【００９２】

【表４】

【００９３】

【化５２】

【００９４】

【表５】

【００９５】

【化５３】

【００９６】

【表６】

【００９７】

【化５４】

【００９８】

【表７】

【００９９】

【化５５】

【０１００】

【表８】

【０１０１】

【化５６】

【０１０２】

【表９】

【０１０３】

【化５７】

【０１０４】

【表１０】

【０１０５】

【化５８】

【０１０６】

【表１１】

【０１０７】

【化５９】

【０１０８】

【表１２】

【０１０９】

【化６０】

【０１１０】

【表１３】

【０１１１】

【化６１】

【０１１２】

【表１４】

【０１１３】

【化６２】

【０１１４】

【表１５】

【０１１５】

【化６３】

【０１１６】

【表１６】

【０１１７】

【化６４】

【０１１８】

【表１７】

【０１１９】

【化６５】

【０１２０】

【表１８】

【０１２１】

【化６６】

【０１２２】

【表１９】

【０１２３】

【化６７】

【０１２４】

【表２０】 上記において、Ｑは表で定義した通りであり、Ｌ⁻は医薬的に許容される対イ
オンを表す。

【０１２５】 本発明の化合物は、フローチャートＡおよびＢに示した方法に従って製造され
る。フローチャートＡに示した方法に従って、好適に保護された活性化２−トリ
フリル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレートＡ１をヒドロキシアリル
トリアルキルスタンナンと反応させてＡ２を製造し、次にそのナフトスルタムを
ミツノブ（Mitsunobu）条件下で反応させてＡ３を製造することで、ビニル結合 カルバペネム類が製造される。存在する保護基を脱離させることで、所望のビニ
ル生成物Ａ４が得られる。

【０１２６】

【化６８】

【０１２７】

【化６９】 アセチレン結合カルバペネムは、フローチャートＢに示した方法に従って製造
される。該フローチャートでは、中間体Ａ１を保護されたヒドロキシプロパルギ
ルトリアルキルスタンナンと反応させてＡ５を得て、プロパルギル水酸基を脱保
護してＡ６を得て、次にそのナフトスルタムをミツノブ条件下で反応させてＡ７ を得る。存在する保護基を脱離させることで、所望の最終アセチレン生成物Ａ８ が得られる。

【０１２８】

【化７０】

【０１２９】

【化７１】 上記のフローチャートに関して、Ｐ、Ｒ^１、ＲおよびＭは式Ｉの化合物に関し
て定義した通りである。ただし、Ｍ^＋はＮａ^＋などの金属カチオンであることが
できる。

【０１３０】 Ｐ^＊＊はカルボキシル保護基を表す。

【０１３１】 場合により、本発明の化合物の合成で使用するナフトスルタム側鎖基は化学文
献に記載されている。それ以外の場合、必要なナフトスルタムに容易に変換でき
る前駆体化合物が文献に記載されている。必要なナフトスルタムが文献で公知で
はない場合は、新たに開発された合成法によって、そのナフトスルタムを合成す
る必要がある。当業者であれば、類似のナフトスルタムについて既に公開されて
いる合成法に変更を加えて、不必要な実験を行わずに、簡単な方法で必要な化合
物を製造することができる。本明細書には、ナフトスルタム合成法の例が多く記
載してある（以下を参照）。

【０１３２】 ナフトスルタム側鎖を最初に、２位でそれぞれアリル基またはプロパルギル基
によって置換された、好適に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レートＡ２またはＡ３と反応させる。

【０１３３】 ２位で活性化されたカルバペネムＡ１は、１９９１年２月１９日に与えられた
米国特許４９９４５６８号に従って得ることができる（該特許の内容は、引用に
よって本明細書に含まれるものとする）。

【０１３４】 カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮ
Ｂ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシリ
ルエチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さらに、６−（ヒドロキ
シエチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（
ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなどの
水酸基保護基によって保護する。

【０１３５】 カルバペネムへのナフトスルタム側鎖基の結合は、アリルもしくはプロパルギ
ル置換カルバペネム（それぞれＡ２もしくはＡ３）およびナフトスルタム側鎖基
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの好適な
溶媒の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジアゾジカルボン酸ジ
イソプロピル（ＤＩＡＤ）およびテトラメチルジアゾジカルボキサミド（ＴＭＡ
Ｄ）などのアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、トリブチルホス
フィンなどのトリ置換ホスフィンのようなミツノブ反応（総説については、Hugh
es, D.L., Organic Reactions, Paquette, L. ed., Vol.42, John Wiley & Sons
, USA, 1992参照）を構成する試薬の組み合わせにより、約−２０℃〜３５℃の 温度で、約５〜９０分間処理することで行う。

【０１３６】 別法として、ナフトスルタムとカルバペネムを、ジアゾカルボキシレートとホ
スフィンの予め形成しておいた複合体に同時に加えることができる。ナフトスル
タム、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃〜３５℃の温度
で約５〜９０分間反応を進行させる。

【０１３７】 得られた混合物について、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を
行って、粗２−ナフトスルタム−メチル置換カルバペネムを得て、それを必要に
応じて、再結晶またはヘキサン、酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどの好適な溶媒もしくは２種以上の
溶媒を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製する。

【０１３８】 ナフトスルタム側鎖の修飾は、保護基の脱離を行う前に行うのが最も良い。側
鎖に水酸基を有する化合物の場合、最初に該水酸基を活性化させることで、正電
荷を有する置換基を側鎖に導入することができる。それは例えば、該水酸基を、
トリフレート、メシレート、トシレート、ヨウ素、塩素、臭素などの好適な脱離
基に変換し、次に生じた脱離基を、Ｎ−メチル−イミダゾール、Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−イミダゾール、Ｎ−メチル−ジアザビシクロオクタン、１−（
カルバモイルメチル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ−［２．２．２］−オ
クタン、１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イル）−４−アザ−１−アゾニアビ
シクロ−［２．２．２］−オクタン、ピリジン、モルホリンなどの求核剤として
作用し得る窒素原子を有する化合物Ｑで置換することで行う。

【０１３９】 別法として、場合によっては、ナフトスルタムをカルバペネムに付加する前に
、電荷を有する置換基をナフトスルタムに組み込むことができるか、あるいは脱
保護後に組み込むことができる。しかしながら、脱保護の前に電荷を有する置換
基を導入することが非常に好ましい。

【０１４０】 場合によっては、化合物Ｑの塩基性を利用し、それを活性化反応における塩基
として用いることで、水酸基の活性化および電荷部分による置換を、１段階で行
うことができる。

【０１４１】 水酸基の好適な脱離基への変換は、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０
分間にわたり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの好適な塩基存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ベンゼンなどの好適な溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メ
タンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で水
酸基置換化合物を処理することで行う。そうして得られた中間体には脱離基があ
り、それは、約−１０℃〜５０℃で、約０．２５〜２４時間にわたって過剰量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムにより、該中間体のアセトン、メチル
エチルケトンなどの好適な溶媒溶液を処理することで、ヨウ素のようなより好適
な脱離基に変換することができる。

【０１４２】 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できる程度の純度で得
られる。取り扱いを容易にするため、結晶ではない場合には該ヨウ化物をベンゼ
ンから凍結乾燥して、非晶質で取り扱いやすい固体を得ることができる。

【０１４３】 得られた活性化中間体を試薬Ｑと反応させることで、活性化水酸基もしくはヨ
ウ素を置換する。水酸基の活性化および置換を１段階で行うことができる場合も
ある。上記の段落で説明したように、好適な塩基の存在下、水酸基置換化合物の
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、アセトニト
リル、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶液に活性化試薬を加える。得られた活性化中
間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で、約１５〜１２０分間にわたって１〜３モ
ル当量の化合物Ｑで処理する。活性化中間体をある溶媒中で形成し、該活性化中
間体を単離し、異なる溶媒中で置換反応を行うことが望ましい場合もある。それ
以外の場合には中間体を単離せずに置換を行うことができ、Ｑが塩基としても使
用される場合には、活性化中間体の形成と同時に置換を行うこともできる。

