JP2002503638A - アリールオキシメチルカルバペネム系抗菌剤 - Google Patents

アリールオキシメチルカルバペネム系抗菌剤

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JP2002503638A JP2000511766A JP2000511766A JP2002503638A JP 2002503638 A JP2002503638 A JP 2002503638A JP 2000511766 A JP2000511766 A JP 2000511766A JP 2000511766 A JP2000511766 A JP 2000511766A JP 2002503638 A JP2002503638 A JP 2002503638A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）のカルバペネム系抗菌剤ならびに該化合物の塩および水和物に関するものである。医薬組成物および治療方法も含まれる。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、カルバペネム核が２位で、ＣＨ２−Ｏ−基を介して連結したアリー
ル骨格で置換されているカルバペネム系抗菌剤に関する。該アリール骨格はさら
に、１以上のカチオン性基を含む各種置換基で置換されている。
【０００２】 （背景技術） 本発明のカルバペネムは、グラム陽性菌、特にメチシリン抵抗性黄色ブドウ球
菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン抵抗性表皮ブドウ球菌 （Staphylococcus epidermidis）（ＭＲＳＥ）およびメチシリン抵抗性コアグラ
ーゼ陰性ブドウ球菌類（Staphylococci）（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。 そこで本発明の抗菌性化合物は、これらの抑制困難な病原体によって引き起こさ
れる感染を治療するための療法に対して大きく貢献するものとなる。そのような
病原体（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効で、同時に望ましくない副作用が
比較的少ない薬剤に対する必要性が高まっている。
【０００３】 （発明の開示） 本発明は、下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩もしくは水和
物に関するものである。
【０００４】
【化７】
【０００５】 式中、 Ｒ１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ｘは存在しても非存在であっても良く、存在する場合は、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ）２ 、Ｃ＝ＣＲ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１もしくは２に等しい）、Ｃ（Ｏ）、
ＣＯ２、ＯＣＯおよびＮＲからなる群から選択されるものを表し； 各Ｒは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｓ
Ｏ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ
（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａ ＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；未置換もしくは１〜４個
のＲｄ基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；未置換もしくは
１〜４個のＲｄ基で置換された−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑおよび−Ｃ３−７シクロ
アルキルから選択され； ＡはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−を表し； ｎは０〜３の整数を表し； 各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲｄ基で
置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；または未置換もしくは１〜
４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルを表し； あるいはＲａとＲｂとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲｃによ
って中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒｃは上記で定義の通りで
あるか−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
ており； あるいはＲｂとＲｃとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲａによ
って中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒａは上記で定義の通りで
あるか−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
ており； 各Ｒｄは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−
ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ ２ ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯ
Ｒｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−
ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇまた
は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇを表し； Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、水素；−Ｒ＊；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で
置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； あるいはＲｅとＲｆとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ
）−またはＮＲｇによって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒｇ は上記で定義の通りであり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
ており； 各Ｒｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｈ ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ ２ Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；−ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カル
バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒｈは独立に、水素、−直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル基、−Ｃ３− ７ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲｈ基が２個存在する
場合、それらのＲｈ基が一体となって４〜６員の飽和環を表すことができ；該飽
和環は、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ ３ によって中断されていても良く； Ｑは、下記の基からなる群から選択され；
【０００６】
【化８】
【０００７】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ−は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、Ｎ＋ Ｒｓであるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で置換されたフェニ
ルまたは直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； 各Ｒｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲ ｖ ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−Ｓ
Ｏ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣ
ＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣ
ＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； ＲｕおよびＲｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換された
直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表すか；または ＲｕとＲｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲｗもしくは−Ｃ
（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
であるか１〜４個のＲｉ基で置換されており； 各Ｒｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換されている直
鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；１〜４個のＲｉ基で置換されていても良
いＣ３−６シクロアルキル；１〜４個のＲｉ基で置換されていても良いフェニル
；または１〜４個のＲｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；ま
たは ＲｈとＲｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ
ＨまたはＮＣＨ３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ ＲｈＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
のＣ１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロゲ
ン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋ （Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、
ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｎ
ＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されてお
り；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲｉ基または１〜２個の
直鎖もしくは分岐のＣ１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１〜４
個のＲｉ基で置換されている）で置換されていても良く； ＲｙおよびＲｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換
されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
されていても良い直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表すか；または ＲｙおよびＲｚが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋Ｒｈ Ｒｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
し；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換されており； ＲｘとＲｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒｚは
上記で定義の通りであるか、あるいはＲｚは、一体となったＲｘとＲｙによって
表されＯ、Ｓ、ＮＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ｉ 基で置換されている。
【０００８】 医薬組成物および治療方法も含まれる。
【０００９】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、別段の断りがない限り、以下に定義の用語を用いて本明細書で詳細
に説明される。
【００１０】 カーボキシレートアニオンとは、負電荷を有する基−ＣＯＯ−を指す。
【００１１】 「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、炭素数１〜１０の基から
誘導される１価アルカン（炭化水素）を指す。それは、直鎖、分岐または環であ
っても良い。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。置
換されている場合アルキル基は、可能な結合箇所で、上記で定義のＲｄおよびＲ ｉ から選択される４個以下の置換基で置換されていても良い。アルキル基がアル
キル基で置換されていると言う場合、その表現は「分岐アルキル基」と互換的に
使用される。
【００１２】 シクロアルキルは、炭素原子間に交互の二重結合すなわち共鳴二重結合を持た
ない炭素数３〜１５のアルキル基である。該基は、融合している１〜４個の環を
有していても良い。
【００１３】 「アルケニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
二重結合を有する直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。好ましいアルケ
ニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルなどがあ
る。
【００１４】 「アルキニル」という用語は、炭素数２〜１０であって、１以上の炭素−炭素
三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を指す。好ましいアルキニル基
には、エチニル、プロピニルおよびブチニルなどがある。
【００１５】 アリールとは、フェニル、置換フェニルなどの芳香環、ならびにナフチル、フ
ェナントレニルなどの融合環を指す。従って、アリール基には、原子数６個以上
の環が１以上あり；そのような環は５個まで存在し；そこに含まれる原子数は２
２個以下であり；隣接する炭素原子または好適なヘテロ原子間に交互の（共鳴）
二重結合がある。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチルおよびフェナント
レニルである。アリール基も同様に、上記で定義のように置換されていても良い
。好ましい置換アリールには、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００１６】 「ヘテロアリール」という用語は、環原子が５個もしくは６個の単環式芳香族
炭化水素基または原子数８〜１０個の二環式芳香族基であって、１以上のヘテロ
原子Ｏ、ＳもしくはＮを有し、炭素原子もしくは窒素原子が結合箇所であり、１
個もしくは２個の別の炭素原子がＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子によっ
て置き換わっていても良く、１〜３個の別の炭素原子が窒素ヘテロ原子で置き換
わっていても良い基を指し、該ヘテロアリール基は前述のように置換されていて
も良い。この種のものの例としては、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チア
ゾールおよびオキサジンがある。第１の窒素および酸素もしくは硫黄とともに、
別の窒素原子が存在して、例えばチアジアゾールを形成していても良い。例とし
て以下のものが挙げられる。
【００１７】
【化９】
【００１８】 ヘテロアリーリウムとは、４級窒素原子を有し、従って正電荷を有するヘテロ
アリール基を指す。例としては以下のものが挙げられる。
【００１９】
【化１０】
【００２０】 １以上の別の窒素原子を有する環で、特定の窒素原子上に電荷を示している場
合、その電荷が、生じている電荷共鳴によって、環中の異なる窒素原子上に存在
し得ることは明らかである。
【００２１】
【化１１】
【００２２】 「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環中の炭素原子の１個がＯ、Ｓもし
くはＮから選択されるヘテロ原子によって置き換わっており、３個以下の別の炭
素原子がヘテロ原子によって置き換わっていても良いシクロアルキル基（非芳香
族）を指す。
【００２３】 「４級窒素」および「正電荷」という用語は、４価の正に帯電した窒素原子を
指し、それには例えば、テトラアルキルアンモニウム基（例：テトラメチルアン
モニウム）、ヘテロアリーリウム（例：Ｎ−メチルピリジニウム）、生理的ｐＨ
でプロトン化されている塩基性窒素などがある。従ってカチオン基には、正に帯
電した含窒素基ならびに生理的ｐＨでプロトン化している塩基性窒素が含まれる
。
【００２４】 「ヘテロ原子」という用語は、独立に選択されるＯ、ＳもしくはＮを意味する
。
【００２５】 ハロゲンおよび「ハロ」は、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を指す。
【００２６】 アルコキシとは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−Ｏ−であって、アルキル基が本明細書
に記載のように置換されていても良いものを指す。
【００２７】 グアニジニルとは、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）ＮＨ−基を指す。
【００２８】 カルバミミドイルとは、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）−基を指す。
【００２９】 ウレイドとは、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−基を指す。
【００３０】 ある基が「置換」されていると言う場合、別段の断りがない限りそれは、その
基が１〜４個の置換基を有することを意味する。Ｒ、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃに関
しては、アルキル基上で使える置換基は、Ｒｄの取り得る形から選択される。可
変の基の多くが、４個以下のＲｉ基によって置換されていても良い。Ｒｅ、Ｒｆ およびＲｇに関しては、それらが置換アルキルを表す場合、そのアルキル上で使
える置換基としては、Ｒｉが取り得る形から選択される。
【００３１】 官能基が「保護されている」と言う場合、その基が修飾型となっていて、保護
された部位で望ましくない副反応が起こらないようにしてあることを意味する。
本発明の化合物に好適な保護基は、当業界の技術レベルを考慮し、グリーンらの
著作（Greene, T.W. et al., Protective Groups in Organic Synthesis Wiley,
New York(1991)）などの標準的な本を参照すれば、本願から明らかになるもの である。好適な保護基の例は、本明細書を通じて示してある。
【００３２】 ある基が「中断されていても良い」場合、それは１以上の中断部分の組み合わ
せならびに鎖のいずれか一端もしくは両端に位置するそれらの部分を含むもので
ある。そこでこの表現には、その基が末端である場合が含まれる。
【００３３】 本発明のカルバペネム化合物の一部では、Ｍは容易に脱離可能なカルボキシル
保護基であり、ないしはＰは水酸基保護基によって保護された水酸基を表す。そ
のような従来の保護基は、本明細書に記載の合成手順の際に、水酸基もしくはカ
ルボキシル基を保護的に封鎖するのに使用される公知の基から成るものである。
それらの従来の封鎖基は容易に脱離可能である。すなわち、それらの基は所望に
応じて、分子の他の部分の開裂その他の破壊を起こさない方法によって脱離させ
ることができる。そのような方法には、化学的および酵素的加水分解、温和な条
件下での化学的還元剤もしくは酸化剤による処理、遷移金属触媒および求核剤に
よる処理、ならびに接触水素化などがある。
【００３４】 カルボキシル保護基の例としては、アリル、ベンズヒドリル、２−ナフチルメ
チル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などのシリル、フェ
ナシル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェニル、
ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチルおよびｔ−ブチルなどがある。
【００３５】 好適なＣ−６ヒドロキシエチル保護基の例としては、トリエチルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、
ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル
などがある。
【００３６】 本発明のカルバペネム化合物は、それ自体で、さらには医薬的に許容される塩
およびエステルの形で、動物およびヒト患者における細菌感染の治療に有用であ
る。「医薬的に許容されるエステル、塩または水和物」という用語は、製薬化学
者には明らかであると考えられる本発明の化合物の塩、エステルおよび水和物、
すなわち実質的に無毒で、嗜好性、吸収、分配、代謝および排泄などの当該化合
物の薬物動態的性質に好ましい影響を与え得るものを指す。やはり選択の際に重
要であって、より実務的な面での他の要素としては、得られる原薬の原料コスト
、結晶化しやすさ、収量、安定性、溶解性、吸湿性および流動性がある。簡便に
は医薬組成物は、有効成分と医薬的に許容される担体とを組み合わせて製剤する
ことができる。従って本発明は、新規カルバペネム化合物を有効成分として利用
する医薬組成物ならびに細菌感染治療方法に関するものでもある。
【００３７】 ３位でカルバペネム核に結合している−ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基（ＭはＨを
表す）、カルボキシレートアニオン（Ｍは負電荷を表す）、医薬的に許容される
エステル（Ｍはエステル形成基を表す）または保護基によって保護されたカルボ
ン酸（Ｍはカルボキシル保護基を表す）を表す。
【００３８】 上記の医薬的に許容される塩は−ＣＯＯＭの形を取ることができ、その場合Ｍ
は負電荷であって、ナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属カチオンの
ような対イオンによって電荷の均衡が取られている。他の医薬的に許容される対
イオンには、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムまたはアルキルア
ンモニウムカチオンが可能であり、例としてはテトラメチルアンモニウム、テト
ラブチルアンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム、メグルミン、
トリエタノールヒドロアンモニウムなどがある。
【００３９】 上記の医薬的に許容される塩には酸付加塩などもある。従って式Ｉの化合物は
、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で用いることができる。そのよう
な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフ
ァースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル
硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン
酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パ
モ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩
、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ト
シル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
【００４０】 医薬的に許容されるエステルは、医薬化学者には容易に明らかであると考えら
れるようなものであり、例えば米国特許４３０９４３８号に詳細に記載のものな
どがある。そのような医薬的に許容されるエステルには、ピバロイルオキシメチ
ル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニルおよびメトキシメチルならびに
米国特許４４７９９４７号に詳細に記載の他のものなどの生理的条件下で加水分
解されるものなどがある。それらは「生体内不安定（biolabile）エステル」と も称される。
【００４１】 生体内不安定エステルは生体において加水分解可能であり、胃もしくは腸の粘
膜からの良好な吸収、胃酸分解に対する耐性および他の要素から、経口投与に好
適な場合がある。生体内不安定エステルの例としては、Ｍがアルコキシアルキル
基、アルキルカルボニルオキシアルキル基、アルコキシカルボニルオキシアルキ
ル基、シクロアルコキシアルキル基、アルケニルオキシアルキル基、アリールオ
キシアルキル基、アルコキシアリール基、アルキルチオアルキル基、シクロアル
キルチオアルキル基、アルケニルチオアルキル基、アリールチオアルキル基また
はアルキルチオアリール基を表す化合物などがある。これらの基は、そのアルキ
ル部分またはアリール部分で、アシル基もしくはハロ基によって置換されていて
も良い。生体内不安定エステル形成部分の例としては、Ｍがアセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシプロピル、ピバロイルオキシメチル、１
−イソプロピルオキシカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルオキシカル
ボニルオキシエチル、フタリジルおよび（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジ
オキソレン−４−イル）メチルの場合がある。
【００４２】 Ｌ−は、適切な電荷均衡を維持する上で必要に応じて、存在しても不在であっ
ても良い。存在する場合Ｌ−は、医薬的に許容される対イオンを表す。無機もし
くは有機酸由来のほとんどのアニオンが好適である。そのような対イオンの代表
的な例としては、酢酸、アジピン酸、アミノサリチル酸、無水メチレンクエン酸
、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、臭素、ク
エン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、塩素、エストール酸（estolate）、エ
タンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ラ
クトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パント
テン酸、ペクチン酸、リン酸／二リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、
サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸およびトシル酸のイオンな
どがある。他の好適なアニオン種は、通常の技術を有する化学者には明らかであ
ろう。
【００４３】 同様に、Ｌ−がマロン酸、酒石酸またはエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴ
Ａ）のイオンなどの複数の負電荷を有する化学種を表す場合、適切な数のカルバ
ペネム分子がそれと会合して、全体の電荷均衡および中性が維持される場合があ
る。
【００４４】 側鎖が中性であって、３−カルボキシレートがアニオンの形である場合、分子
は、Ｌ＋などの適切な電荷を有する基が存在することで電荷の均衡が取れている
。好適な正電荷を有する基には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウムなどのカチオンなどがある。テトラアルキルアンモニウムなどのプロトン化
部分も許容できるものである。
【００４５】 特に興味深い本発明の化合物の小群は、Ｒ１がメチルを表す式Ｉに関して記載
したものである。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである
。
【００４６】 特に興味深い本発明の化合物の別の小群は、ＣＯ２Ｍがカルボン酸またはカル
ボキシレートアニオンを表す式Ｉに関して記載したものである。従って、その場
合のＭは、正電荷を有するＲ基におけるように、正電荷を有する基によって電荷
均衡が取られている負電荷を表す。同様に、正電荷を有するＲ基が複数の正電荷
を有する場合、カルボキシレートアニオンとともに全体の電荷を中性とする負電
荷対イオンが存在しても良い。
【００４７】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、Ｐが水酸基または水酸基保
護基によって保護された水酸基を表す式Ｉに関して記載したものである。この小
群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００４８】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、フェニル環に結合した１以
上のＲ基が正電荷を有する部分を含む式Ｉに関して記載したものである。詳細に
は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑを表し、残りのＲ基が水素または−Ａ