【０１４４】 置換反応がヨウ化物を用いることで最も良好に行われる場合には、ヨウ化物の
溶液をほぼ同等量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑと混合する。次に、
トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求核性酸の
銀塩を加える。該反応は銀塩が存在しなくとも進行するが、銀塩存在下でより早
く進行する。さらに銀塩は、置換されたヨウ化物を反応混合物から除く上で役立
ち、その後の段階の効率を向上させることができる。次に、得られた混合物につ
いて、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を行って粗生成物を得て
、それを必要に応じて、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって精製する。

【０１４５】 ヨウ化メチル、臭化メチル、ベンジルトリクロロアセトイミデート、トリフル
オロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムな
どの好適なアルキル化剤との反応によって４級化することができる窒素原子を有
する側鎖に対して、側鎖に正電荷を導入する方法を用いることができる。そのよ
うな側鎖における窒素原子の４級化は、該化合物の溶液をわずかに過剰の（１．
０５〜１．２モル当量）アルキル化試薬で処理することで行う。

【０１４６】 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、標準的な
方法を用いて脱離させることで行う。次に必要に応じて、イオン交換クロマトグ
ラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲルでのＭＰＬＣな
どの標準的な方法を用いて、あるいは再結晶によって、脱保護最終生成物を精製
する。

【０１４７】 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準
的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では
ない場合は、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることがで
きる。

【０１４８】 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して活性であり、さらにはグラム陰
性菌にもやや低いながら活性である貴重な抗菌剤であり、従ってヒト医薬および
動物薬において利用することができる。

【０１４９】 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生理活性である。in vitro での抗菌活性は、感受性細菌に感染した哺乳動物に対してそれらの化合物
を投与した場合のin vivo活性を予想させるものである。

【０１５０】 標準的な感受性試験を行うと、本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性である
ことがわかる。

【０１５１】 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせることで
、医薬組成物に製剤することができる。そのような担体の例については以下に説
明する。

【０１５２】 本発明の化合物は、粉末もしくは結晶の形、溶液または懸濁液の形で使用する
ことができる。それらは各種手段によって投与することができ、特に重要なもの
としては、局所投与、経口投与および注射（静脈注射または筋肉注射）による腹
腔内投与などがある。

【０１５３】 好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位用量で、あ
るいは複数用量容器に入れて製剤することができる。注射用組成物は、油性媒体
もしくは水性媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ
、各種製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分を粉末（凍結乾燥
品または非凍結乾燥品）の形態とし、それを投与時に無菌水などの好適な媒体で
再生することができる。注射用組成物では代表的には、担体は無菌水、生理食塩
水または例えば筋肉注射用の落花生油のような別の注射用液体を含むものである
。さらに、各種の緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。

【０１５４】 局所投与剤の製剤は、疎水性もしくは親水性基剤などの担体中で軟膏、クリー
ム、ローションを形成することで；水性、油性またはアルコール性液体中で塗布
剤を形成することで；あるいは乾燥希釈剤中で粉剤を形成することで行うことが
できる。

【０１５５】 経口投与組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口液剤などの形態を
取ることができる。経口組成物は、従来の製剤用薬剤などの担体を利用すること
ができ、徐放性を持たせたり、急速搬送性の製剤とすることができる。

【０１５６】 投与する用量は、投与対象の患者の状態および大きさ、投与の経路および頻度
、選択した特定化合物に対する病原体の感受性、感染の病原力ならびに他の要素
によって大きく左右される。しかしながら、それらの事項については、抗菌の分
野で公知の投与基準に従って、医師の通常の裁量に委ねられるべきものである。
感染の性質および投与対象者の特異性（peculiar identity）は別として、正確 な投与法に影響を与える別の因子としては、化合物の分子量がある。

【０１５７】 液体または固体を問わず、ヒト投与用の組成物は単位用量当たり、約０．０１
％から約９９％という高い割合までの範囲で活性物質を含むことができ、好まし
い範囲としては約１０〜６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２．
５ｇの有効成分を含むが、一般には、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与
量を用いることが好ましい。腹腔内投与では、単位用量には、純粋な化合物を無
菌水溶液で、あるいは液剤用の可溶性粉剤の形態で含有するのが普通であり、そ
れらは中性ｐＨおよび等張性に調節することができる。

【０１５８】 本明細書に記載の本発明は、細菌感染の治療を必要とする哺乳動物での細菌感
染治療方法において、該感染の治療に有効な量で式Ｉの化合物を該哺乳動物に投
与する段階を有することを特徴とする方法も含むものである。

【０１５９】 式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法には、経口投与および腹腔内投与があり
、例えば静脈内注入、静脈内ボーラスおよび筋肉注射などがある。

【０１６０】 成人の場合、式Ｉの抗菌化合物約５〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与する
ことが好ましい。好ましい用量は、１日１〜４回投与で、抗菌剤２５０ｍｇ〜１
０００ｍｇである。より具体的には、軽度の感染の場合、１日２回または３回投
与で約２５０ｍｇの用量が望ましい。感受性の高いグラム陽性菌に対する中等度
の感染の場合、１日３回または４回投与で約５００ｍｇの用量が望ましい。抗生
物質に対する感受性が上限である微生物に対する重度で生命の危険がある感染の
場合、１日３回または４回投与で約１０００〜２０００ｍｇの用量が望ましい。

【０１６１】 小児の場合、１日２回、３回または４回投与で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量
が好ましく、代表的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が望ましい。

【０１６２】 式Ｉの化合物は、カルバペネム類として知られる広い分類に属するものである
。多くのカルバペネムが、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓
酵素による攻撃を受けやすい。その攻撃すなわち分解によって、カルバペネム抗
菌剤の効力は低下し得る。他方、本発明の化合物の多くは、相対的にそのような
攻撃を受けにくく、従ってＤＨＰ阻害薬の使用を必要としない場合がある。しか
しながら、そのような使用は適宜行うものであり、本発明の一部であると想到さ
れる。ＤＨＰ阻害薬およびそれのカルバペネムとの使用は、例えば、１９７９年
７月２４日出願の欧州特許出願７９１０２６１６．４号（特許番号０００７６１
４号）および１９８２年８月９日出願の同８２１０７１７４．３号（公開番号０
０７２０１４号）に開示されている。

【０１６３】 ＤＨＰ阻害が望ましいかまたは必要な場合、本発明の化合物を、上記の特許お
よび公開出願に記載のような適切なＤＨＰ阻害薬と組み合わせるかまたは併用す
ることができる。上記引用の欧州特許出願では、本発明のカルバペネム類のＤＨ
Ｐ感受性の測定方法が記載されており、好適な阻害薬、併用組成物および投与方
法が開示されている。併用組成物中での式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害薬の好ましい
重量比は約１：１である。

【０１６４】 好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
またはそれの有用な塩である。

【０１６５】 以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。

【０１６６】 製造例１ ５−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０１６７】

【化７２】

【０１６８】 段階１：５−ブロモ−１，８−ナフトスルタム １，８−ナフトスルタム（５ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）懸濁
液に、暗色のヨウ素（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）および臭素（１．３ｍＬ、
２５．２ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。懸濁液を
さらに９５分間攪拌し、次に６０℃の油浴に３０分間入れた。冷却して室温とし
た後、混合物を１％ＮａＨＳＯ_３水溶液（３００ｍＬ）に加えた。暗色沈殿物を
濾過し、窒素気流下に終夜乾燥した。得られた固体（６ｇ）を酢酸エチルに溶か
し、シリカゲル（約６ｇ）を加え、混合物を減圧下に溶媒留去した。シリカに吸
着させた混合物を４．５×３０ｃｍシリカカラム（シリカゲル６０）に負荷し、
５％酢酸エチル／塩化メチレンで溶出して、２５ｍＬずつの分画を回収した。分
画２４〜６０を合わせ、溶媒留去して緑色固体を得て、それをトルエンから再結
晶することで、標題化合物を明緑色固体として得た（３．８ｇ）。

【０１６９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：６．８２（ｄ、ＡｒＨ）、６ ．８３（ｂｒｓ、ＮＨ）、７．８０（ｄ、ＡｒＨ）、７．９３（ｔ、ＡｒＨ）、
８．０５（ｄ、ＡｒＨ）および８．３８（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１７０】 段階２：５−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム 三頸フラスコに入れた５−ブロモ−１，８−ナフトスルタム（０．５ｇ、１．
７６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、窒素下にドライ
アイス／アセトン浴で冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液２
．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を２分間かけて加え、懸濁液をさらに７分間攪拌
した。フラスコに取り付けた乾燥管の球部に入ったパラホルムアルデヒド（０．
３１７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をヒートガンで加熱しながら、窒素のゆるやかな
気流をその固体に吹きつけた。発生したホルムアルデヒドをフラスコに導入し、
１３分間かけて、ファイアストン（Firestone）バルブに連結されたラインから キャリアガスを排気した。さらに５分後、混合物を浴から出し、１０分間攪拌し
た。塩酸（２Ｎ溶液３ｍＬ）を加え、透明懸濁液をさらに１０分間攪拌した。混
合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。酢酸エチル
層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水
し、濾過し、溶媒留去した。固体残留物（０．５ｇ）を５％メタノール／塩化メ
チレンに溶かし、２４×４．５ｃｍシリカゲルカラム（シリカゲル６０、５％メ
タノール／塩化メチレンで充填／負荷／溶出）に負荷し、８ｍＬずつの分画を回
収した。分画１２〜４２を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を白色固体として
得た（０．１８５ｇ）。

【０１７１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：４．８５（ｄ、ＣＨ_２ Ｏ Ｈ）、５．２２（ｔ、ＣＨ_２ ＯＨ）、６．８２（ｄ、ＡｒＨ）、７．５２（ｄ、
ＡｒＨ）、７．８３（ｔ、ＡｒＨ）、８．１３（ｄ、ＡｒＨ）および８．３８（
ｄ、ＡｒＨ）。

【０１７２】 段階３：５−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタム ５−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム（０．１８５ｇ、０．７
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチ
ルシリル）アセトアミド（（ＢＳＡ）、０．４９ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で１時間攪拌してから溶媒留去した。残留油状物を塩化メチ
レン（１ｍＬ）に溶かし、シリカゲル６０（２．５ｇ）で濾過し、そのシリカを
追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．
２０ｇ）。

【０１７３】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：０．１９（ｓ、ＳｉＭｅ_３） 、５．０７（ｓ、ＣＨ_２）、６．８３（ｄ、ＡｒＨ）、６．８７（ｂｒｓ、ＮＨ
）、７．５０（ｄ、ＡｒＨ）、７．７８（ｔ、ＡｒＨ）、７、９５（ｄ、ＡｒＨ
）および８．２６（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１７４】 製造例２ ５−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタムの 合成

【０１７５】

【化７３】

【０１７６】 段階１：５−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム ５−ブロモ−１，８−ナフトスルタム（０．６ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の脱水
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を、窒素下にドライアイス／アセトン浴で
冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液３．３ｍＬ、５．２８ｍ
ｍｏｌ）を７分間かけて加え、懸濁液をさらに８分間攪拌した。過剰量のエチレ
ンオキサイドを、５分間かけて混合物にゆっくり吹き込んだ。三フッ化ホウ素エ
ーテラート（０．２６ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。さらに
２０分後、酢酸（０．３５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えることで反応停止した。混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。酢酸エ
チル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留油状物（０．７ｇ）を５％メタノール／塩
化メチレンに溶かし、２４×２．７５ｃｍシリカゲルカラム（シリカゲル６０、
５％メタノール／塩化メチレンで充填／負荷／溶出）に負荷し、８ｍＬずつの分
画を回収した。分画２６〜３９を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を油状物と
して得た（０．２８ｇ）。

【０１７７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：３．２２（ｔ、ＣＨ_２Ａ ｒ）、３．８７（ｔ、ＣＨ_２ ＯＨ）、６．７９（ｄ、ＡｒＨ）、７．３５（ｄ、
ＡｒＨ）、７．７４（ｔ、ＡｒＨ）、７．９１（ｄ、ＡｒＨ）および８．２１（
ｄ、ＡｒＨ）。

【０１７８】 段階２：５−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフト スルタム ５−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム（０．０９ｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（
トリメチルシリル）アセトアミド（０．２２３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温で２０分間攪拌してから溶媒留去した。残留油状物を塩化メチ
レン（３ｍＬ）に溶かし、シリカゲル６０（２．７ｇ）で濾過し、そのシリカを
追加の塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．
０８ｇ）。

【０１７９】 製造例３ ４−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタムの 合成

【０１８０】

【化７４】

【０１８１】 段階１：１−（メトキシカルボニルメチル）−４−ナフタレンスルホン酸カリ ウム １−ナフタレン酢酸メチル（１ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１ｍ
Ｌ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。クロロスルホン酸（０．３８ｍＬ、５．
７ｍｍｏｌ）を８分間かけて滴下した。さらに３０分後、粘稠混合物を浴から出
し、室温で１７時間攪拌することで白色固体を得た。固体を塩化メチレン（５ｍ
Ｌ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。ソルカ−フロック（solka-floc）で濾過
した後、塩化メチレン層を追加の水で抽出し（５ｍＬで２回）、合わせた水系抽
出液を炭酸カリウムで塩基性とすることで沈殿を得た。懸濁液を濃縮して約５ｍ
Ｌとし、氷浴で冷却した。次に、懸濁液を濾過し、回収固体を冷水（２ｍＬ）で
洗浄した。固体を窒素気流下に乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０
．８４ｇ）。

【０１８２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：３．７３（ｓ、ＯＭｅ） 、４．２７（ｓ、ＣＨ_２Ａｒ）、７．５３（ｄ、ＡｒＨ）、７．７１（ｔ、Ａｒ
Ｈ）、７．７６（ｔ、ＡｒＨ）、８．０６（ｄ、ＡｒＨ）、８．１０（ｄ、Ａｒ
Ｈ）および８．７３（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１８３】 段階２：１−（メトキシカルボニルメチル）−５−ニトロ−４−ナフタレンス ルホン酸 メタノール／氷浴で約−１５℃まで冷却した９０％硝酸に、１−（メトキシカ
ルボニルメチル）−４−ナフタレンスルホン酸カリウム（１０ｇ、３１．４ｍｍ
ｏｌ）を３０分間かけて滴下した。２時間後、浴温は−１０℃に達し、ジエチル
エーテル（２００ｍＬ）を混合物に加えた。沈殿固体を濾過し、エーテル（１０
０ｍＬ）とイソプロパノール（２０ｍＬ）とで洗浄し、窒素気流下に乾燥して、
標題化合物を、５−ニトロ異性体と８−ニトロ異性体の約７０：３０混合物とし
て得た（約１２ｇ）。

【０１８４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：３．６９（ｓ、ＯＭｅ）、４．３ ０（ｓ、ＣＨ_２Ａｒ）、７．６７（ｔ、ＡｒＨ）、７．７１（ｄ、ＡｒＨ）、８
．１８（ｄ、ＡｒＨ）、８．２９（ｄ、ＡｒＨ）および８．３３（ｄ、ＡｒＨ）
。

【０１８５】 段階３：１−（メトキシカルボニルメチル）−５−アミノ−４−ナフタレンス ルホン酸ナトリウム 濃硫酸０．５ｍＬを含む水（２０ｍＬ）に、１−（メトキシカルボニルメチル
）−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホン酸（２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を溶か
し、還流している鉄（４ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）懸濁液に５
分間かけて滴下した。１時間還流した後、暗色混合物を冷却して室温とし、炭酸
ナトリウムで塩基性とし、濃縮して約３０ｍＬとした。残留混合物をＣＧ−１６
１アンバークロム（amberchrom）樹脂カラム（２．５×３０ｃｍ）に負荷した。
カラムを水（２００ｍＬ）、１０％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）および２５
％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）で洗浄し、２５ｍＬずつの分画を回収した。
分画２１〜２８を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を暗色固体として得た（０
．６７５ｇ）。