−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ以外のＲの別のものを表す。その小群内では、Ａ、ｎ、Ｑお
よび他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００４９】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｑを表し、Ａが−ＣＨ２−を表す式Ｉに関して記載したものである。こ
の小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００５０】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｑを表し、ｎが０または１を表す式Ｉに関して記載したものである。こ
の小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００５１】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｑを表し、Ｑが
【００５２】
【化１２】
【００５３】 を表し； αがＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、医薬
的に許容される対イオンであるＬ−によって電荷の均衡を取っているＮ＋Ｒｓで
あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；Ｒｓが最初に定義し
た通りである式Ｉに関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変
数は最初に定義した通りである。
【００５４】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｑを表し、Ｑが
【００５５】
【化１３】
【００５６】 から成る群から選択され； ａおよびｂが２であり； Ｌ−が医薬的に許容される対イオンであり； Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが最初に定義した通りである式Ｉに関して記載したもの
である。この小群内では、他の全ての変数は最初に定義した通りである。
【００５７】 特に興味深い本発明の化合物のさらに好ましい小群は、１個のＲ基が−Ａ−（
ＣＨ２）ｎ−Ｑを表し、Ｑが
【００５８】
【化１４】
【００５９】 である式Ｉに関して記載したものである。この小群内では、他の全ての変数は最
初に定義した通りである。
【００６０】 特に興味深い本発明の化合物のさらに別の小群は、１個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ ２ ）ｎ−Ｑを表し、Ｑが
【００６１】
【化１５】
【００６２】 であり； αがＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、医薬
的に許容される対イオンであるＬ−によって電荷の均衡を取っているＮ＋Ｒｓで
あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；他の変数がいずれも
最初に定義した通りである式Ｉに関して記載したものである。
【００６３】 本発明の化合物の代表例を以下に示す。
【００６４】
【表２０】
【００６５】
【表２１】
【００６６】
【表２２】
【００６７】
【表２３】
【００６８】
【表２４】
【００６９】
【表２５】
【００７０】
【表２６】
【００７１】
【表２７】
【００７２】
【表２８】
【００７３】
【表２９】
【００７４】
【表３０】
【００７５】
【表３１】
【００７６】
【表３２】
【００７７】
【表３３】
【００７８】
【表３４】
【００７９】
【表３５】
【００８０】
【表３６】
【００８１】
【表３７】
【００８２】
【表３８】
【００８３】 Ｘ＋およびＸ−は、全体的な電荷均衡を得るために存在する適切な電荷を有す
る対イオンを表す。
【００８４】 本発明の化合物は、好適に保護された活性化２−ヒドロキシメチル−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートを適切に置換されたフェニル環と反応させ
、次に存在する保護基を脱離させて所望の最終生成物を得ることで製造される。
その方法を以下の一般図式によって示してある。
【００８５】
【化１６】
【００８６】
【化１７】
【００８７】 上記フローチャートについて説明すると、Ｐ、Ｒ、Ｒ１、Ａ、Ｑおよびｎは、
式Ｉの化合物に関して定義した通りである。Ｐ＊＊は、カルボキシル保護基であ
る。
【００８８】 側鎖Ａ２またはＡ５を最初に、２位に活性化ヒドロキシメチル基を有する好適
に保護されたカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートと反応させる。
【００８９】 ２位にヒドロキシメチル置換基を有するカルバペネム核は、シュミットらの方
法（Schmitt, S.M. et al., J.Antibiotics 41(6): 780-787(1988)；この報告の
内容は、引用によって本明細書に含まれるものとする）に従って得ることができ
る。カルバペネムのＣ−３にあるカルボン酸基は通常、ｐ−ニトロベンジル（Ｐ
ＮＢ）、アリル、ｐ−メトキシベンジル、トリクロロエチル、２−トリメチルシ
リルエチルなどのカルボキシル保護基によって保護する。さらに、６−（ヒドロ
キシエチル）側鎖の水酸基は、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル
（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル、アリルオキシカルボニル、２−
トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−トリクロロエトキシカルボニルなど
の水酸基保護基によって保護する。
【００９０】 カルバペネムへの側鎖の付加は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ベンゼン、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）のような好適な溶媒中でのヒドロキシメチル−カルバペネム Ａ１ および側鎖Ａ２もしくはＡ５の溶液を、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡ
Ｄ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）およびテトラメチルジアゾ
ジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）のようなアゾジカルボキシレートならびにトリフ
ェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィンのようなトリ置換ホスフィンな
どのミツノブ反応（総説については、Hughes, D.L. Organic Reactions, Paquet
te, L. ed., Vol.42, John Wiley & Sons, USA, 1992参照）を構成する試薬の組
み合わせによって、約−２０℃〜３５℃の温度で、約５〜９０分間処理すること
で行う。
【００９１】 別法として、ナフトスルタムとカルバペネムを、予め形成しておいたジアゾカ
ルボキシレートとホスフィンの錯体に同時に加えることができる。ナフトスルタ
ム、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃〜３５℃の温度で
約５〜９０分間反応を進行させる。
【００９２】 別法として、側鎖とカルバペネム核を、好適な溶媒中でアゾジカルボン酸系ま
たはホスフィン系試薬と混合して、活性化試薬の他方の成分（それぞれ、ホスフ
ィンまたはアゾジカルボン酸化合物）をその混合物に加えることができる。側鎖
、カルバペネムおよび活性化試薬を混合したら、約−２０℃〜３５℃の温度で約
５〜９０分間反応を進行させる。
【００９３】 得られた混合物について、標準的な後処理手順を行って、粗メチル置換カルバ
ペネムを得て、それを必要に応じて、再結晶またはヘキサン、酢酸エチル、エー
テル、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、メタノールなどの好
適な溶媒もしくは２種以上の溶媒を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーによって精製する。
【００９４】 電荷を有する置換基を導入するのに必要な側鎖の修飾は、フローチャートＢに
示したように、カルバペネムと側鎖を反応させる前に行うのが最も良い。その後
、ヒドロキシエチル側鎖および／または３−カルバペネムカルボキシレート上の
保護基の脱離を行うことができる。側鎖に水酸基を有する化合物の場合、最初の
該水酸基を活性化させることで、正電荷を有する置換基を側鎖に導入することが
できる。その場合には、該水酸基を、トリフレート、メシレート、トシレート、
ヨウ素、塩素、臭素などの好適な脱離基に変換し、次に生じた脱離基を、Ｎ−メ
チル−イミダゾール、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−イミダゾール、Ｎ−メチ
ル−ジアザビシクロオクタン、１−（カルバモイルメチル）−４−アザ−１−ア
ゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、１−（３−ヒドロキシプロプ−１−イ
ル）−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、ピリジン、モ
ルホリンなどの求核剤として作用し得る窒素原子を有する化合物Ｑで置換する。
別法として、場合によっては、電荷を有する置換基を、側鎖をカルバペネムに付
加した後または脱保護の後に側鎖に組み込みことができる。脱保護の前に電荷を
有する部分Ｑを導入することが非常に好ましい。
【００９５】 場合によっては、化合物Ｑの塩基性を利用し、それを活性化反応における塩基
として用いることで、水酸基の活性化およびＱによる置換でのＡ８生成を、１段
階で行うことができる。
【００９６】 水酸基の好適な脱離基への変換は、約−１００℃〜０℃の温度で約５〜１２０
分間にわたり、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミンなどの好適な塩基存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル
、ベンゼンなどの好適な溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メ
タンスルホン酸、無水トルエンスルホン酸、メタンスルホニルクロライド、ベン
ゼンスルホニルクロライド、トルエンスルホニルクロライドなどの活性化剤で水
酸基置換化合物を処理することで行う。そうして得られた中間体には脱離基があ
り、それは、約−１０℃〜５０℃で、約０．２５〜２４時間にわたって過剰量の
ヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムにより、該中間体のアセトン、メチル
エチルケトンなどの好適な溶媒溶液を処理することで、別の脱離基であるヨウ素
に変換することができる。
【００９７】 多くの場合、そのヨウ化物は、それ以上精製せずに使用できる程度の純度で得
られる。取り扱いを容易にするため、結晶ではない場合には該ヨウ化物をベンゼ
ンから凍結乾燥して、非晶質で取り扱いやすい固体を得ることができる。
【００９８】 得られた活性化中間体を試薬Ｑと反応させることで、活性化水酸基もしくはヨ
ウ素を置換する。水酸基の活性化および置換を１段階で行うことができる場合も
ある。上記の段落で説明したように、好適な塩基の存在下、水酸基置換化合物の
塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エーテル、ＤＭＦ、ベンゼン、アセトニト
リル、ＤＭＳＯなどの好適な溶媒溶液に活性化試薬を加える。得られた活性化中
間体を、約−７８℃〜５０℃の温度で、約１５〜１２０分間にわたって１〜３モ
ル当量の化合物Ｑで処理する。活性化中間体をある溶媒中で形成し、該活性化中
間体を単離し、異なる溶媒中で置換反応を行うことが望ましい場合もある。それ
以外の場合には中間体を単離せずに置換を行うことができ、Ｑが塩基としても使
用される場合には、活性化中間体の形成と同時に置換を行うこともできる。
【００９９】 置換反応がヨウ化物を用いることで最も良好に行われる場合には、ヨウ化物の
溶液をほぼ同等量（０．９〜１．０５モル当量）の化合物Ｑと混合する。次に、
トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀などの非求核性酸の
銀塩を加える。該反応は銀塩が存在しなくとも進行するが、銀塩存在下でより早
く進行する。さらに銀塩は、置換されたヨウ素を反応混合物から除く上で役立ち
、その後の段階の効率を向上させることができる。次に、得られた混合物につい
て、当業者であれば熟知している標準的な後処理手順を行って粗生成物を得て、
それを必要に応じて、再結晶もしくはクロマトグラフィーによって精製する。
【０１００】 ヨウ化メチル、臭化メチル、トリクロロアセトイミド酸ベンジル、トリフルオ
ロメタンスルホン酸メチル、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウムなど
の好適なアルキル化剤との反応によって４級化することができる窒素原子を有す
る側鎖に対して、側鎖に正電荷を導入する代替法を用いることができる。そのよ
うな側鎖における窒素原子の４級化は、該化合物の溶液をわずかに過剰の（１．
０５〜１．２モル当量）アルキル化試薬で処理することで行う。
【０１０１】 標的化合物の合成は、最後から２番目の中間体に存在する保護基を、標準的な
方法を用いて脱離させることで行う。次に必要に応じて、イオン交換クロマトグ
ラフィー、逆相シリカゲルでのＨＰＬＣ、逆相ポリスチレンゲルでのＭＰＬＣな
どの標準的な方法を用いて、あるいは再結晶によって、脱保護最終生成物を精製
する。
【０１０２】 最終生成物の構造的な特性決定は、ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳおよびＵＶなどの標準
的な方法によって行うことができる。扱い易くするため、最終生成物が結晶では
ない場合は、それを水から凍結乾燥して、非晶質で扱い易い固体を得ることがで
きる。
【０１０３】 本発明の化合物は、各種グラム陽性菌に対して、さらにはそれよりは範囲は狭
いがグラム陰性菌にも活性な貴重な抗菌剤であり、従ってヒト医薬および動物薬
において利用することができる。
【０１０４】 本発明の化合物の多くは、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳに対して生理活性である。in vitro での抗菌活性は、感受性細菌に感染した哺乳動物に対してそれらの化合物
を投与した場合のin vivo活性を予想させるものである。
【０１０５】 標準的な感受性試験を行うと、本発明の化合物がＭＲＳＡに対して活性である
ことがわかる。
【０１０６】 本発明の化合物は、該化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせることで
、医薬組成物に製剤することができる。そのような担体の例については以下に説
明する。
【０１０７】 本発明の化合物は、粉末もしくは結晶の形、溶液または懸濁液の形で使用する
ことができる。それらは各種手段によって投与することができ、特に重要なもの
としては、局所投与、経口投与および注射（静脈注射または筋肉注射）による腹
腔内投与などがある。
【０１０８】 好ましい投与経路である注射用の組成物は、アンプルに入った単位用量で、あ
るいは複数用量容器に入れて製剤することができる。注射用組成物は、油性媒体
もしくは水性媒体中での懸濁液、液剤または乳濁液などの形態を取ることができ
、各種製剤用薬剤を含むことができる。別法として、有効成分を粉末（凍結乾燥
品または非凍結乾燥品）の形態とし、それを投与時に無菌水などの好適な媒体で
再生することができる。注射用組成物では代表的には、担体は無菌水、生理食塩
水または例えば筋肉注射用の落花生油のような別の注射用液体を含むものである
。さらに、各種の緩衝剤、保存剤などを含有させることもできる。
【０１０９】 局所投与剤の製剤は、疎水性もしくは親水性基剤などの担体中で軟膏、クリー
ム、ローションを形成することで；水性、油性またはアルコール性液体中で塗布
剤を形成することで；あるいは乾燥希釈剤中で粉剤を形成することで行うことが
できる。
【０１１０】 経口投与組成物は、錠剤、カプセル、経口懸濁液および経口液剤などの形態を
取ることができる。経口組成物は、従来の製剤用薬剤などの担体を利用すること
ができ、徐放性を持たせたり、急速搬送性の製剤とすることができる。
【０１１１】 投与する用量は、投与対象の患者の状態および大きさ、投与の経路および頻度
、選択した特定化合物に対する病原体の感受性、感染の病原力ならびに他の要素
によって大きく左右される。しかしながら、それらの事項については、抗菌の分
野で公知の投与基準に従って、医師の通常の裁量に委ねられるべきものである。
感染の性質および投与対象者の特異性（peculiar identity）は別として、正確 な投与法に影響を与える別の因子としては、化合物の分子量がある。
【０１１２】 液体または固体を問わず、ヒト投与用の組成物は単位用量当たり、約０．０１
％から約９９％という高い割合までの範囲で活性物質を含むことができ、好まし
い範囲としては約１０〜６０％である。その組成物は通常、約１５ｍｇ〜約２．
５ｇの有効成分を含むが、一般には、約２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲の投与
量を用いることが好ましい。腹腔内投与では、単位用量には、純粋な化合物を無
菌水溶液で、あるいは液剤用の可溶性粉剤の形態で含有するのが普通であり、そ
れらは中性ｐＨおよび等張性に調節することができる。
【０１１３】 本明細書に記載の本発明は、細菌感染の治療を必要とする哺乳動物での細菌感
染治療方法において、該感染の治療に有効な量で式Ｉの化合物を該哺乳動物に投
与する段階を有することを特徴とする方法も含むものである。
【０１１４】 式Ｉの抗菌化合物の好ましい投与方法には、経口投与および腹腔内投与があり
、例えば静脈内注入、静脈内ボーラスおよび筋肉注射などがある。
【０１１５】 成人の場合、式Ｉの抗菌化合物約５〜５０ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与する
ことが好ましい。好ましい用量は、１日１〜４回投与で、抗菌剤２５０ｍｇ〜１
０００ｍｇである。より具体的には、軽度の感染の場合、１日２回または３回投
与で約２５０ｍｇの用量が望ましい。感受性の高いグラム陽性菌に対する中等度
の感染の場合、１日３回または４回投与で約５００ｍｇの用量が望ましい。抗生
物質に対する感受性が上限である微生物に対する重度で生命の危険がある感染の
場合、１日３回または４回投与で約１０００〜２０００ｍｇの用量が望ましい。
【０１１６】 小児の場合、１日２回、３回または４回投与で、約５〜２５ｍｇ／ｋｇの用量
が好ましく、代表的には１０ｍｇ／ｋｇの用量が望ましい。
【０１１７】 式Ｉの化合物は、カルバペネム類として知られる広い分類に属するものである
。多くのカルバペネムが、デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ）として知られる腎臓
酵素による攻撃を受けやすい。その攻撃すなわち分解によって、カルバペネム抗
菌剤の効力は低下し得る。他方、本発明の化合物の多くは、相対的にそのような
攻撃を受けにくく、従ってＤＨＰ阻害薬の使用を必要としない場合がある。しか
しながら、そのような使用は適宜行うものであり、本発明の一部であると想到さ
れる。ＤＨＰ阻害薬およびそれのカルバペネムとの使用は、例えば、１９７９年
７月２４日出願の欧州特許出願７９１０２６１６．４号（特許番号０００７６１
４号）および１９８２年８月９日出願の同８２１０７１７４．３号（公開番号０
０７２０１４号）に開示されている。
【０１１８】 ＤＨＰ阻害が望ましいかまたは必要な場合、本発明の化合物を、上記の特許お
よび公開出願に記載のような適切なＤＨＰ阻害薬と組み合わせるかまたは併用す
ることができる。上記引用の欧州特許出願では、本発明のカルバペネム類のＤＨ
Ｐ感受性の測定方法が記載されており、好適な阻害薬、併用組成物および投与方
法が開示されている。併用組成物中での式Ｉの化合物：ＤＨＰ阻害薬の好ましい
重量比は約１：１である。
【０１１９】 好ましいＤＨＰ阻害薬は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ
）−２−（２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸
またはそれの有用な塩である。
【０１２０】 以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。
【０１２１】実施例１ １−ヒドロキシジベンゾチオフェンの製造
【０１２２】
【化１８】
【０１２３】 段階Ａ： ３−メトキシベンゼンチオール（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、１−フルオロ
−２−ニトロベンゼン（０．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、３７％ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３ （１．４７５５ｇ、重量比３：１）および１８−クラウン−６（０．１２５５ｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水アセトニトリル（５ｍＬ）中
混合物を攪拌しながら、Ｎ２雰囲気下、９０℃で１時間還流させた。反応液中に
存在する不溶物を濾去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を回収し、減圧下に濃縮
して、黒色／赤色固体を得た（１．１４８７ｇ）。生成物について、展開液を２
：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２混合液とする分取薄層クロマトグラフィーによって
精製して、所望の生成物を黄色固体として得た（０．７０９５ｇ）。
【０１２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（ｓ、３Ｈ）、６．９０（ｄｄ、１ Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．３３〜
７．３９（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）
【０１２５】 段階Ｂ： 段階Ａから得られた生成物（０．７０９５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の純粋ＥｔＯ
Ｈ（７ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．８５６３ｇ
、８．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下に９０℃で１．
５時間還流した。反応液を冷却して室温とし、氷、ブラインおよび５Ｎ ＮａＯ Ｈの混合物中に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、ブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して、所望の生成物を黄
色油状物として得た（０．６８２６ｇ）。その生成物について、展開液を１：１
ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望
のアミンを得た（０．５２ｇ、定量的収率）。
【０１２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ、 ２Ｈ）、６．６２〜６．６９（ｍ、３Ｈ）、６．７３〜６．８０（ｍ、２Ｈ）、
７．１１（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）
【０１２７】 段階Ｃ： 段階Ｂからのアミン（０．２７７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の２Ｎ ＨＣｌ（１ ．７６ｍＬ）およびＨＯＡｃ（０．５４ｍＬ）中濃厚スラリーに、純粋ＥｔＯＨ
（１．７６ｍＬ）を加えて混合物を溶かした。攪拌混合物を冷却して０℃とし、
ＮａＮＯ２（０．１５５２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．２ｍＬ）を
Ｎ２下に加えた。得られた明褐色溶液を０℃で２０分間攪拌してから、ＫＰＦ６ の９３．１ｍｇ／ｍＬ水溶液（２．７ｍＬ）を加えた。加えた直後に、黄色固体
が溶液から沈殿した。その黄色／褐色固体を減圧濾過によって回収し、冷水（２
回）および冷Ｅｔ２Ｏ（３回）で洗浄した。１８時間減圧乾燥した後、ジアゾニ
ウム塩を黄色固体として得た（０．３１４９ｇ）。
【０１２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：３．８３（ｓ、３Ｈ）、７．１６（ｄｄ 、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．３０（ｄｄ、１Ｈ）、７．４
７（ｔ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．８８（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｔ
、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、１Ｈ）
【０１２９】 段階Ｄ： ＦｅＳＯ４・７Ｈ２Ｏ（０．２２５８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の蒸留水（３ｍ
Ｌ）溶液を加熱して１００℃とした。段階Ｃからのジアゾニウム塩を１回で加え
、得られた混合物をＮ２下に１００℃で攪拌した。反応の最初の５〜１０分間、
ガスの発生が認められた。時間の経過に伴い、生成物が溶液から油状物として分
離した。３０分後、反応液をＥｔＯＡｃと氷／ブラインとの間で分配した。有機
層を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、緑色／褐色油状物（０
．３３１７ｇ）を得た。その粗取得物について、展開液を２０％ＣＨ２Ｃｌ２／
ヘキサンとする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望の生成物を白色
固体として得た（０．０４０ｇ）。
【０１３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（ｓ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ ）、７．３６〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．６４（ｄ
ｄ、１Ｈ）
【０１３１】 段階Ｅ： 段階Ｄから単離されたジベンゾチオフェン（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）のＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）溶液を混合しながら、それに４０％ＨＢｒ（０．６
５ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。反応液を加熱して１３０℃とし、
２０時間経過させた。得られた緑色溶液をＥｔＯＡｃと氷／ブラインとの間で分
配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、オフホワイト固体を得
た（０．０３６６ｇ）。展開液を１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２とする分取薄層
クロマトグラフィーによる精製で、所望のフェノールを白色固体として得た（０
．０２９４ｇ）。
【０１３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．５３（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄｄ
、１Ｈ）、８．６３（ｄｄ、１Ｈ）
【０１３３】実施例２ カルバペネム１の製造
【０１３４】
【化１９】
【０１３５】 １−ヒドロキシベンゾチオフェン（０．０２９４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ビ
スアリル保護カルビノール（０．０６８４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびトリフ
ェニルホスフィン（０．０５９２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨＦ（１．５
ｍＬ）溶液を冷却して０℃とし、Ｎ２雰囲気とした。その攪拌溶液に、アゾジカ
ルボン酸ジイソプロピル（０．０６ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応
液を１時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物について、展開液２０％ヘキサン
／ＣＨ２Ｃｌ２で２回展開する分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、カッ
プリング生成物を黄色油状物として得た（０．０３７ｇ）。
【０１３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｄ
ｄ、２Ｈ）、４．７４〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．０
９（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜５．５２（ｍ、４Ｈ）、５．８４〜６．０７（ｍ、
３Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．４３〜７．５０（
ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄｄ、１Ｈ）、８．５７（ｄｄ、１Ｈ）
【０１３７】実施例３ カルバペネム２の製造
【０１３８】
【化２０】