【０１８６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：３．６４（ｓ、ＯＭｅ）、４．１ ８（ｓ、ＣＨ_２Ａｒ）、７．０４（ｄ、ＡｒＨ）、７．３８（ｄ、ＡｒＨ）、７
．４１（ｄ、ＡｒＨ）、７．４５（ｔ、ＡｒＨ）および８．２２（ｄ、ＡｒＨ）
。

【０１８７】 段階４：４−（メトキシカルボニルメチル）−１，８−ナフトスルタム １−（メトキシカルボニルメチル）−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸
ナトリウム（０．６７５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｇ、６
５．２ｍｍｏｌ）に懸濁させ、１時間還流して薄い懸濁液を得た。混合物を冷却
して室温とし、酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した
。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、
溶媒留去して、標題化合物を固体として得た（０．５５ｇ）。

【０１８８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：３．７２（ｓ、ＯＭｅ）、４ ．１５（ｓ、ＣＨ_２Ａｒ）、６．８６（ｂｒｓ、ＮＨ）、６．９７（ｄ、ＡｒＨ
）、７．６０（ｔ、ＡｒＨ）、７．６７（ｄ、ＡｒＨ）、７．７１（ｄ、ＡｒＨ
）および７．９５（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１８９】 段階５：４−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（メトキシカルボニルメチル）−１，８−ナフトスルタム（０．２ｇ、０
．７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を窒素下に氷浴で冷却し
た。水素化リチウムアルミニウム（１．０Ｍ ＴＨＦ溶液１．４４ｍＬ、１．４ ４ｍｍｏｌ）を１分間かけて加えて、明黄色懸濁液を得た。３０分後、水を注意
深く加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分
配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた酢酸エチル層を飽和
塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過
し、溶媒留去した。残留固体（０．１６ｇ）を分取薄層クロマトグラフィー（１
０００ミクロンシリカゲル板２枚、展開液／溶出液：５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ _２ ）によって精製して、標題化合物を固体として得た（０．１２７ｇ）。

【０１９０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（０．１４ｍＬ ＣＤＣｌ_３および０．０１ｍＬ ＣＤ_３ＯＤ、５ ００ＭＨｚ）δ：３．３３（ｔ、ＣＨ_２Ａｒ）、３．９１（ｔ、ＣＨ_２ ＯＨ）、
６．８４（ｄ、ＡｒＨ）、７．４９（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．５９（ｄ、ＡｒＨ）
、７．５９（ｄ、ＡｒＨ）および７．８３（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１９１】 段階６：４−（２−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフト スルタム ４−（２−（ヒドロキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム（０．１２５
ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス
トリメチルシリルアセトアミド（０．３１ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。
１時間後、混合物の溶媒留去を行い、残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かし
、シリカゲル（２．５ｇ）で濾過した。シリカゲルを塩化メチレン（５０ｍＬ）
で溶出し、溶媒を留去し、残留物をベンゼン（３ｍＬ）から凍結乾燥して、標題
化合物を油状物として得た（０．１６ｇ、定量的）。

【０１９２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：０．０３５（ｓ、ＴＭＳ）、 ３．３７（ｔ、ＣＨ_２Ａｒ）、３．９４（ｔ、ＣＨ_２ Ｏ（ＴＭＳ））、６．９５
（ｄ、ＡｒＨ）、７．５６（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６４（ｄ、ＡｒＨ）、７．７
１（ｄ、ＡｒＨ）および７．９２（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１９３】 製造例４ ４−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタムの合成

【０１９４】

【化７５】

【０１９５】 段階１：１−ブロモ−４−ナフタレンスルホン酸カリウム １−ブロモナフタレン（１９ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２４ｍＬ
）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。クロロスルホン酸（９．１ｍＬ、１３７ｍ
ｍｏｌ）を２０分間かけて滴下した。さらに５分後、粘稠灰色懸濁液を氷浴から
出し、室温で１６時間攪拌することで灰色ペーストを得た。混合物を塩化メチレ
ン（１００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。水層を炭酸カリウムで
塩基性とし、得られた懸濁液を濾過した。回収固体を塩化メチレン（５０ｍＬ）
と水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（
３０ｇ）。

【０１９６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、５００ＭＨｚ）δ：７．６１（ｍ、ＡｒＨ） 、７．６５（ｍ、ＡｒＨ）、７．８２（ｍ、２ＡｒＨ）、８．１４（ｄｄ、Ａｒ
Ｈ）および８．９０（ｄｄ、ＡｒＨ）。

【０１９７】 段階２：１−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホン酸 メタノール／氷浴で約−１５℃まで冷却した９０％硝酸（２ｍＬ）に、１−ブ
ロモ−４−ナフタレンスルホン酸カリウム（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を
２０分間かけて滴下した。１．５時間後、混合物を２０時間冷蔵庫に入れた。ジ
エチルエーテル（２０ｍＬ）を加え、沈殿固体を濾過し、エーテル（１００ｍＬ
）とイソプロパノール（２０ｍＬ）とで洗浄し、窒素気流下に乾燥して、標題化
合物を、５−ニトロ異性体と８−ニトロ異性体の約４：１混合物として得た（約
１．２５ｇ）。

【０１９８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：７．７０（ｄｄ、ＡｒＨ）、８． ０９（ｄ、ＡｒＨ）、８．２０（ｄ、ＡｒＨ）、８．２１（ｄｄ、ＡｒＨ）およ
び８．６３（ｄ、ＡｒＨ）。

【０１９９】 段階３：１−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸ナトリウム １−ブロモ−５−ニトロ−４−ナフタレンスルホン酸（１ｇ、３．０１ｍｍｏ
ｌ）と塩化スズ・２水和物（１．８３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、水（１０ｍＬ）
とエタノール（１０ｍＬ）の混合液に懸濁させた。得られた混合物を１００℃の
油浴で３時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、濾過した。回収固体を水（
２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を炭酸ナトリウムで塩基性とし、ＣＧ−１６１ア
ンバークロム樹脂カラム（３×９ｃｍ）に負荷した。カラムを水（３００ｍＬ）
で洗浄し、２５％ＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏで溶出して、１２ｍＬずつの分画を回収した
。分画１７〜１９を合わせ、溶媒留去して、標題化合物を固体として得た（０．
３３ｇ）。

【０２００】 ^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、５００ＭＨｚ）δ：７．０７（ｄｄ、ＡｒＨ）、７． ４９（ｔ、ＡｒＨ）、７．８３（ｄ、ＡｒＨ）、７．８５（ｄｄ、ＡｒＨ）およ
び８．０８（ｄ、ＡｒＨ）。

【０２０１】 段階４：４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム １−ブロモ−５−アミノ−４−ナフタレンスルホン酸ナトリウム（１．２ｇ、
３．７０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）に懸濁させ
、混合物を１時間還流して薄い懸濁液を得た。混合物を冷却して室温とし、氷（
１００ｍＬ）に投入した。沈殿物を回収し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥
した（０．６７５ｇ）。濾液から第２の生成物塊を得た（０．１８６ｇ）。合わ
せた固体を５％メタノール／塩化メチレンに溶かし、シリカゲルカラム（２９×
３．５ｃｍ、５％メタノール／塩化メチレンで充填および溶出）に負荷し、８ｍ
Ｌずつの分画を回収した。分画２７〜３９を合わせ、溶媒留去して、標題化合物
を固体として得た（０．５５ｇ）。

【０２０２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（０．１４ｍＬ ＣＤＣｌ_３および０．０１ｍＬ ＣＤ_３ＯＤ、５ ００ＭＨｚ）δ：６．８９（ｄ、ＡｒＨ）、７．５８（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６
８（ｄ、ＡｒＨ）、７．７３（ｄ、ＡｒＨ）および７．９５（ｄ、ＡｒＨ）。

【０２０３】 段階５：４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム ４−ブロモ−１，８−ナフトスルタム（０．２４ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）の
脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、窒素下にドライアイス／アセトン浴
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液１．３２ｍＬ、２．１
１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間攪拌した。ギ酸エチル（１ｍＬ、１２．４
ｍｍｏｌ）を加え、さらに５分経過した後、２Ｎ塩酸（３ｍＬ）を加えた。フラ
スコを浴から取り出し、黄色溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）と
の間で分配した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留油状物を分取シリ
カゲル板（１０００ミクロンの板３枚、５％メタノール／塩化メチレンで展開・
溶出）で精製して、標題化合物を赤色固体として得た（０．０３５ｇ）。

【０２０４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：７．０９（ｄ、ＡｒＨ）、７ ．７８（ｄｄ、ＡｒＨ）、８．１２（ｄ、ＡｒＨ）、８．３０（ｄ、ＡｒＨ）、
８．７０（ｄ、ＡｒＨ）および１０．５（ｓ、ＣＨＯ）。

【０２０５】 段階６：４−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム ４−ホルミル−１，８−ナフトスルタム（０．０３５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
の脱水メタノール（１ｍＬ）溶液を、窒素下に氷浴で冷却した。水素化ホウ素ナ
トリウム（０．０１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間攪拌した。
混合物を塩化メチレン（１０ｍＬ）と０．２Ｎ塩酸（１０ｍＬ）との間で分配し
た。水層を５％メタノール／塩化メチレンで抽出し（１０ｍＬで２回）、合わせ
た有機層を溶媒留去して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３２ｇ）。

【０２０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（０．１４ｍＬ ＣＤＣｌ_３および０．０１ｍＬ ＣＤ_３ＯＤ、５ ００ＭＨｚ）δ：５．１３（ｓ、ＣＨ_２ ＯＨ）、６．８５（ｄ、ＡｒＨ）、７．
５０（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．５７（ｄ、ＡｒＨ）、７．８２（ｄ、ＡｒＨ）およ
び７．８８（ｄ、ＡｒＨ）。

【０２０７】 段階７：４−（トリメチルシリルオキシメチル）−１，８−ナフトスルタム ４−（ヒドロキシメチル）−１，８−ナフトスルタム（０．０３２ｇ、０．１
３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（０．０８４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を室温で４５分間攪拌してから溶媒留去した。残留油状物を塩化メチレ
ン（１ｍＬ）に溶かし、シリカゲル６０（１ｇ）で濾過し、そのシリカを追加の
塩化メチレン（５０ｍＬ）で溶出した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をベンゼ
ン（３ｍＬ）から凍結乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０３７
ｇ）。

【０２０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、５００ＭＨｚ）δ：０．２３（ｓ、ＳｉＭｅ_３） 、６．７８（ｂｒｓ、ＮＨ）、５．２３（ｓ、ＣＨ_２）、６．９７（ｄ、ＡｒＨ
）、７．５８（ｄｄ、ＡｒＨ）、７．６４（ｄ、ＡｒＨ）、７．９０（ｄ、Ａｒ
Ｈ）および７．９７（ｄ、ＡｒＨ）。

【０２０９】 製造例５ ４−（３−トリメチルシリルオキシプロプ−１−イル）−１，８−ナフトスルタ ムの合成

【０２１０】

【化７６】

【０２１１】 段階１〜６：４−（３−トリメチルシリルオキシプロプ−１−イル）−１，８ −ナフトスルタムの合成 製造例３の手順において、１−ナフタレン酢酸メチルに代えて１−ナフタレン
プロピオン酸メチルを用いることで、４−（３−トリメチルシリルオキシプロプ
−１−イル）−１，８−ナフトスルタムが製造される。

【０２１２】 実施例６

【０２１３】

【化７７】 ｉ）市販のプロパルギルアルコール（５．０ｇ、３５．７２ｍｍｏｌ）のＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下に攪拌しながら冷却
して０℃とし、それにイミダゾール（６６８ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、
反応液を５分間攪拌した。次に、無希釈のトリエチルシリルクロライド（１６．
２ｍＬ、９６．２１ｍｍｏｌ）を上記の溶液に５分間かけて滴下した。無色溶液
を室温で１０分間攪拌し、酢酸エチル、希重炭酸ナトリウム水溶液および氷の二
相系混合液間で分配した。酢酸エチル抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水した。得られた抽出液を減圧下に濃縮して粘稠油状物
を得て、それを次に軽い減圧下に置き（３．７ｍｍ）、分別蒸留して（５７〜６
１℃）、純粋なトリエチルシリルオキシプロピニルエーテル３．０３ｇを無色油
状物として得た。

【０２１４】 ｉｉ）トリエチルシリルオキシプロピニルエーテル（３．０３ｇ、１８．１５
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下に−７８℃で
攪拌しながら、それにｎ−ブチルリチウム（８．０ｍＬ、１９．９６ｍｍｏｌ）
を３０分間かけて滴下した。反応液を昇温させて−２０℃とし、１時間攪拌し、
塩化ｔ−ブチルスズ（５．８９ｍＬ、２１．７８ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴
下し、反応液を再度１時間攪拌した。暗色溶液を、酢酸エチル、水および氷の二
相系混合液間で分配した。酢酸エチル抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで脱水した。抽出液を減圧下に濃縮して、暗色粘稠油状物を
得た。粗スタンネートを、フラッシュクロマトグラフィー（フロリジル（floris
il）２００〜４００メッシュ）を用いて精製し、９：１ヘキサン：塩化メチレン
で溶出して、純粋な生成物６．１２ｇを無色油状物として得た。

【０２１５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ：０．６４（ｑ、６Ｈ）、０．９１（ｔ、６Ｈ ）、１．０２（ｔ、１８Ｈ）、１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．７２（ｍ、６Ｈ）、
４．３４（ｓ、２Ｈ）。

【０２１６】 実施例７

【０２１７】

【化７８】 カルバペネム２−イル−トリフレート１（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）
およびトリエチルシリルオキシプロピニルスタンナン（１１２ｍｇ、０．２４６
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下に０
℃で攪拌しながら、それに臭化リチウム（２８ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）およ
びビスアセトニトリルパラジウム（ＩＩ）クロライド（２．１ｍｇ、０．００８
２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、酢酸エチル、水および氷の二相
系混合液間で分配した。得られた酢酸エチル抽出液を水および飽和ブラインで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。抽出液を減圧下に濃縮し、得られた粗残
留物をシリカゲル板薄層クロマトグラフィー（１０００ミクロンの板２枚）を用
いて精製し、４：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出して、所望の生成物７０ｍｇを
淡黄色油状物として得た。

【０２１８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５９（ｍ、１２Ｈ）、０．７３（ｍ、１ ８Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）
、３．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｐ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄ、１Ｈ）、
４．５３（ｓ、２Ｈ）、５．２８〜５．４９（ｑ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ
）、８．２１（ｄ、２Ｈ）。

【０２１９】 実施例８

【０２２０】

【化７９】 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル）−
３−（４−ニトロベンジルカルボキシル）−２−（１−トリエチルシリルオキシ
−１−プロピニル）−１−（メチル）−カルバペネム（７７ｍｇ、０．１２２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃でＮ_２雰囲気下に攪拌しながら、それに
酢酸（１１μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム
の１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（１２２μＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え
た。反応液を１時間攪拌し、酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液および氷の二
相系混合液間で分配した。得られた酢酸エチル抽出液を水および飽和ブラインで
洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色固体を
得た。得られた粗生成物をシリカゲル板薄層クロマトグラフィー（１０００ミク
ロンの板１枚）で精製し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、所望の生成
物３３ｍｇを半結晶固体として得た。