【０１３９】 カルバペネム１（０．０３７ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の１：１ＣＨ２Ｃｌ２ ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で２−エチルヘキサン酸（０．０１ｍＬ
、０．０７４ｍｍｏｌ）、２−エチルヘキサン酸ナトリウムの０．５Ｍ溶液（０
．１５ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．０１１５ｇ
、０．００４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１７５ｇ、０．００
１ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応液を室温で５分間攪拌し、０℃でさらに
３０分間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）を加えることで、生成物を溶液から沈殿
させた。得られた混合物を遠心し、上清を捨てた。生成物を追加のＥｔ２Ｏ（５
ｍＬ）と磨砕し、減圧乾燥して、白色／橙赤色固体を得た（０．０１４６ｇ）。
粗取得物を、展開液を７：３Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮとする逆相分取薄層クロマトグ
ラフィーによって精製した。４：１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏにより、所望の生成物を
シリカゲルから溶出した。凍結乾燥により、最終化合物を白色固体として得た（
０．０２３ｇ）。
【０１４０】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４３（ｔ、６Ｈ）、３． ５９〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｄ
、１Ｈ）、６．０５（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．７０〜７．８３
（ｍ、４Ｈ）、８．１９（ｄｄ、１Ｈ）、８．９３（ｄｄ、１Ｈ）
【０１４１】実施例４ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルジベンゾチオフェ
ンの製造
【０１４２】
【化２１】
【０１４３】 段階Ａ： 実施例１（段階Ａ）に記載の手順を用いて、２−ブロモ−３−ニトロトルエン
と３−メトキシベンゼンチオールをカップリングさせて、所望の生成物を黄色油
状物として得た。
【０１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ ）、６．６２〜６．６６（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｔ
、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、１Ｈ）
【０１４５】 段階Ｂ： 実施例１（段階Ｂ）に記載の手順を用いて、段階Ａからのカップリング生成物
を、それの相当するアミンに還元した。該アミンは、緑色／黄色油状物として得
られた。
【０１４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ ）、６．５８〜６．６５（ｍ、３Ｈ）、６．７１〜６．７６（ｍ、２Ｈ）、７．
０９（ｑ、２Ｈ）
【０１４７】 段階Ｃ： 実施例１（段階Ｃ）に記載の手順を用いて、段階Ｂからのアミンをそれのジア
ゾニウム塩に変換した。生成物を緑色／黄色固体として単離した。
【０１４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、 ３Ｈ）、６．９７〜７．０２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、８．０４（
ｔ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）
【０１４９】 段階Ｄ： 段階Ｃから得られたジアゾニウム塩（０．９２７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の脱
水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液に、３Åモレキュラーシーブスを加えた。混合物を
加熱して６０℃とし、１時間攪拌した。橙赤色混合物を濾過し、モレキュラーシ
ーブスをＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液を回収し、Ｈ２Ｏ（４回）と次にブ
ラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、暗赤色
／橙赤色油状物を得た。粗取得物について、２：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を展
開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望のジベンゾチオフェ
ンを白色固体として得た（０．１０４７ｇ）。
【０１５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、２Ｈ）、７
．４７（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、１Ｈ）
【０１５１】 段階Ｅ： 実施例１（段階Ｅ）に記載の手順を用いて、段階Ｄからの生成物の脱メチル化
を行って、フェノール化合物を白色固体として得た。
【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５８（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ ）、７．２４〜７．３１（２ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７．４３（ｔ
、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）
【０１５３】 段階Ｆ： 段階Ｅからのフェノール（０．０７６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、０℃でＮＥｔ３（０．０５９ｍＬ、０．４２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応液を１０分間攪拌してから、塩化アセチル（０．０２７ｍＬ
、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃でさらに１５分間攪拌し、氷／Ｈ ２ Ｏに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌと次に ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮することで、所望の
生成物を明褐色油状物として得た（０．１１６３ｇ、定量的収率）。
【０１５４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．３８（ｔ、１Ｈ）、７
．４３（ｔ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）
【０１５５】 段階Ｇ： 段階Ｆから得られたアセチル化生成物（０．０９０２、０．３５ｍｍｏｌ）を
ＣＣｌ４に溶かし、Ｎ２雰囲気とした。ＮＢＳ（０．０８１７ｇ、０．４６ｍｍ
ｏｌ）を加え、次にＡＩＢＮの結晶を加えた。反応液を加熱して８０℃とし、２
３時間経過させた。反応液を氷／ブラインに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有
機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄した。減圧下に濃縮して、粗生
成物を黄色油状物として得た（０．２０８５ｇ）。その油状物について、１：１
ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行っ
て、アルキルブロマイドを黄色固体として得た（０．０８９５ｇ）。
【０１５６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ、３Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４６〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、
１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）
【０１５７】 段階Ｈ： 段階Ｇからのアルキルブロマイド（０．０８９５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＫ
ＯＡｃ（０．０５４１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＤＭ
Ｆ（１ｍＬ）溶液と混合し、加熱して１００℃として、１時間経過させた。反応
液を氷／Ｈ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を追加のＨ２Ｏ（２回
）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。減圧下に濃縮して、橙赤
色／赤色油状物を得た（０．１１４ｇ）。その油状物について、３：１ＣＨ２Ｃ
ｌ２／ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、淡黄
色固体を得た（０．０６３５ｇ）。
【０１５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．４９（ｍ、
３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、１Ｈ）
【０１５９】 段階Ｉ： 段階Ｈからの生成物（０．０６３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５Ｎ ＮａＯＨ（ ０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および純粋ＥｔＯＨ（１ｍＬ）の黄色混合物を
、Ｎ２下に７０℃まで加熱して１５分間経過させた。反応液をＥｔＯＡｃと氷／
１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱 水し、減圧下に濃縮して橙赤色固体を得た（０．０６３７ｇ）。その固体につい
て、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー
精製を行って、やや橙赤色の固体を得た（０．０３３５ｇ）。
【０１６０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：４．７６（ｓ、２Ｈ）、６．７ １（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７
．２８（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、１Ｈ）
【０１６１】 段階Ｊ： 段階Ｉからのフェノール（０．０３３５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の入ったフラ
スコに、ＴＢＳＣｌ（０．０３０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍ
Ｌ）溶液をＮ２下で加えた。反応液を冷却して０℃とし、１０分間攪拌してから
、イミダゾール（０．０１３７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２５ｍＬ
）溶液を滴下した。溶液を０℃で１時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃと氷／１
Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水 し、減圧下に濃縮して明褐色油状物を得た。その油状物について、３：１ＣＨ２ Ｃｌ２／ヘキサンを展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、Ｔ
ＢＳ保護アルコールを明黄色固体を得た（０．０４１６ｇ）。
【０１６２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７
．４５〜７．４８（ｍ、３Ｈ）、８．５５（ｄｄ、１Ｈ）
【０１６３】実施例５ カルバペネム３の製造
【０１６４】
【化２２】
【０１６５】 段階Ａ： 実施例２に記載の手順を用いて、１−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシメチルジベンゾチオフェンをビスアリルカルビノールとカップリング
させて、展開液を３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとする分取薄層クロマトグラフ
ィー後に、所望の生成物を黄色／橙赤色油状物として得た。
【０１６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、６Ｈ ）、１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ）、３．４１〜３．４４（ｍ、
２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６〜４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．７５
〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ）、５．
０８〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．４８（ｍ、４Ｈ）、５．８０〜６
．０３（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４６
〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｄｄ、１Ｈ）
【０１６７】 段階Ｂ： 段階Ａから得られた付加物（０．０５７２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の蒸留Ｔ
ＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＯＡｃ（０．０２８ｍＬ、０．４９６ｍｍｏｌ）と次
にＴＢＡＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．２５ｍＬ、０．２４８ｍｍｏｌ）を加えた 。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏ／ブラインとの
間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に濃縮することで、黄色油状物を得た（０
．０５３ｇ）。その油状物について、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液と
する分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望のフェノールを黄色／橙赤
色油状物として得た（０．０３４９ｇ）。
【０１６８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ ）、３．４１〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５６〜４
．５８（ｍ、２Ｈ）、４．７５〜４．８５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、２Ｈ）
、４．９８（ｄ、１Ｈ）、５．０８〜５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．４
８（ｍ、４Ｈ）、５．８０〜６．０３（ｍ、３Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７
．３２（ｔ、１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｄｄ、１Ｈ
）
【０１６９】実施例６ カルバペネム４の製造
【０１７０】
【化２３】
【０１７１】 段階Ａ： カルバペネム３（０．０３４９ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のモレキュラーシー
ブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、−２０℃で１−メチルイミダゾール（
０．０１１ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、次にＴｆ２Ｏ（０．０１１ｍＬ、
０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−２０℃で１．５時間攪拌し、氷／Ｈ ２ ＯとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ ４ で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状物を得た（０．０５６２ｇ）。油状
物をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）に再度溶かし、Ｅｔ２Ｏを加えることで生成物
を油状物として沈殿させた。混合物を遠心し、上清を捨てた。油状物をＥｔ２Ｏ
で洗浄し、減圧下に乾燥した（０．０４６２ｇ、定量的収率）。
【０１７２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、３Ｈ ）、３．３６〜３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｄｄ
、１Ｈ）、４．５６〜４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７１〜４．９０（ｍ、２Ｈ）
、４．９９（ｄ、１Ｈ）、５．０６〜５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．２１〜５．４
９（ｍ、４Ｈ）、５．６２（ｓ、２Ｈ）、５．７９〜６．０５（ｍ、３Ｈ）、６
．８９（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）
、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．４９〜７．６０（ｍ、２Ｈ）、８．５７（ｄｄ、
１Ｈ）、９．３１（ｓ、１Ｈ）
【０１７３】 段階Ｂ： 実施例３に記載の手順を用いて、段階Ａからの生成物の脱保護を行って、凍結
乾燥後に最終化合物を白色固体として得た。
【０１７４】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４２〜１．４６（２ｄ、 ６Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．３３〜
４．４３（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、６．０
２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．６７〜７．９１（ｍ、６Ｈ）、８
、９８（ｄ、１Ｈ）
【０１７５】実施例７ カルバペネム５の製造
【０１７６】
【化２４】
【０１７７】 段階Ａ： カルバペネム３（０．０８９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブ
ス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにＮ２下に−６℃
でＮＥｔ３（０．０３２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、次にＭｓＣｌ（０．
０１６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−６℃で１５分間攪拌し
、氷／１Ｍ ＨＣｌに投入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機 層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、淡黄色油状
物を得た（０．１０２７ｇ、収率９８％）。粗メシレートをアセトン（２ｍＬ）
に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＩ（０．０４６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）
をＮ２下に１回で加えた。時間経過に伴って、反応液は徐々に黄色になった。反
応液を０℃で１時間攪拌し、氷／ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機
層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、アルキルヨージドを黄色油状物
として得た（０．１０４５ｇ）。
【０１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ ）、３．３５〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｄ
ｄ、１Ｈ）、４．５７〜４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．７
１〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｄ、２Ｈ）、５．０６〜５．１３（ｍ、
１Ｈ）、５．２１〜５．５１（ｍ、４Ｈ）、５．８０〜６．０３（ｍ、３Ｈ）、
６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ
）
【０１７９】 段階Ｂ： 段階Ａから得られたアルキルヨージド（０．１０４５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
のモレキュラーシーブス脱水アセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、室温で
ダブコアセトアミドトリフレート塩（０．０４８１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と次
にＡｇＯＴｆ（０．０３９４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｇＯＴｆを加
えた時に、黄色沈殿物が生成した。得られた混合物を４０分間攪拌し、セライト
層濾過した。セライトをアセトニトリルで十分に洗浄し、濾液を減圧下に濃縮し
た。残留物をアセトン（４ｍＬ）に溶かし、綿栓を通して濾過して遠心管に入れ
た。溶液をＮ２気流下で再度濃縮して、バラ色の油状物を得た（０．１５８５ｇ
、定量的収率）。
【０１８０】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．３５〜１．４１（２ｄ、６Ｈ）、３ ．５６〜３７８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ
）、４．５２〜４．８８（ｍ、１８Ｈ）、５．０１〜５．５７（ｍ、８Ｈ）、５
．８０（ｄ、１Ｈ）、５．８７〜６．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）
、７．２０〜７．２５（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ）、７．６２〜７．
７１（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、１Ｈ）
【０１８１】 段階Ｃ： 溶媒としてモレキュラーシーブス脱水ＤＭＦを用いた以外、実施例３に記載の
手順を用いて、段階Ｂからの生成物（０．０６９６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の
脱保護を行った。時間経過に伴って、反応液は徐々に濁ってきた。１時間後、反
応液を冷却して０℃とし、アセトンを加えることで生成物をさらに沈殿させた。
アセトンによる洗浄と遠心により、粗取得物（０．０３７７ｇ）をヘキサン酸塩
として回収した。該化合物を少量のＨ２Ｏに溶かし、１０ｍＬのマクロプレプ（
MacroPrep）イオン交換樹脂カラムと１０ｍＬのアンバークロム（Amberchrom） ＣＧ１６１カラムとを組み合わせて装着した逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０１８２】 以下に示したＨＰＬＣ条件を用いた。
【０１８３】
【表３９】
【０１８４】
【表４０】
【０１８５】 凍結乾燥後、最終化合物を白色固体として得た（０．０１５５ｇ）。
【０１８６】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４７（ｄ、６Ｈ）、３． ６０〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．３３〜４．８２（ｍ、１６Ｈ）、５．２４〜
５．３１（ｍ、３Ｈ）、６．０２（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．７
８〜７．９６（ｍ、４Ｈ）、９．０７（ｄｄ、１Ｈ）
【０１８７】実施例８ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピルジベンゾチオフ
ェンの製造
【０１８８】
【化２５】
【０１８９】 段階Ａ： 実施例４（段階Ｆ）から得られたアセチル化ジベンゾチオフェン（０．３９８
５、１．５５ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２雰囲気とした。再
結晶ＮＢＳ（０．３０５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、次にＡＩＢＮの結晶を
加えた。反応液を加熱して８０℃とし、２３時間経過させた。追加のＮＢＳ（０
．３０６７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を反応液に加え、混合物を８０℃でさらに６．
５時間攪拌した。反応液を氷／ブラインに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機
層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄した。減圧下に濃縮して、橙赤色
固体を得た（０．５９７４ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ分析により、粗生成物は、所望の ジ臭素化生成物とモノ臭素化生成物の３：１混合物であって、ジ臭素化生成物の
収率は７４％であった。
【０１９０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５５（ｓ、３Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｔ、
２Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）
【０１９１】 段階Ｂ： 段階Ａからの粗アルキルブロマイド（０．４６７０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をモ
レキュラーシーブス脱水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、Ｎ２雰囲気とした。ＫＯＡ
ｃ（０．３３９６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応液を加熱して１００
℃とした。１．５時間後、反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機
層を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮
して、褐色／黄色油状物を得た（０．６３８２ｇ）。その油状物について、３：
２ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを展開液として４回展開を行う分取薄層クロマトグラ
フィー精製を行って、１）トリアセテート化合物（０．１４０３ｇ）および２）
ジアセテート化合物とアルデヒドの混合物（０．２０７７ｇ）という２種類の主
要分画を得た。
【０１９２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７
．７５（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄｄ、１Ｈ）
【０１９３】 段階Ｃ： トリアセテート化合物を含む段階Ｂからの分画（０．１２５５ｇ、０．４ｍｍ
ｏｌ）を純粋ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、５Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、 ０．８ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。反応液を７０℃まで加熱して２０分間経過
させ、氷／１Ｍ ＨＣｌに投入した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を 分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して橙赤色固
体を得た（０．１０６５ｇ）。その固体について、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ ２ を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、純度の高いアルデ
ヒドを黄色固体として得た（０．０７５６ｇ）。
【０１９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ｄ６−アセトン）δ：６．７３（ｄ、１Ｈ）、７ ．０７（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、７．７３
（ｄ、１Ｈ）、８．７８（ｄｄ、１Ｈ）、９．００（ｂｓ、１Ｈ）、１０．０４
（ｓ、１Ｈ）
【０１９５】 段階Ｄ： ジアセテート化合物とアルデヒドの混合物を含む段階Ｂからの分画（０．２０