【０２２１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５７（ｑ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、９Ｈ ）、１．２２（ｔ、６Ｈ）、１．７４（ｔ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３
．２３（ｄｄ、１Ｈ）、４．２３〜４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、２Ｈ
）、５．２６〜５．４８（ｑ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、８．２１（ｄ、
２Ｈ）。

【０２２２】 実施例９

【０２２３】

【化８０】 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル）−
３−（４−ニトロベンジルカルボキシル）−２−（１−ヒドロキシプロピニル）
−１−（メチル）−カルバペネム（８４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、４−（２
−（トリメチルシリルオキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム（４３ｍｇ
、０．１３７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４３ｍｇ、０．１６４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を０℃でＮ_２雰囲気下に攪拌しながら、それ
にアゾジカルボン酸ジイソプロピルを加え、反応液を２０分間攪拌した。反応混
合物を減圧下に濃縮して約１．０ｍＬとし、シリカゲル板薄層クロマトグラフィ
ー（１０００ミクロンの板１枚）を用いて精製し、１：１ヘキサン：酢酸エチル
で溶出して、所望の生成物５７ｍｇを無色油状物として得た。

【０２２４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．０５（ｓ、９Ｈ）、０．５２（ｑ、６Ｈ ）、０．８８（ｔ、９Ｈ）、１．１１（ｄ、３Ｈ）、１．１９（ｄ、３Ｈ）、３
．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、１Ｈ）、３．３１（ｔ、２Ｈ）、３．８
６（ｔ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、５．１６〜５
．３８（ｑ、２Ｈ）、６．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５
０〜７．６２（Ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、２Ｈ）。

【０２２５】 実施例１０

【０２２６】

【化８１】 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル）−
３−（４−ニトロベンジルカルボキシル）−２−（４−（２−トリメチルシリル
オキシ）−エチル）−１，８−ナフトスルタム−１−プロピニル）−１−（メチ
ル）−カルバペネム（４８ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶
液を０℃でＮ_２雰囲気下に攪拌しながら、それに酢酸（４．８μＬ、０．０８４
５ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液（５９μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１０分間攪拌し
、酢酸エチル、重炭酸ナトリウム水溶液および氷の二相系混合液間で分配した。
酢酸エチル抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した
。得られた抽出液を減圧下に濃縮して、粘稠残留物を得た。得られた残留物をシ
リカゲル板薄層クロマトグラフィー（１０００ミクロンの板２枚）で精製し、３
：２ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、所望の生成物３４ｍｇを黄褐色固体とし
て得た。

【０２２７】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５２（ｑ、６Ｈ）、０．８８（ｔ、９Ｈ ）、１．１３（ｄ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．５５（ｔ、１Ｈ）、３
．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、１Ｈ）、３．３５（ｔ、２Ｈ）、３．９
１（ｂｔ、２Ｈ）、４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、５．２０〜
５．３３（ｑ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、７．５
２（ｔ、１Ｈ）、７．５８〜７．６０（Ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ）、
８．０２（ｄ、２Ｈ）。

【０２２８】 実施例１１

【０２２９】

【化８２】 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル）−
３−（４−ニトロベンジルカルボキシル）−２−（４−（２−（ヒドロキシ）−
エチル）−１，８−ナフトスルタム−１−プロピニル）−１−（メチル）−カル
バペネム（５１ｍｇ、０．０６８４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を
−２０℃でＮ_２雰囲気下に攪拌しながら、それに２，６−ルチジン（８．４μＬ
、０．０７６１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５分間攪拌した。無水トリフルオロ
酢酸（１２．７μＬ、０．０７９８ｍｍｏｌ）を加え、反応液をさらに２０分間
攪拌した。反応混合物を酢酸エチル、水、氷および２Ｎ塩酸５０μＬの二相系混
合液間で分配した。酢酸エチル抽出液を水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで脱水した。抽出液を減圧下に濃縮して、粗アルキルトリフレートを定量的
収率で得た。

【０２３０】 ｉｉ）上記で得られた粗アルキルトリフレートをアセトニトリル（２．０ｍＬ
）に溶かし、Ｎ_２雰囲気とした。その溶液を攪拌しながら、ダブコアセトアミド
トリフレート塩（３３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３時
間攪拌した。次に、反応液をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈して、油状懸
濁液を得た。懸濁液を遠心し、エーテル上清を廃棄した。得られた油状物を真空
ポンプで吸引して、半結晶固体を得た。粗生成物をアンバークロムＣＧ−１６１
樹脂充填カラム（２．５×１０ｃｍ）で精製し、水−アセトニトリルによる勾配
溶離を行った。生成物を含む分画を合わせたものを減圧下に濃縮して約１０ｍＬ
とし、凍結乾燥して、所望の生成物３５ｍｇを白色凍結乾燥品として得た。

【０２３１】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−（ＣＨ_３）_２ＣＯ）δ：０．５７（ｑ、６Ｈ）、０．９ １（ｔ、９Ｈ）、１．１６（ｔ、６Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．３０〜４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．６
４（ｓ、１２Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、５．２４〜
５．３８（ｑ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｂｓ、１Ｈ）、７．
５８（ｄ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、７．９２
（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、２Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）。

【０２３２】 実施例１２

【０２３３】

【化８３】 ｉ）（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（（１Ｒ）−トリエチルシリルオキシエチル
）−３−（４−ニトロベンジルカルボキシル）−２−（４−（２−（４−カルバ
モイルメチル−１，４−ジアゾニアビシクロ−｛２，２，２｝−オクト−１−イ
ル−メチル）−１，８−ナフトスルタム−１−プロピニル）−１−（メチル）−
カルバペネムトリフレート（３５ｍｇ、０．０２９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（
２：１、１ｍＬ）溶液を０℃でＮ_２雰囲気下に攪拌しながら、それに２Ｎ塩酸（
１４．６ｍＬ、０．０２９２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１時間攪拌した。

【０２３４】 ｉｉ）重炭酸ナトリウム水溶液（２９μＬ、０．０２９２ｍｍｏｌ）によって
、上記反応混合物のｐＨを中性に調節した。次に、５％白金／炭素触媒（３．５
ｍｇ、１０重量％）を加え、黒色懸濁液を水素雰囲気とした。反応液を大気圧お
よび室温で２２分間高攪拌した。黒色懸濁液をセライト層濾過して無色溶液を得
て、それをマクロプレプ（macro prep）イオン交換樹脂（１．０×１０ｃｍカラ
ムに２．０ｍＬを充填したもの）で処理し、５％ブライン水溶液で溶出した。次
に、粗生成物を含む塩溶液について、アンバークロムＣＧ−１６１樹脂（１．０
×１０ｃｍカラムに１０ｍＬを充填したもの）を用いて脱塩を行い、アセトニト
リル−水の勾配溶離を行った。純粋な生成物を含む分画を合わせ、減圧下に濃縮
して約２０ｍＬとし、凍結乾燥して、所望の生成物１５．８ｍｇを白色凍結乾燥
品として得た。

【０２３５】 ^１Ｈ ＮＭＲ（２：１ Ｄ_２Ｏ：ＣＤ_３ＣＮ）δ：１．２４（ｄ、３Ｈ）、１．
５２（ｄ、３Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ）、４．０４
（ｂｔ、２Ｈ）、４．２４（ｂｔ、２Ｈ）、４．３８（ｄｄ、１Ｈ）、４．４４
〜４．５４（ｍ、７Ｈ）、４．６２（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、５．
２８（ｓ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．３６（
ｔ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）。

【０２３６】 実施例１３

【０２３７】

【化８４】 カルバペネム−２−イル−トリフレート１（２００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ
）および（Ｅ）−：（Ｚ）−ビニルスタンナンの２：１混合物［Jung, M.E.; Li
ght, L.A., Tetrahedron Lett., 1982, 23, 3851に従って製造したもの］（１４
４μＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液をＮ_２雰囲気下に攪拌し
ながら、それにパラジウムジベンジリジンアセトン−クロロホルム触媒（１７ｍ
ｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）およびトリ−トリフリルホスフィン（７．６ｍｇ、
０．０３２９ｍｍｏｌ）を加えた。塩化亜鉛の１．０Ｍエーテル溶液（３６２μ
Ｌ、０．０３２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６時間攪拌して、黒色懸濁液を得
た。反応混合物を、酢酸エチル、水および氷の二相系混合液間で分配した。酢酸
エチル抽出液を水および飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。抽
出液を減圧下に濃縮して褐色粘稠油状物を得た。それを、シリカゲル板薄層クロ
マトグラフィーを用いて精製し、１：１酢酸エチル：ヘキサンで溶出して、標題
化合物１０３ｍｇを無色油状物として得た。

【０２３８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：０．５８（ｍ、６Ｈ）、０．９４（ｔ、９Ｈ ）、１．２２（ｄ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ）、
３．３７（ｐ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．
３２（ｄｄ、２Ｈ）、５．２６〜５．４８（ｑ、２Ｈ）、６．１８（ｄｔ、１Ｈ
）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、８．２２（ｄ、２Ｈ）。

【０２３９】 実施例１４

【０２４０】

【化８５】 実施例９に記載の手順を用いて、上記の化合物が製造される。

【０２４１】 実施例１５

【０２４２】

【化８６】 実施例１０に記載の手順を用いて、上記の化合物が製造される。

【０２４３】 実施例１６

【０２４４】

【化８７】 実施例１１に記載の手順を用いて、上記の化合物が製造される。

【０２４５】 実施例１７

【０２４６】

【化８８】 実施例１２に記載の手順を用いて、上記の化合物が製造される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年３月２３日（２０００．３．２３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｚはトランス−エテンジイルまたはエチンジイルを表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒは独立に、Ｑ；水素；ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ_２；ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＯＲ^ｃ；Ｓ
Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＳＯ _２ ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）
ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ；ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；Ｎ
Ｒ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは
分岐鎖のＣ_１−６アルキル；および未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換され
たＣ_３−７シクロアルキルから選択され； 各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で
置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；または未置換もしくは１〜
４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_３−７シクロアルキルを表すか；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｃによって中
断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｃは上記で定義の通りであるか
−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
；あるいは Ｒ^ｂとＲ^ｃとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａによって中
断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ａは上記で定義の通りであるか
−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
； 各Ｒ^ｄは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＯＲ^ｇ；−
ＳＲ^ｇ；−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＣＯＯＲ^ｇ；−ＳＯＲ^ｇ；−ＳＯ_２Ｒ^ｇ；−ＳＯ _２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ；−ＣＯＲ^ｅ；−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ；−ＯＣＯ
Ｒ^ｅ；−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ；−
ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−
ＮＲ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ；または−Ｑを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素または未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；あるいは Ｒ^ｅとＲ^ｆとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−また
はＮＲ^ｇによって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｇは上記で
定義の通りであり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており；
各Ｒ^ｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ _２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カル
バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲ^ｈ基が２個存在する場
合、それらのＲ^ｈ基が一体となって、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ
（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ_３によって中断されていても良い４〜６員の飽和環
を表すことができ； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化２】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ⁻は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、上記
で定義のＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓであるのはβ、δ、λ、
μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒ^ｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたフェニ
ルまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕＲ ^ｖ ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−Ｓ
Ｏ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣ
ＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｕとＲ^ｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ
（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている直
鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良
いＣ_３−６シクロアルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いフェニル
；または１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；ま
たは Ｒ^ｈとＲ^ｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ_３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
鎖のＣ_１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロ
ゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されて
おり；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個
の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１
〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換
されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
し；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒ^ｚは
上記で定義の通りであるか、あるいはＲ^ｚは、一体となったＲ^ｘとＲ^ｙによって
表されＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されている。］

【化３】

【化４】 ［式中、 Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘ、水素あるいは１個もし
くは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−
によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルからなる
群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロ
ゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換さ
れており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜
２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換である
か１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｗは最初に定義した通りである。］

【化５】 式中、Ｌ⁻は最初に定義した通りであり；ａおよびｂは２を表し；Ｒ^ｘは水素
あるいは１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもし
くは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８ アルキルからなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換である
か１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ 、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ ^ｈ Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロア
リール基で置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個の
Ｒ^ｉ基または１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル
基は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良
い、請求項１に記載の化合物。

【化６】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有し、他のＲ基が水素ならびに未置換であるか１〜
４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され
； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化７】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］

【化８】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分
岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化９】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］

【化１０】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化１１】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］

【化１２】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化１３】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］

【化１４】 ［式中、 Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑおよび１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐鎖
のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化１５】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。］

【化１６】 ［式中、 Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑおよび１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐鎖
のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは、下記のものからなる群から選択され；

【化１７】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。］

【化１８】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻が最初に定義した通りである請求項１６に記載
の化合物。

【化１９】 ［式中、 Ｒは

【化２０】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻は最初に定義した通りである。］

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 デイクストラ，ケビン・デイー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA03 KB05 KB13 KB16 4C086 AA01 AA03 CC08 MA02 MA03 MA05 NA05 NA14 ZB35