７７ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）について、段階Ｃに記載のものと同じ反応条件での
反応を行った。得られたアルデヒドおよびジオールの混合物を、５％ＥｔＯＡｃ
／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、純度
の高いアルデヒド０．０８９５ｇを得た。
【０１９６】 段階Ｅ： 段階Ｃおよび段階Ｄからのアルデヒドを合わせ、実施例４（段階Ｆ）に記載の
手順を用いてアセチル化した。反応液を０℃で計３０分間攪拌した。所望の生成
物を黄褐色固体として単離した。
【０１９７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ ）、７．５０（ｔ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、７
．９９（ｄｄ、１Ｈ）、８．５４（ｄｄ、１Ｈ）、１０．２９（ｓ、１Ｈ）
【０１９８】 段階Ｆ： 段階Ｅからのアセチル化生成物（０．１５７２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＣＨ ２ Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶かし、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（
０．２１４１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物を室温で１．５
時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、白色／黄色固体を得た。固体につい
て、５％ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精
製を行って、所望のエステルを白色固体として得た（０．１６８８ｇ）。
【０１９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ ）、６．６７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、２Ｈ）、７
．６６（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、８．２８
（ｄ、１Ｈ）
【０２００】 段階Ｇ： 段階Ｆから得られたエステル（０．１６８８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の１：１
ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０１８６、１０重量％）を加
えた。得られた混合物をＮ２で脱気し、Ｈ２圧雰囲気下で３時間水素化した。反
応液をＮ２で脱気し、触媒をセライト層濾過で除去した。濾液を減圧下に濃縮し
て、白色／黄色油状物を得た（０．１５９６ｇ）。
【０２０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ ）、３．２１（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７
．３１（ｄ、１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ
）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ）
【０２０２】 段階Ｈ： 段階Ｇから単離したアルキルエステル（０．１５９５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）
を純粋ＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、５Ｎ ＮａＯＨ（０．２９ｍＬ、１．５ｍ ｍｏｌ）をＮ２下に加えた。得られた黄色混合物を７０℃まで加熱した。１時間
後、反応液を氷／１Ｍ ＨＣｌとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブライ ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して所望の酸を淡黄色固体と
して得た（０．１６１４ｇ、定量的収率）。
【０２０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ｄ６−アセトン）δ：２．７７（ｔ、２Ｈ）、３ ．１５（ｔ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、７．１８〜７．２６（ｍ、２Ｈ）
、７．３２（ｔ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、１Ｈ）
【０２０４】 段階Ｉ： 段階Ｈで得られたカルボン酸（０．１６１４、０．４９ｍｍｏｌ）の蒸留ＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦの１Ｍ ＴＨＦ溶液（０．９８ｍＬ、０． ９８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下の際、ガスの発生が認められた。時間の経過に
伴って、反応液は濁った緑色混合物となった。反応液を室温で計２時間攪拌した
。ガスの発生が認められなくなるまでＭｅＯＨを滴下することにより、反応を停
止した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物について、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ ２ Ｃｌ２を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望のジオ
ールを白色固体として得た（０．１０６５ｇ）。
【０２０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ｄ６−アセトン）δ：１．８８（ｍ、２Ｈ）、２ ．８１（ｔ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、７．０８
（ｔ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、８．
４２（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｂｓ、１Ｈ）
【０２０６】 段階Ｊ： 実施例４（段階Ｊ）に記載の手順を用いて、段階Ｉから得られたジオールを１
級アルコール位で選択的に保護して、５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液と
する分取薄層クロマトグラフィー後に、所望のＴＢＳ保護生成物を黄色油状物と
して得た。
【０２０７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、６Ｈ ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｔ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）、６
．７４（ｄ、１Ｈ）、７．２４〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４３（
ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）
【０２０８】実施例９ カルバペネム６の製造
【０２０９】
【化２６】
【０２１０】 段階Ａ： 実施例２に記載の手順を用いて、１−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシプロピルジベンゾチオフェンをビスアリル保護カルビノールとカップ
リングさせて、展開液を３：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとする分取薄層クロマト
グラフィー後に、付加物を黄色油状物として得た。
【０２１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．９４（ｓ、６Ｈ ）、１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２
．９３（ｔ、２Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ）
、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．７４〜４．
９３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．０９〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、
５．２２〜５．５２（ｍ、４Ｈ）、５．８４〜６．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８７
（ｄ、１Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）
【０２１２】 段階Ｂ： 反応液を４．５時間攪拌した以外、実施例５（段階Ｂ）に記載の手順に従って
、段階Ａからの付加物を脱シリル化した。所望のアルコールを単離した。
【０２１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、２Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、
２Ｈ）、３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３
（ｍ、２Ｈ）、４．７４〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｄ、１Ｈ）、５．
０９〜５．１８（ｍ、１Ｈ）、５．２２〜５．５２（ｍ、４Ｈ）、５．８４〜６
．０７（ｍ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．２６〜７．５１（ｍ、４Ｈ）
、８．４３（ｄｄ、１Ｈ）
【０２１４】実施例１０ カルバペネム７の製造
【０２１５】
【化２７】
【０２１６】 段階Ａ： カルバペネム６（０．０５６１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のモレキュラーシー
ブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下に−８℃で２，６−ルチジン（
０．０１６ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、次にＴｆ２Ｏ（０．０１７ｍＬ、
０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、追加のＴｆ２Ｏ（１．１倍）および２
，６−ルチジン（１．５倍）を反応液に加えた。反応液をさらに１０分間攪拌し
てから、反応液をＥｔＯＡｃと氷／１Ｍ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をブ ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、粗トリフレートを
黄色油状物として得た（０．０７７８ｇ、定量的収率）。
【０２１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ ）、２．３１（ｓ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、２Ｈ）、３．３５〜３．４８（ｍ、
２Ｈ）、４．１７（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｍ、４Ｈ）、４．７４
〜４．９３（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｓ、１Ｈ）、５．０９〜５．１８（ｍ、１
Ｈ）、５．２２〜５．５２（ｍ、４Ｈ）、５．８４〜６．０７（ｍ、３Ｈ）、６
．８９（ｄ、１Ｈ）、７．２６〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、８．４４（ｄｄ、１Ｈ
）
【０２１８】 段階Ｂ： 段階Ａから得られたトリフレート（０．０７７８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の
モレキュラーシーブス脱水ＣＨ３ＣＮ溶液に、Ｎ２下、ダブコアセトアミドトリ
フレート塩（０．０２９８ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で
１時間２０分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して、バラ色の油状物を得た（０
．１０６ｇ）。その油状物をアセトン（２．５ｍＬ）に溶かし、Ｅｔ２Ｏ（８ｍ
Ｌ）を加えることで生成物を溶液から沈殿させた。固体を遠心によって単離し、
Ｅｔ２Ｏで再度洗浄して、所望の生成物を得た（０．０７８８ｇ）。
【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．３８（ｄ、６Ｈ）、２．５１（ｍ、 ２Ｈ）、３．０５（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７７（
ｍ、２Ｈ）、４．００（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．８８（ｍ、１９Ｈ）、５．
１０〜５．５１（ｍ、６Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、５．８７〜６．０６（ｍ
、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．５
１（ｍ、３Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｂｓ、１Ｈ）、８．５９（
ｄｄ、１Ｈ）
【０２２０】 段階Ｃ： 段階Ｂからのダブコ４級塩について、実施例７（段階Ｃ）に記載の手順に従っ
て脱アリルを行って、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２２１】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４０（ｄ、６Ｈ）、２． ４４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ）、３．６０〜３．６９（ｍ、２Ｈ）、
３．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０９〜４．８２（ｍ、１６Ｈ）、５．２８（ｄ、１
Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、
７．６７〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、８．７８（ｄ、１Ｈ）
【０２２２】実施例１１ カルバペネム８の製造
【０２２３】
【化２８】
【０２２４】 段階Ａ： カルバペネム１（０．０９９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ
）溶液を冷却して０℃とし、８５重量％ＭＣＰＢＡ（０．０４３６ｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下漏斗を用いて１０分間かけて加
えた。反応液を０℃で３０分間攪拌した。５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によって反応停止
し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３およびブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た（０．０９３
ｇ）。該油状物について、１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液とする分取
薄層クロマトグラフィー精製を行って、スルホキシドをジアステレオマー混合物
として得た（０．０４９６ｇ）。
【０２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｄｄ、３ Ｈ）、３．２５〜３．４９（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ
、２Ｈ）、４．７１〜５．５１（ｍ、８Ｈ）、５．７６〜６．０５（ｍ、３Ｈ）
、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．４０〜７．６４（ｍ、４Ｈ）、７．９７（ｄ、１
Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）
【０２２６】 段階Ｂ： 段階Ａで得られたスルホキシドについて、実施例３に記載の条件で反応を行っ
て、最終化合物を収率６０％で単離した。
【０２２７】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４５（ｄ、６Ｈ）、３． ５２〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ
ｄ、１Ｈ）、６．０３（ｄｄ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．８１〜７．
９３（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｔ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、１Ｈ）、８．６０（
ｄ、１Ｈ）
【０２２８】実施例１２ カルバペネム９の製造
【０２２９】
【化２９】
【０２３０】 酸化段階（実施例１１段階Ａ）で３当量のＭＣＰＢＡを用いて、実施例１１と
同様にしてスルホンを製造した。最終化合物を白色固体として単離した。
【０２３１】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．５０（２ｄ、６Ｈ）、３ ．５９（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、１Ｈ）、４．４３（ｄｄ、１Ｈ）、４．
４５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７７（
ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、２Ｈ）、８．１０（ｔ、１
Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ）
【０２３２】実施例１３ カルバペネム１０の製造
【０２３３】
【化３０】
【０２３４】 カルバペネム５（０．０１００ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の１：１アセトン／
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ２下０℃で、ジメチルジオキシランのアセトン溶液
原液（０．０２４ｇ／ｍＬ）０．４４ｍＬを加えた。反応液について逆相ＨＰＬ
Ｃを行った。５０分後、反応液に追加のジメチルジオキシラン０．０４０ｍＬを
加えた。反応液をさらに２０分間攪拌し、減圧下に濃縮した。水を含んだ残留物
を凍結乾燥して、スルホキシドを、１Ｈ ＮＭＲおよびＵＶでの純度５４％で白 色固体として得た（０．００７１ｇ）。
【０２３５】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４５（ｍ、６Ｈ）、３． ２７〜３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．８２（ｍ、１６Ｈ）、５．０４〜
５．４６（ｍ、３Ｈ）、５．７３〜５．９３（ｍ、１Ｈ）、７．５３〜８．１５
（ｍ、５Ｈ）、８．６２〜８．７１（ｍ、１Ｈ）
【０２３６】実施例１４ カルバペネム１１の製造
【０２３７】
【化３１】
【０２３８】 段階Ａ： 反応を２０分以内に完結した以外、実施例１３に記載の方法と同様にして、カ
ルバペネム３をジメチルジオキシランの０．０５７Ｍアセトン溶液（３当量）で
処理した。粗取得物を１５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液とする分取薄層
クロマトグラフィーで精製して、所望のスルホンを定量的収率で得た。
【０２３９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、３Ｈ ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）
、４．５８〜４．９１（ｍ、４Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ）、５．０８〜５．５
１（ｍ、７Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、５．８３〜６．０５（ｍ、２Ｈ）、７
．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ
）
【０２４０】 段階Ｂ： 最初のメシル化を３５分後に完了し、反応完結させるために、室温で４．５時
間にわたりＮａＩ（５当量）で処理する必要があった以外、実施例７（段階Ａ）
に記載の手順に従って、段階Ａで得られたスルホンをアルキルヨージドに変換し
た。ヨージドを赤色／橙赤色油状物として定量的収率で単離した。
【０２４１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｄ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、３Ｈ ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、１Ｈ）
、４．５８〜４．９０（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．９３（ｄ、１
Ｈ）、５．０７〜５．５１（ｍ、５Ｈ）、５．７８（ｄ、１Ｈ）、５．８３〜６
．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５９（ｍ、４Ｈ）
、８．０６（ｄ、１Ｈ）
【０２４２】 段階Ｃ： 反応液を室温で１９時間攪拌した以外、実施例７（段階Ｂ）からの手順を用い
て、段階Ｂから単離されたアルキルヨージドをダブコアセトアミドトリフレート
塩と反応させることで、ダブコ４級カルバペネムを製造した。
【０２４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．３５（ｄ、６Ｈ）、３．５０（ｍ、 １Ｈ）、３．７２（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ）、４．５８〜４．８
７（ｍ、１８Ｈ）、５．０９〜５．５０（ｍ、８Ｈ）、５．７７（ｄ、１Ｈ）、
５．８９〜６．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、２
Ｈ）、７．６６〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、７．９３〜８．０２（ｍ、２Ｈ）、８
．６９（ｄｄ、１Ｈ）
【０２４４】実施例１５ カルバペネム１２の製造
【０２４５】
【化３２】
【０２４６】 カルバペネム１１（０．０７６１ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（０．０２８ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０
０４７ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびジメドン（０．０３０２ｇ、０．２０ｍ
ｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物にＮ２を吹き込
んだ。ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０３７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液
を室温で１時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏ（６ｍＬ）を加えることで、生成物を溶液か
ら沈殿させた。得られた混合物を遠心し、上清を捨てた。固体ペレットをＥｔ２ Ｏで洗浄し、再度遠心した。ペレットを回収し、減圧乾燥して、オフホワイト固
体を得た（０．０５０ｇ）。粗取得物０．０１２ｇについて、直線勾配溶離（３
５分間かけて１００％水から４０：６０ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）での１０ｍＬのア
ンバークロムＣＧ１６１カラムで該化合物を溶出させることで、逆相ＨＰＬＣ精
製を行って、所望の生成物を純度８２％（０．００８２ｇ）で得た。
【０２４７】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４４（ｔ、６Ｈ）、３． ５２〜３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ）、４．４９〜４．８６（
ｍ、１６Ｈ）、５．２９〜５．４０（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｄ、１Ｈ）、７．
７９〜７．８４（２ｄ、２Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．２１（
ｔ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、１Ｈ）
【０２４８】実施例１６ １−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルジベンゾフランの
製造
【０２４９】
【化３３】
【０２５０】 段階Ａ： ２，６−ジフルオロニトロベンゼン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ
（１０ｍＬ）中混合物に、ＮａＯＭｅの４．４Ｍ ＭｅＯＨ溶液（１．５７ｍＬ 、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して７０℃とし、２０分間経過させ
た。得られた橙赤色反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶か
し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下
に濃縮して、淡黄色固体を得た。該固体について、１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ ２ を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、純度の高い生成物
を淡黄色固体として得た（１．０５５９ｇ）。
【０２５１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（ｓ、３Ｈ）、６．７７〜６．８５ （ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ、１Ｈ）
【０２５２】 段階Ｂ： 反応時間を３時間とした以外、実施例１（段階Ａ）に記載の手順を用いて、段
階Ａから単離したメトキシニトロベンゼンをｏ−クレゾール（０．６４ｍＬ、６
．２ｍｍｏｌ）とカップリングさせた。１：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２を展開液
とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、所望の付加物を淡黄色固体と
して得た。
【０２５３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ ）、６．２７（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７
．１０〜７．２７（ｍ、４Ｈ）
【０２５４】 段階Ｃ： 段階Ｂからの付加物（１．３９２４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ
（０．１３９ｇ、１０重量％）の１：１ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中混合物を用いて
、パール振盪器中、４０〜４６ｐｓｉのＨ２下で５日間水素化した。触媒をセラ
イト層濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。生成物を黄色油状物として得た（１．
２８３３ｇ、定量的収率）。
【０２５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、１Ｈ）、６
．９７（ｔ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）
【０２５６】 段階Ｄ： 実施例１（段階Ｃ）に記載の手順を用いて、段階ＣからのアミンをそれのＫＰ
Ｆ６ジアゾニウム塩に変換した。生成物を黄色固体として単離した。
【０２５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：２．２６（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、 ３Ｈ）、６．５７（ｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）
、７．３８（ｔ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、１Ｈ）
【０２５８】 段階Ｅ： Ｐｄ２（ｄｂａ）３０．４３８ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（３０
ｍＬ）中混合物をＮ２下で加熱して１００℃とし、段階Ｄからのジアゾニウム塩
（１．８４８９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１回で加えた。その際にかなりのガス発
生があった。反応液を１００℃で４０分間攪拌し、セライト濾過した。濾液をＥ
ｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２回）と次にブラインで十分
洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して黒色固体を得た。
その固体について、展開液を２：１ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２とする分取薄層クロ
マトグラフィー精製を行って、所望の生成物を白色固体として得た（０．４３３
５ｇ）。
【０２５９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｔ、
１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ）
【０２６０】 段階Ｆ： 実施例１（段階Ｅ）および実施例４（段階Ｆ）をそれぞれ用いて、段階Ｅから
のジベンゾフランの脱メチル化およびアセチル化を行った。２段階で所望の生成
物を白色固体として得た。
【０２６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、７．２１〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４１〜７
．５０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄｄ、１Ｈ）
【０２６２】 段階Ｇ： 段階Ｆからのアセチル化ジベンゾフラン０．１１２６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）
、再結晶ＮＢＳ（０．０９７０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（０
．０２７１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（３ｍＬ）をＮ２下で混合
し、加熱して１００℃とした。加熱に加えて、反応液を太陽灯照射した。３０分
以内に、反応液は暗紫色となった。２時間後、追加のＮＢＳ（０．３当量）およ
び過酸化ベンゾイル０．０３１２ｇを加えた。反応液をさらに２時間加熱し、Ｅ
ｔＯＡｃと５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３との間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよびブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、暗紫色固体を得た。得
られた固体について、展開液を２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとする分取薄層ク
ロマトグラフィー精製を行って、所望のアルキルブロミドをオフホワイト固体と
して得た（０．０８１ｇ）。
【０２６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（ｓ、３Ｈ）、４．８４（ｓ、２Ｈ ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ
、３Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）
【０２６４】 段階Ｈ： 実施例４（段階Ｈ）に記載の手順を用いて、段階Ｇのアルキルブロミドから、
展開液を２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンとする分取薄層クロマトグラフィー精製
後に、ジアセテートを製造した。
【０２６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、
７．４４〜７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）
【０２６６】 段階Ｉ： 実施例４（段階Ｉ）に記載のものと同じ条件下で段階Ｈからのジアセテートを
処理して、粗ジオールを得た。
【０２６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：５．００（ｓ、２Ｈ）、６．６ ７（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７
．３８（ｄｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ）
【０２６８】 段階Ｊ： 実施例４（段階Ｊ）に記載の手順を用いて、段階Ｉからのジオールを１級アル
コール位で選択的に保護して、２：１ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを展開液とする分
取薄層クロマトグラフィー後に、所望の生成物を白色固体として得た。
【０２６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７
．２５（ｔ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．９８
（ｄ、１Ｈ）
【０２７０】実施例１７ カルバペネム１３の製造
【０２７１】
【化３４】
【０２７２】 段階Ａ： 実施例２と同様の方法で、１−ヒドロキシ−５−ｔ−ブチルジメチルシリルメ
チルジベンゾフランをビスアリル保護カルビノールとカップリングさせることで
、カルバペネム付加物を製造して、所望の生成物を明紫色油状物として得た。
【０２７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、６Ｈ ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、
３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄ、２Ｈ）、４
．７２〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、５．０９〜５．５１（
ｍ、５Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、５．８５〜６．０
７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、１Ｈ）、７．３１〜７
．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）
【０２７４】 段階Ｂ： 実施例５（段階Ｂ）に記載の手順を用いて、段階Ａからのカルバペネムの脱シ
リル化を行って、所望のアルコールを黄色油状物として得た。
【０２７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）
、４．６０（ｄｄ、２Ｈ）、４．７２〜４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄ、
１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．２４〜５．５１（
ｍ、４Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ）、５．８５〜６．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７
０（ｄ、１Ｈ）、７．２３〜７．５０（ｍ、４Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）
【０２７６】 段階Ｃ： 実施例７（段階Ａ）に記載の手順に従って、段階Ｂからのアルコールを相当す
るアルキルヨージドに変換した。
【０２７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ ）、３．４６（ｄｄ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄｄ、１Ｈ）
、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．７１〜４．８９（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｓ、２
Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、５．０９〜５．４９（ｍ、５Ｈ）、５．７３（ｄ
、１Ｈ）、５．８５〜６．０７（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、７．２３
〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）
【０２７８】 段階Ｄ： 実施例７（段階ＢおよびＣ）に記載の手順を用いて、段階Ｃからのアルキルヨ
ージドをダブコアセトアミドトリフレート塩で置換し、脱アリル化して、最終化
合物を得た。直線勾配溶離（４５分間かけて１００％水から４０：６０ＣＨ３Ｃ
Ｎ／Ｈ２Ｏ）での１０ｍＬのアンバークロムＣＧ１６１カラムで該化合物を溶出
させる逆相ＨＰＬＣで、粗生成物の精製を行った。
【０２７９】 １Ｈ ＮＭＲ（５：２Ｄ２Ｏ／ＣＤ３ＣＮ）δ：１．４１（ｄ、６Ｈ）、３． ５９〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．８２（ｍ、１６Ｈ）、５．１６（
ｄ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１
Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、８．５１（ｄ
、１Ｈ）
【０２８０】実施例１８ カルバペネム１４の製造
【０２８１】
【化３５】
【０２８２】 段階Ａ：３−ヒドロキシビフェニルの製造 ３−ヨードフェノール６６０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸４３９ｍ
ｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィン１７３ｍｇ（０
．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および２Ｍ炭
酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒素の不活性雰囲気下
、１００℃で１５分間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、氷およびブライ
ンの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、展開液をＣＨ２Ｃｌ２とする分取
薄層クロマトグラフィー（ＰＬＣ）精製を行って、標題生成物４３０ｍｇを得た
。
【０２８３】 段階Ｂ： 実施例２に記載の手順に従い、３−ヒドロキシビフェニル２８．２ｍｇ（０．
１６５ｍｍｏｌ）を用いて、展開液として塩化メチレンを用いる分取薄層クロマ
トグラフィー後に、若干の３−ヒドロキシビフェニルを含んだカルバペネム１４
（５８．９ｍｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０２８４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１１Ｈｚ
、１Ｈ−６）、３．５０（ｍ、１Ｈ−１）および４．２（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１
０Ｈｚ、１Ｈ−５）
【０２８５】実施例１９ カルバペネム１５の製造
【０２８６】
【化３６】
【０２８７】 実施例３に記載の手順に従い、実施例１８で得られたカルバペネム誘導体を用
いて、展開液として水−アセトニトリル（７：３）を用いる逆相分取薄層クロマ
トグラフィー精製と凍結乾燥後に、カルバペネム１５（９．４ｍｇ）を得た。
【０２８８】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５０および１５９６ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４３（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）、１．５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ−１
）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ、１Ｈ−６）、４．３６（ｄｄ、
Ｊ＝２．６，９．９Ｈｚ、１Ｈ−５）、４．４５（ｍ、１Ｈ−８）、５．０６（
ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２８〜７．９６（ｍ、９ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５２ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０２８９】実施例２０ カルバペネム１６の製造
【０２９０】
【化３７】
【０２９１】 段階Ａ： 実施例１８段階Ａに記載の方法に従って、４−ｔ−ブチルジフェニルシリルオ
キシメチルボロン酸（ＵＳ５１９２７５８号に例示してある方法に従って製造）
３９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）および３−ヨードフェノール２２０ｍｇ（１ｍｍｏｌ
）から、標題化合物３５４．３ｍｇを得た。
【０２９２】 段階Ｂ： 実施例２の手順に従って、４’−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシメチル−
３−ヒドロキシビフェニル１５３．５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、その
原料をわずかに含むカルバペネム１６（８９．２ｍｇ）を得た。それをそれ以上
精製せずに用いた。
【０２９３】実施例２１ カルバペネム１７の製造
【０２９４】
【化３８】
【０２９５】 実施例２０で製造したカルバペネム１６のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を０℃で攪拌
しながら、それに酢酸１９．５ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブ
チルアンモニウムの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液２２７ｍＬ（０．２３ｍｍｏｌ）をそ の順序で加えた。得られた混合物を、氷水浴を外して６時間攪拌した。混合物を
エーテル、氷水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液の間で分配し、有機相を分液し、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。展開液をＣＨ ２ Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行
って、カルバペネムアルコール１９．７ｍｇを得た。
【０２９６】 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：３６０４、１７７９、１７４６および１７１９ｃｍ− １ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１−Ｏ
Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．０，８．１Ｈｚ、１Ｈ−６）、３．５０（ｍ、
１Ｈ−１）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１０Ｈｚ、１Ｈ−５）、５．１３（
ｍ、１Ｈ−８）、４．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６〜７．６（
ｍ、８ＡｒＨ）
【０２９７】実施例２２ カルバペネム１８の製造
【０２９８】
【化３９】
【０２９９】 実施例２１からのカルバペネム１７（１９．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）お
よびＮ−メチルイミダゾール６．３ｍＬ（０．０７９ｍｍｏｌ）のモレキュラー
シーブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を−２３℃で攪拌しながら、それに無
希釈の無水トリフ酸６．７ｍＬ（０．０３９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混
合物を−２３℃で７０分間攪拌し、水とＣＨ２Ｃｌ２との間で分配し、有機相を
分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去して、無色泡状物２６．３ｍ
ｇを得た。
【０３００】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝３．０，８．１Ｈ
ｚ、１Ｈ−６）、３．５０（ｍ、１Ｈ−１）、３．９７（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、４
．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．１，１０Ｈｚ、１Ｈ−５）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）
、５．４（ｓ、２Ｈ）、６．８８〜７．６６（ｍ、１０ＡｒＨ）、９．３２（ｂ
ｓ、１Ｈ）
【０３０１】実施例２３ カルバペネム１９の製造
【０３０２】
【化４０】
【０３０３】 実施例３に記載の手順に従い、実施例２２で得られたカルバペネム１８を脱ア
リル化して、展開液として水−アセトニトリル（７：３）を用いる逆相分取薄層
クロマトグラフィー（ＲＰ−ＰＬＣ）精製と凍結乾燥後に、カルバペネム１９（
９．５ｍｇ）を得た。
【０３０４】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５４、１５８９ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４４（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）、１．５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ−１
）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．９，５．７Ｈｚ、１Ｈ−６）、４．１４（ｓ、Ｎ
−ＣＨ３）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．６，９．９７Ｈｚ、１Ｈ−５）、４．４
５（ｍ、１Ｈ−８）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｓ
、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜８．０２（ｍ、
１０ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５８ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３０５】実施例２４ カルバペネム２０の製造
【０３０６】
【化４１】
【０３０７】 実施例２に記載の方法に従って、市販の４−ヒドロキシフルオレン−９−オン
３３．１ｍｇ（０．１６８ｍｍｏｌ）から、その原料をわずかに含むカルバペネ
ム２０（４４．２ｍｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３０８】実施例２５ カルバペネム２１の製造
【０３０９】
【化４２】
【０３１０】 実施例３に記載の手順に従い、実施例２４で得られたカルバペネム２０を脱ア
リル化して、ＲＰ−ＰＬＣと凍結乾燥後に、カルバペネム２１（１２．５ｍｇ）
を得た。
【０３１１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５４、１７１２、１５９３ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４８（ｄ、Ｊ＝７．３ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ−
１）、３．６５（ｍ、１Ｈ−６）、４．４２（ｍ、１Ｈ−５）、４．４７（ｍ、
１Ｈ−８）、５．１５（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝１
３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５〜８．０８（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５３ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３１２】実施例２６ カルバペネム２２の製造
【０３１３】
【化４３】
【０３１４】 段階Ａ：４−ヒドロキシ−フルオレンの製造 １０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の入った４−ヒドロキシフルオレン−９−オン１
９６．２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３ｍＬ）
部分溶液を水素風船下に２７．５時間攪拌した。セライト濾過によって触媒を除
去し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄し、濾液の溶媒留去を行った。残留物について、
展開液をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）とする分取薄層クロマトグラフ
ィー精製を行って、標題物質１０２．７ｍｇを得た。
【０３１５】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：３．８８（ｓ、ＣＨ２）
【０３１６】 段階Ｂ： 実施例２に記載の手順を用いて、上記で製造した４−ヒドロキシフルオレン２
９．７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）から、その原料をわずかに含むカルバペネム２
２（５７．２ｍｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝３．０，７．９Ｈ
ｚ、１Ｈ−６）、３．５０（ｍ、１Ｈ−１）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、４．１７
（ｄｄ、Ｊ＝３．０，１０Ｈｚ、１Ｈ−５）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、４．
９１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ）、６
．８３〜８．０５（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３１８】実施例２７ カルバペネム２３の製造
【０３１９】
【化４４】
【０３２０】 実施例３に記載の脱アリル化法と上記実施例で得られた生成物とを用いて、精
製および凍結乾燥後に、カルバペネム２３（１９ｍｇ）を製造した。
【０３２１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５３、１５８２ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４４（見かけのｄ、６ Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．１７（ｓ、２Ｈ）、４．
３３（ｍ、１Ｈ−５）、４．４２（ｍ、１Ｈ−８）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．
８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７〜８．４
２（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２６９ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３２２】実施例２８ カルバペネム２４の製造
【０３２３】
【化４５】
【０３２４】 段階Ａ：４−ヒドロキシ−９−カルボメトキシ−フルオリリデンの製造 ４−ヒドロキシフルオレン−９−オン４０１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および（トリ
フェニルホスホラニリデン）酢酸メチル１．３７ｇ（４．１ｍｍｏｌ）のトルエ
ン（１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒素雰囲気下で６５．５時間還流した
。冷反応混合物の溶媒留去を行い、残留物について、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ
（５０：１）を展開液とする分取薄層クロマトグラフィー精製を行って、標題化
合物４３３ｍｇを異性体の混合物として得た。
【０３２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ ）、６．７４〜８．８９（ｍ、８Ｈ）
【０３２６】 段階Ｂ： 実施例２に記載の方法に従って、段階Ａで製造したフルオリリデン３９．２ｍ
ｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）を、該原料をわずかに含む異性体混合物としてのカル
バペネム２４（７５．７ｍｇ）に変換した。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝ ６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ−１）、３．４３（ｍ、１Ｈ−６）、
３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｍ、１Ｈ−５）、５
．１１（ｍ、１Ｈ−８）、６．７〜８．８８（ｍ、８Ｈ）
【０３２８】実施例２９ カルバペネム２５の製造
【０３２９】
【化４６】
【０３３０】 実施例３に記載の手順および実施例２８で製造した生成物を用いて、カルバペ
ネム２５（１５．４ｍｇ）を、幾何異性体の混合物として製造した。
【０３３１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５１、１７１７、１６３０、１５８６ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４８（見かけのｔ、６ Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．１３（ｓ、３Ｈ）、４．
４（ｍ、１Ｈ−５）、４．４６（ｍ、１Ｈ−８）、５．１６（ｄ、Ｊ＝１３．９
Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８〜８．８８
（ｍ、８Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ３３０、２６３ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３３２】実施例３０ カルバペネム２６の製造
【０３３３】
【化４７】
【０３３４】 段階Ａ：４−ヒドロキシ−９−カルボメトキシメチルフルオレン 実施例２８段階Ａで製造したフルオリリデン誘導体３４８ｍｇ（１．３８ｍｍ
ｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（１：１）（
１０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、室温で風船圧下にて２．５時間水素化した
。触媒をセライト濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで十分洗浄し、濾液の溶媒留
去を行い、減圧乾燥して、標題生成物３４８．５ｍｇを得た。
【０３３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３ ．７９（ｓ、３Ｈ）、４．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６（ｓ、Ｏ
Ｈ）、６．７２〜８．０９（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３３６】 段階Ｂ： 実施例２に記載の方法に従って、上記で製造したフルオレン誘導体５３ｍｇ（
０．２０８ｍｍｏｌ）から、ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）を展開液と
するＰＬＣ精製後に、カルバペネム２６（８８ｍｇ）を、少量のフェノール系原
料を含むジアステレオマーの等量混合物として得た。それをそれ以上精製せずに
使用した。
【０３３７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４４（２個のｄ、３Ｈ）、２．７５（２個のｄ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ
−１および１Ｈ−６）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．７８（２個のｓ、３Ｈ）、
４．１８（２個のｄｄ、１Ｈ−５）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、
５．１１（ｍ、１Ｈ−８）、６．８４〜８．０４（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３３８】実施例３１ カルバペネム２７の製造
【０３３９】
【化４８】
【０３４０】 実施例３に記載の手順および前実施例で製造した生成物を用いて、ＲＰ−ＰＬ
Ｃ精製および凍結乾燥後に、カルバペネム２７（２８．３ｍｇ）を製造した。
【０３４１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５４、１７３７、１６０３、１５８４ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４８（見かけのｄ、６ Ｈ）、３．１４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ−１および
１Ｈ−６）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ−５）、４．４６（ｍ、
１Ｈ−８）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝１３
．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜８．