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の医薬的に
   許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｒ^１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ_２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
   エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｚはトランス−エテンジイルまたはエチンジイルを表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； 各Ｒは独立に、Ｑ；水素；ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ_２；ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＯＲ^ｃ；Ｓ
   Ｒ^ｃ；Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｈ；Ｓ（Ｏ）Ｒ^ｃ；ＳＯ_２Ｒ^ｃ；ＳＯ _２ ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＳＯ_２Ｒ^ｂ；Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ａ；ＯＣ（Ｏ）
   ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＲ^ａＣ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ；ＮＲ^ａＣＯ_２Ｒ^ｈ；ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；Ｎ
   Ｒ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは
   分岐鎖のＣ_１−６アルキル；および未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換され
   たＣ_３−７シクロアルキルから選択され； 各Ｒ^ａ、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で
   置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；または未置換もしくは１〜
   ４個のＲ^ｄ基で置換されたＣ_３−７シクロアルキルを表すか；あるいは Ｒ^ａとＲ^ｂとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｃによって中
   断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｃは上記で定義の通りであるか
   −Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
   ；あるいは Ｒ^ｂとＲ^ｃとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、ＮＲ^ａによって中
   断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ａは上記で定義の通りであるか
   −Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており
   ； 各Ｒ^ｄは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＯＲ^ｇ；−
   ＳＲ^ｇ；−ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＣＯＯＲ^ｇ；−ＳＯＲ^ｇ；−ＳＯ_２Ｒ^ｇ；−ＳＯ _２ ＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＳＯ_２Ｒ^ｆ；−ＣＯＲ^ｅ；−ＮＲ^ｅＣＯＲ^ｆ；−ＯＣＯ
   Ｒ^ｅ；−ＯＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ；−ＮＲ^ｅＣＯＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣＯ_２Ｒ^ｈ；−
   ＯＣＯ_２Ｒ^ｈ；−Ｃ（ＮＲ^ｅ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−ＮＲ^ｅＣ（ＮＨ）ＮＲ^ｆＲ^ｇ；−
   ＮＲ^ｅＣ（ＮＲ^ｆ）Ｒ^ｇ；または−Ｑを表し； Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆおよびＲ^ｇは、水素または未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換
   された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；あるいは Ｒ^ｅとＲ^ｆとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）−また
   はＮＲ^ｇによって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒ^ｇは上記で
   定義の通りであり；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ_２；フェニル；−ＮＨＳＯ_２Ｒ^ｈ ；−ＯＲ^ｈ；−ＳＲ^ｈ；−Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；−Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ^ｈ ）_２；−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｈ）_２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ _２ Ｒ^ｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｈ；−ＯＣＯＲ^ｈ；−ＮＨＣＯＲ^ｈ；グアニジニル；カル
   バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒ^ｈは独立に、水素、直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲ^ｈ基が２個存在する場
   合、それらのＲ^ｈ基が一体となって、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、−Ｃ
   （Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ_３によって中断されていても良い４〜６員の飽和環
   を表すことができ； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化２】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ⁻は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲ^ｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲ^ｔ、ＮもしくはＮ^＋Ｒ^ｓを表し；ただし、上記
   で定義のＬ⁻によって電荷の均衡を取っているＮ^＋Ｒ^ｓであるのはβ、δ、λ、
   μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒ^ｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換されたフェニ
   ルまたは直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； 各Ｒ^ｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ_２；−ＮＲ^ｕＲ ^ｖ ；−ＯＲ^ｕ；−ＳＲ^ｕ；−ＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＣＯＯＲ^ｈ；−ＳＯＲ^ｕ；−Ｓ
   Ｏ_２Ｒ^ｕ；−ＳＯ_２ＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＳＯ_２Ｒ^ｖ；−ＣＯＲ^ｕ；−ＮＲ^ｕＣ
   ＯＲ^ｖ；−ＯＣＯＲ^ｕ；−ＯＣＯＮＲ^ｕＲ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣＯ_２Ｒ^ｖ；−ＮＲ^ｕＣ
   ＯＮＲ^ｖＲ^ｗ；−ＯＣＯ_２Ｒ^ｖ；未置換もしくは１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
   直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表し； Ｒ^ｕおよびＲ^ｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換された
   直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｕとＲ^ｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ
   （Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； 各Ｒ^ｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている直
   鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良
   いＣ_３−６シクロアルキル；１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いフェニル
   ；または１〜４個のＲ^ｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；ま
   たは Ｒ^ｈとＲ^ｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ_２、Ｎ
   ＨまたはＮＣＨ_３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒ^ｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋ Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
   鎖のＣ_１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロ
   ゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
   ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されて
   おり；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜２個
   の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１
   〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｙおよびＲ^ｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換
   されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
   されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルを表すか；または Ｒ^ｘおよびＲ^ｙが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈ Ｒ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
   し；該環は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されており； Ｒ^ｘとＲ^ｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒ^ｚは
   上記で定義の通りであるか、あるいはＲ^ｚは、一体となったＲ^ｘとＲ^ｙによって
   表されＯ、Ｓ、ＮＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
   融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ^ｉ 基で置換されている。］ 【請求項２】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表す請求項１に記載
   の化合物。 【請求項３】 １個のＲが正電荷部分を有する基を表し、残りのＲ基が水素
   ならびに未置換もしくは１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ _１−６ アルキルから選択される請求項１に記載の化合物。 【請求項４】 １個のＲが正電荷部分を有する基であり、残りのＲ基が水素
   である請求項３に記載の化合物。 【請求項５】 前記Ｒ基が１〜３個の正電荷を有する請求項１に記載の化合
   物。 【請求項６】 前記Ｒ基が、カルボキシレートアニオンおよび負電荷の対イ
   オンによって電荷の均衡が保たれている２個の正電荷を有する請求項５に記載の
   化合物。 【請求項７】 １個のＲ基が、１〜４個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖も
   しくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基であり、１個のＲ^ｄ基がＱを表す請求項１に
   記載の化合物。 【請求項８】 Ｑが下記のものからなる群から選択される、請求項１に記載
   の化合物。 【化３】 【請求項９】 Ｑが下記のものを表す、請求項８に記載の化合物。 【化４】 ［式中、 Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘ、水素あるいは１個もし
   くは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−
   によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルからなる
   群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロ
   ゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ ^＋ （Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ 、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、
   ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で置換さ
   れており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基または１〜
   ２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換である
   か１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈ、Ｒ^ｉおよびＲ^ｗは最初に定義した通りである。］ 【請求項１０】 Ｑが−Ｎ^＋Ｒ^ｘＲ^ｙＲ^ｚを表し、Ｒ^ｘ、Ｒ^ｙおよびＲ^ｚが
   最初に定義した通りである、請求項１に記載の化合物。 【請求項１２】 ＣＯ_２Ｍがカルボキシレートアニオンを表し； ナフトスルタム骨格に結合した１個のＲ基が１以上の正電荷部分を有し、残り
   のＲ基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしく
   は分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄが最初に定義した通りであり； Ｒ^ｈが、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｑが、下記のものからなる群から選択され； 【化５】 式中、Ｌ⁻は最初に定義した通りであり；ａおよびｂは２を表し；Ｒ^ｘは水素
   あるいは１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもし
   くは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８ アルキルからなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換である
   か１〜４個のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ 、ＮＲ^ｈＲ^ｗ、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、
   ＳＯ_２ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ ^ｈ Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロア
   リール基で置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個の
   Ｒ^ｉ基または１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル
   基は未置換であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良
   い、請求項１に記載の化合物。 【請求項１３】 下記式Ｉａによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化６】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有し、他のＲ基が水素ならびに未置換であるか１〜
   ４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され
   ； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化７】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］ 【請求項１４】 下記式Ｉｂによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化８】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
   基が水素ならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖もしくは分
   岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化９】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］ 【請求項１５】 下記式Ｉｃによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１０】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
   基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
   もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化１１】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］ 【請求項１６】 下記式Ｉｄによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１２】 ［式中、 ＣＯ_２Ｍはカルボキシレートアニオンを表し； １個のＲ基が正電荷部分を有してナフトスルタム骨格に結合しており、他のＲ
   基が水素、ハロゲンならびに未置換であるか１〜４個のＲ^ｄ基で置換された直鎖
   もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキルから選択され； Ｒ^ｄは最初に定義した通りであり； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化１３】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良く； Ｒ^ｈは、水素または直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−６アルキル基を表し； Ｒ^ｗは最初に定義した通りである。］ 【請求項１７】 下記式Ｉｅによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１４】 ［式中、 Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑおよび１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐鎖
   のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化１５】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。］ 【請求項１８】 下記式Ｉｆによって表される請求項１に記載の化合物また
   は該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１６】 ［式中、 Ｒは、−Ｒ^＊、Ｑおよび１個のＲ^ｄ基によって置換された直鎖もしくは分岐鎖
   のＣ_１−６アルキル鎖からなる群から選択される正電荷部分を有し； Ｒ^ｄは−Ｒ^＊またはＱから独立に選択され； Ｑは、下記のものからなる群から選択され； 【化１７】 式中、Ｌ⁻、ａおよびｂは最初に定義した通りであり；Ｒ^ｘは水素あるいは１
   個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２、ＮＲ^ｗ、Ｎ^＋Ｒ^ｈＲ^ｗもしくは−Ｃ（
   Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−８アルキルか
   らなる群から選択される部分を表し；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個
   のハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ｗ、ＳＲ^ｗ、ＳＯＲ^ｗ、ＳＯ_２Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＲ ^ｗ 、Ｎ^＋（Ｒ^ｈ）_２Ｒ^ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^ｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＳＯ_２ＮＲ ^ｈ Ｒ^ｗ、ＣＯ_２Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）
   Ｒ^ｗ、ＮＲ^ｈＣ（Ｏ）ＮＲ^ｈＲ^ｗまたはフェニル基もしくはヘテロアリール基で
   置換されており；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲ^ｉ基また
   は１〜２個の直鎖もしくは分岐鎖のＣ_１−３アルキル基（該アルキル基は未置換
   であるか１〜４個のＲ^ｉ基で置換されている）で置換されていても良い。］ 【請求項１９】 Ｒが 【化１８】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻が最初に定義した通りである請求項１７に記載
   の化合物。 【請求項２０】 下記式Ｉｇによって表される請求項１に記載の化合物。 【化１９】 ［式中、 Ｒは 【化２０】 を表し；Ｒ^ｘ、ａ、ｂおよびＬ⁻は最初に定義した通りである。］ 【請求項２１】 構造式によって表される請求項１に記載の化合物。 【請求項２５】 医薬的に許容される担体との組み合わせで請求項１に記載
   の化合物を含む医薬組成物。 【請求項２６】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
   み合わせることで製造される医薬組成物。 【請求項２７】 処置を必要とする哺乳動物患者での細菌感染の治療または
   予防方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を該患者に投与する段階を
   含む方法。