４２（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２７０ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３４２】実施例３２ カルバペネム２８の製造
【０３４３】
【化４９】
【０３４４】 段階Ａ：４−ヒドロキシ−９−ヒドロキシエチルフルオレンの製造 実施例３０段階Ａで製造したエステル２７７．５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の
脱水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに水素化リチウムアルミ
ニウムの１Ｍエーテル溶液１．１ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた
混合物を窒素下に０℃で１．５時間攪拌し、グラウバー塩で注意深く反応停止し
た。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ ＨＣｌおよびブラインの間で分配し、有機 相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した
。残留物について、展開液をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）とするＰＬ
Ｃ精製を行って、標題化合物２３６．８ｍｇを得た。
【０３４５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３ ．５７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、６．
０８（ｓ、ＯＨ）、６．６８〜８．１３（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３４６】 段階Ｂ：４−ヒドロキシ−９−シリルオキシエチルフルオレンの製造 前実施例で製造したカルビノール２３６．８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、ｔ−
ブチルジメチルクロロシラン１７３．５ｍｇ（１．１５ｍｍｏｌ）およびイミダ
ゾール８５．５ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ（
５ｍＬ）中混合物を、窒素下に０℃で４０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、
氷、２Ｎ ＨＣｌの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ Ｏ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、展開液をＣＨ２Ｃｌ２ −ＥｔＯＡｃ（５０：１）とするＰＬＣ精製を行って、標題化合物３２５．１ｍ
ｇを得た。
【０３４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３
（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、５．１２（ｓ、ＯＨ）、６．７１〜８．１０（ｍ、７
ＡｒＨ）
【０３４８】 段階Ｃ： 実施例２に記載の手順および上記実施例で製造した生成物を用いて、ＣＨ２Ｃ
ｌ２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）を展開液とするＰＬＣ後に、カルバペネム２８（
４７８．１ｍｇ）を、ジアステレオマーの等量混合物として得た。
【０３４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）、２．１４
（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．６５（ｍ、２Ｈ
）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．２０（２個のｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ
、１Ｈ−８）、６．８１〜８．０５（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３５０】実施例３３ カルバペネム２９の製造
【０３５１】
【化５０】
【０３５２】 実施例５段階Ｂに記載の手順および上記実施例で製造した生成物を用いて、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）を展開液とするＰＬＣ精製後に、標題のカ
ルバペネム２２０．９ｍｇを製造した。
【０３５３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（２個のｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３ Ｈ）、１．４４（見かけのｔ、３Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、
１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、１Ｈ）、４
．２０（２個のｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、１Ｈ−８）、６．８２〜８．
０４（ｍ、７ＡｒＨ）
【０３５４】実施例３４ カルバペネム３０の製造
【０３５５】
【化５１】
【０３５６】 前実施例で製造したカルビノール２９（５１．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）お
よびＮ−メチルイミダゾール１６．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のモレキュラーシ
ーブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中混合物を０℃で攪拌しながら、それに無希
釈の無水トリフ酸２７．９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃
で２０分間攪拌し、氷水浴を外して３時間経過させた。混合物をＨ２ＯとＣＨ２ Ｃｌ２の間で分配し、有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留
去し、減圧乾燥した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｅｔ２Ｏを加えるこ
とでカルバペネム３０を沈殿させた。上清を傾斜法で除去し、減圧乾燥した後、
イミダゾリウム塩３０（４９．７ｍｇ）を得た。
【０３５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６および１．３０（２個のｄ、Ｊ＝７ ．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２および１．４５（２個のｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ
）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．３４および３．６０（２個のｍ、１Ｈ−１）、
３．４５（２個のｄｄ、１Ｈ−６）、３．７２および３．７３（２個のｓ、Ｎ−
ＣＨ３）、３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．１５および４．３１（２個のｄｄ、１Ｈ
−５）、４．２（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ−８）、６．５４〜７．９９
（ｍ、９Ｈ）、８．６および８．６６（２個のｓ、１Ｈ）
【０３５８】実施例３５ カルバペネム３１の製造
【０３５９】
【化５２】
【０３６０】 実施例３に記載の手順および前実施例で製造したカルバペネムを用いて、カル
バペネム３１（１４．８ｍｇ）を製造した。
【０３６１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５６、１５９５、１５８３ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．５（ｍ、６Ｈ）、３． １（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ−１）、３．７（２個のｄｄ、１Ｈ−６）、
３．８（２個のｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．４５（ｍ、
３Ｈ）、５．１８および５．２５（２個のｄ、１Ｈ）、５．９８（見かけのｔ、
１Ｈ）、７．２〜８．４２（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２７１ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３６２】実施例３６ カルバペネム３２の製造
【０３６３】
【化５３】
【０３６４】 実施例３３で製造したカルバペネムカルビノール２９（２２０．９ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を０℃
で攪拌しながら、それにトリエチルアミン５８．５ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）お
よびメシルクロライド５７．４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。混
合物をさらに１１分間攪拌し、混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ ＨＣｌおよびブ ラインの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、カルバペネム３２（２４９．３ｍｇ）
を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０３６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７６０および２．７６５（２個のｓ、Ｏ ＳＯ２ＣＨ３）
【０３６６】実施例３７ カルバペネム３３の製造
【０３６７】
【化５４】
【０３６８】 前実施例で製造したカルバペネム３２（２４０．８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）
およびヨウ化ナトリウム２４９．６ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ
）中混合物を室温で５５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、５％チオ硫酸
ナトリウムおよびブラインの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、カルバペネム３３
（２４４．２ｍｇ）を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０３６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．０（ｍ、２Ｈ）
【０３７０】実施例３８ カルバペネム３４の製造
【０３７１】
【化５５】
【０３７２】 カルバペネム３３（１３６．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセトアミドジ
アゾニアビシクロオクタントリフレート６３．９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）および
トリフ酸銀５１．３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）中
混合物を室温で２５時間攪拌した。不溶のＡｇＩをセライト濾過で除去し、濾液
の溶媒留去を行い、減圧下に乾燥した。残留物をアセトンに取り、再度濾過し、
濾液を濃縮した。Ｅｔ２Ｏを加えると、標題化合物が分離し、それを再度アセト
ンから沈殿させ、減圧乾燥して、原料の塩をわずかに含む３４（１５０．２ｍｇ
）を得た。それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：４．２７（ｍ、６Ｈ）、４．４９（ｍ、 ６Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）
【０３７４】実施例３９ カルバペネム３５の製造
【０３７５】
【化５６】
【０３７６】 実施例３に記載の手順および前実施例で製造したカルバペネム３４を用いて、
マクロプレプ樹脂およびアンバークロム１６１樹脂での精製後に、カルバペネム
３５（１５．７ｍｇ）を製造した。
【０３７７】 ＩＲ（ヌジョール）：１７４９、１６９５、１５８３ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４４（ｍ、６Ｈ）、２ ．９２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７５（ｍ、１Ｈ−１
および１Ｈ−６）、４．０（ｍ、６Ｈ）、４．３５（ｍ、６Ｈ）、５．０７〜５
．１８（２個のｄ、１Ｈ）、５．８８〜５．９６（２個のｄ、１Ｈ）、７．２８
〜８．３７（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２７１ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３７８】実施例４０ カルバペネム３６の製造
【０３７９】
【化５７】
【０３８０】 段階Ａ：４−アセトキシ−９−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）
−フルオレンの製造 実施例３２の段階Ｂで製造したフェノール１．９１ｇ（５．６ｍｍｏｌ）およ
びトリエチルアミン７３６．６ｍｇ（７．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０
ｍＬ）溶液を０℃で攪拌しながら、それに無希釈の塩化アセチル５２７．５ｍｇ
（６．７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．５時間攪拌した。混合物をＥ
ｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインの間で分配し、有機相を分液し、ブ ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、
粗生成物２．１４ｇを得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０３８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（ｓ、９Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ ）
【０３８２】 段階Ｂ：４−アセトキシ−９−ブロモ−９−（２−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシエチル）−フルオレンの製造 前段階で製造した取得物２．１４ｇ（５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド１．２ｇ（６．７２ｍｍｏｌ）および少量のＡＩＢＮの四塩化炭素（２０
ｍＬ）中混合物を窒素下に１．５時間還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、
氷、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインの間で分配し、有機相を分液
し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥
して、粗標題生成物を得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０３８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７３（ｓ、９Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ ）、２．９１（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）
【０３８４】 段階Ｃ：４−アセトキシ−９−Ｅ，Ｚ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテニ
ル−フルオレンの製造 前段階からの粗生成物、ＮａＨＣＯ３９１３ｍｇ（１０．９ｍｍｏｌ）および
トリフ酸銀１．５４ｇ（５．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中混合物を
室温で１５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト濾過によって
不溶物を除去し、ＥｔＯＡｃで十分に洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ、氷およびブ
ラインの間で分配し、有機相を分液し、氷水で２回と次にブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥した。展開液をＣＨ２Ｃｌ ２ −ヘキサン（１：１）とするＰＬＣ精製により、生成物１．２２ｇを幾何異性
体の混合物として得た。
【０３８５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１７（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）
【０３８６】 段階Ｄ：４−ヒドロキシ−９−Ｅ，Ｚ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテニ
ル−フルオレンの製造 前段階で製造したアセテート１．１９ｇ（３．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２
０ｍＬ）を加熱攪拌しながら、それに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．７７ｍＬ
（３．８５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた暗色溶液をさらに５分間攪拌し、Ｅ
ｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインの間で分配した。有機相を分液し、 ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥した
。展開液をＣＨ２Ｃｌ２とするＰＬＣ精製により、生成物８９０．０ｍｇを幾何
異性体の混合物として得た。
【０３８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、５．１８および５．２２（２個のｓ、１−ＯＨ）、
６．６８〜８．１（ｍ、８Ｈ）
【０３８８】 段階Ｅ： 実施例２に記載の手順および前段階で製造したフェノール混合物４２３．７ｍ
ｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、カルバペネム３６（５５５ｍｇ）を製造した
。該生成物は、少量の原料フェノールを含有していたが、それ以上精製せずに使
用した。
【０３８９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１５（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（ｄ、６．３Ｈｚ）、３．４４
（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．１７（ｍ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、
１Ｈ−８）、６．７７〜８．１（ｍ、８Ｈ）
【０３９０】実施例４１ カルバペネム３７の製造
【０３９１】
【化５８】
【０３９２】 前実施例で製造したカルバペネム３６の混合物および酢酸２９２ｍｇ（４．８
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それにフッ化テトラブ
チルアンモニウムの１Ｍ ＴＨＦ溶液２．４３ｍＬ（２．４３ｍｍｏｌ）を加え た。混合物をさらに１．２５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ、氷、飽和ＮａＨＣＯ３溶
液およびブラインの間で分配した。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥した。展開液をＣＨ２Ｃｌ２−
ＥｔＯＡｃ（１０：１）とするＰＬＣ精製を行って、生成物３７（３０６ｍｇ）
を幾何異性体の混合物として得た。
【０３９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３ （ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．１８
（ｍ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、１Ｈ−８）、６．８１〜８．０４（ｍ、８Ｈ
）
【０３９４】実施例４２ カルバペネム３８の製造
【０３９５】
【化５９】
【０３９６】 実施例３に記載の手順に従い、カルバペネム３７（２７．６ｍｇ、０．０４８
ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液から、展開液として水−アセ
トニトリル（３：１）を用いるＲＰ−ＰＬＣ後に、カルバペネム３８（１６．２
ｍｇ）を得た。
【０３９７】 ＩＲ（ヌジョール）：１７４７、１５９９ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４９（ｍ、６Ｈ）、３ ．６５（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．４（ｍ、１Ｈ）−５、４．４８（
ｍ、１Ｈ−８）、５．２２（ｍ、３Ｈ）、６．０３（ｍ、１Ｈ）、７．１７〜８
．４３（ｍ、８Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ２６１ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０３９８】実施例４３ カルバペネム３９の製造
【０３９９】
【化６０】
【０４００】 段階Ａ：２−メトキシ−６−カルボメトキシ−４’−ｔ−ブチル−ジフェニルシ
リルオキシメチルビフェニルの製造 実施例１８段階Ａに記載の手順を用い、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メ
チル（W. M. Stanley, E. McMahon and R. Adams, J. Amer. Chem. Soc., 1933,
55, 706に記載の方法に従って製造）１０．０ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）を５時間
還流して、溶離液をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン（２：１）とするシリカゲルでのク
ロマトグラフィー後に、標題化合物１２．１ｇを得た。
【０４０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｓ、９Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、７．１〜７．７７（ｍ、ＡｒＨ）
【０４０２】 段階Ｂ：２−メトキシ−４’−ヒドロキシメチルビフェニル−６−カルボン酸の
製造 段階Ａで製造されたビフェニル誘導体６．０ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）および５
Ｎ ＮａＯＨ４．７ｍＬのＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒 素の不活性雰囲気下で４時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ ＨＣｌ の間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、溶媒留去し、減圧乾燥した。少量のＣＨ２Ｃｌ２を加えて生成物を結晶化
させ、少量のヘキサンを加えた後、生成物１．９５ｇを濾取し、減圧乾燥した。
【０４０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：３．７４（ｓ、３Ｈ）、４．６４（ｓ、 ２Ｈ）、７．１７〜７．４４（ｍ、７ＡｒＨ）
【０４０４】 段階Ｃ：４−メトキシ−７−クロロメチル−フルオレン−９−オンの製造 段階Ｂで製造した酸２．０ｇ（７．７４ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱
水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌しながら、それに５塩化リン３
．５５ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）を全量１回で加え、混合物をさらに５分間攪拌し
、氷浴を外してさらに１時間攪拌した。得られた均一溶液を再度冷却して０℃と
し、ＡｌＣｌ３１．５５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。得られた
混合物をさらに０．５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ、氷およびブラインの間で分配し
た。有機相を分液し、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４ で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、標題化合物２．０４ｇを黄色固
体として得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４０５】 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７１７．５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ ）、６．９４〜７．６８（ｍ、６ＡｒＨ）
【０４０６】 段階Ｄ：４−メトキシ−７−アセトキシメチル−フルオレン−９−オンの製造 段階Ｃで製造した生成物２．０ｇ（７．７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム１．
５２ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を窒素下に１００℃
で３６分間攪拌した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃと氷水との間で分配し、有機
相を分液し、氷水で２回と次にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、溶媒留去し、減圧乾燥して、標題化合物２．１７ｇを黄色固体として得た。
それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４０７】 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７４２、１７１８ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、７．０４〜７．８１（ｍ、６ＡｒＨ）
【０４０８】 段階Ｅ：４−メトキシ−７−ヒドロキシメチル−フルオレン−９−オンの製造 上記で製造した酢酸エステルと５Ｎ ＮａＯＨ３．０７ｍＬ（１５．４ｍｍｏ ｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒素下で１０分間還流
した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、氷水および２Ｎ ＨＣｌの間で分配し、有 機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し
、減圧乾燥して、標題化合物２．０７ｇを黄色固体として得た。それをそれ以上
精製せずに使用した。
【０４０９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ ）、７．０１〜７．７７（ｍ、６ＡｒＨ）
【０４１０】 段階Ｆ：４−メトキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 段階Ｅからのカルビノール１．８５ｇ（７．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
５０ｍＬ）懸濁液を攪拌しながら、それに過ルテニウム酸テトラプロピルアンモ
ニウム２７０．１ｍｇ（０．７６９ｍｍｏｌ）を加えた。５分間攪拌後、固体の
Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキサイド１．３５ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を全
量１回で加え、得られた混合物をさらに５分間攪拌した。暗色溶液を、溶離液を
ＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（１０：１）としてフロリジルカラムに通して、標題
のアルデヒド１．４２ｇを黄色固体として得た。
【０４１１】 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７２０、１６９８ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．０２（ｓ、３Ｈ）、７．０９〜８．１（ ｍ、６ＡｒＨ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）
【０４１２】 段階Ｇ：４−ヒドロキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 前段階からのメチルエーテルと４８％ＨＢｒ３０ｍＬの酢酸（１５ｍＬ）中混
合物を攪拌しながら、窒素下に１３０℃で７時間攪拌した。冷却した混合物を氷
水に投入し、分離した生成物を吸引濾過によって回収し、水で十分に洗浄し、減
圧乾燥して、標題化合物０．９４ｇを得た。
【０４１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：７．１８〜８．１５（ｍ、６ＡｒＨ）、 ９．８（ｓ、１−ＯＨ）、１０．０７（ｓ、１−ＣＨＯ）
【０４１４】 段階Ｈ：４−ヒドロキシ−７−ヒドロキシメチル−フルオレン−９−オンの製造 段階Ｇで製造したアルデヒド４０５．２ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）および水素化
トリアセトキシホウ素ナトリウム８０４．３ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨ
Ｆ（２７ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒素下に１時間還流した。冷却した混
合物をＥｔＯＡｃ、氷水および飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配し、有機相を分液し
、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥し
た。展開液をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（２：１）とするＰＬＣ精製によって、
標題生成物の結晶３０３．７ｍｇを得た。
【０４１５】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：４．６６（ｓ、２Ｈ）、７．０８〜７． ８６（ｍ、６ＡｒＨ）、９．３８（ｓ、１−ＯＨ）
【０４１６】 段階Ｉ：４−ヒドロキシ−７−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−フルオ
レン−９−オンの製造 段階Ｈからのジオール３３２．２ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメ
チルクロロシラン２４３．５ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール１２
０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）中混
合物を０℃で４５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷水および２Ｎ ＨＣｌ の間で分配し、有機相を分液し、氷水で２回と次にブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥した。展開液をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅ
ｔＯＡｃ（５０：１）とするＰＬＣ精製によって、標題生成物４４７．４ｍｇを
得た。
【０４１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：０．１４（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、 ９Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、７．０８〜７．８６（ｍ、６ＡｒＨ）、９．３
５（ｂｓ、１−ＯＨ）
【０４１８】 段階Ｊ： 実施例２に記載の手順を用い、段階Ｉで製造したフェノール１２７．１ｍｇ（
０．３７ｍｍｏｌ）からカルバペネム誘導体３９（９９．５ｍｇ）を得た。該生
成物は、少量の原料フェノールおよび若干量のＳＮ２’生成物を含有していたが
、それ以上精製せずに使用した。
【０４１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１（ｓ、６Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ） 、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．４３（ｄ、６．３Ｈｚ）、３．４４（
ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、
１Ｈ−８）、６．８６〜７．７６（ｍ、６Ｈ）
【０４２０】実施例４４ カルバペネム４０の製造
【０４２１】
【化６１】
【０４２２】 実施例５段階Ｂに詳細に記載の手順を用い、前実施例で製造したカルバペネム
を脱シリル化して、展開液をＣＨ２Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（２：１）とするＰＬＣ
精製後に、カルバペネム４０（５２．７ｍｇ）を得た。
【０４２３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．４５ （ｄ、６．３Ｈｚ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２２（ｄ
ｄ、１Ｈ−５）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、７．０〜７．７８（ｍ、６Ｈ）
【０４２４】実施例４５ カルバペネム４１の製造
【０４２５】
【化６２】
【０４２６】 実施例３６に記載の手順を用い、実施例４４で製造したカルバペネムを、相当
するメシレート４１（５９ｍｇ）に変換した。
【０４２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１
Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ−５）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１
４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５．
７３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３〜７．８２（ｍ、６Ｈ）
【０４２８】実施例４６ カルバペネム４２の製造
【０４２９】
【化６３】
【０４３０】 カルバペネム４１（５８．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウ
ム２７．１ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍＬ）中混合物を０℃で１
．２５時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷水およびブラインの間で分配し、
有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去
し、減圧乾燥して、カルバペネム４２（６３．３ｍｇ）を黄色泡状物として得た
。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６
）、４．２２（ｄｄ、１Ｈ−５）、４．４７（ｓ、２Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝
１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、５
．７３（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１〜７．７８（ｍ、６Ｈ）
【０４３２】実施例４７ カルバペネム４３の製造
【０４３３】
【化６４】
【０４３４】 実施例２２に記載の手順を用いて、カルバペネム４０（４０．５ｍｇ、．０７
ｍｍｏｌ）から、塩４３（５５．５ｍｇ）を得た。
【０４３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６
）、３．９６（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、４．２（ｄｄ、１Ｈ−５）、５．１３（ｍ、
１Ｈ−８）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）
、６．９７〜７．７０（ｍ、８Ｈ）、９．２９（ｓ、１Ｈ）
【０４３６】実施例４８ カルバペネム４４の製造
【０４３７】
【化６５】
【０４３８】 実施例３８の手順を用いて、実施例４２で製造したカルバペネム３８のアセト
ニトリル（１ｍＬ）溶液を０．５時間反応させて、カルバペネム４４（８８．２
ｍｇ）に変換した。その生成物は、少量のダブコアセトアミド原料を含有してい
たが、それ以上精製せずに使用した。
【０４３９】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．３８（見かけのｔ、６Ｈ）、４．４ （ｍ、６Ｈ）、４．５４（ｍ、６Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、
２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜８．０５（ｍ、６
Ｈ）
【０４４０】実施例４９ カルバペネム４５の製造
【０４４１】
【化６６】
【０４４２】 カルバペネムヨージド４２（７７．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびダブ
コ１２．８ｍｇ（０．１１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中混合物を
室温で０．５時間、次に０℃で１．２５時間攪拌した。アセトニトリルを留去し
、残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。塩化メチレン層を分液し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して、カルバペネム４５（８６．４ｍｇ）
を得た。
【０４４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、６Ｈ）、３．７５（ｍ、
６Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２８（ｄｄ、１Ｈ−５
）、５．４５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈ
ｚ、１Ｈ）、６．９３〜７．９２（ｓ、８Ｈ）
【０４４４】実施例５０ カルバペネム４６の製造
【０４４５】
【化６７】
【０４４６】 カルバペネムヨージド４２（１０２．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のアセトニ
トリル（１ｍＬ）溶液に、Ｎ−２−カルボキサミドエチルイミダゾール２２．９
ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２７５ｍＬ）およびメタノール（０
．０８５ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。揮発分を留去し
、残留物を少量の塩化メチレンに取り、Ｅｔ２Ｏを加えることで生成物を沈殿さ
せた。そのプロセスを繰り返し、乾燥することで、カルバペネム４６（１１６．
１ｍｇ）を得た。
【０４４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、
１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２７（ｄｄ、１Ｈ−５）、４．６４（ｍ、２Ｈ
）、５．５９（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｂｓ、２ＮＨ）、６．９３〜７．８（ｍ
、８Ｈ）、９．８２（ｂｓ、１Ｈ）
【０４４８】実施例５１ カルバペネム４７の製造
【０４４９】
【化６８】
【０４５０】 実施例３に記載の手順に従い、実施例４７で製造したカルバペネム４３の脱ア
リル化を行って、展開液として水−アセトニトリル（７：３）を用いる逆相クロ
マトグラフィー（ＲＰ−ＰＬＣ）精製と凍結乾燥後に、４７（１１．４ｍｇ）を
得た。
【０４５１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５１、１７１６、１５９３ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．３９（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ−
１）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．８，５．７Ｈｚ、１Ｈ−６）、４．０９（ｓ、
Ｎ−ＣＨ３）、４．４５（ｍ、１Ｈ−５および１Ｈ−８）、５．０（ｄ、Ｊ＝１
３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３１〜７．９３（ｍ、８ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５６ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０４５２】実施例５２ カルバペネム４８の製造
【０４５３】
【化６９】
【０４５４】 実施例７段階Ｃに記載の手順および実施例４８で製造したカルバペネム４４を
用いて、Ｅｔ２Ｏによる沈殿およびアンバークロム１６１樹脂での精製により、
カルバペネム４８（７．６ｍｇ）を製造した。
【０４５５】 ＩＲ（ヌジョール）：１７４７、１７０６、１６８８、１５９１ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４７（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．６１〜３．７０（
ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、４．２７（ｍ、６Ｈ）、４．４７（ｍ、６Ｈ）
、５．０７〜５．１８（２個のｄ、１Ｈ）、５．８８〜５．９６（２個のｄ、１
Ｈ）、７．２８〜８．３７（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２６８ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０４５６】実施例５３ カルバペネム４９の製造
【０４５７】
【化７０】
【０４５８】 溶媒をＤＭＦとした以外、実施例３に記載の手順により、実施例５０で製造し
たカルバペネム４６を用いて、カルバペネム４９（２０ｍｇ）を製造した。
【０４５９】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５４、１７１１、１５９５ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、６Ｈ）
、３．６２（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｂｓ、２Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１３．
４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜８．０
（ｍ、６ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５７ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０４６０】実施例５４ カルバペネム５０の製造
【０４６１】
【化７１】
【０４６２】 溶媒をＤＭＦとした以外、実施例３に記載の手順により、実施例４９で製造し
たカルバペネム４５を用いて、カルバペネム５０（３４．８ｍｇ）を製造した。
【０４６３】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５５、１７１５、１６８８、１６７８、１５９２ｃ
ｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．３９（ｄ、Ｊ＝６．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．０８（ｔ、Ｊ＝６
．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ−１）、３．６（ｄｄ、１Ｈ−６）、４
．４（ｍ、Ｈ−５およびＨ−８）、４．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、５
．０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．７５（ｄ、
Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜７．９（ｍ、８ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５７ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０４６４】実施例５５ カルバペネム５１の製造
【０４６５】
【化７２】
【０４６６】 段階Ａ：４−アセトキシ−７−ホルミル−フルオレン−９−オンの製造 実施例４３段階Ｇで製造した４−ヒドロキシ−７−ホルミル−フルオレン−９
−オン１．５３ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液を０℃で攪
拌しながら、それにトリエチルアミン１．２４ｍＬ（８．８８ｍｍｏｌ）および
塩化アセチル０．５８ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに０．５
時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ、氷、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインの間で分配した。有 機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し
、減圧乾燥した。溶離液を塩化メチレンとするシリカゲルでのクロマトグラフィ
ー精製によって、標題化合物１．４６ｇを得た。
【０４６７】 ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）：１７７２、１７２４、１７０２、１６１８、１６０６
ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｓ、３Ｈ）、７．３８〜８．１５ （ｍ、６ＡｒＨ）、１０．０（ｓ、１Ｈ）
【０４６８】 段階Ｂ：４−アセトキシ−７−（Ｅ−２−カルボメトキシビニル）−フルオレン
−９−オンの製造 段階Ａで製造したアルデヒド１．４６ｇ（５．４９ｍｍｏｌ）および（トリフ
ェニルホスホラニリデン）酢酸メチル２．０２ｇ（６．０４ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン（２５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。その間に、生成物の沈殿
が進行した。エーテル−ヘキサン（２：１、２０ｍＬ）を加え、黄色固体を吸引
濾過によって回収し、エーテル−ヘキサン（２：１）６０ｍＬで洗浄し、減圧乾
燥して、標題生成物１．４３ｇを得た。
【０４６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．８７（ｍ、６ＡｒＨ
）、７．６８（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）
【０４７０】 段階Ｃ：４−アセトキシ−７−（２−カルボメトキシエチル）−フルオレン−９
−オンの製造 段階Ｂで製造した生成物１．１１ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）および５％Ｒｈ／Ｃ
２６７ｍｇの塩化メチレン（６０ｍＬ）およびメタノール（１２ｍＬ）中混合物
を水素風船圧下に５時間攪拌した。触媒をセライト濾過によって除去し、塩化メ
チレンで十分洗浄し、濾液の溶媒留去を行い、減圧乾燥して、生成物１．１ｇを
得た。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０４７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝ ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、
３Ｈ）、７．２３〜７．５６（ｍ、６ＡｒＨ）
【０４７２】 段階Ｄ：２−（４−ヒドロキシ−７−フルオレン−９−オン）プロピオン酸の製
造 上記段階Ｃで製造したエステル１．２７ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）および５Ｎ ＮａＯＨ２．４３ｍＬ（１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を
攪拌しながら、窒素下で７０分間還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃ、氷、
２Ｎ ＨＣｌおよびブラインの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し 、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、標題の酸１．０
４ｇを得た。
【０４７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：２．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ） 、２．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８〜７．８０（ｍ、６ＡｒＨ
）、９．３７（ｓ、ｂｓ、１Ｈ）
【０４７４】 段階Ｅ：４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−フルオレン−９−
オールの製造 上記段階Ｄで製造した酸（９０５．１ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ
（３０ｍＬ）懸濁液を室温で攪拌しながら、それにボラン−ＴＨＦの１Ｍ ＴＨ Ｆ溶液１０．１ｍＬを注意深く加えた。得られた混合物をさらに２時間攪拌し、
メタノールで注意深く反応停止した。混合物の溶媒留去を行い、残留物をＥｔＯ
Ａｃ、氷、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインの間で分配し、有機相を分液し、ブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、
標題のトリオール０．９６ｇを得た。
【０４７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４９（
ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３〜７．９１（ｍ、６ＡｒＨ）、８．８８
（ｓ、１Ｈ）
【０４７６】 段階Ｆ：４−ヒドロキシ−７−（３−ヒドロキシプロピル）−フルオレン−９−
オンの製造 段階Ｅで製造したトリオール８７０ｍｇ（３．３８ｍｍｏｌ）および二酸化マ
ンガン９５８ｍｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中混合物を攪拌
しながら、１７時間還流した。冷却した混合物をセライト濾過し、アセトンで十
分に洗浄し、濾液の溶媒留去を行い、減圧乾燥して、標題化合物８３２．２ｍｇ
を赤煉瓦色固体として得た。
【０４７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、 Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、７．０６〜７．７９（ｍ、６
ＡｒＨ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）
【０４７８】 段階Ｇ：４−ヒドロキシ−７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル
）−フルオレン−９−オンの製造 上記段階Ｆで製造したジオール８３２．２ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブ
チルジメチルクロロシラン５４３．２ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾー
ル２６７．７ｍｇ（３．９ｍｍｏｌ）のモレキュラーシーブス脱水ＤＭＦ（１０
ｍＬ）中混合物を０℃で４５分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷および２Ｎ ＨＣｌの間で分配し、有機相を分液し、氷水で２回と次にブラインで洗浄し、 Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。残留物について、塩化メチレン
−酢酸エチルの勾配溶離（５０：１から１０：１）を行うシリカゲルクロマトグ
ラフィー精製を行って、標題生成物１．０５ｇを得た。
【０４７９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２
（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｂｓ、１Ｈ）、５．７（ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８〜７．６１（ｍ、６ＡｒＨ）
【０４８０】 段階Ｈ：ミツノブ反応 実施例２に記載の手順により、段階Ｇで製造したフェノール１０９．８ｍｇ（
０．３ｍｍｏｌ）を用いて、カルバペネム付加物１６５．４ｍｇを製造した。
【０４８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０３（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、
３Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．
４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）
、４．２１（ｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、１Ｈ−８）、５．７（ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６〜７．７６（ｍ、６Ｈ）
【０４８２】 段階Ｉ：脱シリル化 実施例２１に記載の手順を用いて、前段階で製造したカルバペネムから、カル
バペネム５１（１０３．４ｍｇ）を製造した。
【０４８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．６７
（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、
１Ｈ−８）、５．７（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７〜７．６２（ｍ、６
Ｈ）
【０４８４】実施例５６ カルバペネム５２の製造
【０４８５】
【化７３】
【０４８６】 段階Ａ：トリフレート生成 実施例１０段階Ａに記載の手順を用いて、実施例５５で製造したアルコール５
１（５８．２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、相当するトリフレート７０．４ｍ
ｇに変換した。
【０４８７】 段階Ｂ：置換反応 実施例１０段階Ｂに記載の手順を用いて、段階Ａからの粗トリフレートを粗カ
ルバペネム５２（８１．３ｍｇ）に変換した。それをそれ以上精製せずに使用し
た。
【０４８８】実施例５７ カルバペネム５３の製造
【０４８９】
【化７４】
【０４９０】 実施例７段階Ｃに記載の手順を用いて、粗カルバペネム５２を、アンバークロ
ムＣＧ１６１での樹脂クロマトグラフィー後にカルバペネム５３（２０．３ｍｇ
）に変換した。
【０４９１】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５３、１７０４、１５９２ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．０９（ｍ）、１．４３ （ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．
６５（ｍ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ−１）、３．６３（ｄ
ｄ、１Ｈ−６）、３．８３（ｍ）、４．２（ｍ）、４．４５（ｍ）、５．０１（
ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、５．８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３６〜７．８３（ｍ、８ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ２５７ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０４９２】実施例５８ カルバペネム５４の製造
【０４９３】
【化７５】
【０４９４】 実施例２２に記載の手順を用いて、カルバペネム５１（４８．７ｍｇ、．０８
ｍｍｏｌ）から、塩５４（５４．３ｍｇ）を得た。
【０４９５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、
２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．９８（ｓ、Ｎ−ＣＨ３ ）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、５．６８（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６
．９９〜７．６５（ｍ、８Ｈ）、９．２（ｓ、１Ｈ。
【０４９６】実施例５９ カルバペネム５５の製造
【０４９７】
【化７６】
【０４９８】 実施例３に記載の手順に従い、実施例５８で製造したカルバペネム５４の脱ア
リル化を行って、展開液として水−アセトニトリル（７：３）を用いる逆相クロ
マトグラフィー（ＲＰ−ＰＬＣ）精製と凍結乾燥後に、５５（１４ｍｇ）を得た
。
【０４９９】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５３、１７０９、１５９４ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４３（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）
、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ−１）、３．６２（ｄｄ、１Ｈ−
６）、４．０６（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、４．４５（ｍ、４Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ
＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６
〜７．８１（ｍ、８ＡｒＨ）、８．９（ｂｓ、１Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ２５８ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０５００】実施例６０ カルバペネム５６の製造
【０５０１】
【化７７】
【０５０２】 段階Ａ：４−ヒドロキシ−７−（３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシプロピル
）−９−カルボメトキシ−フルオリリデンの製造 実施例５５段階Ｇで製造したフルオレノン誘導体１１０．４ｍｇ（０．３ｍｍ
ｏｌ）および（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル２５０．８ｍｇ（０
．７５ｍｍｏｌ）のｐ−キシレン（３ｍＬ）中混合物を攪拌しながら、窒素下で
２１時間還流した。冷却した混合物の溶媒留去を行い、残留物について、ＣＨ２ Ｃｌ２−ＥｔＯＡｃ（５０：１）を展開液とするＰＬＣ精製を行って、標題化合
物９０ｍｇを幾何異性体の混合物として得た。
【０５０３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（ｓ、６Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、２Ｈ）、３
．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７１〜８．７４（ｍ、７Ｈ）
【０５０４】 段階Ｂ：ミツノブ反応 実施例２に記載の手順により、段階Ａで製造したフェノール１８０．６ｍｇ（
０．４２ｍｍｏｌ）を用いて、標題のカルバペネム２８８．４ｍｇを、幾何異性
体の混合物として製造した。
【０５０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０４（ｓ、６Ｈ）、０．８９および０． ９０（ｓ’ｓ、９Ｈ）、１．２７（２個のｄ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、６．５Ｈ
ｚ、３Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１
Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．
１７（２個のｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２（ｍ、１Ｈ−８）、５．４５（ｄ、１
Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９〜８．７４（ｍ、７Ｈ）
【０５０６】 段階Ｃ：脱シリル化 実施例２１に記載の手順を用いて、前段階で製造したカルバペネム（２６８．
９ｍｇ）から、カルバペネム５６（１７１．６ｍｇ、７５％）を得た。
【０５０７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１ ．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｍ、
２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１および１Ｈ−６）、３．６７（ｔ、Ｊ＝６．３
Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ−５）、５．１２
（ｍ、１Ｈ−８）、５．４５（ｄ、１Ｈ）、５．７（ｄ、１Ｈ）、６．７２〜８
．７７（ｍ、７Ｈ）
【０５０８】実施例６１ カルバペネム５７の製造
【０５０９】
【化７８】
【０５１０】 段階Ａ：トリフレート生成 実施例１０段階Ａに記載の手順を用いて、実施例６０で製造したアルコール５
６（４８．４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、相当するトリフレート６５．６ｍ
ｇに変換した。
【０５１１】 段階Ｂ：置換反応 実施例１０段階Ｂに記載の手順を用いて、段階Ａからの粗トリフレートを粗カ
ルバペネム５８（７８ｍｇ）に変換した。それをそれ以上精製せずに使用した。
【０５１２】実施例６２ カルバペネム５８の製造
【０５１３】
【化７９】
【０５１４】 実施例７段階Ｃに記載の手順を用いて、粗カルバペネム５７を、アンバークロ
ムＣＧ１６１での樹脂クロマトグラフィー後にカルバペネム５８（１７．９ｍｇ
）に変換した。
【０５１５】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５１、１６９９、１５８４ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．０９（ｍ）、１．５（ ｍ、６Ｈ）、１．６５（ｍ）、２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ−１
および１Ｈ−６）、３．８３（ｍ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、４．２（ｍ）、４
．４５（ｍ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝
１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３〜８．６９（ｍ、７Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ３３０、２６６ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０５１６】実施例６３ カルバペネム５９の製造
【０５１７】
【化８０】
【０５１８】 実施例２２に記載の手順を用いて、カルバペネム５６（７０．２ｍｇ、．０１
１ｍｍｏｌ）から塩５９（６８．４ｍｇ）を得た。
【０５１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｍ、３Ｈ）、１．４４（ｍ、３Ｈ ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｍ、１Ｈ−１お
よび１Ｈ−６）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、Ｎ−ＣＨ３）、４．２
（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ−８）、６．７３〜９．１６（ｍ、９Ｈ）
【０５２０】実施例６４ カルバペネム６０の製造
【０５２１】
【化８１】
【０５２２】 実施例３に記載の手順に従い、実施例６４で製造したカルバペネム５９の脱ア
リル化を行って、展開液として水−アセトニトリル（７：３）を用いる逆相クロ
マトグラフィー（ＲＰ−ＰＬＣ）精製と凍結乾燥後に、６０（３１．３ｍｇ）を
得た。
【０５２３】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５３、１７１５、１５８７ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４４（ｍ、６Ｈ）、２ ．３８（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ−１およびＨ
−６）、４．００，４．０２，４．０７，４．０９（ｓ’ｓ、６Ｈ）、４．４５
（ｍ、４Ｈ）、５．０９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８〜８．８４（ｍ、９Ｈ） ＵＶ：λｍａｘ３３２、２６８ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
【０５２４】実施例６５ カルバペネム６１の製造
【０５２５】
【化８２】
【０５２６】 段階Ａ：２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−６−カルボン酸メチルの製造 実施例１８段階Ａに記載の手順を用い、２−ヨード−３−メトキシ安息香酸メ
チル２０１．７ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−フェニルボロン
酸１２５．９ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）から、２７時間の還流後に、定量的収量
の標題化合物を得た。
【０５２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、６．９５〜７．４７（ｍ、７Ｈ）
【０５２８】 段階Ｂ：２，２’−ジメトキシ−ビフェニル−６−カルボン酸の製造 段階Ａで製造されたエステル１８８．４ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）および５Ｎ
ＮａＯＨ０．２８ｍＬ（１．３９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物 を攪拌しながら、窒素下で１．５時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃ、氷、２Ｎ
ＨＣｌの間で分配し、有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱 水し、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥して、標題の酸１７１．６ｍｇを得た。そ
れをそれ以上精製せずに使用した。
【０５２９】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、 ３Ｈ）、６．７９〜７．４８（ｍ、７Ｈ）
【０５３０】 段階Ｃ：１２−メトキシ−３，４−ベンゾクマリンの製造 段階Ｂで製造した酸１７１．６ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）のモレキュラーシー
ブス脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）懸濁液を０℃で攪拌しながら、それに５塩化リ
ン１７３．１ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）を全量１回で加え、混合物をさらに５分
間攪拌し、氷浴を外してさらに１時間攪拌した。得られた均一溶液を再度冷却し
て０℃とし、ＡｌＣｌ３１３３ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を全量１回で加えた。
得られた混合物を、氷水浴を外して１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ、氷およびブライ
ンの間で分配した。有機相を分液し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し
、濾過し、溶媒留去し、減圧乾燥した。展開液をヘキサン−塩化メチレン（２：
１）とするＰＬＣ精製により、標題化合物１３４．７ｍｇを得た。
【０５３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．２１〜８．８７ （ｍ、７ＡｒＨ）
【０５３２】 段階Ｄ：１２−ヒドロキシ−３，４−ベンゾクマリンの製造 段階Ｃからのメチルエーテルの酢酸（１ｍＬ）溶液と４８％ＨＢｒ３．４ｍＬ
を１３０℃で５時間攪拌した。冷却した溶液を水で処理し、不溶生成物を濾取し
、水で十分に洗浄し、減圧乾燥して、標題生成物１３１．３ｍｇを得た。それを
それ以上精製せずに使用した。
【０５３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−アセトン）δ：７．３３〜９．１６（ｍ、７Ｈ）、９． ９７（ｓ、１Ｈ）
【０５３４】 段階Ｅ：ミツノブ反応 実施例２に記載の手順により、段階Ｄで製造したフェノール５３ｍｇ（０．０
２５ｍｍｏｌ）を用いて、カルバペネム６１（３５．５ｍｇ）を製造した。それ
にはＣ−３異性体が少量含まれていたが、それ以上精製せずに使用した。
【０５３５】実施例６６ カルバペネム６２の製造
【０５３６】
【化８３】
【０５３７】 実施例３に記載の手順により、前実施例の段階Ｅで製造した生成物を用いて、
展開液を水−アセトニトリル（４：１）とするＲＰ−ＰＬＣ精製および凍結乾燥
後に、カルバペネム６２（６．６ｍｇ）を製造した。
【０５３８】 ＩＲ（ヌジョール）：１７５４、１７２６、１５９８ｃｍ−１ １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ−ＣＤ３ＣＮ、５：２）δ：１．４１（ｄ、Ｊ＝７．２ Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ−
１）、３．６１（ｄｄ、１Ｈ−６）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ−５）、４．４２（
ｍ、１Ｈ−８）、５．２（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０（ｄ、Ｊ＝１
３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６〜９．１８（ｍ、７ＡｒＨ） ＵＶ：λｍａｘ３３２、２６２ｎｍ（Ｈ２Ｏ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 チエン，ヘレン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 KA02 KB05 KB13 KB16 4C072 MM02 UU01 4C086 AA01 AA03 CC08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA05 NA12 NA14 ZB35 ZC20 ZC75

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩もしく
    は水和物。 【化１】 ［式中、 Ｒ１はＨまたはメチルを表し； ＣＯ２Ｍは、カルボン酸基、カルボキシレートアニオン、医薬的に許容される
    エステル基または保護基で保護されたカルボン酸基を表し； Ｐは水素、水酸基、Ｆまたは水酸基保護基で保護された水酸基を表し； Ｘは存在しても非存在であっても良く、存在する場合は、ＣＨ２、Ｃ（Ｒ）２ 、Ｃ＝ＣＲ２、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ（ｘは０、１もしくは２に等しい）、Ｃ（Ｏ）、
    ＣＯ２、ＯＣＯおよびＮＲからなる群から選択されるものを表し； 各Ｒは独立に、水素；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲａＲｂ；−ＯＲｃ ；−ＳＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲｈ；−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ；−Ｓ
    Ｏ２Ｒｃ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ；−Ｃ（Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ
    （Ｏ）Ｒａ；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；−ＮＲａ ＣＯ２Ｒｈ；−ＯＣＯ２Ｒｈ；−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；未置換もしくは１〜４個
    のＲｄ基で置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；未置換もしくは
    １〜４個のＲｄ基で置換された−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑおよび−Ｃ３−７シクロ
    アルキルから選択され； ＡはＯ、Ｓまたは−ＣＨ２−を表し； ｎは０〜３の整数を表し； 各Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲｄ基で
    置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；または未置換もしくは１〜
    ４個のＲｄ基で置換された−Ｃ３−７シクロアルキルを表し； あるいはＲａとＲｂとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲｃによ
    って中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒｃは上記で定義の通りで
    あるか−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
    ており； あるいはＲｂとＲｃとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲａによ
    って中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒａは上記で定義の通りで
    あるか−Ｃ（Ｏ）−であり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
    ており； 各Ｒｄは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｅＲｆ；−ＯＲｇ；−
    ＳＲｇ；−ＣＯＮＲｅＲｆ；−ＣＯＯＲｇ；−ＳＯＲｇ；−ＳＯ２Ｒｇ；−ＳＯ ２ ＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＳＯ２Ｒｆ；−ＣＯＲｅ；−ＮＲｅＣＯＲｆ；−ＯＣＯ
    Ｒｅ；−ＯＣＯＮＲｅＲｆ；−ＮＲｅＣＯＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣＯ２Ｒｈ；−
    ＯＣＯ２Ｒｈ；−Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ；−ＮＲｅＣ（ＮＨ）ＮＲｆＲｇまた
    は−ＮＲｅＣ（ＮＲｆ）Ｒｇを表し； Ｒｅ、ＲｆおよびＲｇは、水素；−Ｒ＊；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で
    置換された直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； あるいはＲｅとＲｆとが介在する原子とともに、１〜３個のＯ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ
    ）−またはＮＲｇによって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；Ｒｇ は上記で定義の通りであり；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換され
    ており； 各Ｒｉは独立に、ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＯ２；フェニル；−ＮＨＳＯ２Ｒｈ ；−ＯＲｈ；−ＳＲｈ；−Ｎ（Ｒｈ）２；−Ｎ＋（Ｒｈ）３；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｈ ）２；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｈ）２；ヘテロアリール；ヘテロアリーリウム；−ＣＯ ２ Ｒｈ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｈ；−ＯＣＯＲｈ；−ＮＨＣＯＲｈ；グアニジニル；カル
    バミミドイル；またはウレイドを表し； 各Ｒｈは独立に、水素、−直鎖もしくは分岐のＣ１−６アルキル基、−Ｃ３− ７ のシクロアルキル基またはフェニルを表すか；あるいはＲｈ基が２個存在する
    場合、それらのＲｈ基が一体となって４〜６員の飽和環を表すことができ；該飽
    和環は、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ２、−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨおよびＮＣＨ ３ によって中断されていても良く； Ｑは、下記の基からなる群から選択され； 【化２】 ａおよびｂは１、２もしくは３であり； Ｌ−は医薬的に許容される対イオンであり； αはＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσはＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、Ｎ＋ Ｒｓであるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； 各Ｒｓは独立に、水素；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で置換されたフェニ
    ルまたは直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； 各Ｒｔは独立に、水素；ハロゲン；フェニル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−ＮＲｕＲ ｖ ；−ＯＲｕ；−ＳＲｕ；−ＣＯＮＲｕＲｖ；−ＣＯＯＲｈ；−ＳＯＲｕ；−Ｓ
    Ｏ２Ｒｕ；−ＳＯ２ＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＳＯ２Ｒｖ；−ＣＯＲｕ；−ＮＲｕＣ
    ＯＲｖ；−ＯＣＯＲｕ；−ＯＣＯＮＲｕＲｖ；−ＮＲｕＣＯ２Ｒｖ；−ＮＲｕＣ
    ＯＮＲｖＲｗ；−ＯＣＯ２Ｒｖ；未置換もしくは１〜４個のＲｉ基で置換された
    直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表し； ＲｕおよびＲｖは、水素または未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換された
    直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表すか；または ＲｕとＲｖとが介在する原子とともに、１以上のＯ、Ｓ、ＮＲｗもしくは−Ｃ
    （Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表し；該環は未置換
    であるか１〜４個のＲｉ基で置換されており； 各Ｒｗは独立に、水素；未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換されている直
    鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキル；１〜４個のＲｉ基で置換されていても良
    いＣ３−６シクロアルキル；１〜４個のＲｉ基で置換されていても良いフェニル
    ；または１〜４個のＲｉ基で置換されていても良いヘテロアリールを表すか；ま
    たは ＲｈとＲｗが介在する原子とともに、１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ２、Ｎ
    ＨまたはＮＣＨ３によって中断されていても良い５〜６員の飽和環を表し； Ｒｘは、水素または１個もしくは２個のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋ ＲｈＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い直鎖もしくは分岐
    のＣ１−８アルキルであり；該アルキル鎖は、未置換であるか１〜４個のハロゲ
    ン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｗ、ＳＲｗ、ＳＯＲｗ、ＳＯ２Ｒｗ、ＮＲｈＲｗ、Ｎ＋ （Ｒｈ）２Ｒｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｗ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＳＯ２ＮＲｈＲｗ、
    ＣＯ２Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｗ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗ、ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｗ、Ｎ
    ＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｗまたはフェニルもしくはヘテロアリールで置換されてお
    り；該フェニルもしくはヘテロアリールは、１〜４個のＲｉ基または１〜２個の
    直鎖もしくは分岐のＣ１−３アルキル基（該アルキル基は未置換であるか１〜４
    個のＲｉ基で置換されている）で置換されていても良く； ＲｙおよびＲｚは、水素；フェニル；未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換
    されており、Ｏ、Ｓ、ＮＲｗ、Ｎ＋ＲｈＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断
    されていても良い直鎖もしくは分岐の−Ｃ１−６アルキルを表すか；または ＲｙおよびＲｚが介在する原子とともに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ２、ＮＲｗ、Ｎ＋Ｒｈ Ｒｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い４〜６員の飽和環を表
    し；該環は未置換であるか１〜４個のＲｉ基で置換されており； ＲｘとＲｙとが一体となって上記で定義の４〜６員環を表す場合には、Ｒｚは
    上記で定義の通りであるか、あるいはＲｚは、一体となったＲｘとＲｙによって
    表されＯ、Ｓ、ＮＲｗもしくは−Ｃ（Ｏ）−によって中断されていても良い環に
    融合した別の飽和４〜６員環を表し；それらの環は未置換であるか１〜４個のＲ ｉ 基で置換されている。］
  2. 【請求項２】 Ｒ１がメチルを表す請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＣＯ２Ｍがカルボン酸またはカルボキシレートアニオンを表
    す請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｐが水酸基または水酸基保護基によって保護された水酸基を
    表す請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 １個のＲ基が−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑを表し；Ａ、ｎおよび
    Ｑが最初に定義した通りである請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａが−ＣＨ２−を表す請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ｎが０または１を表す請求項５に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｑが 【化３】 を表し； αがＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、医薬
    的に許容される対イオンであるＬ−によって電荷の均衡を取っているＮ＋Ｒｓで
    あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり；Ｒｓが最初に定義し
    た通りである請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｑが 【化４】 から成る群から選択され； ａおよびｂが２であり； Ｌ−が医薬的に許容される対イオンであり； Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚが最初に定義した通りである請求項５に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｑが 【化５】 である請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｑが 【化６】 であり； αがＯ、ＳまたはＮＲｓを表し； β、δ、λ、μおよびσがＣＲｔ、ＮもしくはＮ＋Ｒｓを表し；ただし、医薬
    的に許容される対イオンであるＬ−によって電荷の均衡を取っているＮ＋Ｒｓで
    あるのはβ、δ、λ、μおよびσのうちの１個以下であり； 他の変数がいずれも最初に定義した通りである請求項５に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 下記の表に示したもののいずれかである請求項１に記載の
    化合物。 【表１】 【表２】 【表３】 【表４】 【表５】 【表６】 【表７】 【表８】 【表９】 【表１０】 【表１１】 【表１２】 【表１３】 【表１４】 【表１５】 【表１６】 【表１７】 【表１８】 【表１９】 ［表中、Ｘ＋およびＸ−は、適切な電荷を有する対イオンを表す。］
  13. 【請求項１３】 医薬的に許容される担体との組み合わせで請求項１に記載
    の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしくは水和物を含む医薬組成
    物。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物または該化合物の医薬的に許容さ
    れる塩もしくは水和物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造さ
    れる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 デヒドロペプチダーゼを阻害する化合物をさらに含有する
    請求項１２に記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 処置を必要とする哺乳動物患者での細菌感染の治療または
    予防方法であって、抗感染力を有する量の請求項１に記載の化合物を該患者に投
    与する段階を有する方法。
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